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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ampicillin (of-Aminobenzylpenicillin), das der Formel
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entspricht, aus einem Derivat von Benzylpenicillin der allgemeinen Formel
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in der R 1 eine Schutzgruppe für die C arbonsäurefunktion bedeutet.
Das Ampicillin weist bemerkenswerte antibiotische Eigenschaften, hauptsächlich wegen seines breiten Aktivitätsspektrums, auf.
Es gibt zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Ampicillin aus 6-Aminopenicillansäure durch chemische oder enzymatische Acylierung. Im allgemeinen bestehen die Methoden auf chemischem Wege darin, die 6-Aminopenicillansäure mit Hilfe eines Phenylglycinderivats, dessen Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert sein kann, oder mit Hilfe eines Phenylessigsäurederivats, das eine Gruppe enthält, die in einen Aminorest überführt werden kann, zu acylleren. Nach beendeter Acylierung muss die Schutzgruppe von der Seitenkette des Penicillin-Zwischenproduktes unter ausreichend milden Bedingungen, um den Rest des Moleküls nicht anzugreifen, entfernt werden. Diese Methoden können beispielsweise durch die USA-Patentschriften Nr. 2,985, 648 und Nr. 3,079, 307 erläutert werden.
Die 6-Aminopenicillansäure kann aus Penicillin nach dem Verfahren gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3,070, 511 oder aus dem Benzylester von Penicillin G nach dem Verfahren gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3, 107, 250 erhalten werden.
Es ist auch bekannt, insbesondere nach der belgischen Patentschrift Nr. 763. 589, Ampicillin aus Benzylpenicillin, das ein wenig kostspieliges und leicht zugängliches Ausgangsmaterial ist, herzustellen.
Das Verfahren besteht im wesentlichen darin, ein diacyliertes Derivat von Benzylpenloillin der allgemeinen Formel
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in der A eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe darstellt und T eine geschützte Aminogruppe bedeutet, herzustellen, das anschliessend dephenylacetyliert wird, dessen Estergruppe entfernt wird und von dessen Aminogruppe die Blockierungsgruppe abgespalten wird.
In Anbetracht der Ähnlichkeit des Verhaltens der Carbonylfunktionen der Imidgruppe ist es schwierig, eine selektive Entfernung der Phenylacetylgruppe zu erreichen, und dieses Verfahren führt zu Gemischen, aus denen die Trennung der Bestandteile schwierig ist.
Es wurde nun gefunden, dass man Ampicillin in guten Ausbeuten aus einem Benzylpenicillinderivat der allgemeinen Formel (II) erhalten kann.
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Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Ampicillin der Formel
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welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine anorganische oder organische Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umsetzt unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher B1 die obige Bedeutung hat, welche nach Entfernung der Schutzgruppen-R undClC-CH2 -0-CS- der Carbonsäurefunktion bzw. der Aminfunktion das Ampicillin ergibt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (tir) können durch Umsetzung eines Phenylglycinderivates, insbesondere von D-Phenylglycin, der allgemeinen Formel
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in welcher M ein Alkalimetallatom oder einen aliphatischen odercyclischentertiärenAmmoniumrest, dessen Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Triäthylammonium, N-Alkylpiperidinium oder N-Alkylmorpholinium, darstellt, mit einem Benzylpenicillinderivat der allgemeinen Formel
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in welcher M die obige Bedeutung hat, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von-5 bis +25 C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können beispielsweise durch Einwirkung von Thiophos- gen auf einen Alkohol dar Formel ClC-CH-OH (IX) erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können nach den Verfahren, die in der belgischen Pa- tentschrift Nr. 763. 589 beschrieben sind, erhalten werden.
Die Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) mit einer Base erfolgt in wässerigem, wässerig-organischem oder organischem Medium. Es ist beispielsweise möglich, ein Pyridin-Wasser-Ge- misch zu verwenden. Die. besten Ergebnisse werden jedoch erhalten, wenn man ein primäres Amin, ein sekundäres Amin oder ein Dialkylaminoalkylamin verwendet, das so gewählt werden sollte, dass keine Spal- tung der ss-Lactambindung des Penicillansäurerings im Verlaufe der Reaktion eintritt. Es ist besonders vorteilhaft, ein aliphatisches primäres Amin, wie beispielsweise Pentylamin oder Hexylamin, ein cyclo- aliphatisches primäres Amin, wie beispielsweise Cyclopentylamin oder Cyclohexylamin, oder Phenäthyl- amin zu verwenden.
Unter den Dialkylaminoalkylaminen, die sich besonders gut eignen, kann man 2-Dime- thylaminoäthylamin, 3-Dimethylaminopropylamin oder 3-Diäthylaminopropylamin nennen.
Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromati- schen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylolen, einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetra- hydrofuran, einem Ester, z. B. Äthylacetat, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 250C.
Die Entfernung der Schutzgruppe C1C-CH-0-CS der Aminfunktion der Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) kann unter milden Bedingungen durchgeführt werden, die den Rest des Moleküls nicht beein- flussen. Vorzugsweise verwendet man Zink oder eine Zinklegierung in einer Säure, wie beispielsweise
Essigsäure.
Die Entfernung der Schutzgruppe R1 der Carbonsäurefunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann nach den üblichen Methoden je nach den Bedeutungen von R1 vorgenommen werden.
Die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion und der Carbonsäurefunktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden, und sie kann selbst gleichzeitig erfolgen, insbesondere, wennRfürClC-CH steht.
In allen Fällen wird das erhaltene Amipicillin aus dem Reaktionsmedium durch Anwendung üblicher Methoden abgetrennt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel l : a) Zu einer bei 50C gehaltenen Lösung von 58 g des Trichloräthylesters von Benzylpenicillin in 2250 cm3 wasserfreiem Benzol setzt man 40 ems Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 2 h bei einer Temperatur von etwa -50C eine Lösung von 27,5 g Phosphorpentachlorid in 600 cm3 wasserfreiem Toluol zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter 1 h lang bei einer Temperatur von etwa -50C, filtriert es dann rasch und giesst das Filtrat in 600 cm3 Eiswasser.
Die abgetrennte organische Phase wird aufeinanderfolgend zweimal mit 250 cm3 einer eiskalten gesättigten Natriumchloridlösung, 250 cm3 einer eiskalten wässerigen 5% lgen Natriumbicarbonatlösung und 250 cm3 einer eiskalten gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat bei 00C getrocknet.
Nach Filtrieren setzt man in einigen Minuten eine Lösung von 44 g Kalium'-tri-chlorathyloxythiocarbo-
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200C und engt es dann unter vermindertem Druck (12 mmHg) bei 30 C zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ems Benzol aufgenommen. Man trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab und chromatographiert das Filtrat in einer Säule von 500 g Kieselgel Merck (0, 05 bis 0, 20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule : 6 cm, Höhe : 47 cm), wobei man mit Benzol eluiert. Man sammelt Fraktionen von 125 cm3. Die Fraktionen 8 bis 75 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man erhält so 38 g Trichloräthyl-6-[2-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3-trichlor-
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] -penicillinat.Rf=0,76 Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85/15 Volumina) Analyse : berechnet : C 44, 07 H 3, 44 N 5, 31 Cl 26, 91 S 8, 11 %
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: 44, 2 3, 5 5, 3 26, 85 7, 95%4, 1 (s, 1H)-CH-in4' ; 4, 4 und 5, 1 (AB, J = 12,2H) ClgCCHOCS- ; 4, 55 (s, IH) H- in 3; 4,7 (AB,J=11,2H)-CH2-in3; 5,1 (d,J=4,1H)H-in5;
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Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm-1): 1795, 1760,1745, 1460 und 815.
Ausserdem werden die Fraktionen 111 bis 160 der obigen Chromatographie vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 25, 5 g Trichloräthylester von Benzylpenicillin zurück.
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200 cm3 Äther setzt man getrennt tropfenweise innerhalb von 30 min unter Halten des Reaktionsmediums bei etwa 00C eine Lösung von 47 g Trichloräthylchlorthioformiat in 200 cm ? Dioxan und 206 cm3 in Natronlauge zu. Man setzt das Rühren bei 200C 5 h fort, gibt dann 250 ems destilliertes Wasser zu und wäschtdas erhaltene Gemisch viermal mit je 250 cm ? Äther.
Die wässerige Phase wird durch Zugabe einer 10%igen Phosphorsäurelösung auf PH 2 eingestellt und viermal mit 200 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die Ätherextrakte werden in Anwesenheit von Entfärbungskohle über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingeengt.
Man erhält so 53 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird zweimal mit 500 cm3 siedendem Cyclohexan aufgenommen. Man trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab. Durch Abkühlen kristallisiert aus dem Filtrat ein Produkt aus, das man abfiltriert und unter vermindertem Druck (0, 3 mm Hg) bei 200C trocknet.
Man erhält so 10, 35 g Trichloräthyloxythiocarboyl-D-α-phenylglycin. Die Mutterlaugen dieses Produkts werden unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 cm ? Methylenchlorid aufgenommen und langsam mit 400 cm ? Petroläther (Siedebereich : 70 bis 100 C) versetzt. Nach Abtrennen der Kristalle durch Filtrieren erhält man eine zweite Fraktion von 10, 13 g Tri- chloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycin vom Fp. = 135 bis 138 C.
Analyse : berechnet : C 38, 56 H 2, 94 N 4, 09 S 9, 36 Cl 31, 04 % gefunden : 38, 7 3, 25 4, 1 8, 85 30, 3 %
Drehvermögen :
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Das Trichloräthylchlorthioformiat kann auf folgende Weise hergestellt werden : Zu einer Lösung von 95 cm ? Thiophosgen in 2 l Benzol setzt man tropfenweise innerhalb von 2 h unter
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din und 11 Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisches 16 h bei 200C fort und setzt dann15 g Entfärbungskohle zu. Das Gemisch wird 15 min in Bewegung gehalten. Dann wird das unlösliche Material durch Filtrieren abgetrennt und viermal mit 100 cm ? Benzol gewaschen. Das Filtrat wird auf 00C abgekühlt und dann zweimal mit 750 cm ? Eiswasser gewaschen.
Die organische Phase wird abgetrennt und dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck (12 mm Hg) destilliert. Man erhält so 47 g Trichloräthylchlorthioformiat Kp12 = 850C).
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2. Zu einer Lösung von 70, 36 gD-a-Phenylglycin in 466 cm3 In Natronlauge setzt man innerhalb von
5 min eine Lösung von 159 g Trichloräthylthiocarbonat in 800 cm ? Acetonitril zu. Das Reaktionsgemisch wird bei 200C 16 h gerührt und dann durch Zugabe von 50 ems In Natronlauge und 400 cm ? Wasser auf einen pH-Wert von etwa 10 eingestellt und viermal mit 600 cm3 Äther gewaschen. Man säuert die wässerige Phase durch Zugabe von 510 cm3 In Salzsäure an. Es scheidet sich ein Öl ab, das man viermal mit 800 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 400 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei einer Temperatur unterhalb 30 C zur Trockne eingeengt.
Man erhält so 154 g eines gelben Öls, das man in 290 cm3 Methylenchlorid löst. Man gibt sehr langsam bis zum Beginn der Kristallisation 1100 cm3 Petroläther (Siedebereich : 70 bis IOOOC) und dann 1180 cm3 Petrol- äther (Siedebereich : 70 bis IOOOC) zu. Nach 1/2-stündigem Rühren werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 100 cm3 Petroläther (Siedebereich : 70 bis 100 C) gewaschen und unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 76 g Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycin vom Fp. = 140 C. Durch Einengen der Mutterlaugen des obigen Produkts erhält man eine zweite Fraktion von 30 g.
Das Trichloräthylthiocarbonat kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 95 cm3 Thiophosgen in 2 l Benzol setzt man tropfenweise innerhalb von 2 h bei 20'b eine Lösung von 184 g Trichloräthanol in einem Gemisch von 200 cm3 Pyridin und 11 Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisches 16 h bei 20 C fort und gibt dann 15 g EntfÅarbungskohle zu. Das Gemisch wird 15 min in Bewegung gehalten. Dann wird das unlösliche Material durch Filtrieren abgetrennt und viermal mit 100 cm3 Benzol gewaschen. Das Filtrat wird auf 00C abgekühlt und dann viermal mit 750 cm3 Eiswasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C eingeengt.
Der Rückstand wird im Vakuum (12 mm Hg) destilliert. Man erhält 164 g Trichloräthylthiocarbonat (Kp = 150 C). b) Zu einer Lösung von 2,37 g Trichloräthyl-6-[2-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3-trichloräthyloxythiocarbonylimidazolidinyl- -penicillinat in 15 cm3 Benzol, die bei etwa 50C gehalten wird, setzt man eine Lösung von 0, 297 g Cyclohexylamin in 3 cm3 Benzol zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisches
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bis 0, 20 mm, PR neutral) (Durchmesser der Säule : 2 cm, Höhe : 53 cm) chromatographiert. Man eluiert zunächst mit 600 cm3 Benzol. Das entsprechende Eluat wird verworfen. Man eluiert anschliessend mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (98/2 Volumina), wobei man Fraktionen von 20 cm3 sammelt.
Die Fraktionen 33 bis 90 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1, 94 g Trichloräthyl-N-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat.
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= 0, 1,5 (s,3H)-CH3; 1, 55 (s, 3H) -CH ; 4, 45 (s, lH) H- in 3; 4, 7 (s, 2H) -CH2 in 3; 4, 98 (AB, J = 12, 0, 6H) Cl3CCH2OCS-Form B; 5, 0 (s, 1, 4H) Cl CCHOCS-FormA ; 5, 3 bis 5,8 (mt,3H) -CHCO, H- in 5 und H- in 6 ;
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4Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm-1) : 1785,1765, 1695,1500, 830 und 805.
Zu einer Lösung von 1, 35 g Trichloräthyl-N-(trichloräthyloxythiocarboyl-D-α-phenylglycyl)-6-amino-
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setzt man 3 g aktiviertes Zink (5 g aktiviertes Zink werden hergestellt, indem man 5 g Zink. pulver zu einem Gemisch von 25 ems reiner Essigsäure und 5 cm3 Wasser zusetzt ; das Gemisch wird einige Minuten gerührt, wonach das Zink abfiltriert und fünfmal mit je 25 cm3 Wasser gewaschen wird, wobei ein Trocknen vermieden wird). Man setzt das Rühren des bei etwa -50C gehaltenen Reaktionsgemisches 1/2 h fort, gibt dann noch 2 g aktiviertes Zink zu und setzt das Rühren des bei -5 C gehaltenen Reaktionsgemisches l h fort.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von eiskalter In Salzsäure auf
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?4, 1 (s, 1H)-CH-in4' ; 4, 35 und 5,05 (AB, J = 12,2H) ClgCCH OCS- ; 4,55 (s, 1H) H- in 3; 5,1 (d,J=4,1H)H-in5;
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5, 2 bis 5, 7 (mt, 3H) H- in 6 und -CH - in 3 ;Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm-i) : 1790,1745, 1700,1460 und 815.
Ausserdem werden die Fraktionen 61 und folgende aus der vorhergehenden Chromatographie vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man gewinnt so 16 g Phenacylester von Benzylpenicillin zurück.
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net und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 100 cm ? Äther auf, trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand in 50 cm. 3 Benzol auf und chromatographiert die so erhaltene Lösung an einer
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schliessend aufeinanderfolgend mit 21 Benzol mit einem Gehalt von 1% Äthylacetat, 2 1 Benzol mit einem Gehalt von 1, 5% Äthylacetat und 21 Benzol mit einem Gehalt von 2% Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 50 cm. 3 sammelt. Die Fraktionen 32 bis 87 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei
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so 4, 4g Phenacyl-N- (trichloräthyloxythiocarbonyl-D-a-phenyl-glycyl)-6-aminopenicillinat.
Rf = 0,61 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80/20 Volumina)].
NMR-Spektrum (CDCI
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625, 3 bis 5, 8 (mt, 5H)-CHCO, H- in 5, H- in 6 und -CH2 - in 3 ; 6, 4 (massiv, 1H)-NHCS-;
7, 1 bis 7, 6 (mt, 9H) aromatische in ss von CO, C H5-und-CONH-; 7, 6 bis 7, 9 (mt, 2H) aromatische in a von-CO-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung von Bromoform):
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm-1) : 1785,1755, 1700,1495 und 830.
Zu einer auflOuC abgekübltenLösung von 0, 66 g Phenacyl-N-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenyl- glycyl)-6-aminopenicillinat in 5 ? Dimethylformamid setzt man 0,14 g Natriumthiophenolat zu. Das bei
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?derschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck (0, 3 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 124 mg N-(Trichloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycyl)-6-aminopenicillansäure.
Rf = $0,75 [Silicagel; Aceton-Fssigsäure (95/5 Volumina)].
Das erhaltene Produkt wird unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen behandelt und liefert so Ampicillinhydrochlorid.
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Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 40 min bei einer Temperatur zwischen -10 und -20C eine Lösung von 26, 2 g Phosphorpentachlorid in 350 cm ? wasserfreiem Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei einer Temperatur von etwa -50C gerührt und dann in 1500 cm3 Eiswasser gegossen,
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Die abgetrennte organische Phase wird nacheinander mit 250 cm3 einer eiskalten mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, 500 cm3 einer eiskalten wässerigen 5%igen Natriumbicarbonstlösung und 250 cms einer eiskalten mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat bei 00C getrocknet.
Nach Filtrieren setzt man in einigen Minuten eine Lösung von 41 g Kaliumtri- chloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycinat in 550 cm3 Acetonitril zu. Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisches 16 h bei 200C fort. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt unddas Filtrat unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird in 500 eins Benzol gelöst und an einer Säule von 500 g Kieselgel Woelm (0, 05 bis 0, 20 mm, pH neutral) (Durchmesser der Säule : 6 cm, Höhe : 35 cm) chromatographiert. Man eluiert zunächst mit 500 cm3 Benzol. Das entsprechende Eluat wird verworfen. Anschliessend eluiert man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (96/4 Volumina), wobei man Fraktionen von 100 cm. 3 sammelt. Die Fraktionen 10 bis 43 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man erhält so 53, 2g Benzyl-6-[2-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3-trichloräthyloxythiocarboylimidazolindinyl- (l)]-penicillinat.
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80 [Silicagel ; Chloroform-ÄthylacetatAnalyse : berechnet : C 54, 52 H 4, 28 N 5, 61 S 8, 57 Cl 14, 20 % gefunden :54,64,555,658,7514,10% NMR-Spektrum (CDC1)
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425, 1 (s, 2H)-CH2-in 3, 5, 1 (d, J = 4,1H) H- in 5;
5, 5 (d, J = 4, 1H) H- in 6 ; 6, 45 (s, 1H)-OH ; 7, 0 bis 7,4 (mt, 15H)-C6H5.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in ch-1): 1790,1740, 1455 und 815. b) Zu einer bei 200C gehaltenen Lösung von 7,48 g Benzyl-6-[2-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3- -trichloräthyloxythiocarbonylimidazolidinyl-(1)]-penicillinat in 150 cm3 Benzol setzt man eine Lösungvon 0,99 g Cyclohexylamin in 10 eins Benzol zu.
Man setzt das Rühren des Reaktionsgemisches 2 1/2 h bei 20 C fort und chromatographiert dann die erhaltene Lösung an einer Säule vonKieselgelMerok (0, 05 bis 0, 20 mm, PH neutral) (Durchmesser der Säule : 5cm, Höhe : 25 cm), wobei man mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (98/2 Volumina) eluiert und Fraktionen von 120 cm ? sammelt. Die Fraktionen 13 bis 64 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5, 7 g Benzyl-N-(tri- chloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat.
Rf = 0, 77 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (85/15 Volumina)].
Analyse : berechnet : C 49, 49 H 4, 15 N 6, 66 S 10, 16 Cl 16, 85 % gefunden: 49,85 4,15 6,25 9,5 15,9 %
Drehvermögen :
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: 84, 98 (AB, J = 12, 0,6H) Cl3CCH2OCS-Form B; 5, 0 (s, 1, 4H) ClgCCH2 OCS-FormA ; 5, 2 bis 5, 8 (mt, 3H)-CHCO-, H- in 5 und H- in 6 ; 6, 3 (massiv, 1H)-CSNH-; 7, 1 bis 7, 4 (mt, 10H) CHg- ; 7, 65 (d, 1H)-CONH-.
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Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm-1): 1775, 1740,1690, 1490 und 825.
Zu einer Lösung von 2,53 g Benzyl-N-(trichloräthyloxythiocarbonyl-D-α-phenylglycyl)-6-aminopenicilli- nat in 40 cm3 Dioxan setzt man ein Gemisch von 15 cm3 destilliertem Wasser, 4 g Natriumacetat und 10 ems reiner Essigsäure zu. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 00C ab und setzt innerhalb von 2 min 12 g aktiviertes Zink (hergestellt wie in Beispiel 1 b) beschrieben) zu und setzt das Rühren des Reaktionsgemisches 1/2 h unter Halten der Temperatur bei etwa 00C fort. Das nach Filtrieren erhaltene Filtrat wird mit 250 cm3 Eiswasser versetzt. Die wässerige Phase wird viermal mit 100 om. 3 Äthylacetat gewaschen.
Die vereinigten organischen Extrakte werden aufeinanderfolgend zweimal mit 50 cm3 einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung, dann zweimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 ems I% iger Essigsäure auf, rührt das Gemisch 11/2 h, trennt das unlösliche Material durch Filtrieren ab, setzt dann zu dem Filtrat 25 cm3 einer wässerigen 5% igen Natriumbicarbonatlösung zu und extrahiert viermal mit 100 om. 3 Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C zur Trockne ein.
Man erhält so 875 mg Benzyl-N-(D-α-phenylglycyl)-6-aminopenicillinat.
Analyse : berechnet : C 62,85 H 5,73 N 9, 56 S 7, 30 % gefunden : 62,95 6,05 9,55 7,0 %
Drehvermögen :
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7,3 (s, 10H) Caha- ; 7, 8 (massiv, 1H) -CONH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) :
Die charakteristischen Banden sind die folgenden (ausgedrückt in cm-1) : 1780, 1740,1680 und 1495.
Die Weiterverarbeitung zu Ampicillin erfolgt gemäss Beispiel 1 b).
Vorschrift 1 : Zu einer Lösung von 3, 4 cm3 Dimethylformamid in 230 cm3 Benzol von 300C setzt man 4, 4 g Phosgen innerhalb von 50 min zu. Nach beendeter Zugabe des Phosgens hält man 15 min unter gutem Rühren und leitet dann einen raschen Stickstoffstrom ein, um das nicht umgewandelte Phosgen zu entfernen.
Man setzt anschliessend zu der so erhaltenen weissen Suspension, die bei 30 C gehalten wird, 1, 6 cm3 Pyridin und dann 4,65 gTrichloräthylester von Benzylpenicillin in L0sung und 10 cm3 Methylenchloird zu. Man belässt 5 h unter Rühren.
Nach raschem Filtrieren über einer Filterhilfe (clarcel) wird das Filtrat zweimal mit insgesamt 4 cm ? einer kalten wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung und dann einmal mit 25 cm ? einer eiskalten wässerigen 5% igen Nairiumbicarbonatlosung und schliesslich erneut zweimal mit insgesamt 50 cm3 der Natriumchloridlösung gewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und dann in eine Lösung von 3, 42 g Trichloräthy6loxythiocarbonyl-D-phenylglycin in 20 cm ? Acetonitril (zuvor mit 1,4 cm3 wasserfreiem Tri- äthylamin behandelt) gegossen. Man lässt 15 h reagieren, filtriert das Triäthylammoniumchlorid ab und chromatographiert das Filtrat an 75 g Kieselsäure Merck (0, 05 bis 0, 20 mm Hg, pH neutral).
Man erhält so 5, 4 g Trichloräthyl-6- [2-benzyl-2-hydroxy-5-oxo-4-phenyl-3-trichloräthyloxythiocarbonylimidazolindinyl- - (1)]-penicillinat.
EMI9.2
:Pyridin in 72 cm3 Toluol und 4 cm3 Benzol wird unter Rühren innerhalb von 50 min bei 240C in eine Suspension von 2, 05 g Dimethylformamid-Thionylchlorid-Komplex in 15 cm ? Benzol gegossen. Das Gemisch wird 24 h gerührt. Man erhält eine braune Suspension. Das Gemisch wird auf etwa 3 C abgekühlt und nach Dekantieren aufeinanderfolgend mit eiskalten Lösungen gewaschen, u. zw. mit gesättigter Natriumchloridlösung
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