CN117865832A - L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法 - Google Patents

L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及L‑谷氨酸‑α‑叔丁酯的合成方法。具体地，参照下述合成路径进行合成：该合成方法收率、纯度高、副产物低、易于操作，易于工业化。

Description

L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法。
背景技术
谷氨酸，化学名称为α-氨基戊二酸，是一种有机化合物，化学式为C5H9NO4，是一种酸性氨基酸。谷氨酸大量存在于谷类蛋白质中，动物脑中含量也较多。谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位，参与动物、植物和微生物中的许多重要化学反应。味精中含少量谷氨酸。
具体地，L-谷氨酸的用途如下：医学上谷氨酸主要用于治疗肝性昏迷，还用于改善儿童智力发育。食品工业上，味精是常用的食品增鲜剂，其主要成分是谷氨酸钠盐。过去生产味精主要用小麦面筋(谷蛋白)水解法进行，现改用微生物发酵法来进行大规模生产。
L-谷氨酸主要用于生产味精、香料、以及用作代盐剂、营养增补剂和生化试剂等。L-谷氨酸本身可用作药物，参与脑内蛋白质和糖的代谢，促进氧化过程，该品在体内与氨结合成无毒的谷酰胺，使血氨下降，减轻肝昏迷症状。
谷氨酸为世界上氨基酸产量最大的品种，作为营养药物可用于皮肤和毛发。用于生发剂，能被头皮吸收，预防脱发并使头发新生，对毛乳头、毛母细胞有营养功能，并能扩张血管，增强血液循环，有生发防脱发功效。用于皮肤，对治疗皱纹有疗效。
由于谷氨酸无法直接用于多肽合成，故需要合成保护基，然后参与多肽合成反应。常见方法包括将谷氨酸合成为L谷氨酸 α叔丁酯。L 谷氨酸α 叔丁酯是利拉鲁肽、索马鲁肽等GLP1受体激动剂类药物的重要合成原料。并且在合成多肽后的脱除过程，简单，易操作。
但目前L谷氨酸 α叔丁酯的合成方法存在以下问题中的至少一种：收率低和纯度不高。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法。本发明实施例提供的合成方法收率、纯度高、副产物低、易于操作，易于工业化。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，参照下述合成路径进行合成：
在可选的实施方式中，包括：将L-焦谷氨酸与乙酸叔丁酯和酸混合进行反应，形成中间体1，其中，酸选自浓硫酸和/或高氯酸，优选为高氯酸；
优选地，包括：将所述L-焦谷氨酸与所述乙酸叔丁酯、所述酸和溶剂混合进行反应，形成中间体1，其中，酸选自浓硫酸和/或高氯酸，优选为高氯酸。
在可选的实施方式中，所述L-焦谷氨酸、所述乙酸叔丁酯和所述酸的质量比为1：3-6：0.2-0.8；优选为1：5：0.6。
在可选的实施方式中，所述反应温度为-10至30℃，优选为15℃；
优选地，反应时间为2-8h，优选为4h。
在可选的实施方式中，所述溶剂选自卤代C1-C5烷烃溶剂、C1-C5一元醇和呋喃溶剂中的任意一种或至少两种以上的结合；
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、叔丁醇、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿和异丙醇中的任意一种或至少两种以上的结合。
在可选的实施方式中，包括：将中间体1与酸和溶剂混合后进行反应；其中，酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸和硫酸中的任意一种；进一步更优选为三氟乙酸；
所述溶剂选自C2-C6酯类溶剂、卤代C1-C5烷烃溶剂、C2-C6酰胺类溶剂、C1-C5一元醇和呋喃溶剂中的任意一种或至少两种以上的结合；
优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种，更优选为四氢呋喃、乙酸乙酯，进一步更优选为四氢呋喃。
在可选的实施方式中，所述酸和所述溶剂的体积比为1：100-200；优选为1：200。
在可选的实施方式中，所述溶剂的用量为所述中间体1的重量的2-3倍。
在可选的实施方式中，反应温度为40-50℃，优选为45℃；
和/或，反应时间为1-3h，优选为2h。
在可选的实施方式中，还包括：对各步骤所得的化合物先纯化，再进行后续步骤；
优选地，形成中间体1的反应结束后，将中间体1进行中和、水洗和浓缩，结晶和烘干。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的合成方法流程简易、操作简单、反应条件温和易于实现、成本低，得到的产品的纯度和收率均高，且杂质含量低。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1提供的中间体1的高液谱图；
图2为本发明实施例1提供的L-谷氨酸-α-叔丁酯的高液谱图；
图3为本发明实施例1提供的L-谷氨酸-α-叔丁酯的异构体的高液谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种新的L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，参照下述合成路径进行合成：
具体地，S1、形成中间体1；
将L-焦谷氨酸、乙酸叔丁酯和酸混合进行反应，形成中间体1，本发明实施例可以不采用其他溶剂，乙酸叔丁酯既是反应物，又是溶剂，直接将上述三者混合就可以反应不用额外再加入溶剂。
当然也可以添加溶剂，该溶剂选自卤代C1-C5烷烃溶剂、C1-C5一元醇和呋喃溶剂中的任意一种或至少两种以上的结合；例如所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、叔丁醇、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿和异丙醇中的任意一种或至少两种以上的结合。
该酸为强酸，例如为浓硫酸、高氯酸或者二者的混合物，优选为高氯酸。
L-焦谷氨酸、所述乙酸叔丁酯和所述酸的质量比为1：3-6：0.2-0.8；例如为1：3：0.2、1：4：0.5、1：5：0.6以及1：6：0.8等1：3-6：0.2-0.8之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值，优选为1：5：0.6。
若更改配比可能中间体分解导致产物产率降低，且副产物含量增加，延长了反应时间。
反应温度为-10至30℃，例如为-10℃、-5℃、05℃、10℃、15℃、20℃、25℃、以及30℃等-10至30℃之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值，优选为15℃。
若反应温度过高可能导致中间体1分解，导致产率降低，若温度过低可能导致反应进行缓慢，也会降低产率。
反应时间为2-8h，例如为2h、3h、4h、5h、6h、7h以及8h等2-8h之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值，优选为4h。
上述反应结束后，对反应体系进行后处理，具体地，中间体1进行中和、水洗和浓缩，结晶和烘干。
S2、形成L-谷氨酸-α-叔丁酯；
将S1形成的中间体1与酸和溶剂混合后进行反应；其中，酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸和硫酸中的任意一种；进一步更优选为三氟乙酸；采用上述酸进行反应能够确保开环。
溶剂选自C2-C6酯类溶剂、卤代C1-C5烷烃溶剂、C2-C6酰胺类溶剂、C1-C5一元醇和呋喃溶剂中的任意一种或至少两种以上的结合；例如包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种，更优选为四氢呋喃、乙酸乙酯，进一步更优选为四氢呋喃。
进一步地，酸和所述溶剂的体积比为1：100-200；例如为1：100、1：110、1：120、1：130、1：140、1：150、1：160、1：170、1：180、1：190以及1：200等1：100-200之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值，优选为1：200。
溶剂的用量为所述中间体1的重量的2-3倍，例如为2倍、2.5倍和3倍等2-3倍之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值。
反应温度为40-50℃，例如为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃以及50℃等40-50℃之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值。优选为45℃；
反应时间为1-3h，例如为1h、1.5h、2h、2.5h以及3h等1-3h之间的任意数值或者任意两个数值之间的范围值。优选为2h。
上述反应结束后，也进行后处理，该后处理包括浓缩、溶解和调节pH等操作。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供一种L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，，参照下述合成路径进行合成：
具体地，
S1：在250mL反应瓶中加入乙酸叔丁酯100ml，搅拌降温T<5℃，然后滴加高氯酸10克，过程中控制T<15℃，加完后，加入焦谷氨酸12.9克(0.1mol)，搅拌溶解，控制T＝10-20℃，搅拌反应3小时，TLC点板观察，反应进行度达到90％以上。
将反应降温至0℃，加入到110克的碳酸钠水溶液中和后，用10mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝8-9，分液；饱和盐水洗两次，每次20g，无水硫酸钠干燥，过滤；再于40-50℃、真空度为-0.08MPa的条件下浓缩至干，然后加入甲基叔丁基醚搅拌结晶1小时，过滤，40-45℃鼓风烘干4小时，得白色固体中间体1共16.84克，收率91％，高液谱图参见图1。
S2：将三氟乙酸1.5ml，溶于30毫升四氢呋喃中，然后加入250mL反应瓶中，再加入16.84克中间体1(91.03mmol)，搅拌下，40-50℃搅拌反应2小时，点板中间体1反应完毕。
反应液于45-50℃浓缩干，然后用四氢呋喃50毫升和乙酸乙酯50毫升溶解油状物，用三乙胺调节pH＝6-7，析出大量固体，抽滤，滤饼再用乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂搅洗三次，40-45℃烘干4小时，得13.86g产品，收率75％。纯度99.1％，异构体为0.03％，高液谱图参见图2和图3。
实施例2
本实施例以Pyr-Otbu、四氢呋喃为标准底物，在盐酸、H2SO4、乙酸、三氟乙酸催化下，对合成目标产品的其他反应条件进行研究，结果如表1所示。
表1
实施例3
本实施例以Pyr-Otbu、三氟乙酸为标准底物，在乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、DMF、甲醇、乙醇为溶剂下，对合成目标产品的其他反应条件进行研究，结果如表2所示。
表2
本实施例中溶剂用DMF、甲醇、乙醇的收率都还不错，但是DMF后面很不容易除去干净，容易残留；而甲醇和乙醇容易发生转酯反应，有产生其他杂质的风险；因此，优选为四氢呋喃。
实施例4
本实施例以Pyr-Otbu、三氟乙酸为标准底物，在四氢味喃为溶剂下，对合成目标产品的其他反应条件进行研究，结果如表3所示。
表3
实施例5
本实施例以焦谷氨酸、乙酸叔丁酯为标准底物，在HClO4、HClO4/H2SO4、H2SO4催化下，对合成中间体1的其他反应条件进行研究，结果如表4所示。
表4
实施例6
本实施例以焦谷氨酸、乙酸叔丁酯和HClO4为标准底物，在不额外添加溶剂、二氯甲烷/叔丁醇、四氢呋喃/叔丁醇，对合成中间体1的其他反应条件进行研究，结果如表5所示。
表5
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括：将L-焦谷氨酸与乙酸叔丁酯和酸混合进行反应，形成中间体1，其中，酸选自浓硫酸和/或高氯酸，优选为高氯酸；
优选地，包括：将所述L-焦谷氨酸与所述乙酸叔丁酯、所述酸和溶剂混合进行反应，形成中间体1，其中，酸选自浓硫酸和/或高氯酸，优选为高氯酸。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述L-焦谷氨酸、所述乙酸叔丁酯和所述酸的质量比为1：3-6：0.2-0.8；优选为1：5：0.6。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为-10至30℃，优选为15℃；
优选地，反应时间为2-8h，优选为4h。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自卤代C1-C5烷烃溶剂、C1-C5一元醇和呋喃溶剂中的任意一种或至少两种以上的结合；
优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、叔丁醇、四氢呋喃、甲醇、乙醇、氯仿和异丙醇中的任意一种或至少两种以上的结合。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，包括：：将中间体1与酸和溶剂混合后进行反应；其中，酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸和硫酸中的任意一种；进一步更优选为三氟乙酸；
所述溶剂选自C2-C6酯类溶剂、卤代C1-C5烷烃溶剂、C2-C6酰胺类溶剂、C1-C5一元醇和呋喃溶剂中的任意一种或至少两种以上的结合；
优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢味喃、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种，更优选为四氢呋喃、乙酸乙酯，进一步更优选为四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述酸和所述溶剂的体积比为1：100-200；优选为1：200。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂的用量为所述中间体1的重量的2-3倍。
9.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，反应温度为40-50℃，优选为45℃；
和/或，反应时间为1-3h，优选为2h。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括：对各步骤所得的化合物先纯化，再进行后续步骤；
优选地，形成中间体1的反应结束后，将中间体1进行中和、水洗和浓缩，结晶和烘干。
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