DE2548232A1 - Neue derivate der penicillansaeure, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate der penicillansaeure, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

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DE2548232A1
DE2548232A1 DE19752548232 DE2548232A DE2548232A1 DE 2548232 A1 DE2548232 A1 DE 2548232A1 DE 19752548232 DE19752548232 DE 19752548232 DE 2548232 A DE2548232 A DE 2548232A DE 2548232 A1 DE2548232 A1 DE 2548232A1
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radical
acid
general formula
carbon atoms
formula
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Jean Bouchaudon
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Rhone Poulenc Industries SA
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Rhone Poulenc Industries SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Penicillansäure der allgemeinen Formel
- CH2CONH-
S S
ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R ein Yiasserstoffatom oder einen auf enzymatischem Wege leicht entfernbaren Rest der allgemeinen Formel
-CH-O-C-R0
I l| 2
R. O
II
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette und mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
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Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und R2 einen Alkylrest in gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, den Cyclohexylrest, den Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten.
Als Beispiel für einen auf enzymatischem Wege leicht entfernbaren Rest, welcher der obigen Definition für das Symbol R entspricht, kann man Insbesondere den Pivaloyloxymethylrest nennen.
Gemäß der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden durch Reaktion der Säure der Formel
r-—ι -CH2COOH
III
oder eines reaktiven Derivats dieser Säure, wie des Halogenide, Anhydrids oder gemischten Anhydrids, mit einem Produkt der allgemeinen Formel
^S CH3
I CH3
O=I N J-COOR
oder einem seiner Salze, worin R wie oben angegeben definiert ist.
Die Säure der Formel III wird entweder in Gegenwart eines Κοη-densati onsmitt eis wie Dicyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur zwi- ■ sehen -10° und +200C verwendet oder in Form eines Halogenide, des Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids in Gegenwart eines
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Säureakzeptors, wie eine organische Stickstoffbase, "beispielsweise Triäthylamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, oder in wäßrig organischem Milieu in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Natriumbicarbonat.
Die Produkte der allgemeinen Formel IV, worin R ein Rest der allgemeinen Formel II ist, können durch Veresterung der 6-Aminopenicillansäure nach der von W. Daehne und Mitarb., J. Med. Chem. 13« 607 (1970), beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Säure der Formel III kann durch Cyclisierung eines 4-Alkyloxythioearbonylthio-3-oxo-buttersäurealkylesters (dessen geradkettiger oder verzweigter Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält) wie ^-Äthoxythiocaröonylthio^-oxo-buttersäureäthylester oder 4-Isopropo:^thiocarbonylthio-3-oxo-buttersäureäthylester in saurem Milieu erhalten werden.
Der 4-Alkyloxythiocarbonylthio-3-oxo-.buttersäurealkylester kann durch Reaktion eines Kalium- oder Natrium-alkylxanthats mit jaf^Halogenacetoessigsäurealkylester erhalten werden.
Der ^-Halogenacetoessigsäurealkylester kann nach der von A. Burger und G.E. Ullyot, J. Org. Chem., 12, 346 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R1 und Rp wie oben angegeben definiert sind, auch durch Veresterung des Produkts der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach ;jeder Methode, welche zur Erzielung eines Esters aus einer Säure an sich bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird, erhalten werden.
Im allgemeinen setzt man ein Alkalisalz oder ein Salz eines tertiären Amins eines Produkts der allgemeinen Formel I, die wie oben definiert ist, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
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Y-CH-O-C-R0
L1 I
um, worin R^ und Rg wie oben angegeben definiert sind und T ein Halogenatom bedeutet. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 3O0C.
Die neuen erfindungsgemäßen Derivate der Penicillansäure können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden,' wie Chromatographie oder Kristallisation, gereinigt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden. Diese Salze können durch Reaktion einer Alkalioder Erdalkalibase, von Ammoniak oder einem Amin auf ein Produkt der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, oder auch durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung der Lösung aus und wird durch Filtrieren oder durch Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate der ' Penicillansäure weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf. Sie zeigen sowohl in vitro als auch in vivo auf G-ram-positive und Gram-negative Keime eine bemerkenswerte Aktivität.
In vitro haben sich die Produkte in Konzentrationen zwischen 0,005 und 0,5 jig/cm^ auf Penicillin G empfindliche Staphylokokkenstämme (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith) und in Konzentrationen zwischen 1 und 50 ug/cnr bei Escherichia cdi, Stamm Monod, als wirksam erwiesen. Sie haben sich ebenfalls bei Streptococcus pyogenes und Streptococcus pneumoniae in Konzentrationen zwischen 0,001 und 0,1 ug/cm sowie gegen Salmonella typhimurium in Konzentrationen zwischen
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- 5 0,1 und 5 jig/cnr als wirksam erwiesen.
In vivo haben sich die Produkte "bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus Smith (Penicillin G- empfindlich) in Dosen zwischen 0,01 und 5 mg/kg/Tag bei oraler oder subkutaner Verabreichung und gegen Escherichia coli in Dosen zwischen 0,1 und 1 mg/kg/Tag bei subkutaner Verabreichung oder in Dosen zwischen 0,5 und 30 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung als wirksam erwiesen. Sie haben sich ebenfalls bei den experimentellen Infektionen an der Maus mit Salmonella typhimurium in Dosen zwischen 0,5 und 30 mg/kg/Tag bei subkutaner Verabreichung als aktiv erwiesen.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R^ ein Wasserstoffatom und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, haben sich als besonders wirksam erwiesen. Die folgenden Produkte sind von besonderem Interesse:
6-(1f 3-Dithiol-2-on-4-yl)-acetamidopenicillansäure, 3,3-Dimethyl-6-[(1,3-dithiol-2-on-4-yl)-acetamido]-7-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-4-thia-i-azabicyclo-[3.2.θ]-heptan.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, · ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einer auf -50C gekühlten Suspension von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure in 250 cnr Chloroform gibt man 14 cnr Triäthylamin und dann innerhalb von 40 Minuten eine Lösung von 9,7 g (1,3-Dithiol-2-on-4-yl)-acetylchlorid in 50 gts? Benzol. Man rührt dann das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -50C und dann 1 Stunde 45 Minuten bei 200C. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 30°C zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wird in 250 cnr Wasser gelöst. Man gibt 125 cnr Athylacetat zu und bringt die auf etwa O0C gekühlte wäßrige Phase durch Zugabe
■z
von etwa 15 cnr 4-lT-Salzsäure auf pH 2. Man trennt die Organism
sehe Phase ab und wäscht die wäßrige Phase zwei-mal mit 100 onr
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At hylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden vier-mal mit 100 cnr einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen' und ti"ber Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Piltrat mit 2 g Tierkohle "behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) "bei 300C auf 200 cnr eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man 20 cm' einer 2-N-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat. Man erhält einen Niederschlag, den man 16 Stunden lang bei O0C hält, dann durch Filtrieren abtrennt und J-'mal .mit 20 cnr Athylacetat und 3-mal mit 20 cnr Äther wäscht. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C erhält man 12,1 g Natriumsalz der 6-(1,3-Dithiol-2-on-4-yl)-acetamidopenicillansäure, deren Charakteristika die folgenden sind:
Rf = 0,55 [Silicagel; Aceton-Essigsäure (95-5 in Volumina)] Drehwert: O]p° = +254° (c = 1,014; Wasser)
Analyse; Ber.# : C 39,38 H 3,30 N 7,07 S 24,26 Gef. : 39,29 3,33 7,11 23,81 IR-Spektrum: (Bestimmung als KBr-Pressling) 3450, 1700, 1500 : Amid; 1775: Carbonyl des ß-Lactams; 1615, 1410 : -COO " ; 1630 : 0 = l
Das (1,3-Dithiol-2-on-4-yl)-acetylchlorid kann in folgender Weise hergestellt werden:
Zu einer bei 200C gehaltenen Lösung von 8 g (1,3-DItMoI^-On-4-yl)-essigsäure in 100 cnr Äther gibt man unter Rühren 8,55 Oxalylchlorid. Man beobachtet eine leichte Gasentwicklung; 5 Minuten und 25 Minuten nach der Zugabe des Oxalylchlorids gibt man 3 Tropfen Dimethylformamid zu. Man beobachtet eine Gasentwicklung, welche nach 45 Minuten beendet ist. Man gibt dann 1 g Entfärbungskohle zu und rührt 5 Minuten lang. Man filtriert das Reaktionsgemisch; das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C zur Trockne eingeengt, zweimal mit 50 cnr Benzol aufgenommen und unter denselben Bedingungen zur Trockne eingeengt. Man erhält so 9,7 g (1,3~Dithiol-2-on-4-yl)-acetylchlorid.
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Die (1,3-Dithiol-2-on-4-yl)-essigsäure kann in folgender Weise hergestellt werden:
Zu 161 g 4-Äthoxythiocarbonylthio-3--oxo-buttersäureäthylester gibt man unter Kühlung im Eisbad 500 cnr5 80fo-ige Schwefelsäure (Vol/Vol). Die Temperatur "steigt auf 450C, dann erhitzt man das Gemisch 30 Minuten lang auf 800C. Die so erhaltene dunkelbraune Lösung wird abgekühlt und dann in 2,5 1 destilliertes Wasser gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, extrahiert 4-mal mit 500 cnr Äthylacetat, wäscht die organischen Extrakte mit 500 cnr destilliertem Wasser und extrahiert 3-mal mit 500 cnr einer gesättigten ETatriumbicarbonatlösung. Man vereinigt die basischen Fraktionen, wäscht sie mit 500 cnr Äthylacetat und säuert die wäßrige Phase mit 4-B-Salzsäure bis auf pH 1 an. Man extrahiert 3-mal mit 500 enr Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 500 cnr destilliertem Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 96 g eines ockerfarbenen Feststoffs, den man aus 150 cnr eines Gemisches Äthylacetat/ Cyclohexan (50-50 in Yolumina) umkristallisiert. Man erhält so 68,7 g (1,3-Dithiol-2-on-4-yl)-essigsäure in Form weißer Kristalle vom F = 990C
Der 4-Äthoxythiocarbonylthio-3·-oxo-buttersäureäthylester kann in folgender Weise hergestellt werden:
Eine Suspension von 160 g Kaliumäthylxanthat in 2 1 Äthanol wird im Eisbad gekühlt. Man gibt innerhalb 1 Stunde eine lösung von 209 g /^-Bromacetoessigsäureäthylester in 500 cnr5 Äthanol zu.
Man läßt 16 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 200C stehen. Dann filtriert man die erhaltene Suspension, wäscht den Niederschlag 2-mal mit 100 cnr Äthanol und engt das Filtrat unter vermidertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 260 g eines braunen Öls, das an 2000 g Kieselgel chromatographiert wird. Man eluiert mit 6 1 eines Gemisches Äthylacetat/ Cyclohexan (5-95 in Volumina), dann mit 10 1 eines Gemisches
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Äthylacetat/Cyclohexan (10-90 in Tolumina). Diese Eluate werden unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält so 161,2 g 4-Äthoxythiocarbonylthio-3-oxo-buttersäureäthylester in Form eines orangefarbenen Öls.
Beispiel 2
Zu einer auf -50C gekühlten lösung von 10,05 g p-Toluolsulfonat von 6-Amino-3,J-dimethyl-T-oxo^-pivaloyloxymethoxycarbonyl-A-thia-1-azabicylco-[3.2.0]-heptan in einem Gemisch aus 100 cnr Chloroform und 5,6 cnr Triäthylamin gibt man tropfenweise unter Rühren innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 3,88 g (i,3-Dithiol-2-on-4—yl)-acetylchlorid in 20 cm5 Benzol. Man rührt dann 1 Stunde und 30 Minuten bei 200C. Man wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit 100 cnr Wasser, 2-mal mit 100 cnr einer 5^-igen Natriumbicarbonatlösung, 2-mal mit 100 cnr einer eisgekühlten 0,1 N-Salzsäure und 2-mal mit 100 cnr Wasser. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 300C erhält man eine schaumige Masse, welche man in 50 cnr Methylenchlorid aufnimmt. Man chromatographiert an einer Säule von 120 g Kieselgel (0,05-0,20 mm, pH neutral; Durchmesser der Säule 2,8 cm, Höhe 44 cm), wobei mit dem Methylenchlorid eluiert wird und Fraktionen von 100 cnr gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 11 bis 26, deren Eindampfen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 300C eine schaumige Masse ergibt; durch Zugabe von 100 cnr Äther löst sich diese schaumige Masse und verfestigt sich dann. Nach 2 Stunden Stehen in Äther wird der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, 2-mal mit 10 cnr Äther und 2--mal mit 10 cnr Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C erhält man 3,53 g 3,3-Dimethyl-6-[(1,3-dithiol-2-on-4-yl)-acetamido-]-7-oxo-2-pivaloylxoymethoxycarbonyl-4-thia-1-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan, dessen Charakteristika die folgenden sind:
Rf = 0,34 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85-15 in Volumina)] Drehwert; [a]|° = +161° (c = 1,016; Chloroform) Analyse: Berechnet: C 46,71 H 4,95 N 5,73 S 19,69 Gefunden : 46,44 4,75 5,77 19,51. 609819/1221
IR-Spektrum: (Bestimmung in Lösung in Bromoform) 3410, 1690, 1510: Amid; 1780: Carbonyl des ß-Lactams; 1760: Ester; 1100, 980: -OCH2O-; I64O: O = CC|~ .
Das p-Toluolsulfonat von 6-Amino-3,3-dimethyl-7-oxo-'2-pivaloyloxymetliox3car'bonyl-4-tb.ia-1-aza-'bicyclo-[3.2.0]-h.eptan kann nach. der von W. Daehne und Mitarb., J.Med. Cnem. 1£, 607 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen, in der Therapie verwendbaren Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Yerdünnungs- oder Hilfsmitteln vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser
\verwenaen./
oder Paraffinal, enthalten^ Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmittel, beispielsweise netzmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreicung können sterile wäßrige ofler nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder
ν Losungsmittel oder,
Emulsionen sein. AIsV Vehikel kannman Propylenglykol, Polyäthylenglykol, vegetabilische Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen bereitet werden, die im Augenblick der Verwendung in sterilisiertem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden.
80981 9-/4 2-2-1- - -
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem Wirkstoff Bindemittel, wie Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere nützlich bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Im allgemeinen wird der behandelnde Arzt die ihm am geeignetsten erscheinende Posologie bestimmen, was von dem Alter, dem Gewicht, dem Grad der Infektion und anderen Paktoren des zu behandelnden Patienten abhängt. Im allgemeinen liegen die Dosen für einen Erwachsenen für orale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung zwischen 1 und 12 g Wirkstoff täglich.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern:
Beispiel;
Man stellt eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung
Natriumsalz der 6-(1,3-Dithiol-2-on-4yl)-acetamidopenicillan-
säure 265 mg
Natriumchlorid 1,6mg
injizierbare wäßrige Lösung 2 cnr
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    'A . Derivate der Penicillansäure der allgemeinen Formel
    -COOR
    worin das Symbol R ein Wasserstoffatom oder einen auf enzymati schem Wege leicht entfernbaren Rest der allgemeinen Formel
    -CH-O-C-E2
    bedeutet, worin R«j ein Wasserst off atom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und Rp einen geradkettigen oder verzweigten 'Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, den Cyclohexyl- oder Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, sowie ihre Metallsalze und Additionsalze mit Stickstoffbasen.
  2. 2. Derivat der Penicillansäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R den Pivaloyloxymethylrest darstellt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der Formel
    Il ο
    oder ein reaktives Derivat dieser Säure mit einem Produkt der
    2S48232
    allgemeinen Formel
    O=
    /γ
    ,CH3
    IiN
    CH3
    N I -COOR
    ^umsetzt/ worin R wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist^V und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der Formel
    -CH COOII
    Il
    ο
    oder ein reaktives Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der Formel
    s ch„
    H2N-
    1 I f
    0= N I
    -COO CH2 O CO
    umsetzt/
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß An spruch 1, worin R ein Rest der allgemeinen Formel
    - CH - O -
    - κ
    2
    ist, worin R^ und Rg wie oben angegeben definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt gemäß Anspruch 1, worin R. ein Wasserstoffatom ist, nach jeder Methode, welche an sich zur Herstellung eines Esters aus einer Säure bekamt ist, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird, verestert.
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  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Yerdünnungs- oder Hilfsmitteln enthält.
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