CN117903003A - 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一种Fmoc‑L‑3‑（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法。主要解决现目前没有工业化合成方法的技术问题。本发明合成步骤如下：第一步，在叔丁基乙炔的四氢呋喃溶液中，滴加入拔氢试剂，再加入多聚甲醛，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和甲磺酸酐及有机碱反应得到化合物2；第三步，乙酰氨基丙二酸二乙酯在N,N‑二甲基甲酰胺溶液中与碱反应，生成中间体与化合物2反应得到化合物3；第四步，化合物3在二氧六环和水中与氢氧化钠反应，水解，再盐酸调pH=3,脱羧生成化合物4；第五步，化合物4在pH为弱碱性水溶液中，经L‑乙酰化酶作用下，拆分生成L型中间体，再与Fmoc‑OSu反应得到化合物5。
Description
技术领域
本发明涉及到含炔基丙氨酸衍生物的合成方法，特别涉及一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸（CAS：2763741-12-2）的合成方法。
背景技术
非天然氨基酸由于其独特的功能特性，在生物医药得到了越来越多的应用。开发合成非天然氨基酸成为当前药物研发一个重要热点之一。含炔烃氨基酸有部分存在于自然界中，是多肽药物的重要原料，在蛋白质特异性标记以及其它地方有重要作用。
Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸作为一类非天然氨基酸，目前未见关于其工业化合成方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法。主要解决目前没有工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案为：一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，在叔丁基乙炔的四氢呋喃溶液中，滴加入拔氢试剂，再加入多聚甲醛，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和甲磺酸酐及有机碱反应得到化合物2；第三步，乙酰氨基丙二酸二乙酯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与碱反应，生成中间体与化合物2反应得到化合物3；第四步，化合物3在二氧六环和水中与氢氧化钠反应，水解，再盐酸调pH=3,脱羧生成化合物4；第五步，化合物4在pH为弱碱性水溶液中，经L-乙酰化酶作用下，拆分生成L型中间体，再与Fmoc-OSu反应得到化合物5。
所述的合成线路如下：
上述反应中，第一步所用的拔氢试剂为LDA、正丁基锂或LiHMSD中的一种，优选拔氢试剂为LDA；第二步所用的有机碱为DIEA，能有效促进反应；第三步所用的碱为碳酸铯、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种，优选碱为叔丁醇钾，可有效促进反应。第三步反应温度为0-80℃，时间6-20h。第四步水解反应温度为60℃，脱羧反应温度为90℃。
本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离,合成方法对环境友好；通过简单便宜的原料合成得到手性产品。
附图说明
图1为本发明化合物1的核磁氢谱。
图2为本发明Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的核磁氢谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进一步具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例
步骤1：
3 L反应瓶中，叔丁基乙炔（50 g, 0.6 mol）溶于无水THF（1 L），干冰丙酮溶液降温到-78℃，滴加 LDA(330 mL,0.67 mol, 2.0 M THF)，-78℃搅拌反应0.5 h。加入多聚甲醛（65 g, 0.72 mol），-78℃搅拌反应0.5 h，再升至室温搅拌反应过夜。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液（1L）淬灭，乙酸乙酯（1 L*3）萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到无色液体化合物1（61 g, 0.54 mol, 收率:90%）。核磁氢谱见图1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 5.01 (m, 1H), 4.01 (m, 2H),1.18 (m,9H)。
步骤2：
1 L反应瓶中，化合物1（50 g, 0.45 mol）溶于二氯甲烷（500 mL），降温0℃，加入甲磺酸酐(85 g,0.49 mol)和二异丙基乙基胺（DIEA）（115 g, 0.89 mol），室温搅拌反应过夜。反应结束后加入水（1L）搅拌分液。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到黄色油状物化合物2（85 g, 0.45 mol, 收率:100 %）。无需纯化，直接做下一步反应。
步骤3：
2 L反应瓶中，乙酰氨基丙二酸二乙酯（65 g, 0.30 mol）溶于 DMF（600 mL），降温0℃，加入叔丁醇钾(53.8 g,0.48 mol)，室温搅拌反应0.5 h。加入碘化钠(9 g,0.06 mol)和化合物2（85 g, 0.45 mol），升温至80℃反应过夜。反应结束后加入水（1.5 L）搅拌分液。乙酸乙酯（1 L*3）萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到黄色油状物化合物3。无需纯化，直接做下一步反应。
步骤4：
上述油状物溶于二氧六环（300 mL），加入水（300 mL）和氢氧化钠（36 g, 0.9mol），升温至60℃反应过夜。反应结束降至室温，稀盐酸调PH=4,再升温至90℃反应5 h。降至室温，稀盐酸调PH=3。乙酸乙酯萃取（600 mL x 3），合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液打浆，过滤收集固体.得到黄色固体化合物4 （36 g, 0.17 mol, 收率:57%）。
步骤5：
1 L反应瓶中加入化合物4（36 g, 0.17 mol）和（400 mL），氢氧化钠调PH=8，加入L乙酰化酶（5 g），升温至37℃反应过夜。反应结束降至室温，稀盐酸调PH=3，乙酸乙酯萃取（600 mL x 3）出未拆分的原料，水相用碳酸氢钠调PH=8，加入THF（400 mL）, 碳酸氢钠（21.4 g, 0.25 mol）和Fmoc-OSu（27 g, 0.08 mol）,室温搅拌过夜。
反应结束后，反应液用石油醚和乙酸乙酯混合溶液提取3次，水相用稀盐酸调PH=3。乙酸乙酯萃取（800 mL x 3），合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液打浆结晶，过滤收集固体.得到白色固体化合物5（23 g, 0.06 mol, 收率:35%）。核磁氢谱见图2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.82 (br, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz,2H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.42(m, 2H),7.32(m, 2H),4.30-4.20(m, 3H),4.08(m, 1H),2.55(m, 1H),2.47(m, 1H),1.12 (m, 9H).
实施例2，步骤1拔氢试剂为正丁基锂，其余步骤同上述实施例1。
实施例3，步骤1拔氢试剂为LiHMSD，其余步骤同上述实施例1。
实施例4，步骤3碱为碳酸铯，其余步骤同上述实施例1。
实施例5，步骤3碱为为乙醇钠，其余步骤同上述实施例1。
Claims (8)
1. 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法, 其特征是：第一步，在叔丁基乙炔的四氢呋喃溶液中，滴加入拔氢试剂，再加入多聚甲醛，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和甲磺酸酐及有机碱反应得到化合物2；第三步，乙酰氨基丙二酸二乙酯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与碱反应，生成中间体与化合物2反应得到化合物3；第四步，化合物3在二氧六环和水中与氢氧化钠反应，水解，再盐酸调pH=3,脱羧生成化合物4；第五步，化合物4在pH为弱碱性水溶液中，经L-乙酰化酶作用下，拆分生成L型中间体，再与Fmoc-OSu反应得到化合物5；
合成线路如下：。
2.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：所用的第一步所用的拔氢试剂为LDA、正丁基锂或LiHMSD中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：拔氢试剂为LDA。
4.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第二步所用的有机碱为DIEA。
5.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第三步所用的碱为碳酸铯、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第三步所用的碱为叔丁醇钾。
7.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第三步反应温度为0-80℃，时间6-20h。
8.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第四步水解反应温度为60℃，脱羧反应温度为90℃。
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