CN117903045A - 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(2S)‑2‑N‑芴甲氧羰基氨基‑3‑[4‑(2‑吡啶)苯基]丙酸的合成方法。本发明解决了用金属钯催化保护氨基酸的偶联合成，金属催化剂[1;1’‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，试剂价格昂贵，文献报导大部分合成路线适合克级生产，无法公斤级生产等成本高的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：（1）4‑(2‑吡啶)苄基甲烷磺酸和二苯亚甲基甘氨酸甲酯缩合反应。（2）水解。（3）用（+）‑二乙酰基‑D‑酒石酸拆分。（4）氢氧化锂水解。（5）和Fmoc‑OSu反应。在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离，原料便宜，纯化简单。本发明适合低成本、高效合成(2S)‑2‑N‑芴甲氧羰基氨基‑3‑[4‑(2‑吡啶)苯基]丙酸。
Description
技术领域
本发明涉及到(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成。
背景技术
内皮素是迄今为止发现的最有效的血管收缩肽之一，其过量产生与多种疾病有关，如脑血管痉挛、中风、哮喘、心脏和肾脏，内皮素抑制剂药物有效的解决这些问题。对抑制剂药物的改造可以获得更好的疗效，其联苯末端进行改造大大增加了药物活性。该类改造氨基酸在多肽药物中应用越来越多。(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸作为合成该类多肽药物的重要原料，在医药中间体得到广泛应用。
国内外都直接以钯催化的4-硼酸苯丙氨酸酸的方法合成4位取代芳烃的3氨基丁酸。其中路线《生物有机与药物化学快报》（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2001，375-378）公开的“新型有效的内皮素抑制剂的合成和生物活性钯”合成路线报导的文献中使用[1;1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯作催化剂，芳基硼酸做原料，价格昂贵，含有重金属，不利于药物活性研究和公斤级生产和工业化大规模合成此类化合物；其合成路线：
。
发明内容
本发明的目的是提供一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法，主要解决现在合成方法反应条件苛刻，原料昂贵不能公斤级生产的技术问题。
本发明的技术方案为：一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，室温下，4-(2-吡啶)苄基甲烷磺酸和二苯亚甲基甘氨酸甲酯在N,N-二甲基甲酰胺,叔丁醇钾中缩合反应，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1在二氯甲烷中加入盐酸，室温搅拌反应得到化合物2，产物无需提纯，直接用于下一步反应； 第三步，化合物2溶解在甲醇中，加入(+)-二乙酰基-D-酒石酸，经过成盐处理，得到化合物3；第四步，化合物3在甲醇中加入氢氧化锂水解得到化合物4；第五步，化合物4在丙酮和氢氧化钠中反应，然后加入Fmoc-OSu，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物5。
合成线路如下：
上述反应中，步骤1反应温度为10-30℃，优选反应温度为25℃；步骤1反应时间为12-24小时，优选反应时间为16小时。所述第五步，反应液用4N氢氧化钠控制pH值为9.0-10.0；优选控制pH值为9.5。
本发明的有益效果是：本发明所采用的合成路线其优势在于摒弃文献报导的用贵金属化合物[1;1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯合成目标化合物，采用的常规方法合成消旋体中间体，并采用（+）-二乙酰基-D-酒石酸拆分获得高手性纯度的中间体。研究中发现，通过筛选各种手性原料的成盐反应，得到光学纯的手性中间体。此路线解决了本产品的公斤级生产问题，并为类似化合物的合成提供有效的解决方法，合成方法对环境友好。第三步产物经过成盐处理，达到ee>98%，所用试剂便宜，反应条件简单，目标产物和中间体无需色谱柱纯化。
具体实施方式
实施例1：合成路线如下：
步骤1：
向三口烧瓶中加入二苯亚甲基甘氨酸甲酯（0.54 kg, 2.13 mol），N,N-二甲基甲酰胺（3 L）；在冰浴中加入叔丁醇钾（0.26 kg, 2.34 mol）。反应液室温搅拌20分钟。冰浴下加入4-(2-吡啶)苄基甲烷磺酸（0.62 kg, 2.34 mol），25℃搅拌16小时。加入 水（1L ），乙酸乙酯萃取（1.5 L x 3）;有机相合并，旋干得到无色液体化合物1 （0.72 kg, 1.71 mol,73 %），直接用于下一步反应。
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1（0.70 kg,1.67 mol），水（2 L）和二氯甲烷（1 L）；搅拌，用1 N 盐酸酸化至pH等于2-3，旋干，得化合物2（0.32kg, 1.25 mol, 75 %），直接用于下一步反应。
步骤3：
向三口烧瓶中加入向三口烧瓶中加入化合物2（0.30kg, 1.17mol）和甲醇（1.0L）,加热到65℃，加入(+)-二乙酰基-D-酒石酸（0.24 kg, 1.0 mol）60℃搅拌3小时。冷却到25℃过滤，得到白色固体。固体中加入水（1 L）,二氯甲烷（2 L）,用6 N 盐酸调pH=5，有机相用饱和氯化钠（1 L x 2）洗。有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到白色固体化合物3（0.11 kg, 0.43 mol, ee:98.7%,Yield:73 %）。
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3（0.10 kg, 0.39 mol），水（1 L）和甲醇（1 L）；滴加一水氢氧化锂（20g）的水溶液，搅拌反应2小时，水相用1 N 盐酸酸化至pH等于5-6，旋干得化合物4，直接用于下一步反应。
步骤5：
向三口烧瓶中加入化合物4（0.39 mol），丙酮（1 L），水（1 L），然后加入碳酸氢钠（50 g，0.78 mol ）和Fmoc-OSu(131.4 g，0.39 mol)。反应液用4N氢氧化钠控制pH 9.5，反应液室温搅拌12小时。石油醚萃取（200 mL x 3）；水相用1 N 盐酸酸化至pH等于3，乙酸乙酯萃取（200 mL x 3）;有机相合并，用饱和食盐水（150 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，目标化合物5 （153 g, 0.33 mol, 85 %, Pu:98%, ee:98.6%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 2.95, (m, 1 H), 2.14-2.15, (m, 1 H), 4.17-4.25 (m, 4H),7.27-7.30(m, 2H), 7.32-7.42(m, 5 H), 7.62-7.67(m, 2 H), 7.81-7.99(m, 8 H),8.65-8.67(s, 1 H), 12.7-12.8(s, 1 H)ppm。
实施例2，步骤1反应温度为10℃；步骤1反应时间为24小时；其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为30℃；步骤1反应时间为12小时；其余同实施例1。
Claims (3)
1.一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法，其特征是，包括下步骤：第一步，室温下，4-(2-吡啶)苄基甲烷磺酸和二苯亚甲基甘氨酸甲酯缩合反应，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中加入盐酸水解得到化合物2；第三步，化合物2和（+）-二乙酰基-D-酒石酸拆分得到化合物3；第四步，化合物3在甲醇中加入氢氧化锂水解得到化合物4；第五步，化合物4在丙酮和氢氧化钠中，加入Fmoc-OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物5；合成线路如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法，其特征是，所述第一步，10-30℃搅拌反应12-24小时。
3.根据权利要求1所述的一种(2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法，其特征是，所述第五步，反应液用4N氢氧化钠控制pH值为9.0-10.0。
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| CN202410069078.2A Pending CN117903045A (zh) | 2024-01-17 | 2024-01-17 | 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法 |
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| CN (1) | CN117903045A (zh) |
-
2024
- 2024-01-17 CN CN202410069078.2A patent/CN117903045A/zh active Pending
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