SU568369A3 - Способ получени ампициллина - Google Patents

Способ получени ампициллина

Info

Publication number
SU568369A3
SU568369A3 SU7502112821A SU2112821A SU568369A3 SU 568369 A3 SU568369 A3 SU 568369A3 SU 7502112821 A SU7502112821 A SU 7502112821A SU 2112821 A SU2112821 A SU 2112821A SU 568369 A3 SU568369 A3 SU 568369A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
benzene
concentrated
dryness
stirred
Prior art date
Application number
SU7502112821A
Other languages
English (en)
Inventor
Бушодон Жан
Ле Руа Пьер
Наум Мессер Майер
Original Assignee
Рон-Пуленк С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк С.А. (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU568369A3 publication Critical patent/SU568369A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/80—Compounds with a nitrogen-containing hetero ring, attached with the ring nitrogen atom in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА сг эь пеницнллзнового цикла, например пентилmm гексиламина, 1Шкл(Я1енгап- или цшслогекоц амниа , фенеталамина, диметилами о -2- этил-, диметилам но -3- пропил- или диэтиламкно -З- прошшгмнна . В. качестве инертного органического растаорател  можно использовать ароматические углеводороды (, толуол или ксилолы), простые э4в1ры (даэталовьй эфир или тетрапифофу)ан), сложные эфиры (этиладетат) шш галогенщ станвые углеводороды (хлороформ). Удаление радикалов R и (XHsCHjOCS осуществл ют в м гких услсши х, гфи не затрагиваетс  остаток молекулы, в последоватепьиоста шш одновременно (когда R - CCIgCHj). Дл  удалени  радикала СС1зСН2ОС8 обычно используют итак шш сплав шшка в кислоте, такс, как ксусна  кнслота. Удаганне радакала R провод т обьрзным способом . йсходзше соединени  указанны могут быть получены при взаимодействии D -фенилпшдана общей формулы СС зСН2ОС5-ЫН-СН(СбНз)-СООМ, в которой М - щелочный металл, алифаткчейкий или цщслнческнй третичный аммониевый радикал, алкил которого содержит 1-4 атома углерода, например тркэтшгаммоний, N-алкнлпиперидиний или N-алкнлморфолиний, с производным пенициллина общей формулы (ЗООВ где R имеет приведенные выше значени , в органическом растворителе, таком, как ацвтонитрил, или толуол, шш в их смеси, например смеси ацетоНитрил-бензол, П1Ш 0-30° С. Во всех примерах дл  хроматографии используют силнкагель марки Merck с размером частиц 0,05-0,20 мм и рН нейтральное, а дл  тонкослойной хромато1рафии берут силикагель. ИК-спектр, кроме шециально оговоренных случаев, снимают дл  раствора в бромоформе. Полученный ампициллин вьвдел ют нз реак онной смеш известными методами. Пример. К раствору 58 г трихлорэтилового эфира бензилпеинциллина в 2250 мл безводного Лизола при 5 С приливают 40 мл пиридина, затем в течение 2 час при -5° С добавл ют по капл м раствор 27,6 г п тихлорнстого фосфора в 600 мл безводного толуола, перемеЕШвают 1 час прц -5 С, быстро фильтруют, выливают фильтрат в- 600 мл лед ной воды, отдел ют органическую фазу, промьшают ее послеас ательно 2)Q50 мл охлажденного Шсыщенного раствора хлорида натри , 250мл охлажденного 59Ь-иого водного раствора бикарбоната натри  и 250 мл охлажденного насьпценното раствора хлорида натри , сушат над сульфат(М магни  при 0° С, фильтруют, добавл ют за несколько минут раствор 44 г трихлорзтилокситио1(арбоНШ1 -D- о- фенилглицината кали  в 450 мл ацетонитрила , перемешивают 16 час при 20° С и концентрируют досуха при 30° С/12 мм. Остаток обрабатьюают 100 мл бензола, фильтруют и хроматотрафируют фильтрат на колонне (диаметр 6 см, высота 47см) с 500 г силикагел , элюнру  бензолом и собира  фракции по 125 мл. Фракции 8-75 объедин ют , концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 38 г трюслсфэтил- (2-бензил -2- окси -5оксо -4- фенил -3- Т1мои1орэтилокситиокарбонил -1илетдазолидинил ) -6- пеницшшаната, Rf 0,76 в системе хлороформэтилацетат (85:15 по объему). Вьршслеио, %: С 44,07; Н 3,44; С1 26,91; N5.31; 58,11. Найдено, %: С 44,2; Н 3,5; С1 26,85; N 5,3; 57,95.. ИК-спектр,см:1795, 1760, 1745, 1460н 815. Фрак1ши 111-160 объедин ют и концентрируют досуха при ЗОЧ;/12 мм и получают 25,5 г исходного трихлорэтилового эфира бенэилпенициллина. Пример 2. К раствору 2,37 г трихлорэтил (2-бензил г2- окси -5- оксо -4- фенил -3-трихлорэтилокштиокарбонил -1- ш«1дазолидинил) -6- пеницилланата в 15 мл бензола при 5°С добавл ют раствор 0,297 г виклогекшламина в 3 мл бензола, перемешивают 1 час при 5° С и 2 час при 20° С, хроматографируют на колоине (диаметр 2 см, вь сота 53 см) с силикагелем, элюиру  сначала 600 мл бензола (элюат удал ют), а затем смесью бензолэггилацетат (98:2 по объему) и со&1ра  фракции по 20 мл. Фракции 33-90 объедин ют и концентри-. руют досуха при 30° С/12 мм и получают 1,94 г трихлорэтил -N- (трихлорэтилокситиокарбонил -D- о-фенилглицил) -6- аминопеницилланата, Rf 0,85 в сжстеме хлороформ-этилацетат (95:5 по объему); (0(1° +102,3° (с 1, диметилформамид). ЙК-спектр, см: 1785, 1765, 1695, 1500, 830 и 805. К раствору 1,35 г трихлорэтил -N- (трихлор5тилокситиокарбонил- 0-а «феш1лглицнл)-6 а1давопешщилланата в смеси 50 мл диоксана, 10 мл уксусной кислоты и 5 мл воды, охлажденному до -5° С, прибавл ют 3 г активированного цинка (5 г активированного цинка получают при добавлении 5 г порошкообразного цинка в смесь 25 мл чистой уксусной кислоты и 5 мл, воды, перемешивании в течение нескольких минут, отделении цинка фильтрованием и промывании мл воды, избега  доведени  до сухого состо ни ), перемешивают 0,5 час при -5° С, добавл ют еще 2 г активированного цинка и размешивают 1 час при -5° С. Реакционную смесь фильтруют, подкисл ют фильтрат 1 н. лед ной сол ной кислотой до рН 1,5, промывают 3X100 мл эфира, насышают хлоридом натри  и
экстрагируют 10x50 мл метилзобутилкетона. Экстракты сушат над сульфатом натри , концентрируют досуха прн 20° С/12 мм и получают 470 мг хлоргадрата ампициллина, Rf 0,15 в системе ацетонуксусна  кислота (95:5 по объему).
ИК-спектр (таблетки КВг), см: 1775, 1692, 1620, 1605, 1540 и 1495.
Пример 3. К раствору 1,34 г трихлорэтнл -N- (трихлорэтилокситиокарбонил -О- а-фе1шлглицил ) - 6- аминопеницилланата в смеси 40 мл тетрагидрофурана, 10 мл уксусной кислоты и 1 мл воды, охлажденному до 0° С, добавл ют 5 г активированиого цинка (приготовлен, как в примере 2), перемешивают 15 мин при 0°С, фильтруют, добавл ют к фильтрату 50 мл воды и экстрагируют мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 2-20 мл насьнденного раствора хлорида натри ,, сушат над сульфатом натри , концентрируют досуха при 20° С/12 мм и получают N-(трихлорэтилокситиокарбонил -D- «-фенилглицил) -6- аминопенициллановую кислоту, Rf 0,74 в системе ацетонуксусна  кислота (95:4 по объему).
ИК-спектр, см: 1775, 1720, 1685, 1490 и830.
К раствору 1,16 г N-(тpиxлqpэтшIOкa тиoкapбонил -О- о-фешшглицил) -6- аминопенипзиАтаиовой кислоты в смеси 50 мл диоксана, 20 мл укеусной кислоты и 10 мл воды, охлажденному до -5° С, добавл ют 3,3 г активированного щшка (см. пример 2), поддержива  температуру -5° С, перемешивают 0,5 час, прибавл ют 1,7 г активированного цинка и перемеишвают 1 час при -5° С. Реакционную смесь фильтруют, подкисл ют фильтрат 1 н. лед ной сол ной кислотой до рН 1,5, промывают его 4)fl50 мл эфира, насыщают хлоридом натри  и экстрагируют 10x50 мл метшшзобутилкетона. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натри , концетриру от досуха при 20° С/12 мм и получают 260 мг хЛоргиррата ампициллина, Rf 0,15 в системе ацетон-уксусна  кислота (95:5 по объему)-.
Пример 4. К раствору 56,5 г фёнацилового эфира бензилпенициллина в 1 л безводного бензола, охлажденному до 5° С, приливают 40 мл пиридаша и затем в течение 1,5 час при -5° С добавл ют по капл м раствор 27,5 г п тихлористого фосфора в 30 мл безводного толуола, перемешивают I час при -5° С, быстро фильтруют, выливают фильт ат в 600 мл лед ной воды, отдел ют органическую фазу, пррмътают ее последовательно 2-250 мл лед ного насыщенного раствора хлорида натри , 250 мл 5%-ного водного лед ного раствора бикарбоната натри , и 250 мл лед ного насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом магни  при 0°С, фильтруют, добавл ют за несколько минут раствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил -D о-фени глицината кали  в 350 мл ацетонитрила, перемешивают 16 час при 20°С и концентрируют досуха при 30° С/12 мм. Остаток обрабатьшают 100мл бензола, фильтруют и хроматографируют фильтрат на колонне (дааметр 6 см, высота 37 см) г отликагел , элюиру  сначала 500 мл бензола
(элюат удал ют), а затем смесью бензол-этилавдтат (96:4 по объему) и собира  фракции по 125 мл. Фракции 10-60 объедин ют, концентрируют досуха nj 30°С/12 мм и получают 35 г фенацил- (2-бензил -2- гидрокси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил -1- имидазо идинил) -6- пеншщллината , Rf 0,61 в системе хлороформ-этилацетат (80:20 по объему).
ИК-спектр, 1790, 1745, 1700, 1460 и 815.
Фракции, начина  с 61 и дальше, объедин ют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и вьщел ют 16 г исходного фенацилового эфира бензилпеницшшина .
Примерз. К раствору 7,76 г фенацил- (2-бензил -2- oJicH -5- оксо -4- фенил -3-трихлорэтилокситиокарбошш -1- илшдазолидинил) -6- пеншщллината в 150 мл бензола, за 30 мин добавл ют по капл м раствор 0,99 г циклогёксиламина в 10мл бензола, перемешивают 2,5 час при 20 С,
промьшают последовательно. 50 мл 10%-ной лед ной фосфорной кислоты и 5x50 мл лед ной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , когадантрируют досуха при 30°С/J 2 мм, обрабатывают остаток 100 мл эфира, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха при 30° С/12 мм. Остаток обрабатьшают 50 мл бензола, хроматографируют полученный раствор на колонне (диаметр 2,5 см, высота 30 см) с 60 г шликагел , элюиру  сначала 2 л бензола (элюат удал ют) и затем последовательно 2 л бензола, содержащего 1% этилацетата , 2 л бензола, содержащего 1,5% этилацетата, и 2 л бензола, содержащего 2% этилацетата, собира  фракции по 50 мл. Фракции 32-87 объешш ют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают
4,4 г фенацил - М- (трихлорэтилокситиокарбонил-D- о-фенига-лшщл) -6- аминопеницилланата, Rf 0,61 в системе хлороформ- этилацетат (80:20 по объему).
ИК-спектр, см: 1785, 1755, 17(30, 1495 и 830.
К раствору 0,66 г фенацил - N (трихлорэтилокситиокарбонил -D- О-фенилглицил) -6- аминопеншщллината в 5 мл диметилформамида, охлажденному до 10°С,добавл ютО,14гтиофенол танатрй , переме1пивают4часпри15-20°С,выливаютв смесь
500 мл воды, 0,2 мл 80%-ной фосфорной кислоты и 100 мл этилацетата, охлажденную до 0°С, отдел ют ;органическую фазу, промьшают 25 мл насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри , вьшивают в 600 мл петролейного эфира (т. кип.
45-60°С), отфильтровьтают осадок, сушат при 20° С/0,3 мм и получают 124мг N- (трихлорэтилокситиокарбонил -D- о-фенилглицил) -б- аминопешщиллановой кислоты, Rf 0,75 в системе ацетонуксусна  кислота (95:5 по объему).
Из полученного продукта,; обработаю1ого в тех
же услови х, что в примере 3, синтезируют хлоргидрат ампициллина.
Пример 6. К раствору 51,2 г бензилов ого эфира бензилпенициллина в смеси 400 мл безводного бензола и 200 мл безводного при -10° С добавл ют 38) г пиридина, затем по капл м в течение 40 мин при (-10)-(-2)°С приливают раствор 26,2 г п тихлористого фосфора в 350 мл безводного толуола, перемешивают 1 час при -5°С, выливают в 1500 мл лед ной воды, отдел ют арт&ническую фазу, промьшают ее последовательно 250 мл ;тед ного насыщенного раствора хлорида натри , 500 мл водного лед ного 5%-ного раствора бикарбоната натри  и 250 мл лед ного насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом магни  при 0°С, фильтруют за несколько минут, добавл ют раствс 41 г трихлорэтилокситиокарбонил -О- -о фенилглицината кали  в 550мл ацетошггрила и перемешивают 16 час при 20° С. Образовавшийс  осадок отдел ют, концентрируют фильтрат досуха при 30° С/12 мм, раствор ют остаток в 500 мл бензола и хроматографируют на колонне (диаметр 6 см, высота 35 см) с 500 г силикагел , элюиру  шачала 500 мл бензола (злюат удал ют) и затем смесью &нзол-этилацетат (96:4 по объему), собира  фракции по 100 мл. Фракции 10-43 объедин ют , концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 53,2 г бензил- (2-бензил-2- окси-5- оксо-4- фенил -3- трихлсфэтилокснтиокарбоиил -1- нмидазолиданил ) -6- пеницилланата, Rf 0,80 в системе хлороформ- этилацетат (85:15 по объему). Вычислено, %; С 54,2; Н4,28; СЕ 14,20; N5,61; S 8,57. Найдено, %: С 54,0; Н4,55; СС14,10; N 5,65; 88,75. ИК- отектр, 1790, 1740, 1455 и 815. П р и м ер 7. К раствору 7,48 г бензил - (2 - бензил - 2 - окси - 5 - оксо - 4 - фенил - 3 - трихлорэтилокситиокарбонил -1-имидазолидинил)-6-пеницилланата в 150мл бензола при 20° С добавл ют раствор 0,99 г циклогексиламина в 10 мл бензола, перемешивают 2, 5 час при 20°С, хроматографируют полученный раствор на колонне (диаметр 5 см, высота 25 см) с силикагелем, злюиру  смесью бензол - этилацетат (92:8 по объему) и собира  фракции по 120 мл. Фрак ции 13-64 объедин ют, концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 5, 7 г бензил - (трихлорэтилокситиокарбонил - D -ог- фенилглицил) - 6 - аминопеницилланата , Rf 0,77 в системе хлороформ-зтилацетат (85-15 по объему); (о)If +131,3° (с 1,4 димeтилфopмaми {.). Вычислено,%: С 49,49; Н 4,15; СЕ 16,85; N 6,66; S 10,16. Найдено,%: С 49,85; Н 4,15; СЕ 15,9; N 6,25; S 9,5. ИК-спектр, см; 1775, 1740, 1690,1490 и 825. К раствору 2,53 г бензил -N- (трихлорэтилокситиокарбонил-О- ск-фегаотглицил) -6- амшюпеницилланата в 40 мл диоксана добавл ют смесь 15 мл дистиллированной воды, 4 г ацетата натри  и 10 мл чистой уксусной кислоты, охлаждают до 0°С за 2 мин прибавл ют 12 г активированного цинка (см. пример 2) и перемешивают 0,5 час при 0° С. К фильтрату приливают 250 мл лед ной воды, промывают водную фазу 4X100 мл зтилацетата, объединенные органические фазы промьшают 2X50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и затем 2Л50 мл насьпценного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом магни , концентрируют досуха при 30° С/12 мм, обрабатьшают остаток 100 мл 1%-ного раствора уксусной кислоты, перемешивают 1,5 час, фильтруют, добавл ют к фильтрату 25 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и экстрагируют 4X100 мл эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магни , концентрируют досуха при 30° С/12 мм и получают 875 мг бензил -N- (D- о фенилглицил) -6- аминопеницилланата ,Чо ° +122,6° (с 1, диметнлформамид ). Вычислено,%: С 62,85; Н 5,73; N 9,56; S 7,30. Найдено,%: С 62,95; Н 6,05; N 9,55; S 7,00. ИК-спектр, см: 1780, 1740, 1680 и 1495. Пример 8. В раствор 3,4 мл диметилформаМИДа в 230 мл бензола при 30° С в течение 50 мин ввод т 4,4 г фосгена, хорошо перемешивают 15 мин, пропускают азот дл  удалени  непрореагарювавшего фосгена, к полученной суспензии белого цвета при 30 С прибавл ют 1,6 мл пиридина, затем 4,65 г трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в виде раствора в 10мл хлористого метилена, перемешивают 5 час, быстро фильтруют (Clarcel), осветл ют фильтрат, промьгаа  его 2)4 мл охлажденного насьиценного водного раствора хлорида натри , 25 мл лед ного 5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и 2x50 мл раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри , выливают в раствор 3,42 г трихлорэтнлокснтиокарбонил -Dфенилгдицина в 20 мл ацетоннтрила и обрабатывают 1,4 мл безводаого тризтилаАшна. Выдерживают 15 час, отфильтровьшают хлористый триэтиламмоний , хроматографируют фильтрат на 75 г силикагел  и получают 5,4 г трихлорэтил- (2-бензил -2окси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорзтилокштнокарбонил -1- имидазолидинил) -6- пешцилланата. П р и м е р 9. Раствор 1,87 г трихлорэтилового эфира бензилпенициллина в 0,7 мл безводного пиридина , 72 мл толуола и 4 мл бензола за 50 мин выливают при перемешивании и 24° С в суспензию 2,05 г комплекса диметилформамид-хлорнстъш тионил в 15 мл бензола, перемешивают 24 час, полученную суспензию коричневого цвета охлаждают до 3 С, декантируют, промывают последовательно 2 20 МП лед ного насьпценного раствора хлорида натри , 10 мл лед ного 5%-ного раствора бикарбоната натри  и 2f 20 мл лед ного насыщенного раствора хлорида натри , сушат органическую фазу над сульфатом натри , фильтруют при 20°С, быстро добавл ют раствор 1,52 г трихлорэтйлокситиокарбонил - D- фенилглицината кали  в 12 мл ацетонитрила , перемешивают 15 час при 20° С, концентрируют досуха в вакууме прн 30° С, раствор ют остаток в 5 мл бензола и хроматографируют раст|вор на колонне (диаметр 2 см, высота 31 см) с 48 г
силикагел , элюиру  смесью бензол-этилацетат (99:1 по объему). После концентрировани  элюатов получают 2,35 г трихлорэтил- (2-бензил -2-окси -5- оксо -4- фенил -3- трихлорэтилокситиокарбонил -1 - имидазолидинил) - 6 - пеницилланата .
Дл  получени  комплекса диметилформамидхлористый тионил в отсутствии влаги при 20° С в течение 15 мин раствор 1,9 мл хлористого тионила
(свежеперегнанного) в 5 мл безводного бензола прибавл ют к смеси 1,8 мл диметилформамида с 20мл бензола, перемешивают 30 мин при 20°С, концентрируют досуха в вакууме (3мм), раствор ют остаток в 20 мл бензола, концентрируют досуха в вакууме и повтор ют эту операцию еще два раза. К полученному остатку добавл ют бензол, декантируют (повтор ют 5 раз, использу  всего 100 мл бензола) и остаток в вакууме.

Claims (2)

1. Способ получени  ампициллина с использованием сн ти  защитных групп с N-защищенного
10
пенициллина, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, соединение общей формулы
ОН
I
C-If
1 1 рСНч
, I
СООЕ
о СН
СбЙ5
где R - бензил, «-нитробензил, трихлорэтил, фенацил или бромфенацил, обрабатьшают основанием, выбранным из группы первичных, вторичных или диалкиламиноалкиламинов, с последующим удалением радикалов R и ССРзСН2ОС5.
2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в воде или водноспиртовой среде или в инертном органическом растворителе при 0-25° С.
SU7502112821A 1973-02-16 1975-03-18 Способ получени ампициллина SU568369A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7305667A FR2218340B1 (ru) 1973-02-16 1973-02-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU568369A3 true SU568369A3 (ru) 1977-08-05

Family

ID=9114979

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2000645A SU547176A3 (ru) 1973-02-16 1974-02-15 Способ получени пенициллинов
SU7502112821A SU568369A3 (ru) 1973-02-16 1975-03-18 Способ получени ампициллина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2000645A SU547176A3 (ru) 1973-02-16 1974-02-15 Способ получени пенициллинов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3926956A (ru)
JP (1) JPS5318516B2 (ru)
AR (1) AR205160A1 (ru)
AT (1) AT329748B (ru)
BE (1) BE811128A (ru)
CA (1) CA1013737A (ru)
CH (1) CH597238A5 (ru)
CS (1) CS182809B2 (ru)
DD (2) DD114085A5 (ru)
DE (1) DE2407283A1 (ru)
ES (1) ES423347A1 (ru)
FR (1) FR2218340B1 (ru)
GB (1) GB1405743A (ru)
HU (2) HU170208B (ru)
IE (1) IE38889B1 (ru)
IL (1) IL44217A (ru)
LU (1) LU69399A1 (ru)
NL (1) NL157308B (ru)
SE (2) SE399893B (ru)
SU (2) SU547176A3 (ru)
ZA (1) ZA74977B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2364031A1 (fr) * 1975-07-31 1978-04-07 Bottu Nouvelles penicillines et leur application comme medicaments
CN115232150A (zh) * 2022-08-04 2022-10-25 深圳鼎邦生物科技有限公司 一种哌拉西林钠杂质的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991586A (en) * 1963-02-28 1965-05-12 Beecham Res Lab Process for the preparation of penicillins
CH535789A (de) * 1967-12-18 1973-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und so erhaltene Penicilline

Also Published As

Publication number Publication date
CA1013737A (fr) 1977-07-12
GB1405743A (en) 1975-09-10
JPS5318516B2 (ru) 1978-06-15
CS182809B2 (en) 1978-05-31
DE2407283A1 (de) 1974-09-05
DD110881A5 (ru) 1975-01-12
HU168677B (ru) 1976-06-28
IE38889L (en) 1974-08-16
FR2218340A1 (ru) 1974-09-13
IL44217A0 (en) 1974-05-16
FR2218340B1 (ru) 1978-09-29
IL44217A (en) 1977-02-28
LU69399A1 (ru) 1974-10-01
ATA122674A (de) 1975-08-15
JPS49102691A (ru) 1974-09-27
ES423347A1 (es) 1976-04-16
DD114085A5 (ru) 1975-07-12
SU547176A3 (ru) 1977-02-15
ZA74977B (en) 1975-01-29
AT329748B (de) 1976-05-25
IE38889B1 (en) 1978-06-21
AU6561174A (en) 1975-08-14
NL7401772A (ru) 1974-08-20
SE399893B (sv) 1978-03-06
NL157308B (nl) 1978-07-17
BE811128A (fr) 1974-08-16
AR205160A1 (es) 1976-04-12
HU170208B (ru) 1977-04-28
SE7611727L (sv) 1976-10-21
US3926956A (en) 1975-12-16
CH597238A5 (ru) 1978-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760156C2 (ru)
JPS6237037B2 (ru)
EP0005889A1 (en) Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them
SU927118A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
US3799938A (en) Certain 4-thia-2,6-diazabicyclo(3.2.0)heptane derivatives
SU568369A3 (ru) Способ получени ампициллина
CA1069886A (en) Removal of carboxy-protecting groups
CH624670A5 (en) Process for preparing an oxoazetidine derivative as a stereospecific intermediate for the synthesis of cephalosporins
US4071529A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid
DE2624789B2 (de) Eburnameninderivate
DE2444321A1 (de) 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPS5938955B2 (ja) Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法
US4154845A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid
Stewart 112. Competitive reactions involving formation on sydnones and cyclic anhydrides
HU186974B (en) Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione
US3926972A (en) 7-Hydrazono and hydrazino cephalosporins
US4251529A (en) Ergot peptide alkaloids
EP0758342A1 (de) Neuer peptidischer wirkstoff und dessen herstellung
DE2751041A1 (de) Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen
SU1104135A1 (ru) @ -Трихлорацетоксифталимид в качестве реагента дл получени @ -оксифталимидных эфиров @ -защищенных аминокислот
DE1929427C (de) 22 Fluor cardenohd glykoside und diese enthaltende Arzneimittel
Fleming The absolute configuration and the structures of chlorophyll and bacteriochlorophyll
Bodurow et al. 2, 2-dimethyl-6-[(triphenylphosphoranylidene) methyl]-4h-1, 3-dioxin-4-one. A four-carbon homologating agent requiring no activation
DE1445615C (de) Verfahren zur Herstellung von 7 Aminocephalosporansäure und Desacetyl 7 aminocephalosporansaurelacton
SU557760A3 (ru) Способ получени изоксазолилпенициллинов