DE2407283A1 - Verfahren zur herstellung von ampicillin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ampicillin

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DE2407283A1
DE2407283A1 DE19742407283 DE2407283A DE2407283A1 DE 2407283 A1 DE2407283 A1 DE 2407283A1 DE 19742407283 DE19742407283 DE 19742407283 DE 2407283 A DE2407283 A DE 2407283A DE 2407283 A1 DE2407283 A1 DE 2407283A1
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benzene
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Jean Bouchaudon
Mayer Naoum Messer
Pierre Le Roy
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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Description

*? L Π 7 9 $ *3 Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann £ H U / 4.0 O
Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT . POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 70O10O8O BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 70O3O6O0
uv/ te. \~J
8 MÜNCHEN
BRÄUHAUSSTRASSE
RHOIfE-POULENC S.A., Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Ampicillin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues.Verfahren zur Herstellung von Ampicillin, das der Formel
C6H5-CH-'
S. ,CH3
ι ι r
0=1 N i-<
cooH
entspricht, aus einem Derivat von Penicillin G- der allgemeinen Formel
- CS-!^ L=O O=, 'C6H5
I iol I CH3
-H J-COOR1
in der R1 eine Schutzgruppe für die Carbonsäurefunktion bedeu-
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tet und Rg eine stark elektroattraktive Gruppe darstellt.
Das Ampicillin weist bemerkenswerte antibiοtische Eigenschaften, hauptsächlich wegen seines "breiten Aktivitätsspektrums, auf.
Es gibt zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Ampicillin aus 6-Aminopenicillansäure durch chemische oder enzymatische Acylierung. Im allgemeinen bestehen die Methoden auf chemischem Wege darin, die 6-Aminopenicillansäure mit Hilfe eines Phenylglycinderivats, dessen Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert sein kann, oder mit Hilfe eines Phenylessigsäurederivats, das eine Gruppe enthält, die in einen Aminorest überführt werden kann, zu acylieren. Nach beendeter Acylierung muss die Schutzgruppe von der Seitenkette des Penicillin-Zwischenprodukts unter ausreichend milden Bedingungen, um den Rest des Moleküls nicht anzugreifen, entfernt werden. Diese Methoden können beispielsweise durch die US-Patentschriften 2 985 648 und 3 079 307 erläutert werden.
Die 6-Aminopenicillansäure kann aus Penicillin V nach dem Verfahren gemäss der US-Patentschrift 3 070 511 oder aus dem Benzylester von Penicillin G nach dem Verfahren gemäss der US-Patentschrift 3 107 250 erhalten werden.
Es ist auch bekannt, insbesondere nach der belgischen Patentschrift 763 589» Ampicillin aus Penicillin G, das ein wenig kostspieliges und leicht zugängliches Ausgangsmaterial ist, herzus t e11en.
Das Verfahren besteht im wesentlichen darin, ein diacyliertes Derivat von Penicillin G der allgemeinen Formel
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_ 3 —
-COOA
in der A eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe darstellt und T eine geschützte Aminogruppe "bedeutet, herzustellen, das anschliessend dephenylacetyliert wird, dessen Estergruppe entfernt wird und von dessen Aminogruppe die Blockierungsgruppe abgespalten wird.
In Anbetracht der Ähnlichkeit des Verhaltens der Carbonylfunktionen der Imidgruppe ist es schv/ierig, eine selektive Entfernung der Phenylacetylgruppe zu erreichen, und dieses Verfahren führt zu Gemischen, aus denen die Trennung der Bestandteile schwierig ist.
Es wurde nun gefunden, dass man Ampicillin in guten Ausbeuten aus einem Derivat von Penicillin G der allgemeinen Formel II erhalten kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, eine anorganische oder organische Base mit einem Produkt der allgemeinen Formel II umzusetzen, um ein Produkt der allgemeinen Formel
R2O-GS-NH-CH-CONH
C,H,- O=J K i-CX)OEL K J
DJ 1
in der R-j und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, das nach Entfernung der Schutzgruppen -R- und RpO-CS- der Carbonsäurefunktion und der Aminfunktion das Ampicillin liefert.
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Die "bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Produkte der allgemeinen Formel II stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
Erfindungsgemass können die Produkte der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines Phenylglycinderivats, insbesondere von D-Phenylglycin, der allgemeinen Formel
R2O-GS-NH-GH-COOM
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetallatom oder einen aliphatischen oder cyclischen tertiären Ammoniumrest, dessen Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Triäthylammonium, N-Alkylpiperidinium oder M-Alkylmorpholinium, darstellt, mit einem Derivat von Penicillin G der allgemeinen Formel
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Benzol oder Toluol, oder in einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise einem Acetonitril-Benzol-Gemisch, bei einer Temperatur zwischen 0 und 5O0C.
In den allgemeinen Formeln II, IV und VI sollten die die Carbonsäure funkt ion schützenden Reste R1 ohne Beeinflussung des Restes des Moleküls leicht entfernbar sein. Unter diesen be-
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kannten Schutzgruppen können die Benzyl-, p-Fitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Trityl-, DimethylsiIyI-, Trimethylsilyl-, Phenacyl—, p-Bromphenacyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Succinyl-, Methansulfonyl-, p-Toluo!sulfonyl-, Methylphosphinyl-, Methoxyphosphinyl-, Dimethylphosphinyl-, Dimethoxyphosphinyl-, Chloräthoxyphosphinyl-, Dichloräthoxyphosphi— nyl-, Phenylphosphinyl-, Phenoxyphosphinyl-, Diphenylphosphinyl-j Diphenoxyphosphinyl-, 4-Methyl-1,3,2-dioxaphosphoranyl-, 1,312-Dioxaphosphiranyl- und 1,3,2-Benzodioxaphospholylreste genannt werden, die je nach dem Fall durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, Acidolyse oder Einwirkung eines Alkalithiophenolats entfernt werden können.
In den allgemeinen Formeln II, IT und V entsprechen die elektroattraktiven Reste R2 der lormel
Y3-n
in der Y ein Halogenatom bedeutet und η 0, 1 oder 2 darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet.
Die Produkte der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel
Y3-n CHn-GH(R)-O-CS-Z (VIl)
in der Y, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z ein Chloratom oder einen Rest -0-CH(R)-CHnY,_n darstellt, in welchem Y, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phenylglycinderivat der allgemeinen Formel
H0K-CH-COOM
2 ' (VIII)
C6H5
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in der M die oben angegebene Bedeutung "besitzt, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -5 und +250C
Die Produkte der allgemeinen Formel YII können beispielsweise durch Einwirkung von Thiophosgen auf einen Alkohol der allgemeinen Formel
Y3-n 0Hn-CH(R)-OH (IX)
in der Y, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel 71 können nach den Verfahren, die in der belgischen Patentschrift 763 589 beschrieben sind, erhalten werden.
Die Behandlung des Produkts der allgemeinen Formel II mit einer Base erfolgt in wässrigem, wässrig-organischem oder organischem Medium. Es ist beispielsweise möglich, ein Pyridines s er- Gemisch zu verwenden. Die besten Ergebnisse werden jedoch erhalten, wenn man ein primäres Amin, ein sekundäres Amin oder ein Dialkylaminoalkylamin verwendet, das so gewählt werden sollte, dass keine Spaltung der ß-Lactambindung des Penicillansäurerings im Verlaufe der Reaktion eintritt. Es ist besonders vorteilhaft, ein aliphatisches primäres Amin, wie beispielsweise Pentylamin oder Hexylamin, ein cycloaliphatisches primäres Amin, wie beispielsweise Cyclopentylamin oder Cyclohexylamin, oder Phenäthylamin zu verwenden. Unter den Dialkylaminoalkylaminen, die sich besonders gut eignen, kann man 2-Dimethylaminoäthylamin, 3-Dirnethylaminopropylamin oder 3-Diäthylaminopropylamin nennen.
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Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylolen,einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Ester, z.B. Äthylacetat, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform.
Me Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen zwischen O und 250C
Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminofunktion des Produkts der allgemeinen Formel IV kann unter milden Bedingungen durchgeführt werden, die den Rest des Moleküls nicht beeinflussen. Vorzugsweise verwendet man Zink oder eine Zinklegierung in einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure.
Die Entfernung der Schutzgruppe R.. der Carbons äure funktion des Produkts der allgemeinen· Formel IV kann nach den üblichen Methoden je nach den Bedeutungen von R.. vorgenommen werden.
Die Entfernung der Schutzreste der Aminofunktion und der Carbons äure funktion der Produkte der allgemeinen Formel IV kann in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden, und sie kann selbst gleichzeitig erfolgen, insbesondere, wenn die Symbole R.. und Rp die gleiche Bedeutung haben.
In allen Fällen wird das erhaltene Ampicillin aus dem Reaktionsmedium durch Anwendung üblicher Methoden abgetrennt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
Zu einer bei 5°C gehaltenen lösung von 58 g des Trichloräthylesters von Penicillin G- in 2250 cm wasserfreiem Benzol setzt man 40 cm Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa -50C eine Lösung von
•2.
27»5 g Phosphorpentachlorid in 600 cm wasserfreiem Toluol zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter 1 Stunde lang bei einer Temperatur von etwa -5 C, filtriert es dann rasch und giesst
3
das Filtrat in 600 cm Eiswasser. Die abgetrennte organische
3 Phase wird aufeinanderfolgend zweimal mit 250 cm einer eis-
■5
kalten gesättigten Natriumchloridlösung, 250 cm einer eiskalten wässrigen 5$igen Natriumbicarbonatlösung und 250 cm einer eiskalten gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat bei O0C getrocknet. Nach Filtrieren setzt man in einigen Minuten eine Lösung von 44 g Kalium-trichloräthyloxythiocarbonyl-D-OC-phenylglycinat in 450 cm Acetonitril zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter während 16 Stunden bei 20 C und engt es dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand
■5
wird in 100 cm Benzol aufgenommen. Man trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab und chromatogräphiert das Filtrat in einer Säule von 500 g Kieselgel Merck (0,05 - 0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 6 cm, Höhe: 47 cm), wobei man mit Benzol eluiert. Man sammelt Fraktionen von 125 cm . Die Fraktionen 8 bis 75 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 38 g Trichlorathyl-o-ZS-benzyl^-hydroxy^-oxo^-phenyl^- trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl-(1 )J-^en±o±H±na±.
Rf = 0,76 /"Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85/15 Volumina27
Analyse:
berechnet: C= 44,07 H = 3,44 N = 5,31 Cl = 26,91 S 8,11 $
gefunden: 44,2 3,5 5,3 26,85 7,95 #
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NMR-Spektrum (CDCl5)
1,4 (s, 3H) -CH3 ; 1,45 (s, 3H) -CH3 ; 3,25 und 4,55 (AB, J=H, 2H) -CH2- in?1 5 4,1 (s-, 1H) -CH- in 4' ; 4,4 und 5,1 (AB, J = 12, 2H) Cl3CCH2OCS- ; 4,55 (s, 1H) H- in 3 J 4,7 (AB, J = 11, 2H)-CH2- in 3 ; 5,1 (d, J = 4, 1H) H- in 5 ; 5,5 (d, J = 4, 1H) H- in 6 ; 6,5 (s, 1H) -OH ;
7,0 bis 7,4 (mt, 1OH) -CgH5.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in lösung in Bromoform)
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in enT1): 1795, 1760, 1745, 1460 und 815.
Ausserdem werden die Fraktionen 111 bis I6O der obigen Chromatographie vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 25,5 g Trichloräthylester von Penicillin G zurück.
Das Trichloräthyloxythioearbonyl-D-Oi-phenylglycin kann nach einem der folgenden Yerfahren hergestellt werden:
1.) Zu 31 g D- oC-Phenylglycin in einem auf -20C abgekühlten Gemisch von 206 cm 1n-2iatronlauge und 200 cm Ither setzt man getrennt tropfenweise innerhalb von 30 Minuten unter Halten des Reaktionsmediums bei etwa O0C eine Lösung von 47 g
3
Trichloräthylchlorthioformiat in 200 cm Dioxan und 206 cnr 1n-Natronlauge zu. Man setzt das Rühren bei 200C 5 Stunden fort, gibt dann 250 cm destilliertes Wasser zu und wäscht das erhaltene Gemisch 4-mal mit je 250 cm Äther. Die wässrige Phase wird durch Zugabe einer 10bigen Phosphorsäurelösung auf pH 2 eingestellt und 4-mal mit 200 cnr Athylacetat extrahiert. Die Ätherextrakte werden in Anwesenheit von Entfärbungskohle über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermin-
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dertem Druck (12 mm Hg) bei 5O0G zur Trockne eingeengt. Man erhält so 53 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird zweimal mit 500 cm siedendem Cyclohexan aufgenommen. Man trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab. Durch Abkühlen kristallisiert aus dem Filtrat ein Produkt aus, das man abfiltriert und unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C trocknet. Man erhält so 10,35 g Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-OC-phenylglycin. Die Mutterlaugen dieses Produkts werden unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 50 G zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm Methylenchlorid aufgenommen und langsam mit 400 cm Petroläther (Siedebereich: 70 bis 1000C) versetzt. Nach Abtrennen der Kristalle durch Filtrieren erhält man eine zweite Fraktion von 10,13 g Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-OC-pheny!glycin vom F = 135-1380C.
Analyse:
berechnet: C = 38,56 H = 2,94 Έ = 4,09' S = 9,36 Cl=31,04 # gefunden: 38,7 3,25 4,1 . 8,85 30,3 %
Drehvermögen:
p° = -137°,4 (c = 1 #, Dimethylformamid)
Das Trichloräthylchlorthioformiat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer lösung von 95 cm Thiophosgen in 2 1 Benzol setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Stunden unter Halten der Temperatur bei 200C eine Lösung von 92 g Trichloräthanol in einem Gemisch von 100 cm Pyridin und 1 Liter Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisches 16 Stunden bei 200C fort und setzt dann 15 g Entfärbungskohle zu. Das Gemisch wird 15 Hinuten in Bewegung gehalten. Dann wird das unlösliche Material durch Filtrieren abgetrennt und 4-mal mit 100 cm Benzol gewaschen. Das Filtrat wird auf O0C abgekühlt und dann zweimal mit 750 cm Eiswasser gewaschen. Die organische Phase
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wird abgetrennt und dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck (12 mm Hg) destilliert. Man erhält so 47 g Trichloräthylchlorthioformiat Kp12 = 85°C).
2.) Zu einer Lösung von 70,36 g D-OC-Phenylglycin in 466 cm 1n-liatronlauge setzt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 159 g Trichloräthylthiocarbonat in 800 cnr Acetonitril zu. Das Reaktionsgemisch wird bei 200C 16 Stunden gerührt und
3 3
dann durch Zugabe von 50 cm '1n-Nat ronlauge und 400 cm Wasser auf einen pH-Y/ert von etwa 10 eingestellt und 4-mal mit 600 cm Äther gewaschen. Man säuert die wässrige Phase durch Zugabe von 510 cm 1n-Salzsäure an. Es scheidet sich ein öl
3 -ab, das man 4-mal mit 800 cm Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 3-mal mit 400 cm Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei einer Temperatur unterhalb 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 154 g eines gelben Öls,
•5
das man in 290 cm Methylenchlorid löst. Man gibt sehr langsam
■5 bis zum Beginn der Kristallisation 1100 cm Petroläther (Siedebereich: 70 - 100°C) und dann 1180 cup Petroläther (Siedebereich: 70 - 1000C) zu. Nach i/2-stündigem Rühren werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 100 cm Petroläther (Siedebereich: 70 — 100°C) gewaschen und ■ unter 'Vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 76 g Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-ö<-phenylglycin vom P = 1400C. Durch Einengen der Mutterlaugen des obigen Produkts erhält man eine zweite Fraktion von 30 g.
Das Trichloräthylthiocarbonat kann auf folgende Y/eise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 95 cm5 Thiophosgen in 2 1 Benzol setzt man tropfenweise innerhalb von 2 Stunden bei 200C eine Lösung von 184 g Trichloräthanol in einem Gemisch von 200 cm^ Pyridin und 1 Liter Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktions-
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gemischs 16 Stunden bei 20 C fort und gibt dann 15 g Entfärbungskohle zu. Das Gemisch wird 15 Minuten in Bewegung gehalten. Dann wird das unlösliche Material durch !Filtrieren abgetrennt und 4-mal mit 100 cm Benzol gewaschen. Das liltrat wird auf O0C abgekühlt und dann 4-mal mit 750 cm Eiswässer gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck' (12 mm Hg) bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum (12 mm Hg) destilliert. Man erhält 164 g Trichloräthylthiocarbonat (Kp12 = 15O0G).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,37 g Trichloräthyl-ö-^-benzyl^-hydroxy-S-oxo^-phenyl^-trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl-(i27~penicillinat in 15 cm Benzol, die bei etwa 5 0 gehalten wird, setzt man eine Lösung von 0,297 g Cyclohexylamin in 3 cm Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemischs 1 Stunde bei 5°C und dann 2 Stunden bei 2O0C fort. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von Kieselgel Merck (0,05 bis 0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 2 cm, Höhe: 53 cm) chromatographiert. Man eluiert zunächst mit 600 cm Benzol. Das entsprechende Eluat wird verworfen. Man" eluiert anschliessend mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (98/2 Volumina), wobei man Traktionen von 20 cm sammelt. Die Fraktionen 33 bis 90 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,94 g Trichloräthyl-M"-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-oc-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat.
Rf = 0,85 /Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (95/5 Volumina)/
Drehvermögen:
20 = +1020^ (c = 1 ?o, Dimethylformamid)
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NMR-Spektrum (CDCl,)
1,5 (s, 3H) -CH3 ; 1,55 (s, 3H) -CH3 ; 4,45 (s, 1H) H- in 3 ; 4,7 (s, 2H) -CH2 in 3 ; 4,98 (AB, J=12, 0,6H) Cl5CCH2OCS-Form B ; 5,0 (s, 1,4H) Cl3CCH2OCS-Form A ; 5,3 bis 5,8 (mt, 3H) -CHCO-, H- in 5 und H- in 6 ·; 6,4 (mt, 1H) -CSNH- ; 7,35 (s, 5H) C6H5- ; 7,7 (d, 1H) -CONH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1785, 1765, 1695, 1500, 830 und 805.
Zu einer Lösung von 1,35g Trichloräthyl-N-(trichloräthyloxythiocar"bonyl-D-iX-phenylglycyl)-6-aniinopenicillinat in einem
ο -33
auf -5 C abgekühlten Gemisch von 50 cm Dioxan, 10 cm Essigsäure und 5 cm Wasser setzt man 3 g aktiviertes Zink (5g aktiviertes Zink werden hergestellt, indem man 5 g Zinkpulver
3 3
zu einem Gemisch von 25 cm reiner Essigsäure und 5 cnr Wasser zusetzt; das Gemisch wird einige Minuten gerührt, wonach das Zink abfiltriert und 5-mal mit je 25 cm Wasser gewaschen wird, wobei ein Trocknen vermieden wird). Man setzt das Rühren des bei etwa -50C gehaltenen Reaktionsgemische 1/2 Stunde fort, gibt dann noch'2 g aktiviertes Zink zu und setzt das Rühren des bei -5°C gehaltenen Reaktionsgemische 1 Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von eiskalter In-Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert, 3-mal mit 100 cm Äther gewaschen, dann mit Natriumchlorid
•5 gesättigt und schliesslich 10-mal mit 50 cm Methylisobutylketon extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 20 C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 470 mg AmpicillinhydrοChlorid.
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- 14 Ef = 0,15 /"Silicagel; Aceton-Essigsäure (95/5 Volumina)_7
NMR-Spektrum (D2O)
1,35 (s, 6H) -CH5 ; 4,32 (s, 1H) H- in 3 ; 5,1 (s, 1H) -CHCO- ; 5,4 (s, 2H) H- in 5 und H- in 6 ; 7,4'(s, 5H) C6H5-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung an mit KBr verpresstem Produkt):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1775, 1692, 1620, 1605, 1540 und 1495.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,34 g Trichloräthyl-ET-(triehloräthyloxythiocarbonyl-D-oc-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat in einem auf 0 C abgekühlten Gemisch von 40 cm Tetrahydrofuran, 10 cm Essigsäure und 1 cm V/asser setzt man 5 g aktiviertes Zink (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) zu. Das bei etwa O0C gehaltene Reaktionsgemisch wird I/4 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 50 cm Wasser versetzt und 3-mal mit 50 cm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden zweimal mit 20 cm einer gesättigten Katriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 20 C zur Trockne eingeengt. Man erhält so N-(Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-C -phenylglycyl)-6-aminopenicillansäure. .
Rf = 0,74 /"Silicagel; Aceton-Essigsäure (95/5 7olumina)_7
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1775, 1720, 1685, 1490 und 830.
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Zu einer Lösung von 1,16 g N-(Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-Oi-phenylglycyl)-6-aminopenicillansäure in einem auf -5°C abgekühlten Gemisch von 50 cm Dioxan, 20 cm Essigsäure und 10 cm Wasser setzt man 5,3 g aktiviertes Zink (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) zu. Das bei -50G gehaltene Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde gerührt. Dann setzt man 1,7 g aktiviertes Zink zu und setzt das Rühren 1 Stunde unter Halten der !Temperatur bei -5°C fort. Man filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Piltrat durch Zugabe von eiskalter 1n-Salzsäure auf pH 1,5 an, wäscht es 4-mal mit 150 cur Äther, sättigt es mit Natriumchlorid und extrahiert es 10-mal mit 50 cm Methylisobutylketon. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (i2mmHg) bei 20 C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 260 mg Ampicillin-hydroChlorid.
Rf = 0,15 /"Silicagel; Aceton-Essigsäure (95/5 Volumina)_7·
Beispiel 4
Zu. einer bei 5°C gehaltenen lösung von 56,5 g des Phenacylesters von Penicillin G in 1 liter wasserfreiem Benzol setzt man 40 cm Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 1 1/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa -5°0 eine Lösung von 27,5 g Phosphorpentachlorid in 300 cm wasserfreiem Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa -50G gerührt und dann rasch filtriert, und das PiI-trat wird in 600 cm Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Phase wird aufeinanderfolgend zweimal mit 250 cm
einer eiskalten gesättigten Natriumchloridlösung, 250 cur einer eiskalten wässrigen 5$igen Natriumbicarbonatlösung und 250 cm einer eiskalten gesättigten Natrium.chloridlösung gev/aschen und dann über Magnesiumsulfat bei O0G getrocknet. Nach Filtrieren setzt man in einigen Minuten eine Lösung von 38,05 g Kalium-trichloräthyloxythiocarbonyl-D-Oc-phenylglycinat in 350 cur Acetonitril zu. Man setzt das Rühren des
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Reaktionsgemische 16 Stunden bei 2O0C fort und engt es dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in 100 cm Benzol aufgenommen. Man trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab und Chromatograph!ert das Filtrafan einer Säule von 500 g Kieselgel Merck (0,05 bis 0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 6 cm, Höhe: 37 cm). Man eluiert zunächst mit 500 cm Benzol. Das entsprechende Eluat wird verworfen. Man eluiert anschliessend mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (96/4 Volumina), wobei man Fraktionen von 125 cm sammelt. Die Fraktionen 10 bis 60 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 35 g Phenacyl-6-/2-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3-trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl-(1 Υ/-νβη±ο±11±ηΆ±.
Rf = 0,61 /"Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80/20 Volumina)J NMR-Spektrum
1,45 (s, 3H) -CH3 ; 1,6 (s, 3H)-CH3 ; 3,3 und 4,5 (AB, J = 14, 2H)-CH2- in 21 ; 4,1 (s, 1H)-CH- in 4' ; 4,35 und 5,05 (AB, J= 12, 2H) Cl3CCH2OCS- ; 4,55 (s, 1H) H- in 3 ; 5,1 (d, J = 4, 1H) H- in 5 ; 5,2 bis 5,7 (mt, 3H) H- in 6 und -CH2- in 3 ; 6,45 (s, 1H)-OH ; 7,0 bis 7,6 (mt, 13H) C5H5 und aromatisch in ß von CO- ; 7,6 bis 8,0 (mt, 2H) aromatische in <X von -CO-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in lösung in Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1790, 1745, 1700, 1460 und 815.
Ausserdem werden die Fraktionen 61 und folgende aus der vorhergehenden Chromatographie vereinigt und unter vermindertem Druck
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~ 17 -
(12 mm Hg) bei 30 G zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 16 g Phenacylester von Penicillin G- zurück.
Beispiel 5 .
Zu einer Lösung von 7»76 g Phenacyl-6-/2-benzyl-2-hydroxy-S-oxo^-phenyl^-trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl- (\)_Υ-ιρβη±ο±11±Ώ.α^ i*1 150 cm Benzol setzt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 0,99 g Cyclohexylamin in 10 cm Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemischs 2 1/2 Stunden bei 2O0C fort und wäscht dann das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit 50 cm eiskalter 1Obiger Phosphorsäure und 5-mal mit 50 cm Eiswasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 100 cm Äther auf, trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 50 cm Benzol auf und chromatographiert die so erhaltene Lösung an einer Säule von 60 g Kieselgel Merck (0,05 bis 0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 2,5 cm, Höhe: 30 cm). Man eluiert zunächst mit 2 1 Benzol. Das entsprechende Eluat wird verworfen. Man eluiert anschliessend aufeinanderfolgend mit 2 1 Benzol mit einem Gehalt von 1 i» Äthylacetat, 2 1 Benzol mit einem Gehalt von 1,5 ^ Äthylacetat und 2 1 Benzol mit einem Gehalt von 2 $ Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 50 cm sammelt. Die Fraktionen 32 bis 87 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 4,4 g Phenacyl-IT-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D- Ck -phenylglycyl)-6-aminopenicillinat.
Rf = 0,61 /"Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80/20 Volumina}7 NMR-Spektrum (CDCl5)
1,62 (s, 6H)-CH3 ; 4,45 (s, 1H) H- in 3 ; 4,98 (AB, J = 12, 0,6H) C15CCH2OCS-Form B j 5,0 (s, 1,4H) Cl5CCH2OCS- Form A .;
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5.3 bis 5,8 (mt, 5H)-OHCO-, H- in 5, H- in 6 und -CH2- in 3 ;
6.4 (massiv, 1H) - NHCS- ; 7,1 Ms 7,6 (mt, 9H) aromatische
in ß von CO, CgH5- und -CONH- ; 7,6 bis 7,9 (mt, 2H) aromatische in Ci von -CO-. ·
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1785, 1755, 1700, 1495 und 830.
Zu einer auf 10 C abgekühlten Lösung von 0,66 g Phenacyl-N-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-Oi-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat in 5 cm Dimethylformamid setzt man 0,14 g Natriumthiophenolat zu. Das bei 15 bis 200C gehaltene Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt und dann in ein auf O0C abgekühltes Gemisch von 500 cm Wasser, 0,2 cm 80$iger Phosphorsäure und 100 cm Athylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und 5-mal mit 25 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann in 600 cm Petroläther (Siedebereich: 45 bis 600C) gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 124 mg N-(Trichloräthyloxythiρcarbony1-D-OC-phenylglycyl )-6-aminopenicillansäure .
Ef =0,75 /"Silicagel; Aceton-Essigsäure (95/5 Volumina27·
Das erhaltene Produkt wird unter den in Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen behandelt und liefert so Ampicillin-hydrochlorid.
Beispiel 6
Zu einer bei -100C gehaltenen Lösung von 51,2 g Benzylester
•5 von Penicillin G in einem Gemisch von 400 cm wasserfreiem
3 3
Benzol und 200 cm wasserfreiem Toluol setzt man 38,9 cm Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 40 Minuten bei
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einer Temperatur zwischen -10 und -20C eine Lösung von 26,2 g Phosphorpentachlorid in 350 cm wasserfreiem Toluol zu. Das
Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa
-50C gerührt und dann in 1500.cm Eiswasser gegossen. Die abgetrennte organische Phase wird nacheinander mit 250 cm einer eiskalten mit Natriumchlorid.gesättigten Lösung,500 cm einer eiskalten wässrigen 5$igen Natriumbicarbonatlösung und 250 cm einer eiskalten mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat bei O0C getrocknet. Nach Filtrieren setzt man in einigen Minuten eine Lösung von 41 g Kalium-trichloräthyloxythiocarbonyl-D-OC-phenylglycinat in 550 cnr Acetonitril zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisehs 16 Stunden bei 2O0G fort. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 500 cm Benzol gelöst und an einer Säule von 500 g Kieselgel V/oelm (0,05 bis
0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 6 cm, Höhe: 35 cm) chromatographiert. Man eluiert zunächst mit 500 cm Benzol.
Das entsprechende.Eluat wird verworfen. Anschliessend eluiert man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (96/4 Volumina), wobei man Fraktionen von 100 cm sammelt. Die Fraktionen 10 bis 43 werden vereinigt und unter vermindertem Druck
(12 mm Hg) bei 3O0C zur Trockne eingeengt. Man erhält so
53 »2 g Benzyl-o-ZS-benzyl^-hydroxy-S-ox
äthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl-(1)J-
Rf = 0,80 /"Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85/15 Volumina27
Analyse:
berechnet: C = 54, 52 H = 4 ,28 N = 5 ,61 S = 8 ,57 Cl = H, 20
gefunden: 54, 6 4 ,55 5 ,65 8 ,75 14, 10
NMR-Spektrum (( 3DCl 3
1,42 (s, 6H)-CH3 ; 3,3 und 4,5 (AB, J = 14, 2H)-CH2- in 2' ;
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4,1 (s, 1H)-CH- in 41 ; 4,45 (s, 1H) H- in 3 ; 4,38 und 5,05 (AB, J = 12, 2H) Cl3GCH2OCS- j 5,1 (s, 2H) -CH,- in 3, 5,1 (d, J = 4, IH) H- in 5; 5,5 (d9 J= H3 IH) H- in 6; 6,45 (s, IH) -OH; 7,0 bis 7,4 (mt9 15H) -Cg11C- -
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1790, 1740, 1455 und 815.
Beispiel 7
Zu einer bei 20 C gehaltenen Lösung von 7,48 g Benzy1-6-/2"-benzyl^-hydroxy-S-oxo^-phenyl^-trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl-(ij£-penicillinat in 150 cur Benzol setzt man eine Lösung von 0,99 g Cyclohexylamin in 10 cm Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemische 2 1/2 Stunden bei 20 C fort und chromatographiert dann die erhaltene Lösung an einer Säule von Kieselgel Merck (0,05 bis 0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 5 cm, Höhe: 25 cm), wobei man mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (98/2 Volumina) eluiert und Fraktionen von 120 cnr sammelt. Die Fraktionen 13 bis 64 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,7 g Benzy1-U-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-OC -phenylglycyl)-6-aminopenicillinat.
Rf = 0,77 /"Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85/15 Volumina)7
Analyse:
berechnet: C= 49,49 H=4,15 N = 6,66 S = 10,16 Cl = 16,85 %
gefunden: 49,85 4,15 6,25 9,5 15,9 %
Drehvermögen:
° = + 151°>3 (° = 1»4 #» Dimethylformamid)
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KMR-Spektrum
1*35 (s, 3H)-CH5 j 1,45 (s, 3H)-CH3 j 4,38 (s, 1H) H- in 3 ,· 4,98 (AB, J = 12, 0,6H) Cl5CCH2OCS- Form B j 5,0 (s, 1,4H) Cl5CCH2OCS- Form A j 5,2 bis 5,8 (mi, 3H)-CHCO-, H- in 5 und H- in 6 j 6,3 (massiv, 1H)-CSIiH- j 7,1 Ms 7,4 (mt, 10H) C6H5-J 7,65 (d, IH) -COlH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform)ι
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1775, 1740, 1690, 1490 und 825.
Zu einer Lösung von· 2,53 g Benzyl-N-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-ÖC-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat in 40 cur
3 Dioxan setzt man ein Gemisch von 15 cm destilliertem Wasser, 4 g Hatriumacetat und 10 cur reiner Essigsäure zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0°C ab und setzt innerhalb von 2 Minuten 12 g aktiviertes Zink (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) zu. und setzt das Rühren des Reaktionsgemische 1/2. Stunde unter Halten der Temperatur bei etwa O0C fort. Das nach Filtrieren erhaltene Filtrat wird mit 250 cm Eiswasser versetzt. Die wässrige Phase wird 4-mal mit 100 cm Äthyl— acetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend zweimal mit 50 cm einer gesättigten ITatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C zur Trockne eingeengt. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 cm l?&Lger Essigsäure auf, rührt das G-emisch 1 1/2 Stunden, trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab, setzt dann zu dem Filtrat 25 cm einer wässrigen 5^igen Natriumbicarbonatlösung zu und extrahiert 4-mal mit 100 cm Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30°C zur Trockne "ein. Man erhält so 875 mg Benzyl-Η"-(D-CX -pheny 1-glycyl)-6—aminopenicillinat.
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Analyse;
berechnet: C = 62,85 H = 5,73 H" = 9,56 S = 7,30 £ gefunden: 62,95 6,05 9,55 7,0 $
Dr ehvermögen:
J0 = + 122°,6 (c = 1 36, Dimethylformamid)
HMR-Spektrum
1,4 (s, 3H)-CH5 ι 1,6 (s, 3H)-CH5 ; 1,74 (s breit, 2H)-HH2 j 4,4 (s, IH) H- in 3 i 4,5 (s, 1H)-CH-CO- j 5,1 (s, 2H)-CH2-in 3 ; 5,45 (s, 1H) H- in 5 ; 5,5 (dd, J = 4, 1H) H- in 6 ; 7,3 (s, 1OH) C6H5- ; 7,8 (massiv, 1H)-COIiH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm"1): 1780, 1740, 1680 und 1495.
Beispiel 8
3 3
Zu einer Lösung von 3,4 cm Dimethylformamid in 230 cm Benzol von 30°C setzt man 4,4 g Phosgen innerhalb von 50 Minuten zu. ffaeh beendeter Zugabe des Phosgens hält man 15 Minuten unter gutem Rühren und leitet dann einen raschen Stickst off strom ein, um das nicht umgewandelte Phosgen zu entfernen. Man setzt anschliessend zu der so erhaltenen weissen Suspension, die bei 30 C gehalten wird, 1,6 cm Pyridin und dann 4,65 g Trichlor— äthylester von Penicillin 6 in Lösung in 10 cm Methylen— ehlorid zu. Man belässt 5 Stunden unter Rühren. Nach raschem Filtrieren über einer Filterhilfe (clarcel) wird das Filtrat
•3
zweimal mit insgesamt 4 cm einer kalten wässrigen gesättigten
•3
JFatriumehloridlösung und dann einmal mit 25 cm einer eiskalten wässrigen 5$igen Natriumbicarbonatlösung und schliesslieh erneut zweimal mit insgesamt 50 cur der Natriumchloridlösung gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und dann in eine Lösung von 3,42 g iErichloräthyloxythio—
•κ
carbonyl-D-phenylglycin in 20 cm Acetonitril (zuvor mit
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1,4 cm wasserfreiem Triäthylamin "behandelt) gegossen. Man lässt 15 Stunden reagieren, filtriert das Triäthylammonium chlorid ab und chromatographyert das Piltrat an 75 g Kieselsäure Merck (0,05 "bis 0,20 mm Hg, pH neutral). Man erhält so 5,4- g !Driehloräthyl-e-^-benzyl^-hydroxy-S-oxo trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl-(i Υ7-τ
Beispiel 9
Eine Lösung von 1,87 g Trichloräthylester von Penicillin G, 0,7 cm wasserfreiem Pyridin in 72 cm Toluol und 4 cm Benzol wird unter Rühren innerhalb von 50 Minuten bei 24°C in eine Suspension von 2,05 g Dimethylformamid-Thionylchlorid— Komplex in 15 cm Benzol· gegossen. Das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Man erhält eine braune Suspension. Das Gemisch wird auf etwa 3°C abgekühlt und nach Dekantieren aufeinanderfolgend mit eiskalten Lösungen gewaschen, und zwar mit gesättigter Natriumehloridlösung (zweimal mit insgesamt 20 cm ), dann 5$iger liatriumbicarbonatlösung (einmal mit 10 cm ) und schliesslich gesättigter Natriumchloridlösung (zweimal mit insgesamt 20 cm ). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, !fach filtrieren setzt man rasch bei etwa 20 0 eine Lösung von 1,52 g Kalium-trichloräthyloxythiocarbonyl-D-phenyl-
•5
glycinat in 12 cm Acetonitril zu. Man hält das Gemisch 15 Stunden unter Rühren bei etwa 200C und engt es dann unter ver- · minderten! Druck bei 30°0 zur Trockne ein. Der erhaltene Bück-
3
stand wird in 5 cm Benzol aufgenommen. Man chromatographiert die erhaltene Lösung an einer Säule von 48 g Kieselgel Merck (0,05 bis 0,20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule: 2 cm, Höhe: 31 cm), wobei man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylaeetat (99/1 Volumina) eluiert. Nach Einengen der Eluate erhält man 2,35 g Trichloräthyl-G-^-benzyl^-hydroxy^-oxo-4-phenyl—3-trichloräthyloxythiocarbonyl-imidazolidinyl—(127— penicillinat.
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Der verwendete Dimethylformamid-Thionylchlorid-Komplex kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Unter Ausschluss von Feuchtigkeit setzt man bei etwa 2O0C innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 1,9 cm Thionyl-Chlorid (frisch destilliert) in 5 cur wasserfreiem Benzol zu einem Gemisch von 1,8 cm Dimethylformamid und 20 cnr Benzol zu.Nach 30-minütigem Rühren bei etwa 2O0C wird das Gemisch unter vermindertem Druck (3 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm Benzol aufgenommen und das Gemisch erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Dieser Arbeitsgang wird anschliessend zwei weitere Male wiederholt. Der schliesslich erhaltene Rückstand wird durch Dekantieren 5-mal mit insgesamt 100 cm Benzol gewaschen, und der schliesslich erhaltene Niederschlag wird unter vermindertem Druck getrocknet.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    in der IL einen Schutzrest für die Säurefunktion bedeutet und Rp einen stark elektroattraktiven Rest darstellt.
  2. 2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Schutzrest R.. für die Säurefunktion unter den Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Trichloräthyl-, Trityl-, Dirnethylsilyl-, TrimethylsiIyI-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Succinyl-, Methansulfonyl—, p-Toluolsulfonyl-, Methylphosphinyl-, Methoxyphosphinyl-, DimethyIphosphinyl-, Dirnethoxyphosphinyl-, Chloräthoxyphosphinyl-, Dichloräthoxyphosphinyl-, Phenylphosphinyl-, Phenoxyphosphinyl-, Diphenylphosphinyl-, Diphenoxyphosphinyl-, 4-Methyl-1,3,2-dioxaphosphoranyl-, 1,3,2-Dioxaphosphiranyl- und 1,3,2-Benzodioxaphospholylresten gewählt ist. ·
  3. 3. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 der Formel Y, CH-CH(R)- entspricht, in der Y ein Halogenatom bedeutet, η 0, 1 oder 2 darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet.
    409836/1060
  4. 4. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt und der Rest Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Produkts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylglycinderivat der allgemeinen Formel
    R-O-C S-NH-CH-COCIl
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetallatom oder einen aliphatischen oder cyclischen tertiären Ammoniumrest bedeutet, dessen Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, mit einem Derivat von Penicillin G der allgemeinen Formel
    Cl
    O=I N.
    -COOR.
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  6. 6. "Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 und R2 der Ausgangsprodukte die in den Ansprüchen 2 und 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenylglycinderivat der allgemeinen Formel
    R2-O-CS-NK-CH-COOIi
    in der R2 und Id die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Derivat von D-Phenylglycin ist.
    409836/106Q
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Ehenylglycinderivat ein Alkalisalz oder das Triäthylammoniumderivat ist und Rp die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzt.
  9. 9. Verwendung eines Produkts nach Anspruch 1, zur Herstellung von Ampicillin der Formel
    S CH3 C6H5-CH-CO-NH . / \ζ
    ' O=I In J-COOH
    dadurch gekennzeichnet, dass man in basischem Medium ein Produkt nach Anspruch 1 behandelt, um ein Produkt der allgemeinen Formel
    R-O-CS-NH-CH-CO-NH· ' ~ '
    L
    G,H«.
    5 ύ 0=
    J 3 1 N 1-COOR1
    in der R-. und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten3und dass man die Schutzgruppen -R- und Rg-O-CS- dieses Produkts zur Gewinnung des Ampicillins entfernt.
  10. 10. Verwendung nach Anspruch 8 von einem Produkt nach Anspruch
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 8 von einem Produkt nach Anspruch 3,
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Behandlung eines Produkts nach Anspruch 1 in Wasser, einem wässrig-organischen Gemisch oder einem organischen Lösungsmittel vorgenommen wird.
    409836/1060
    13· Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Behandlung eines Produkts nach Anspruch verwendete Base aus der Gruppe der primären und sekundären Amine und der Dialkylaminoalkylamine gewählt ist.
    409836/1060
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