CN116283748A - 2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,5‑二氯‑3‑甲氧基吡啶的合成方法。主要解决此化合物缺少合成方法的技术问题。本发明合成步骤：5‑氯‑3‑羟基吡啶，碳酸钾和碘甲烷在N,N‑二甲基甲酰胺中，加热得到化合物1，产品柱层析提纯；化合物1在二氯甲烷中，与间氯过氧苯甲酸反应得到化合物2，产品无需纯化；化合物2在三氯氧磷中回流，粗品柱层析纯化得到目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及吡啶类化合物合成方法，特别涉及到2,5-二氯-3-甲氧基吡啶（CAS：1214366-19-4）的合成方法。
背景技术
2,5-二氯-3-甲氧基吡啶作为精细化工原料和医药中间体得到广泛应用。但迄今为止关于其合成方法未见公开报道。该化合物价格昂贵，目前1克售价高达300-500美元。因此开发出此化合物的合成方法，具有很高的经济价值。该化合物的前体3-羟基-2,5-二氯吡啶有文献报道（Synthesis, 1990, # 6, p. 499 – 501）是以3-羟基吡啶为原料，在氢氧化钠水溶液中用次氯酸钠溶液氯化，得到是四个混合物，包括原料，异构体和三氯代物。虽然所要产物占主要部份，但这些杂质不能通过结晶除去，而且该反应对次氯酸钠溶液的质量要求高，一般要新做的次氯酸钠溶液才能保证重现性，因此该方法并不利于实验室及工厂生产要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法， 主要解决此化合物缺少合成方法的技术问题。
本发明技术方案如下：一种2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
（1）5-氯-3-羟基吡啶，碳酸钾和碘甲烷在N,N-二甲基甲酰胺中，加热得到化合物1，产品柱层析提纯；
（2）化合物1在二氯甲烷中，与间氯过氧苯甲酸反应得到化合物2，产品无需纯化；
（3）化合物2在三氯氧磷中回流，粗品柱层析纯化得到目标产物。
本发明的反应路线如下：
上述反应中，步骤1所述加热温度为50℃-70℃，优选60℃，反应4-8小时，优选反应时间6小时。步骤2反应温度为10℃-40℃，优选反应温度为25℃，反应6-18小时，优选反应时间为12小时。步骤3反应2-4小时， 优选反应时间为3 小时。
本发明的有益效果是：提供了一种2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，此方法起始原料便宜，路线短，尤其是第三步氯代的选择性好，适合实验室和工厂放大生产。
附图说明
图1为本发明产物的质谱图。
图2为本发明产物的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1：2,5-二氯-3-甲氧基吡啶。
步骤1：
将5-氯-3-羟基吡啶（50 g，0.386 mol）和碳酸钾（133 g，0.965 mol）加入N,N-二甲基甲酰胺（1 L）中，向其中加入碘甲烷（82 g， 0.579 mol），加完升温至60摄氏度，搅拌6小时。冷却至室温，将反应液倒入水（3 L）和乙酸乙酯（1.5L）中，搅拌，分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。所得粗品柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯体积比= 5:1）得无色液体化合物1（33.8 g，61%收率）。
步骤2：
化合物1（33.8 g，0.235 mol）溶于二氯甲烷（500 mL）中，冰水浴下加入85%间氯过氧苯甲酸（71.7 g ,0.353 mol）。加完反应液升温至25℃，搅拌12小时。反应液倒入1M氢氧化钠水溶液（500 mL）中，搅拌，分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。所得粗品化合物2直接用于下一步。
步骤3：
化合物2粗品（0.235 mol）加入三氯氧磷（300 mL）中，加热回流3小时。冷却，反应液减压浓缩干。粗品倒入冰水中，用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干。所得粗品柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯体积比= 10:1）得白色固体产品（22 g，52%收率）。
MS (ESI) M/Z: 177.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.97（s，1H），7.20（s，1H），3.93（s，3H）。质谱图和核磁图谱参照图1、2。
实施例2，步骤1反应温度为50℃，反应时间8小时；步骤2反应温度为10℃，反应时间18小时；步骤3反应时间2小时。其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为70℃，反应时间4小时；步骤2反应温度为40℃，反应时间6小时；步骤3反应时间4小时。其余同实施例1。
Claims (7)
1.一种2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）5-氯-3-羟基吡啶，碳酸钾和碘甲烷在N,N-二甲基甲酰胺中，加热得到化合物1，产品柱层析提纯；
（2）化合物1在二氯甲烷中，与间氯过氧苯甲酸反应得到化合物2，产品无需纯化；
（3）化合物2在三氯氧磷中回流，粗品柱层析纯化得到目标产物；合成线路如下：
2.根据权利要求1所述的2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是：步骤1所述加热温度为50℃-70℃，反应4-8小时。
3.根据权利要求2所述的2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是：所述加热温度为60℃，反应6小时。
4.根据权利要求1所述的2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是：所述步骤2，反应温度为10℃-40℃，反应6-18小时。
5.根据权利要求4所述的2,5-二氯-3-甲氧基吡啶，其特征是：反应温度为25℃，反应12小时。
6.根据权利要求1所述的2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是：所述步骤3，回流反应2-4小时。
7.根据权利要求6所述的2,5-二氯-3-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是：回流反应3小时。
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