CN114957044B - 一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法 - Google Patents

一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114957044B
CN114957044B CN202210738738.2A CN202210738738A CN114957044B CN 114957044 B CN114957044 B CN 114957044B CN 202210738738 A CN202210738738 A CN 202210738738A CN 114957044 B CN114957044 B CN 114957044B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
glycine
reaction
trimethoxybenzyl
fluorenylmethoxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210738738.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114957044A (zh
Inventor
徐红岩
陆广
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jill Peptide Biopharmaceutical Dalian Co ltd
Original Assignee
Jill Peptide Biopharmaceutical Dalian Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jill Peptide Biopharmaceutical Dalian Co ltd filed Critical Jill Peptide Biopharmaceutical Dalian Co ltd
Priority to CN202210738738.2A priority Critical patent/CN114957044B/zh
Publication of CN114957044A publication Critical patent/CN114957044A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114957044B publication Critical patent/CN114957044B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种N‑芴甲氧羰基‑N‑（2,4,6‑三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法甘氨酸的酰胺氢和邻近羰基氧之间产生氢键而形成缩聚现象的技术问题。本发明经三步合成，第一步，原料A溶解在无水甲醇和乙酸中，加入甘氨酸，得到化合物1,反应液无需处理，直接用于下一步反应；第二步，化合物1的反应液中加入氰基硼氢化钠,得到化合物2；第三步，化合物2溶解在丙酮和水中，加入碳酸氢钠，然后加入Fmoc‑OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物3。

Description

一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种甘氨酸的合成方法，特别涉及一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸（CAS：166881-43-2）的合成方法。
背景技术
多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。目前，生物体内已发现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，作为激素、神经递质、细胞生长因子参与多个领域。多肽作为药物已经超过70年，其药物种类也早已超过1000余种。甘氨酸作为多肽药物合成中重要原料，在多肽药物中已经广泛使用。由于甘氨酸的存在会形成肽链缩聚。缩聚现象主要是因为甘氨酸的酰胺氢和邻近羰基氧之间产生氢键而形成的。目前甘氨酸多肽合成都有广泛报导，其中路线1：化学与制药简报（ 1997, vol. 4513-17）使用Fmoc-2,4-二甲氧基苄基甘氨酸来降低缩聚现象。
合成路线 1反应式：
。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法甘氨酸的酰胺氢和邻近羰基氧之间产生氢键而形成缩聚现象的技术问题。
本发明的技术方案为：一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，原料A溶解在无水甲醇和乙酸中，加入甘氨酸，得到化合物1，反应液无需处理，直接用于下一步反应； 第二步，化合物1的反应液中加入氰基硼氢化钠，得到化合物2；第三步，化合物2溶解在丙酮和水中，加入碳酸氢钠，然后加入Fmoc-OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物3。合成线路如下：
。
上述反应中，步骤1反应温度为15℃-35℃，优选反应温度为25℃；步骤1反应时间为24-72小时，优选反应时间为40小时；步骤2反应温度为-10℃-10℃，优选反应温度为0℃；步骤3 加入碳酸氢钠后，用氢氧化钠控制pH为9.0-10.0，优选pH为9.5。
本发明缩写含义： Fmoc-Osu：芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
本发明的有益效果是：本发明使用Fmoc-2,4,6-三甲氧基苄基甘氨酸作为多肽合成原料，不但取代了酰胺氢，还因为其大大加大了氨基酸的空间位阻而导致其多肽合成中后面氨基酸难以形成氢键，杜绝肽链缩聚现象的产生，比使用Fmoc-2,4-二甲氧基苄基甘氨酸得到更高纯度的多肽产品。本发明所采用的合成工艺路线其优势在于解决合成方法工艺路线和放大生产问题。所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化。
具体实施方式
实施例1：合成路线如下：
步骤1：
向20L四口烧瓶中加入原料A（1.0 kg, 5.19 mol），无水甲醇（10 L），乙酸（0.15L），水浴25℃，加入甘氨酸（0.58 kg, 7.78 mol）。反应液保持25℃ 搅拌40小时。TLC检查无原料，反应结束 ，不需处理得到化合物1反应液直接用于下一步反应。
步骤2：
将化合物1反应液冷却到0℃，分4批加入氰基硼氢化钠（0.34 kg, 5.45 mol），保持0℃搅拌反应6小时。大量固体析出，过滤，滤饼烘干得到白色固体化合物2 （1.22 kg,4.78 mol, 收率:92 %）。
步骤3：
向烧瓶中加入化合物3（1.2 kg, 4.7 mol），丙酮（10 L），水（5 L），然后加入碳酸氢钠（0.79 kg，9.4 mol）和Fmoc-OSu(1.58 kg，4.7 mol), 反应液用4N氢氧化钠控制pH9.5， 30℃搅拌12小时。石油醚萃取（0.5 L x 3）；水相用1 N 盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯萃取（4 L x 3）;有机相合并，用饱和食盐水（2 L）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，得到目标化合物3 （1.84 kg, 3.87 mol, Yield:82.5 %, Pu:99%）。1H NMR(400 MHz, DMSO, ppm) 3.64, (m, 2 H), 3.70-3.71, (m, 6 H), 3.79 (m, 3 H) ,4.23-4.30 (m, 3 H), 4.44-4.54(m, 2 H), 6.24-6.25(m, 2 H) ,7.29-7.43(m, 4 H) ,7.59-7.61(m, 1 H),7.72-7.74(m, 1 H),7.87-7.92(m, 2 H), 12.61 (s, 1 H)。
实施例2，步骤1反应温度为15℃,搅拌反应72小时, 步骤2反应温度为-10℃； 步骤3加入氢氧化钠后控制pH为9.0，其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为35℃,搅拌反应24小时；步骤2反应温度为10℃；步骤3加入氢氧化钠后控制pH为10，其余同实施例1。

Claims (4)

1.一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法, 其特征是：包括下步骤：第一步，原料A溶解在无水甲醇和乙酸中，加入甘氨酸，得到化合物1，反应液无需处理，反应温度15℃-35℃，搅拌反应24-72小时，直接用于下一步反应； 第二步，化合物1的反应液中分四次加入氰基硼氢化钠，得到化合物2，反应温度-10℃∽10℃；第三步，化合物2溶解在丙酮和水中，加入碳酸氢钠，用氢氧化钠控制pH值为9.0-10，然后加入Fmoc-OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物3；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，其特征是：所述第一步控制反应温度25℃，搅拌反应40小时。
3.根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，其特征是：所述第二步控制反应温度0℃。
4.根据权利要求1所述的一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，其特征是：第三步加入碳酸氢钠后，用氢氧化钠控制pH值为9.5。
CN202210738738.2A 2022-06-28 2022-06-28 一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法 Active CN114957044B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210738738.2A CN114957044B (zh) 2022-06-28 2022-06-28 一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210738738.2A CN114957044B (zh) 2022-06-28 2022-06-28 一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114957044A CN114957044A (zh) 2022-08-30
CN114957044B true CN114957044B (zh) 2023-07-21

Family

ID=82965144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210738738.2A Active CN114957044B (zh) 2022-06-28 2022-06-28 一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114957044B (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102942625A (zh) * 2012-11-30 2013-02-27 南京工业大学 一种艾塞那肽固相合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114957044A (zh) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101180695B1 (ko) 클로로필 추출물로부터 고순도 클로로필과 클로린 ｅ6의 제조방법
CN111170892B (zh) 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法
CN112939841B (zh) 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法
CN109678744B (zh) 一种连续化制备甘氨酸的方法
CN114957044B (zh) 一种n-芴甲氧羰基-n-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法
CN109369460A (zh) 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-2,4-二甲基戊酸的合成方法
CN110015978B (zh) O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法
CN112174854A (zh) (s)-2-((9h-芴-9-甲氧基羰基)甲基氨基)-5-氨基-5-氧代戊酸制法
CN114805049B (zh) 一种10-氧代十九烷二酸的制备方法
CN110963937B (zh) 秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法
CN115260060A (zh) (2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-5,5-二甲基正亮氨酸的合成方法
CN110642781B (zh) 一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法
CN105985408B (zh) 一种卡非佐米的纯化方法
CN112142648B (zh) 一种米格列醇的制备方法
KR100554108B1 (ko) 에르도스테인의 제조방법
CN111662233B (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN117510393A (zh) 一种（r）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法
CN101054366B (zh) 1-甲基海因的合成方法
CN111333513B (zh) 一种2,4-二氟-3-硝基苯甲酸的制备方法
CN116606223A (zh) 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-6,6-二甲基正庚酸的合成方法
CN117865832A (zh) L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法
CN117865844A (zh) 一种连续化的苯亚甲氨基乙酸乙酯的合成方法
JP2000510486A (ja) α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法
CN116003294A (zh) 医药中间体2-溴-6-氯苯腈的合成新方法
CN117903045A (zh) 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant