DE2659857A1

DE2659857A1 - Verfahren zur herstellung von alpha- ketoadipoyl-aminocephalosporansaeurederivaten

Info

Publication number: DE2659857A1
Application number: DE19762659857
Authority: DE
Inventors: Masahiro Murakami; Tsuneo Sowa; Nobuyuki Suzuki
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1976-01-21
Publication date: 1977-10-27
Also published as: DE2602099B2; FR2298552B1; DK22576A; SE427184B; DE2602099C3; CA1069120A; US4079180A; DK153554B; CH621124A5; IT1053405B; DE2602099A1; NL7600602A; BE837766A; NL163789B; SE7600585L; NL163789C; HU171208B; DK153554C; FR2298552A1; GB1494452A

Description

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

Fu/Ax
5 KÖLN 1 ⁸· ^{Juni 1977}

DEICHMANNHAUS AM HAlJPTUAHNHOF

Asahi Kasei Kogyo Kabushlki Kaisha,

25-1, Dojimahamadorl-i-chome, Kita-ku, Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung von a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäurederivaten

(Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung

P 26 02 099.5))

709843/0569

: (02 21) 2345^1-4 - Telex: 888 2307 dopa d · Telegramm: Dompalen! Köln

Verfahren zur Herstellung von g-Ketoadipoyl-7-amino-

cephalosporansclurederivate,n

(Ausscheidung aus Patent ....... (Patentanmeldung

P 26 02 099.5))

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Ketoadipoyl-V-aminocephalosporansäurederivaten, wobei man Cephalosporin C oder seine Derivate der allgemeinen Formel

'0OC-CH-(CH-),-CONH

I ₊

NH,⁺

COOH

in der X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Acetatgruppe oder ein nucleophiler Rest ist, oder Salze dieser Verbindungen (nachstehend mit dem Sammelbegriff "Cephalosporinverbindungen" bezeichnet) mit einem a-Ketoderivat der allgemeinen Formel

(II)

in der R^ in Fällen, in denen R₂ Wasserstoff ist, für eine Carboxylgruppe, einen Aroylrest oder eine Amidgruppe steht, und in Fällen, in denen R₂ ein Alkylrest oder Arylrest ist, für eine Carboxylgruppe steht, oder einem Salz dieses Derivats (nachstehend mit dem Sammelbegriff "a-Ketoderivate" bezeichnet) zu a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel

HOOG-C-(CHg)₃-CONH 6

(IV)

COOH

709843/0569

in der X die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.

Durch die Erfindung wird ein Verfahren verfügbar, das es ermöglicht, a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäurederivate mit geringen Kosten und in einfacher Weise großtechnisch herzustellen.

Die a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäurederivate können durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd leicht in 7-Aminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel

HOOC-(CH₂J₃-CONH

CH₂X OOOH

in der X die oben genannte Bedeutung hat, umgewandelt werden. Die 7-Aminocephalosporansäurederivate sind Ausgangsmaterialien für die Synthese von Antibiotika vom Cephalosporintyp mit geringer Toxizität und breitem pharmakologischem Wirkungsspektrum.

Für die Herstellung von 7-Aminocephalosporansäurederivaten (III) sind Verfahren bekannt, bei denen durch Fermentation erhaltene Cephalosporinverbindungen (I) unter Verwendung von D-Aminosäureoxidase in die 7-Aminocephalosporansäurederivate (III) umgewandelt werden (BE-PS 736 934, japanische Offenlegungsschrift 39595/72 und japanische Patentveröffentlichung 7158/75). Bei diesen Verfahren werden a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäure oder ihre Derivate (nachstehend als "a-Ketoadipoyl-7-ACA-derivate" bezeichnet) der Formel

25 HOOC-C-(CH₂)^-CONH . ,

0"

COOH
in der X die oben genannte Bedeutung hat, in großer Menge

709843/0569

als Zwischenprodukte gebildet. Um die Bildung dieser or.-Ketoadipoyl-7-ACA-derivate (IV) zu verhindern, wurde ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem in Gegenwart von Natriumazid oder einem ähnlichen Enzym als Inhibitor im Reaktionssystem gearbeitet wird.

Die vorstehend genannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß äußerst umfangreiche Apparaturen für die Großherstellung von D-Aminosäureoxydase erforderlich sind, Natriumazid oder ähnliche Enzyme als Inhibitoren, die für den menschlichen Körper schädlich sind, in großen Mengen verwendet werden müssen, und daß eine stabile Erzeugung des Endprodukts schwierig ist, so daß diese Verfahren für die Großherstellung unvorteilhaft sind.

Angesichts der vorstehend genannten Nachteile der oben genannten Verfahren wurden von der Anmelderin eingehende Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, ein völlig neues Verfahren, das unter keine der vorstehend genannten Kategorien fällt, zu entwickeln. Hierbei wurde gefunden, daß a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäurederivate in hoher Ausbeute erhalten werden können, wenn die Cephalosporinverbindungen mit a-Ketoderivaten behandelt werden. Der Erfindung liegt diese Feststellung zugrunde.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von öt-Ketoadipoyl-7-ACA-derivaten der allgemeinen Formel

, S. HOOC-C-(CH₂),-CONH

COOH

in der X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Acetatgruppe oder ein nucleophiler Rest ist. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporin C oder seine Derivate der allgemeinen Formel

709843/0569

"0OC-CH-(CH₂) ,-CONH NH,

COOH

in der X die oben genannte Bedeutung hat, oder Salze dieser Verbindungen mit einem a-Ketoderivat der allgemeinen Formel
R₁-C-R-, (II)

¹ 1 ² ο

in der R₁ in Fällen, in denen R₃ Wasserstoff ist, für eine Carboxylgruppe, einen Aroylrest oder eine Amidgruppe steht und in Fällen, in denen Rj ein Alkylrest oder Arylrest ist, für eine Carboxylgruppe steht, bzw. ihren Salzen umsetzt.

Bei der Reaktion zur Herstellung der a-Ketoadipoyl-7-ACA-derivate durch Umsetzung der Cephalosporinverbindungen mit dem a-Ketoderivat werden zwar auch 7-Aminocephalosporansäurederivate gebildet, jedoch sind die als Hauptprodukte gebildeten oc-Ketoadipoyl-7-ACA-derivate chemisch äußerst instabil. Das als Zwischenprodukt gebildete a-Ketoadipoyl-7-ACA-Derivat kann in ein stabiles 7-Aminocephalosporansäurederivat überführt werden, indem in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd im Reaktionssystem gearbeitet wird, wodurch das 7-Aminocephalosporansäurederivat selektiv und in hoher Ausbeute erhalten wird.

Die a-Ketoadipoyl-7-ACA-derivate werden aus den Cephalospor inverbindungen hergestellt, indem die Cephalosporinverbindung in wäßriger Lösung mit dem a-Ketoderivat umgesetzt wird.

Als a-Ketoderivate werden für das Verfahren gemäß der Erfindung vorzugsweise Glyoxylsäure, Brenztraubensäure, Phenylglyoxal, Glyoxylsäureamid, α-Ketophenylessigsäure

709843/0569

und Natrium-a-keto-n-butanoat verwendet. Von diesen Verbindungen wird Glyoxylsäure vom Standpunkt der Ausbeute an oc-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäure besonders bevorzugt. Die Reaktion verläuft besonders wirksam bei einem pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 8,0, insbesondere von 3,5 bis 6,0. Wenn der pH-Wert während der Reaktion 8,0 überschreitet, werden die Cephalosporinverbindungen und die a-Ketoadipoyl-7-ACA-derivate instabil und zersetzt, wodurch Nebenreaktionen verursacht werden mit dem Ergebnis, daß die Ausbeute an gewünschten a-Ketoadipoyl-7-ACA-derivaten in unerwünschter Weise verringert wird. Das a-Ketoderivat kann in stöchiometrischer Menge, die mit der als Ausgangsmaterial eingesetzten Cephalosporinverbindung wenigstens äquimolar ist, verwendet werden, jedoch wird die Menge in Abhängigkeit von den anderen Bedingungen, z.B. Art der Cephalosporinverbindung, Reaktionstemperatur und Art und Menge gleichzeitig vorhandener Verunreinigungen, entsprechend erhöht. Vorzugsweise betragt sie 1 bis 50 Mol pro Mol Cephalosporinverbindung.

Die Verwendung einer unnötig großen Menge des a-Ketoderivats ist unwirtschaftlich, wenn auch die Reaktion hierdurch nicht wesentlich beeinflußt wird.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann die Geschwindigkeit der Reaktion der Cephalosporinverbindung mit dem a-Ketoderivat durch Zusatz eines Salzes eines Metalls, z.B. Kupfer, Mangan, Calcium, Aluminium, Eisen, Nickel, Zink oder Kobalt, mit einer Säure, z.B. Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, besonders wirksam beschleunigt werden. Das Metallsalz wird Vorzugsweise in einer Menge von 1/10 bis 20 Mol pro Mol Cephalosporinverbindung verwendet. Gegebenenfalls kann eine organische Base in Kombination mit dem Metallsalz oder anstelle des Metallsalzes verwendet werden, um die Reaktionsdauer zu verkürzen. In diesem Fall kann die Bildung von Nebenreaktionsprodukten gehemmt werden, so daß günstigere Ergebnisse erzielt werden. Als organische

709843/0569

Basen werden vorzugsweise tertiäre cyclische Amine, z.B. Pyridin, sekundäre cyclische Amine, z.B. Imidazol, oder Kettenamine, z.B. Triethylamin, Dimethylamin oder Methylamin, verwendet. Die zuzusetzende Menge der organischen Base wird in Abhängigkeit von ihrer Art und anderen Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise gewählt, jedoch beträgt sie vorzugsweise 1 bis 30 Mol pro Mol Cephalosporin verbindung. Die Verwendung einer unnötig großen Menge der organischen Base erschwert die Reinigung des gewünschten 7-Aminocephalosporansäurederivats und ist somit nicht immer erwünscht.

Die Reaktion beim Verfahren gemäß der Erfindung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 50°C durchgeführt. Die als Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporinverbindung und das als Zwischenprodukt gebildete a-Ketodiapoyl-7-ACA-derivat sind jedoch chemisch instabil, so daß es zweckmäßig ist, die Reaktion nicht bei einer unnötig hohen Temperatur durchzuführen. Besonders wirtschaftlich wird die Reaktion unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionszeit beim Verfahren gemäß der Erfindung wird unter Berücksichtigung der übrigen Reaktionsbedingungen, z.B. Anwesenheit oder Abwesenheit des Metallsalzes oder der organischen Base, Wasserstoffionenkonzentration während der Reaktion und Reaktionstemperatur, in geeigneter Weise gewählt. Wenn kein Metallsalz oder keine organische Base verwendet wird, beträgt die Reaktionszeit beim erfindungsgemäßen Verfahren 3 bis 24 Stunden, während die Reaktion in Gegenwart des Metallsalzes in 5 Minuten bis 4 Stunden beendet ist.

Metallsalz	Organische Base	Reaktions zeit Stunden	Ausbeute %
abwesend	abwesend	5,0	56,4
abwesend	anwesend	2,0	77,1
anwesend	abwesend	2,0	77,3
anwesend	anwesend	1,0	92,0

709843/0569

^x Ausbeute an 7-Aminocephalosporansäurederivat.

- Ein Merkmal des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt darin, daß die Reaktion in wäßriger Lösung durchgeführt werden kann. Daher können die a-Ketoadipoyl-7-ainiiiocephalosporansäurederivate unmittelbar beispielsweise aus einem Kulturmedium, in dem die Cephalosporinverbindung gebildet wird, isoliert v/erden, ohne die Cephalosporinverbindung zu isolieren und zu reinigen. Dies ist ein äußerst vorteilhafter Faktor bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung im großtechnischen Maßstab,

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

In 100 ml Wasser wurden 3 g kristallines Natriumsalz von Cephalosporin C einer Reinheit von 74,2% (d.h. 2,2 g, gerechnet als Natriumsalz von Cephalosporin C) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 200 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 4,7 g Glyoxylsäure, O,3 g Kupferacetat und 41 ml Pyridin enthielt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von Salzsäure auf 2,0 erniedrigt, während mit Eis gekühlt wurde. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde fünfmal mit etwa 200 ml kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt und dann über Nacht bei 5°C mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Flüssigkeit wurde filtriert und der Rückstand mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck unterhalb von 4Ö°C auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann tropfenweise unter kräftigem Rühren zu 120 ml Petroläther gege-

709843/0569

ben. Diese Flüssigkeit wurde unter Kühlen zentrifugiert. Der Überstand wurde durch Dekantieren entfernt. Anschliessend wurde die Fällung in Petroläther suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde erneut unter Kühlen zentrifugiert. Nach der Entfernung des Überstandes durch Dekantieren wurde die Fällung über Aluminiumoxyd unter vermindertem Druck schnell getrocknet, wobei 2,5 g blaßgelbe Kristalle von 3-Acetoxymethyl-7ß-(5—carboxy-5-oxo-pentanamido)-3-cephem-4~carbonsäure erhalten wurden. (Reinheit 52%). Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,30; Papierchromatographie: Rf = 0,52.

Beispiel 2

Aus einem Kulturmedium von Cephalosporium acremonium wurden die Zellen abfiltriert und zur Zersetzung des darin enthaltenen Penicillin N mit Säure behandelt (pH 2,8). Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit vereinigt, wobei 4,6 1 einer Flüssigkeit erhalten wurden, die 3223 γ/ml Cephalosporin C enthielt. Diese Flüssigkeit wurde zur Adsorption durch eine Aktivkohlesäule geleitet, die mit Wasser gewaschen und dann mit 7 1 3%igem n-Butanol, das 700 ml 0,3n-Natriumhydroxyd enthielt, eluiert wurde, wobei die gewünschte Fraktion erhalten wurde. Diese Fraktion wurde auf pH 6,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C eingeengt, wobei 275 ml einer blaßgelben Lösung, die 40 mg Cephalosporin C pro ml enthielt, erhalten wurden. 100 ml dieser Losung wurden mit Natriumhydroxyd auf pH 6,5 eingestellt, worauf 2,1 g Zinkacetat zugesetzt wurden. Dem flüssigen Gemisch wurden 500 ml einer wäßrigen Lösung, die 4,6 g Glyoxylsäure und 9,6 ml γ-Picolin enthielt, tropfenweise Innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Während der Reaktion wurde Natriumhydroxyd so zugesetzt, daß der pH-Wert des flüssigen Reaktionsgemisches 5,0 betrug. In diesem Fall

7098A3/0569

wurde ein Teil des flüssigen Reaktionsgemisches entnommen und der Papierchromatographie unterworfen. Hierbei wurde festgestellt, daß die Ausbeute an rohem 3-Acetoxymethyl-7ß-(5-carboxy-5-oxopentanamido)-3-cephem-4-carbonsäure 61% und die Ausbeute an rohem 3-Acetoxymethyl-7ß-(4-carboxybutanamido)-3-cephem-4-carbonsäure 18% betrug.

Beispiel 3

In 100 ml Wasser wurden 3 g kristallines Natriumsalz von Cephalosporin C einer Reinheit von 74,2% (d.h. 2,2 g, gerechnet als Natriumsalz von Cephalosporin C) gelöst.

Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 200 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 4,7 g Glyoxylsäure, 0,3 g Kupferacetat und 41 ml Pyridin enthielt. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemisches (pH 5) wurde durch Zusatz von 10 g Ammoniumsulfat und 2n-Salzsäure auf 3,0 gesenkt. Das flüssige Reaktionsgemisch wurde fünfmal mit je 200 ml Äthylacetat.

Die Extrakte wurden vereiniqt. ^Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Tempe ratur unter 40⁰C auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt und dann durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert. Die Flüssigkeit wurde filtriert und der Rückstand mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt. Die erhaltene Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck unterhalb von 40⁰C zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 2,5 g a-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäure in Form eines gelben Pulvers erhalten. (Reinheit 45%) Dünnschichtchromatographie: R_f = 0,20; Papierchromatographie: R^ = 0,45.

30 Beispiel 4

Aus 1,31 eines Kulturmediums von Cephalosporium acremonium wurden die Zellen abfiltriert und zur Zersetzung des darin enthaltenen Penicillin N mit Schwefelsäure behandelt (pH 3). Nach Filtration wurde der Rückstand

709843/0569

gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt, wobei 1 Liter einer Flüssigkeit erhalten wurde, die 5500 γ/ml Cephalosporin C enthielt. Zu dieser Flüssigkeit wurden 11 g Kupfersulfat, 21 ml γ-Picolin und 12 g Glyoxylsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit Natriumhydroxyd auf pH 5,5 eingestellt und dann 2 Stunden bei 10⁰C gerührt. Nach Zusatz von 100 g Ammoniumsulfat wurde das flüssige Reaktionsgemisch mit 2n-Schwefelsäure auf pH 3 eingestellt und dreimal mit je 1 1 Methylisobutylketon extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40⁰C auf ein Volumen von etwa 1 1 eingeengt und dann über Nacht bei 4°C mit wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert. Die Flüssigkeit wurde filtriert und der Rückstand mit einer geringen Menge Methylisobutylketon gewaschen. Das Filtrat wurde mit der Waschflüssigkeit vereinigt und die erhaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 4 g oc-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäure in Form eines gelben Pulvers erhalten. (UV-Reinheit 34%)

Beispiel 6

Der in Beispiel 5 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 17g Phenylglyoxal anstelle von 12 g Glyoxylsäure und Äthylacetat anstelle von Methylisobutylketon verwendet wurden. Hierbei wurden 3,4 g oc-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäure in Form eines gelben Pulvers erhalten. (UV-Reinheit 36%)

Beispiel 7

Der in Beispiel 5 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch die Reaktionstemperatur 20⁰C und die Reaktionszeit 45 Minuten betrug. Hierbei wurden 3,8 g oc-Ketoadipoyl-7-aminocephalosporansäure in Form eines gelben Pulvers erhalten. (UV-Reinheit 33%)

709843/0569

Beispiele 8 bis 18

α-Ketoadipoyl-7—aminocephalosporansäure wurde unter den in der folgenden Tabelle ,1 genannten Reaktionsbedingungen hergestellt. Die erhaltene Menge des Produkts, der Umsatz und die Reinheit des Produkts sind für jedes Beispiel in Tabelle 2 genannt»

■709843/0569

Tabelle

Beispiel

Ausgangsmaterial

Metall

	9
	10
	11
σ
co
co	12
-F^ CaJ
"^. O	13
cn
σ>
co	14
	15

Organische Base

Reagenz R^C-R» Reaktions_o bedingungen

Kristallines Na-Salz von Cephalosporin C.(Reinheit 74,2%) 3 g/100 ml

dto.

Cu(CH₃COO)₂
0,3 g

₄
0,3 g

dto.

Pyridin 41 ml

γ-Picolin 42 ml

dto.

Glvoxylsäure
4,7 g

dto.

pH 5, Raumtemp, 1 Std. rühren

dto.

Von Zellen befreites Kulturmedium

(Cephalosporin C 4762 γ/ml) 200 ml

N-/T-D-(5-Aminoadipinamid)-

17

18

ZnSO_n
0,3 g

FeCl-,-2H-0
0,3 I ²

AlCl₃.6H₂O
0,3 g

CuSO₄-5H₂O
0,1 g

Triethylamin 40 ml

dto.

Piperazin 45 ml

Imidazol 50 ml

γ-Picolin 14 ml

PhenyIgIyoxa1
6 g

Natriumglyoxylat pH 5,5

a-Ketophenylessigsäure,

Natrium-a-keton-butanoat 10 g

Glyoxylsäure
4,7 g

Glyoxylsäure
1,6 g

10°C. 2 Std. rühren

pH 5,5, 4°C. 5 Std. rühren

piridium-4-carbonsäure (Reinheit 83,9 %) 3 g

Deacetylcephalosporin C, Natriumsalz (Reinheit 56,3%), 3 g

dto., Reinheit 83%, 3 g'

Cu (CH₃COO)₂ Pyridin 0,3 g 40 ml

Cu(CH,COO)₉ Pyr idin 0,3 g 40 ml

Glyoxylsäure
6,24 g

Glyoxylsäure
6,24. g

dto.

pH 6, 37°C. 10 Min. rühren

pH 5,5, 1O°C. 1,5 Std. rühren

pH 5, Raumtemp. 1 Std, rühren

dto.

pH 5, Raumtemp., 1 Std. rühren

dto.

- X-

	Umsatz	Tabelle 2	Reinheit des Produkts, %
Beispiel	98	Erhaltene Produktmenge g	45
8	98	2,5	44,5
9	96	2,6	45
10	85	2,3	46
11	79	2	45
12	60	2	43
13	72	1,5	44,5
14	98	2	42
15	96	0,4	50
16	97	2,6	40
17	97	2,5	48
18	2,7

709843/0569

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche At Verfahren zur Herstellung von a-Ketoadipoyl-7-amino-

cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel HOOC-C-(CH₀),-CONH —\ f ^i

0 ^T CH₂X COOH

in der X Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Acetoxygruppe oder ein nucleophiler Rest ist, und von Alkalisalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporin C oder seine Derivate der allgemeinen Formel

'0OC-CH-(CHp),-CONH

I I I I (D

in der X die oben genannte Bedeutvmg hat, oder ihre Alkalisalze mit einem oc-Ketoderivat der allgemeinen Formel

R₁-C-R₉ (II)

1 u 2

in der R- in Fällen, in denen R2 Wasserstoff ist, für eine Carboxylgruppe, einen Aroylrest oder eine Amidgruppe steht, und in Fällen, in denen R2 ein Alkylrest oder Arylrest ist, für eine Carboxylgruppe steht, oder einem Alkalisalz dieses Derivats bei einer Temperatur von 0° bis 5O°C und bei einem pH-Wert von 3,0 bis 8,0 umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base

709843/0569

oder eines zweiwertigen oder dreiwertigen Metallions oder eines Gemisches einer organischen Base und eines zweiwertigen oder dreiwertigen Metallions durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin, Picoline, Imidazol und/oder C.-C,-Alkylamine verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Metallionen von Kupfer, Mangan, Calcium, Aluminium, Eisen, Nickel, Kobalt und/oder Zink verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cL-Ketoderivat der Formel (II) verwendet, in der R₂ Wasserstoff und R.. eine Carboxylgruppe oder Benzoylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als <2--Ketoderivat Glyoxylsäure, Phenylglyoxal und/oder ein Glyoxylsäureamid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Λ— Ketoderivat der Formel (II) verwendet, in der R₁ eine Carboxylgruppe und R₂ ein Cj-C.-Alkylrest oder ein Phenylrest ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als öt--Ketoderivat Brenztraubensäure, of-Ketophenylessigsäure und/oder tfk-Keto-n-butansäure verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das of.-Ketoderivat der Formel (II) oder sein Alkalisalz in einer Menge von 1 bis 50 Mol pro

70B8A3/0569

Mol Cephalosporin C oder seines Derivats der Formel (I) oder seines Alkalisalzes verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Metallion in einer Menge von 1/10 bis 20 Mol pro Mol Cephalosporin C oder seines Derivats der Formel (I) oder seines Alkalisalzes verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die organische Base in einer Menge von 1 bis 30 Mol pro Mol Cephalosporin C oder seines Derivats der Formel (I) oder seines Alkalisalzes verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 24 Stunden arbeitet.

709843/0569