CN115677632A - 一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种从起始原料4‑甲基正戊醇出发，经过两步反应制备5‑羟基‑4异丁基‑2,5二氢呋暔2‑酮的方法。本方法中的合成路线尚未被报道，且工序简单，得到的产品纯度高，收率高，适用于大规模工业生产，有实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法。
背景技术
5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮是一种重要的医药合成中间体。根据多篇文献报道，目前5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮在合成抗癫痫药普瑞巴林的领域具有广泛用途，是一种主要中间体。
目前合成5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法大致有两种。其中一种是在WO-2008127646中报道的，由4-甲基戊酸丙酯与水合α，α-二羟基乙酸在异丙醇铝的条件下反应，经过酸后处理得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮。此方法需要使用活泼的异丙醇铝在零下78℃反应，条件苛刻且原料不便于保存运输。
另一种方法是在WO-2011086565中报道的，由4-甲基戊醛为原料，与乙醛酸在酸性、室温条件下进行缩合得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮。然而其缺点是4-甲基戊醛的价格昂贵，限制了其在工业上的应用。
发明内容
本发明设计了一条以价格相对低廉的4-甲基戊醇出发的合成路线，经过两步反应，可以以较高的收率与纯度获得目标产物5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮，提高了经济效益，有应用于工业化生产的潜力。
具体内容为：
一种5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下两步反应：
A. 4-甲基正戊醇在氯铬酸吡啶盐、氧化铝、乙酸钠的条件下，反应生成4-甲基正戊醛。
B. 4-甲基正戊醛与乙醛酸反应，得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮。
进一步地，所述步骤A中反应所用溶剂a选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种，浓度为0.2-0.5M。
进一步地，所述步骤A中反应原料物质的量比为4-甲基正戊醇：氯铬酸吡啶盐：乙酸钠=1:1~2:0.5~1，优选1:2:0.5
进一步地，所述步骤A中所述反应在零度条件下将混合氯铬酸吡啶盐、氧化铝、乙酸钠混合，滴加4-甲基正戊醇后升温反应，温度为20-50℃。
进一步地，所述步骤B中使用的添加剂为有机碱的盐酸盐，选自吗啉盐酸盐、哌啶盐酸盐中的一种。
进一步地，所述步骤B中反应溶剂b选自二氧六环、水、四氢呋喃中的一种或多种，浓度为0.5-1.5M。
进一步地，所述步骤B的的反应温度为，在室温下混合后升温至40-100℃，优选100℃。
有益效果：本发明提出了一条从价格便宜、容易入手的原料4-甲基戊醇出发的合成5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的路线，效率高且应用限制少，流程简单连贯，与现有技术相比在一定程度上提升了生产效率和经济效益。
具体实施方法
实施例1
A：将氯铬酸吡啶盐( 46.9 g, 217 mmol, 2.0 eq)、乙酸钠 (1.80 g, 22 mmol,20 mol%) 和中性氧化铝（Alox N, 234 g) 加入到1L的圆形反应瓶中，然后加入二氯甲烷(435 ml)。将该混合物冷却至 0 °C，并在磁力搅拌下混匀。然后向该体系逐滴滴加4-甲基戊醇(13.5 ml，11g，108.5 mmol)，滴加完毕并继续冷却5min后将反应混合物升温至室温。室温下搅拌反应8小时后，将反应混合物通过硅胶层过滤并用二氯甲烷作为淋洗剂继续冲洗，直至所有产物都被冲下。合并得到的所有溶液，蒸发除去溶剂，得化合物4-甲基戊醛10.3 g，产率95 %。
：将吗啡啉盐酸盐 (2.47 g，20 mmol) 加入含乙醛酸 (2.23ml, 2.96 g, 20mmol, 50 w/w% in H2O) 的1,4- dioxane（20 mL）溶液中。把4-甲基戊醛(2.47 mL, 20mmol) 溶解在1,4- dioxane（5mL）中，并将该溶液通过注射器逐滴加入到上述吗啡啉盐酸盐和乙醛酸的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌反应2小时后，加热至100 ℃，继续搅拌反应24小时。将反应混合物蒸发浓缩并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯v/v = 3/1），得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮2.19g，产率70 %。
1 (600 MHz, CDCl3) δ 6.01 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 2.31(d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 – 1.88 (m, 1H), 0.96 (dd, J 1 = 30.0 Hz, J 2 = 6.7 Hz,6H)。
13 (151 MHz, CDCl3) δ 172.43, 169.47, 118.14, 99.62, 36.84, 26.69,22.92, 22.38.
MS (ESI)m/z calcd for C8H11O3[M-H+]-: 155.07, found155.07。
实施例2
步骤A同实施例1。
：将哌啶盐酸盐 (2.43 g，20 mmol) 加入含乙醛酸 (2.23ml, 2.96 g, 20 mmol,50 w/w% in H2O) 的1,4- dioxane（20 mL）溶液中。把4-甲基戊醛(2.47 mL, 20 mmol) 溶解在1,4- dioxane（5mL）中，并将该溶液通过注射器逐滴加入到上述哌啶盐酸盐和乙醛酸的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌反应2小时后，加热至100 ℃，继续搅拌反应24小时。将反应混合物蒸发浓缩并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯v/v = 3/1），得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮2.11g，产率67 %。
实施例3
A：将氯铬酸吡啶盐( 46.9 g, 217 mmol, 2.0 eq)、乙酸钠 (1.80 g, 22 mmol,20 mol%) 和中性氧化铝（Alox N, 234 g) 加入到1L的圆形反应瓶中，然后加入二氯甲烷(435 ml)。将该混合物冷却至 0 °C，并在磁力搅拌下混匀。然后向该体系逐滴滴加4-甲基戊醇(13.5 ml，11g，108.5 mmol)，滴加完毕并继续冷却5min后将反应混合物升温至50℃。在50℃下搅拌反应6小时后，将反应混合物通过硅胶层过滤并用二氯甲烷作为淋洗剂继续冲洗，直至所有产物都被冲下。合并得到的所有溶液，蒸发除去溶剂，得化合物4-甲基戊醛10.4 g，产率96 %。
实施例4
步骤A同实施例1。
：将吗啡啉盐酸盐 (2.47 g，20 mmol) 加入含乙醛酸 (2.23ml, 2.96 g, 20mmol, 50 w/w% in H2O) 的四氢呋喃（20 mL）溶液中。把4-甲基戊醛(2.47 mL, 20 mmol)溶解在四氢呋喃（5mL）中，并将该溶液通过注射器逐滴加入到上述吗啡啉盐酸盐和乙醛酸的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌反应2小时后，加热至100 ℃，继续搅拌反应24小时。将反应混合物蒸发浓缩并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯v/v = 3/1），得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮2.16g，产率69 %。
对比例1
A：将氯铬酸吡啶盐( 46.9 g, 217 mmol, 2.0 eq)、乙酸钠 (1.80 g, 22 mmol,20 mol%) 加入到1L的圆形反应瓶中，然后加入二氯甲烷 (435 ml)。将该混合物冷却至 0°C，并在磁力搅拌下混匀。然后向该体系逐滴滴加4-甲基戊醇(13.5 ml，11g，108.5 mmol)，滴加完毕并继续冷却5min后将反应混合物升温至室温。室温下搅拌反应8小时后，将反应混合物通过硅胶层过滤并用二氯甲烷作为淋洗剂继续冲洗，直至所有产物都被冲下。合并得到的所有溶液，蒸发除去溶剂，得化合物4-甲基戊醛5.8 g，产率53 %。
步骤B同实施例1。
对比例2
步骤A同实施例1。
：将吗啡啉盐酸盐 (2.47 g，20 mmol) 加入含乙醛酸 (2.23ml, 2.96 g, 20mmol, 50 w/w% in H2O) 的1,4- dioxane（20 mL）溶液中。把4-甲基戊醛(2.47 mL, 20mmol) 溶解在1,4- dioxane（5mL）中，并将该溶液通过注射器逐滴加入到上述吗啡啉盐酸盐和乙醛酸的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌反应24小时，随后将反应混合物蒸发浓缩并用EtOAc萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤后，用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发仪除去溶剂，得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯v/v = 3/1），得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮0.78g，产率25 %。
Claims (7)
1.一种5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下两步反应：
4-甲基正戊醇在氯铬酸吡啶盐、氧化铝、乙酸钠的条件下，反应生成4-甲基正戊醛；
4-甲基正戊醛与乙醛酸反应，得到5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮;
2.根据权利要求1中所述的一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法，其特征在于，所述步骤A中所述反应所用溶剂a选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种，浓度为0.2-0.5M。
3.根据权利要求1中所述的一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法，其特征在于，所述步骤A中所述反应原料物质的量比为4-甲基正戊醇：氯铬酸吡啶盐：乙酸钠=1:1~2:0.5~1。
4.根据权利要求1中所述的一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法，其特征在于，所述步骤A中所述反应在零度条件下将混合氯铬酸吡啶盐、氧化铝、乙酸钠混合，滴加4-甲基正戊醇后升温反应，温度为20-50℃。
5.根据权利要求1中所述的一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法，其特征在于，所述步骤B中使用的添加剂为有机碱的盐酸盐，选自吗啉盐酸盐、哌啶盐酸盐中的一种。
6.根据权利要求1中所述的一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法，其特征在于，所述步骤B中反应溶剂b选自二氧六环、水、四氢呋喃中的一种或多种，浓度为0.5-1.5M。
7.根据权利要求1中所述的一种制备5-羟基-4异丁基-2,5二氢呋暔2-酮的方法，其特征在于，所述步骤B的的反应温度为，在室温下混合后升温至40-100℃。
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