DE2160319B2 - 3-Exomethylencepham-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 3-Methyl-Cephem-Derivaten - Google Patents
3-Exomethylencepham-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von 3-Methyl-Cephem-DerivatenInfo
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Description
Es ist bekannt, daß gewisse C rphalosporinderivate
eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung haben und im lebenden Körper gut absorbiert und/oder verteilt
werden. Cephalosporinderivate wie Ccfalotin, Cefaloridin und Cefalexin werden in di-r Praxis verwendet.
Insbesondere erwiesen sich 3-Methylyerbindungen, z. B,
Cefalexin, als überaus wertvoll bei der Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen bei oraler Verabreichung, Zu den bisher bekannten Verfahren zur
Synthese von Cephalosporinderivaten, die einen Methylrest in 3-Stellung enthalten, gehören die katalytische
Reduktion von 7-Amino oder 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-;ephem-4-carbonsäurederivaten und die Umwandlung von Penicillinderivaten in Cephejn-Ringverbindungen durch die Urnlagerungsreaktion des Penamringes. Beide Verfahren sind jedoch in technischer
Hinsicht nicht völlig befriedigend. Beispielsweise wird beim erstgenannten Verfahren ein teurer Metallkatalysator in sehr großen Mengen verwendet, die bei
üblichen katalytischen Reduktionsreaktionen nicht denkbar sind, und häufig erfordert es eine komplizierte
und umständliche Extraktion, durch die die Ausbeute sehr stark verringert wird, weil das Endpr&rakt am
Katalysator stark adsorbiert wird.
Beim letztgenannten Verfahren ist die Gesamtausbeute schlecht, weil es wenigstens vier Reaktionsstufen
umfaßt, nämlich die Veresterung der 3-CarboxyIgruppe
des als Ausgangsmaterial eingesetzten Penicillinderivats, die Sulfoxidation des Esters, die Umlagerungsreaktion und die Hydrolyse der 4-Carbonsäureestergruppe
der erhaltenen Cephalosporinverbindung.
Die US-PS 32 75 626 beschreibt formelmäßig in Sp. 6 unten 3-Methylen-Cephamverbindungen, gibt jedoch
dem Fachmann keine Lehre zum technischen Handeln in Richtung der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen dargelegten Gegenstände.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind völlig frei von den Nachteilen, mit denen die oben genannten üblichen
Verfahren behaftet sind, und ermöglichen die Herstellung der gewünschten Verbindungen ohne Schwierigkeiten in hoher Rein! dtund in guter Ausbeute.
Bei Verwendung eines mit einer Aminogruppe substituierten Acylrestes R ist es zweckmäßig, die
Aminogruppe vorher mit einer Schutzgruppe für Aminogruppen, z. B. mit einer /J-Methylsulfonyläthoxycarbonylgruppe, einer Isobornyloxycarbonylgruppe
oder einem Proton, zu maskieren.
Die 3-Acetoxymethylverbindungen (H) werden vorzugsweise in Form der freien Säure oder des Salzes, z. B.
als anorganisches Salz (Natriumsalz und Kaliumsalz), Ammoniumsalz oder organisches Salz (z. B. als Triäthylaminsalz und Cyclohexylaminsalz) und intramolekulares
Salz, d. h. als Betain, verwendet.
Als zweiwertige Chromverbindungefc werden gemäß
der Erfindung beispielsweise Chrom(llj-acetat, Chroin(ll)-sulfat,Chrom(II)-chloridundChiOm(ll)-äthylendiatnin verwendet. Die Anionen dieser Chromverbindungen können frei nach anderen Bedingungen der
Erfindung, z. B. nach der Art des Lösungsmitteis und des 7-Acylrestes, gewählt werden. Theoretisch wird eine
äquivalente Menge der zweiwertigen Chromverbindung, bezogen auf die 3-Acetoxymethylverbindung (II)
verwendet. Es gibt jedoch Fälle, in denen die Reaktion glatt verläuft, wenn die Chromverbindung in leichtem
Überschuß verwendet wird.
Im Verlauf der Reaktion wird die zweiwertige Chromverbindung zur dreiwertigen Chromverbindung
oxydiert. Die letztgenannte Verbindung kann jedoch /ur Wiederverwendung erneut in die zweiwertige Chromverbindung umgewandelt werden, indem ein Reduktionspotential in einem kathodischen Rediiktionskreis
angelegt wild. Das Verfahren gemäß der Erfindung
kann auch vorteilhaft in Gegenwart eines Metalls oder
eines Metallions durchgeführt werden, das ein lönisatjonspotential aufweist, das Chrom(IH)-ionen zu
Chrom(H)-ionen im Reaktionssystem reduziert Typisch
für solche Metalle oder Metallionen sind Eisen, Kupfer, Zink, Blei, Arsen, Zinn, Mangan, Nickel bzw. deren
Ionen.
FQr die Reaktion gemäß der Erfindung können als Lösungsmittel verwendet werden: Wasser, Alkohole
(z, B. Methanol und Äthanol), Äther (z, B. Tetrahydrofuran und Dioxan), Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und verschiedene Gemische
dieser Lösungsmittel. Die Reaktion läßt sich besonders vorteilhaft durchführen, wenn gleichzeitig Wasser
vorhanden ist Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit hängen von Faktoren wie der Art der
3-Acetoxymethylverbindung (H), der zweiwertigen Chromverbindung und dent Lösungsmittel ab. Die
Reaktion wird bei einer Teanperatur im Bereich von 0
bis 1000C für eine Zeit von wenigen Minuten bis zu
mehreren Tagen durchgeführt. Die Reaktion kann vorteilhaft unter Kohiendioxyd oder Stickstoff durchgeführt werden.
Der pH-Wert liegt zwischen 2 bis 8, vorzugsweise 4
bis 8.
Durch Wahl einer geeigneten Kombination von Reaktionsbedingungen innerhalb der oben genannten
Bereiche können Cephalosporinderivate und 3-Methylenverbindungen (III) sowie ihre Salze entweder
selektiv oder als Gemisch hergestellt werden.
Die in den auf diese Weise hergestellten Verbindungen enthaltenen 3-M;thyIenverbindungen (III) können
zu Cephalosporinderivaten (I) isomeriiert werden. Bei dieser Reaktion können die zu verwendenden Ausgangsverbindungen (IH) auch in Form ν:·π Trimethylsi-IyI- odd· Dimethylsilenylestern vorliegen. Die Isomerisierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel und in
Gegenwart eines aromatischen oder tertiären Amins oder eines Adsorptionsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel, z. B.
Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Äthylacetat, Äther, Benzol und Dichlormethan, basische Lösungsmittel, z. B. aromatische oder
tertiäre Amine (z. B. Pyridin, Picolin, Luridin, Chinolin,
Isochinolin, Dimethylanilin.Triäthylamin und N-Melhylpiperidin) sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Geeignete Adsorptionsmittel sind z. B. Kieselgel und Aluminiumoxyd. Die Temperatur und Dauer dieser Isomerisierungsreaktion hängen von Faktoren wie der Art der
Ausgangsverbindungen (I) und der Lösungsmittel ab. Es wird bei einer Temperatur von 0° bis 100"C bei einer
Reaktionsdauer im Bereich von einigen Minuten bis zu
mehreren Tagen gearbeitet
Von den 3-Methylenverbindungen (III) können solche, in denen R ein Acylrest ist, in die Cephalospo»
rinderivate umgewandelt werden, indem sie in der 7-Stellung deacyliert und die hierbei erhaltenen
7-Aminoverbindungen der Isomerisjerungsreaktion und
dann einer üblichen Acylierungsreaktion unterworfen werden. Die Reihenfolge der letztgenannten beiden
Reaktionen kann gegebenenfalls umgekehrt -werden, ίο Diese Verfahren werden vorzugsweise bei Verbindungen angewendet, die von Cephalosporin C abgeleitet
sind.
Die Deacylierungsreaktion kann in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure aus Cephalosporin durchgeführt werden, beispiels
weise durch Behandlung der 3-Methylenverbindungen (III) mit einem Nitrosierungsmittel und anschließende
Hydrolyse.
Bei Anwendung der »Imidchlorid-Methode« (vergl.
DE-OS 14 45 615) muß die freie Aminogruppe im Rest R vorher in üblicher Weise geschützt werden.
fällung, Gegenstromverteilung und Umkristallisation,
gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-Mcthylenverbindungen (III) sind wertvoll als Zwischenprodukte für
die Synthese von neuen und bekannten Cephalosporinderivaten.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu
Kubikzentimeter.
Ein Natrium-7-acylamidocephalosporanat mit den in
der folgenden Tabelle genannten Acylresten wird wie folgt hergestellt: Zu 14 0OO Raumteiien Dimethylsulfat) oxyd in 7000 Raumteilen Wasser werdt.i 412 Teile des
entsprechenden Natrium-7-acylamidocephalosporanat
und 6000 Teile Chrom(II)-acetat gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 24Std bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine große ■r> Wassermenge gegossen und mit verdünnter Salzsäure
auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet Zur getrockneten Äthylacetatschicht wird eine 2n-Lösung von Natrium-2-äthylhexaw nat in Isopropanol gegeben, wobei das entsprechende
Natrium^-acylamido-S-exomethylencepham^-carboxylat erhalten wird.
D-2-Amino-2-phenylacctyl
NMR-Spektrum (schweres Wasser, 100 MHz) 3,50 ppm (Quartett, zurückzuführen auf 2-Methylenprotonen)
.i,07 ppm (Singlett, zurückzuführen auf Wasserstoff in 4-Stellung)
5.M ppm (Singled, zurückzuführen auf 3-Iixomcthylcnprotoncn)
5.49, (Duhlett, zurückzuführen auf WassersloiTatome
V65 ppm in 6.7-Stellung (J,, , = 4 Hz)
Fortsetzung
Acylrest des Produkts Physikalische und chemische Eigenschaften des Produkts
| D-2-Araino-2-phenyl- | Eleraentaranalyse: | C | H |
| acetyl | Berechnet fur C16Hi6N3O3SNa: | 52,03 | 4,36 |
| 51,93 | 4,75 | ||
| Gefunden: | |||
5-Amino-5-carboxyvaleryl
NMR-Spektrum (schweres Wasser, 100 MHz)
3,74 ppm (Quartett, zurückzuführen auf 2-Methylenprotonen)
3,74 ppm (Quartett, zurückzuführen auf 2-Methylenprotonen)
5,21 ppm (Singlett, zurückzuführen auf Wasserstoff
in 4-StelIung)
in 4-StelIung)
5,63 ppm (Singlett, zurückzuführen auf 3-Exometiiylenprotonen)
Zu 400 Raumteilen Pyridin werden 16,5 Teile Natrium-7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxyIat
und 80 Teile Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei
25° C stehen gelassen, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt
wird. Das Konzentrat wird mit 100 Raumteilen
Wasser verdünnt und filtriert Das Filtrat wird auf pH 4,0 eingestellt und gekühlt Die gebildete Fällung wird
abfiltriert, wobei 15 Teile 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten werden. Im UV-Spektrum zeigt diese Verbindung eine für einen 43-Cephemring charakteristische Absorption
bei 260 πιμ (ε = 7700). Das kernmagnetische Resonanzspektrum
dieser Verbindung (Trifluoressigsäure, 100 MHz) zeigt ein für die 3-Methyiprotonen charakteristisches
Singlett bei 230 ppm und ein auf die 2-Meihylenprotonen zurückzuführendes Quartett bei
335 ppm.
Zu 14 000 Raumteilen Dimethylsulfoxyd in 7000 Raumteilen Wasser werden 400 Teile Natrium-7-[D-2-amino-2-(l
-cyclohexenylj-acetamido] cephalosporanat und 400 Teile Chrom(II)-acetat gegeben. Das Gemisch
wird unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine große
Wassermenge gegossen. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf
pH 4,5 eingestellt und gekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Zu der so erhaltenen Verbindung
werden nach dem Trocknen 2000 Raumteile Pyridin und anschließend 100 Teile Trimethylchlorsüan gegeben.
Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter
vermindertem Druck eingeengt.
Zum Rückstand werden 300 Raumteile Wasser gegeben, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird auf pH
jo 4,5 eingestellt Die hierbei gebildete Fällung wird
abfiltriert, wobei 35 Teile 7-[2-Amino-2-(l-cyclohexenylJ-acetamidoJ-S-methyl-S-cephanM-carbonsäure
erhalten werden. Im UV-Spektrum (in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung)
zeigt diese Verbindung ein
Absorptionsmaximum bei 258 πιμ. Im !nfrarotspektrum
(KBr-Scheibe) zeigt die Verbindung eine auf ^-Lactam
zurückzuführende Absorption bei 63 μ.
4n Beispiel 4
1,5 Teile des Dinatriumsalzes von 5-(5-Carboxy-5-aminovalerylaminoJ-S-exomethylencepham^-carbonsäure
werden in 4 Raumteilen 99%iger Ameisensäure gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zu dieser
gekühlten Lösung wird eine Lösung von 03 Teilen Nitrosylchlorid in Raumteil Ameisensäure gegeben.
Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden
3,5 Raumteile Wasser gegeben, worauf der
so pH-Wert mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 3,5 eingestellt wird, während Eis gekühlt wird.
Die gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei 7-Amino-3-cxomethylencepham-4-carbonsäure
erhalten wird.
Elementaranalyse:
| Berechnet | fur | C | ,H10N2O3S- | 1AH2O | 43,92 | 4,83 | 12,82 | 14,65 |
| Gefunden: | 43.76 | 4,73 | 12.40 | 14 43 |
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum (Deuterium-Trifluoressigsäure,
100 MHz) zeigt: dieses Produkt ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführende:
AB-Quartett bei 3,61 ppm, zwei auf die C6- und C7-Wasserstoffe, jme zurückzuführende Dubletts bei
5,18 bzw. 5,68 ppm (]6_7=<t Hz), ein auf das Wasserstoffatom
in 4-Stellung zurückzuführendes Singlett bei 5,36 ppm tin.1 ein den i-Exomethylenprotonen zuzuschreibendes
leicht verbreitertes Singlett bei 5,48 ppm.
IH5 Teile Tributylaniin und 214 Teile 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure werden in 30 000
Raumteilen Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 121 Raumteilen N.N-Dimethylanilin zu dieser Lösung wird
das Gemisch auf 5 bis 1O0C gekühlt. Dann werden 207
Teile D-Phenylglycylchloridhydrochlorid innerhalb von
10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird I Stunde bei 5 bis 100C und dann 2 Stunden bei 10 bis 150C gerührt, in
Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit einer 5°/oigen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Der Extrakt wird durch eine Styrolharzsäule
gefüllt mit dem unter dem Handelsnamen Amerlite XAD-Il erhältlichen Austauscher gegeben, wobei 56 ι ί
Teile gereinigtes 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylat erhalten werden.
Dieses Produkt schmilzt bei 178" C (Sinterung). Es
zeigt im Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) eine Absorp-
bei 5,07 ppm, ein auf die 3-Exomethylenprotonen zurückzuführendes Single« bei 5,33 ppm, ein auf den
Wasserstoff in 6-Stellung zurückzuführendes Dublett bei 5,49 ppm(J6_7 = 4 Hz) und ein auf den Wasserstoff in
7-Stellung zurückzuführendes Dublett bei 5,65 ppm (1,-6 = 4 Hz).
Zu 400 Raumteilen Pyridin werden 16,5 Teile des in
der oben beschriebenen Weise hergestellten Natrium-7-
(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-exomethylencepham-4-carboxylats und anschließend 80 Raumteile
Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 25" C stehen gelassen. Dos Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Zum Konzentrat werden 100 Raumteile
Wasser gegeben, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird auf pH 4,0 eingestellt und gekühlt. Die hierbei gebildete
Fällung wird abfiltriert, wobei 15 Teile 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten werden. Dieses Produkt zeigt im UV-Spektrum
üTiu CiFiC /-tL/SOrptiOn
der Exomethylengruppe bei 917 cm-'. Das kernmagnetische Resonanzspektnim (schweres Wasser, 100 MHz)
dieser Verbindung zeigt ein auf die 2-MethyIenprotonen zurückzuführendes Quartett bei 3,50 ppm, ein auf
Wasserstoff in 4-Stellung zurückzuführendes Singlett >=
(ε = 7700). Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Trifluoressigsäui e 100 MHz) dieser Verbindung zeigt
ein auf die 3-Methylprotonen zurückzuführendes Singlett bei 2,30 ppm und ein auf die 2-Methylenprotonen zurückzuführendes Quartett bei 3,35 ppm.
Claims (3)
1. 3-Exomethylencepham-Verbindungen der allgemeinen Formel
RNH
(III)
IO
CH,
COOH
in der R ein Wasserstoffatom, eine 5-Amino-5-carboxyvaleryl-, Phenylglycyl- oder eine 1-Cyclohexenylglycylgruppe ist
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
RNH
(II)
25
CH.OCCH,
COOH O
K)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer zweiwertigen Chromverbindung bei Temperaturen von O bis 10O0C und einem pH-Wert von 2 bis
8 in Wasser, einem Alkohol, einem Äther, Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder verschiedenen Gemischen dieser Lösungsmittel behandelt.
3. Verwendung der 3-Exomethylencepham-Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel
RNII
ti;
(I) v.
CH.,
COOH
in der R die oben angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Exomethylencepham-Verbindung nach Anspruch 1 oder einen
Trimethylsilyl- oder Dimethylsilenylester davon in einem Lösungsmittel mit einem aromatischen oder
tertiären Amin oder einem Adsorptionsmittel bei einer Temperatur von O bis 10O0C in Berührung
bringt.
Applications Claiming Priority (3)
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Publications (3)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |