SU568370A3

SU568370A3 - Способ получени производных пенициллановой кислоты и их солей

Info

Publication number: SU568370A3
Application number: SU7502182608A
Authority: SU
Inventors: Бушодон Жан
Original assignee: Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date: 1974-10-28
Filing date: 1975-10-23
Publication date: 1977-08-05
Also published as: ES442135A1; ZA756743B; FR2289190B1; NL7512290A; DK482375A; AT340052B; AR211255A1; CS188974B2; PH10976A; NO753597L; IL48371A; LU73650A1; AU8605175A; FI753009A; HU170061B; IL48371A0; ATA819675A; FR2289190A1; JPS5176286A; CA1038859A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ ПЕПИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

сутствии щелочного агента, такого, как двууглекислый натрий.

Полученные производные пенициллановой кислоты могут быть очшцены физическими способами, такими, как хроматографи или кристаллизаци .

Целевые продукты, в которых Rj - водород, могут быть переведены в соли при обработке гидроокис ми щелочных или щелочноземельных металлов, гидроокисью аммо1ш или амином в растворителе, таком, как спирт, эфир, кетой или вода, или путем обменной реакции с солью органической кислоты. Образовавшуюс соль осаждают после концентрировани раствора и отдел ют

фильтрованием или декантацией.

Полученные производные пенициллановой кислоты про вл ют замечательную активность in vitro и in vivo по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам.

Пример. К охлажденной до -5° С суспензии 10,8 г 6-аминопенициллановой кислоты в 250 мл хлороформа добавл ют 14мл триэтиламина, затем за 40 мин раствор 9,7 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-ацетилхлорида в 50 мл бензола, перемешивают 30 мин при -5° С и 105 мин при 20° С, концентрируют досуха в (20мм) при 30°С, раствор ют остаток в 250 мл воды, добавл ют 125 мл этилацетата, водную фазу охлаждают до 0°С, подкисл ют Н 5 мл 4 н. сол ной кислоты до рН 2, отдел ют органическую фазу, водную фазу промывают 2x100 мл зтилацетата, объединенные органические фазы промьшают 4x100 мл насыщенного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни , фильтруют, обрабатьгоают фильтрат 2 г животного угл , фильтруют и концентрируют до 200 мл в вакууме (20 мм) при 30° С.

К остатку добавл ют 20 мл 2 н. раствора 2-этилгексаноата натри в этилацетате, полученньш осадок выдерживают 16 час при 0°С, фильтруют, промьшают 3x20 мл этилацетата и ЗХ 20 мл эфира, сушат в вакууме (0,3 мм) при 20° С и получают 12,1 г натриевой соли (1,3 -дитиол-2- он-4- ил) -6-ацетамидопенициллановой кислоты, Rf 0,55 (силикагель , система ацетон-уксусна кислота, 95:5 по

объему); +254°

(с 1,014, вода).

Вычислено, %: С 39,38; Н 3,30, N 7,07; S 24,26.

Найдено, %; С 39,29; Н3,33; N7,11; 523,81.

ИК-сцектр (в таблетке бромистого кали ), 3450, 1700, 1500 (амид); 1775 (карбонил 13 - лактама); 1615, 1410 (COQ-); 1630

(о сйИсходный (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -ацетилхлорид получают следующим образом.

К раствору 8 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -уксусной кислоты в 100мл эфира при 20°С и перемешивании добавл ют 8,55 мл оксалилхлорида , наблюда выделение газа. Через 5 и 25 мин после добавлени оксалилхлорида добавл ют 3 капли диметилформамида, наблюда вьщеление газа , которое прекращаетс через 45 мин. После этого

добавл ют 1 г растительной сажи, перемешивают 5 мин, фильтруют, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) при 20° С, экстрагируют остаток 2)t50 мл бензола и концентрируют досуха в тех же услови х. Выход 9,7 г.

Дл синтеза (1,3-дитиол -2- он-4- ил) -уксусной кислоты к 161 г этил-4- этокситиокарбонилтио-3- оксобутирата при охлаждении на лед ной бане добавл ют 500 мл 80%-ной (по объему) серной кислоты, наблюда повышение температуры до 45° С, и нагревают 30 мин при 80° С. Образовавшийс раствор темно-коричневого цвета охлаждают , выливают в 2,5 л дистиллированной воды, кип т т 1 час с обратным холодилышком, охлаждают , экстрагируют 4x500 мл этилацетата, промывают экстракты 500 мл дистиллированной воды и экстрагируют 3x500 мл насьпценного раствора двууглекислого натри . Основные фракции объедин ют , промьшают 500 мл этилацетата, водную фазу подкисл ют до рН 1 с помощью 4н. сол ной кислоты, экстрагируют 3x500 мл этилацетата, промьтают органическую фазу 500 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , обрабатывают растительной саж:ей, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) и получают 96 г тЬердого вещества цвета охры, которое перекристаллизовьшают из 150 мл смеси этилацетат-циклогексан (50:50 по объему). Выход кристаллов белого цвета 68,7г,т.пл.99°С.

Дл получени этил -4- этокситиокарбонилтио- 3- оксобутирата суспензию 160 г этилксантата кали в 2 л этанола охлаждают на лед ной бане, за 1 час добавл ют раствор 209 г этил -j- бромацетоацетата в 500мл этанола, вьщерживают 16 час при 20°С, фильтруют, промьшают осадок мл этанола, концентрируют фильтрат досуха в вакууме (20 мм) и получают 260 г масла коричневого цвета, которое хроматографируют на 2000 г силикагел , элюиру 6 л смеси этилацетат-циклогексан (5:95 по объему), затем Юл смеси этилацетат-циклогексан (10:90 по объему), концентрируют элюаты в вакууме и получают 161,2 г масла оранжевого цвета. Пример 2. К охлажденному до -5° С раствору 10,05 г п-толуолсульфоната 6-амино3 ,3-диметил -7- оксо -2- триметилацетилоксиметоксикарбошш -4- тиа-1- аза-(3,2,0) -бициклогептана в смеси 100 мл хлороформа и 5,6 мл триэтиламина добавл ют по капл м при перемешивании в течение 20jvoiH раствор 3,88 г (1,3-дитиол -2- он -4- ил)-ацетилхлорида в 20 мл бензола, перемешивают 1,5 час при 20° С, последовательно промьшают 100 мл воды, 2x100 мл 5%-ного раствора двууглекислого натри , 2if 100 мл 0,1 н, сол ной кислоты, охлажденной льдом, и 2x100 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют, концентрируют досуха в вакууме (20 мм) при 30° С, экстрагируют остаток 50 мл хлористого метилена, хроматографируют на колонне со 120 г силикагелл (0,05-0,20 мм, рН нейтральнал , диаметр колонны 2,8 см, высота 44 см), элюиру хлористым метиленом и собира фракции по 100 мл. Фракции 11-26 объедин ют, вьшаривают в вакууме (20 мм) цри 30° С, добавл ют к остатку 100 мл эфира, наблюда сначала растворение остатка , затем затвердевание, выдерживают 2 час в эфире , фильтруют, промьшают осадок 2x10 мл эфира и 2x10 мл петролейного эфира, сушат в вакууме (0,3 мм) при 20° С и получают 3,53 г 3,3-диметил-6- (1,3-дитиол -2- он -4- ил) -ацетамидо) -6-оксо -2- триметилацетилоксиметоксикарбонил -4-тиа -1- аза-(3,2,0) -бициклогептана, Rf 0,34 (силикагель , смесь хлороформ-этилацетат, 85:15 по объему ); а +161° (с 1,016,хлороформ).

Вычислено, %: С 46,71; Н4,95; N 5,75; S 19,69.

Найдено, %: С 46,44; Н 4, 75; N 5,77; S 19,51.

ИК-спектр (раствор в бромоформе), 3410, 1690, 1510 (амид); 1780 (карбонил /3-лактама);

1760 (сложньш эфир); 1100, 980 (-OCHjO-);

1640().

S

Формула изобретени

Способ получени производных пенициллановой кислоты общей формулы

P CH2Coifii-.-/Yc5

COOBi

о

в которой RI - водород или остаток общей формулы

-СН5,-0-СТ{ О

где Rj - линейный или разветвленный Cj-€4 - алкил, или их солей, отличающийс тем, что кислоту формулы

I1 СН2СООН

II о

или ее активированное производное ввод т в реакцию с соединением общей формулы

.СН

.

HolfП-С« 5

О

COOBi

в которой RI имеет вышеприведенное значение, в присутствии конденсирующего агента, такого, как дидиклогексилкарбодиимид, или органического азотистого основани , такого, как триэтиламин, или щелочного агента, такого,как двууглекисльш нагрий, в органическом растворителе или водосодержащем органическом растворителе с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.