AT372375B

AT372375B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,3-thiazol- verbindungen und von deren salzen

Info

Publication number: AT372375B
Application number: AT0677379A
Authority: AT
Inventors: Takao Takaya; Takashi Masugi; Hisashi Takasugi; Hiromu Kochi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1976-04-12
Filing date: 1979-10-17
Publication date: 1983-09-26
Also published as: ATA677379A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 3-Thiazolverbindun- gen der allgemeinen Formel
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worin R1 eine Gruppe der Formel
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wobei Rs Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy. nied. Alkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, nied.
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Acyloxy, nied. Alkoxy, Aryloxy oder eine heterocyclische Gruppe aufweisen kann ; Z a Carboxy oder geschütztes Carboxy darstellt ; und deren Salzen.

Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von neuen 3, 7-disubstituierten 3-Cephem-4-Carbonsäureverbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel -CO-Z. (II) worin R1 und Za die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-ONH, (III)
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Die erfindungsgemäss eingesetzten Verbindungen (II) werden z. B. durch Oxydieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln Rl und Z3 die obige Bedeutung haben, hergestellt.

Der hier verwendete Ausdruck"nied."bedeutet, wenn nichts anderes angegeben ist, eine
Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.

Der Ausdruck 11 aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wie nied. Alkyl, nied. Alkenyl u. dgl.

Diese aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 geeignete Substituenten, wie z. B. Carboxy-, geschützte Carboxy-, Arylthio-, nied. Alkylthio-, Aryl-, Acyloxy-, nied. Alkoxy-, Aryloxy-, heterocyclische Gruppen od. dgl., aufweisen.

Halogen ist z. B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod.

Nied. Alkoxy kann verzweigt sein, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy u. dgl. ; vorzugsweise handelt es sich um einen Rest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen.

Geschütztes Amino ist z. B. Acylamino oder Amino, das durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als Acyl, wie z. B. Benzyl od. dgl., substituiert ist.

Nied. Alkyl, auch in den Ausdrücken"nied. Alkylthio" und"Di (nied.) alkylamino". kann verzweigt sein, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl. ; vorzugsweise handelt es sich um einen Rest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen.

Geschütztes Imino ist z. B. Acylimino und Imino, das durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als Acyl, z. B. Benzyl u. dgl., substituiert ist.

Geschützes Carboxy und ein geeigneter geschützter Carboxyrest in"geschütztem Carboxy- - (nied.) alkyl" kann verestertes Carboxy sein, worin der Ester einer der folgenden sein kann : z. B. ein nied. Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.), wobei der nied. Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome enthalten kann ; ein nied. Alkenylester (z. B. ein Vinylester, Allylester u. dgl.) ; ein nied. Alkinylester (z. B. ein Äthinylester, Propinylester u. dgl.) ; ein Mono (oder Di-oder Tri-)-halogen (nied.) alkylester (z.

B. ein 2-Jodäthylester, 2, 2, 2- - Trichloräthylester u. dgl.) ;'ein nied. Alkanoyloxy (nied.) alkylester (z. B. ein Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester u. dgl.) ; ein nied. Alkansul- fonyl (nied.) alkylester (z. B. ein Mesylmethylester, 2-Mesyläthylester u. dgl.) ; ein Ar (nied.) alkyl-
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Cumenylester u. dgl.) u. dgl.

Ein bevorzugtes Beispiel für geschütztes Carboxy ist nied. Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxy-
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Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl,Mesityl, Cumenyl, Naphthyl u. dgl., wobei die Arylgruppe 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy u. dgl.

Eine geeignete heterocyclische Gruppe ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, wie z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom u. dgl.

Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe ist z. B. eine der nachfolgend angegebenen heterocyclischen Gruppen : eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-bis 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl,

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Pyrazolyl. Pyridyl1 bis 2 C-Atomen) oder Di (nied.) alkylamino (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atome enthält).

Beispiele für R'sind Amino, geschütztes Amino, wie Acylamino (vorzugsweise nied. Alkansulfonylamino, vorzugsweise mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen), Trihalogen (nied.) alkanoyl- amino (vorzugsweise mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen), nied. Alkoxycarbonylamino (vorzugsweise mit 2 bis 7, insbesondere 3 bis 6 C-Atomen) oder nied. Alkanoylamino (vorzugsweise mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen), Hydroxy oder nied. Alkyl (vorzugsweise mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen).

Beispiele für R"sind C C-nied. Alkyl, insbesondere Ct-C-nied. Alkyl.

Beispiele für R9 sind geschütztes Imino, wie Acylimino. vorzugsweise nied. Alkansulfonylimino
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der Alkenylrest 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome, und der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atome, enthält.

Zu geeigneten Salzen für die Verbindung (III) gehören ein anorganisches Säuresalz (wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, u. dgl.) oder ein organisches Säuresalz (wie z. B. das
Acetat, p-Toluolsulfonat u. dgl.) u. dgl.

Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem
Alkohol (wie Methanol, Äthanol, u. dgl.) oder in einer Mischung hievon oder in einem andern
Lösungsmittel, welches die erfindungsgemässe Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Die erfindungsgemässe Reaktion wird für den Fall, dass die Verbindung (III) in Form ihres
Salzes verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium u. dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium u. dgl.), eines Hydroxyds oder Carbonats oder Bicarbonats hievon od. dgl. und in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat u. dgl.), eines Trialkylamins (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), von N, N-Dialkylamin (wie N, N-Di- methylanilin u. dgl., N.

N-Dialkylbenzylamin (wie N, N-Dimethylbenzylamin u. dgl.), Pyridin od. dgl.), Pyridin od. dgl. durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen durchgeführt.

Bei der erfindungsgemässen Reaktion kann, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen, eine Mischung aus den Syn- und Anti-Isomeren der Verbindung (I) erhalten werden, und in einem solchen Falle können beide Isomeren auf konventionelle Weise aus dem Gemisch abgetrennt werden.

Dabei wird die Mischung beispielsweise zuerst verestert und die dabei erhaltenen Ester werden aufgespalten, beispielsweise durch Chromatographie in jedes Isomer. Jedes dabei erhaltene Isomer der Ester wird nach einem konventionellen Verfahren hydrolysiert, wobei man die entsprechende Syn- oder Anti-Carbonsäure erhält.

Zur selektiven Herstellung des Synisomeren der Verbindung (i) in hoher Ausbeute wird die erfindungsgemässe Reaktion vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.

Bei der Oxydation einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) wird ein konventionelles Verfahren durchgeführt, das für die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. D. h., diese Reaktion wird auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Oxydation unter Anwendung eines herkömmlichen Oxydationsmittels, wie Selendioxyd, Kaliumpermanganat od-dgl., durchgeführt. Die Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran u. dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) wird in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit u. dgl.), von Titantrichlorid, einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl.), Ameisensäure, salpetriger Säure od. dgl. durchgeführt. Eine Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in Kombination mit einem Aldehyd (wie Formaldehyd u. dgl.) angewendet.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem wässerigen Alkohol (z. B. in wässerigem Methanol, wässerigem Äthanol u. dgl.), in Wasser/Essigsäure oder in einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen. durchgeführt.

Bei der erfindungsgemässen Reaktion kann die geschützte Carboxygruppe gelegentlich in die freie Carboxygruppe umgewandelt werden. Dieser Fall fällt ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung. Bei den erfindungsgemässen Reaktionen können tautomere Isomeren gelegentlich in andere tautomere Isomeren umgewandelt werden, und auch dies fällt unter den Rahmen der Erfindung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : 3, 32 g 2- (3-Hydroxyphenyl)-glyoxylsäure und 45 ml In Methanollösung von Hydroxylamin wurde unter Rühren 25 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml In wässeriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2, 9 g 2-Hydroxyimino-2- (3-hydroxy-
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hydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zur Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 65 ml einer In Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft. bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde.

In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydro- chlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach den Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 9, 85 g 2- (3-Hydroxyphenylglyoxylsäure zum Filtrat zugegeben und die Mischung 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung zum Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.

Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 2-Methoxyimino-2- (3-hydroxyphenyl) - - essigsäure (in Form eines Gemisches der Syn- und Antiisomeren) erhielt.

Beispiel 3 : 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 3,7 g 0-Methyl- hydroxylaminhydrochlorid in 45 ml trockenem Methanol zugegeben. Zur Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 39 ml einer In Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6, 56 g 2- (4-Hydroxyphenyl) - - glyoxylsäure zum Filtrat zugegeben und die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Methanols bei tiefer Temperatur wurde eine gesättigte wässerige Natriumchloridlösung zum Rückstand zugegeben.

Die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man die 2-Methoxyimino-2- (4-hydroxyphenyl) - - essigsäure (Synisomer) erhielt.

Beispiel 4 : 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung 2, 74 g O-Methylhy- droxylaminhydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine In Methanollösung von Natriummethylat solange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid

zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6, 75 g 2- (3-Nitro-4-hydroxy- phenyl) -glyoxylsäure zum Filtrat zugegeben und die Mischung 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

Nach Abdestillieren des Methanols bei 35 wurde gesättigte wässerige Natriumchloridlösung zum Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Effekt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck bei 35 C abdestilliert, wobei man 7 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2- (3- -nitro-4-hydroxyphenyl)-essigsäure (ein Gemisch der Syn- und Antiisomeren) erhielt.

Beispiel 5 : 6, 45 g 2- (3-Chlor-4-hydroxyphenyl) -glyoxylsäure und 2, 74 g 0-Methylhydroxylamin hydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 miteinander unter Bildung von 7g 2-Meth- oxyimino-2- (3-chlor-4-hydroxyphenyl) -essigsäure (Gemisch der Syn- und Antiisomeren) in Form eines Öls umgesetzt.

Beispiel 6: 2,0 g 2-(3-Hydroxyphenyl)-glyoxylsäure und 1, 7 g 0- Allylhydroxyaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 miteinander unter Bildung von 2, 7 g 2-Allyloxyimino- - 2- (3-hydroxyphenyl) -essigsäure (Synisomer) in Form eines Öls umgesetzt.
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lösung von Natriummethylat auf PH 5 bis 6 eingestellt und 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand in In wässeriger Natriumhydroxydlösung zur Einstellung auf PH 7, 0 gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung auf PH 2, 0 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 2, 6 g Kristalle von 2-tert.Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Synisomer), Fp. 116 bis 118 C (Zers. ) erhielt.
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Beispiel 9 : a) Eine Lösung von 25 g 2-Brompropionylbromid in 50 ml trockenem Chloroform wurde unter
Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 24 g N, N-Dimethylanilin in 11 g tert. Butanol zugetropft und die Mischung 2 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktions- mischung in 150 ml 6n Schwefelsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 6n Schwefelsäure, Wasser, 10%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung und
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestil- liert, wobei man 21 g tert.

Butyl-2-brompropionat Form eines Öls erhielt. b) 21 g dieses Öls wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Mischung von
16, 3 g N-Hydroxyphthalimid, 24 g Triäthylamin, 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Di- methylsulfoxyd zugegeben und die erhaltene Mischung 4 h bei Umgebungstemperatur ge- rührt. Die Reaktionsmischung wurde in 800 ml Wasser gegossen und die ausfallenden
Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 22, 7 g tert. Butyl-2-phthalimidopropionat erhielt. c) 22, 7 g dieser Verbindung wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurde eine Lösung von 9 ml 10% igem Hydrazinhydrat in 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt.

Die ausfallenden Materialien wurden durch Zugabe von

von wässeriger 5n Ammoniaklösung gelöst und die wässerige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Zwei Methylenchloridschichten wurden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert,
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man 3, 3 g 2-(1-tert.Butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Synisomer), Fp. 148 bis 151 C, erhielt.
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:(1H, d, J = 8 Hz), 4, 67 (lH, q, J = 6 Hz), 1, 50 (12H, s).

Beispiel 10 : 3. Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 8, 8 g 0-Methyl- hydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter
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geben, bis die Lösung farblos wurde. Der PH-Wert der Lösung betrug 8, 0 bis 8, 5. Die Mischung wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 16, 6 g 2- (3-Hydroxyphenyl)-glyoxylsäure zum Filtrat zugegeben und die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Methanols bei tiefer Temperatur wurde Wasser zum Rückstand zugegeben.

Die Mischung wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der Vorgang, bei dem Benzol zum Rückstand zugegeben und abdestilliert wurde, wurde zweimal wiederholt, wobei man 14, 8 g Kri-
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IR-Spektrum (Nujol) : 3370,1720 cm"'.

Beispiel 11 : Eine Lösung von 1, 8 g 2- (3-Methoxyphenyl)-glyoxylsäure in einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf PH 7, 0 eingestellt. Anderseits wurde eine Lösung von 1, 4 g O-Äthylhydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser mit Natriumbicarbonat auf PH 7, 0 eingestellt.
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über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat auf PH 7, 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit konz. Salzsäure unter Eiskühlung auf PH 1, 0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2, 2 g 2-Äthoxyimino-2- (3-methoxyphenyl)-essigsäure (Synisomer) in Form eines Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) : 2600,1735, 1700,1610, 1600 cm-'.

Beispiel 12 : Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 6 bis 8 und 9 bis 11 erhalten : (1) 2-Äthoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Synisomer), Öl ;
IR-Spektrum (Film) : 3450,2250 bis 2600,1700 bis 1720,1610, 1600 cm-'.

(2) 2-Äthoxyimino-2- (3-hydroxyphenyl)-essigsäure (Synisomer), Öl ;
IR-Spektrum (Film) : 3400,2600, 1700 bis 1730,1605, 1600 cm"'.

(3) 2- (3-Hydroxy-4-brombenzyloxyimino)-2- (4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Synisomer), farb- loses Pulver ;
IR-Spektrum (Nujol) : 3500,3200, 1700 cm"'.

NMR-Spektrum (de-Aceton. S) : ppm 6, 68 bis 8, 05 (7H, m), 5, 15 (2H, s).

(4) 2-(2-Thienylmethoxyimino)-2-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure (Synisomer), Pulver ;
IR-Spektrum (Nujol) : 1705 cm"'.

NMR-Spektrum (d6-DMSO, 6) : ppm 6, 7 bis 7, 7 (7H, m) 5, 28 (2H, s).

(5) 2-Allyloxyimino-2-(3-methoxypheyl)-essigsäure (Synisomer), Öl ;
IR-Spektrum : 3050 bis 3100,2600, 1730,1645, 1610,1600 cm-'.

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Lösung blassrosa wurde. In kleinen Portionen wurde O-Allylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 2, 0 g 2- (2-tert. Pentyloxycarbonylamino-l, 3- - thiazol-4-yl) -glyoxylsäure zum Filtrat zugegeben und die Mischung 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Methanols bei tiefer Temperatur wurde der Rückstand in wässeriger In Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen und Äthylacetat wurde. zugegeben.

Die Mischung wurde mit Phosphorsäure auf PH 1, 5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1, 62 g 2-Allyloxyimino-2- (2-
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10 Hz), 4, 65 (2H, d, J = 5 Hz), 1, 78 (2H, q, J = 8 Hz), 1, 44 (6H, s), 0, 88 (3H, t, J = 8 Hz).

Beispiel 17 : Die nachfolgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 erhalten : (1) 2-Methoxyimino-2-(2-tert.pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (Synisomer);
IR-Spektrum (Nujol) : 3200,1712 cm-'.

NMR-Spektrum (d-DMSO, s) : ppm 7, 40 (lH, s), 3, 88 (3H, s), 1, 77 (2H, q, J = 8 Hz),
1, 44 (6H, s), 0, 88 (3H, t, J = 8 Hz).
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NMR-Spektrum (d,-DMSO, g) : ppm 7, 20 (2H, breites s), 6, 85 (lH, s), 3, 83 (3H, s).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l, 3-Thiazolverbindungen der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R1 eine Gruppe der Formel EMI9.4 wobei R 5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, nied. Alkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, nied. Alkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di- (nied.) alkylamino bedeuten ; eine Gruppe der Formel EMI9.5 wobei R 7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder nied. Alkyl darstellt ; oder eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2

Aryl, Acyloxy, nied. Alkoxy, Aryloxy oder eine heterocyclische Gruppe aufweisen kann ; Za Carboxy oder geschütztes Carboxy darstellt ; und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R1-CO-Za , (II) worin Rl undZ die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 2f-ONH2 , (III) EMI10.3

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (II) einsetzt, worin R 6 Hydroxy, nied. Alkoxy oder Acyloxy bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Methoxyimino-2- (2-amino-1, 3-thiazol-4- EMI10.4