JPS5941995B2 - ３，７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボン酸化合物およびその塩類およびそれらの製造方法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 この発明は抗菌性物質として有用な一般式〔式中、Ｒ１
ば式 ◇ Ｙ（式中、Ｒ５は水素またはハロゲン、Ｒ６
はヒドロキシ基またはアシルオキシ基をそれぞれ意味す
る）で示される基，た＆ュ式Ｒ７−Ｔｔ−Ｊ１−（弐中
、Ｒ“はアミノ基または保護されたアミノ基を意味する
）で示される基、Ｒ２はアシルオキシ基を有していても
よい低級脂肪族炭化水素基、Ｒ３はカルボキシ基または
保護されたカルボキシ基、Ｒ４はアシル基もしくはアリ
ール基を有していてもよいカルバモイルオキシメチル基
をそれぞれ意味する〕で示される３・ ７ージ置換−３
−セフエム一４−カルボン酸化合物のシン異性体および
その塩類およびそれらの製造方法に関するものである。

この発明の目的化合物である３・７ージ置換−３＝セフ
エム一 ４ −カルボン酸化合物のシン異性体は前記一
般式（Ｉ）で示されるが、ここにおいてシン異性体とは
式（式東Ｒ”およびＲ゛はそれぞれ前と同じ意味）で示
される部分構遺をその分子中に有する幾何異性体を意味
し、一方対応するアンチ異性体とは式（式中、Ｒ１およ
びＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示される部分構造を
その分子中に有するもう一方の幾何異性体を意味する。

従つてこの明細書では、目的化合物および原料化合物の
シン異性体は、その分子中、式−Ｃ−１−で示される部
分構造卜により表わされるが、シン異性体およびアンチ
異性体両方を１つの一般式で表ゎした方が説明上部合の
よい場合には、式−Ｃ−ＣＯ−で示される部分構造によ
り表わされる。この発明の目的化合物（１）は新規化合
物であり、例えば下記に示す方法１〜４により製造する
ことができる。

〔式中、 Ｒｌ Ｒ２、 Ｒ３、 Ｒ４およびＲ５ はそれぞ れ前と同じ意味、 Ｒ１・は式−≧ｊへ▼（式中、 る基、 Ｒ１″は式 ′７．Ｙ で小される基、 Ｒ６′はアシルオキシ基、 Ｒ４″はアミノ基の保護基 原料化合物のうち、原料化合物（）は、その対応するア
ンチ異性体も含めて、新規化合物であり、下記に示す製
浩法１〜５により製造すること＊：（ができる。

製造法１ 〔式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６′およびＲ７′は前と
同じ意味、Ｒ５″はハロゲン、Ｙは酸残基、ＲｌＯはア
ラルキル基、Ｘはハロゲン、Ｚは保護されたカルゼキ・
７茸 Ｒ２″′５７けイｌ糾アルキル其 Ｒｌｌ５ぱ式
Ｒ′（ｙ（式中、Ｒ７は前と同じ意味）で カルボキシ基をそれぞれ意味する〕 その他の原料化合物（）、（）および （ｂ）もすべて新規化合物であり、これらは前記の方法
１〜４のいずれかの方法により製造することができる。

この発明の目的化合物（１）、（１ａ）および（ｄ）、
および原料化合物（）、（ｅ）、（ＸＸＸｌＸ）は互変
異性体を包含する。

即ち、これらの目的化合物および原料化合物の式Ｒ７．
グ ＋−（式中、Ｒ７はアミノ基または保護されたアミ
ノ基を意味する）で示される基が式Ｒ７−（ づ！（Ａ
（式中、Ｒ７は前と同じ意味）で示される基の形をとる
場合には、この基Ｒ７−（ 〕！はその互変異性体であ
る式−，ズ ６＼−（ｌ（式中、Ｒ７ｂはイミノ基また
は保護されたイミノ基を意味する）で示される基で表わ
すこともできる。

即ちこれらの基（Ａ）および（Ｂ）は平衡関係にあり、
下記の乎衡式で不すことができる。（式中Ｒ７およびＲ
７ｂは前と同じ意味）上記したようなアミノ化合物と、
対応するイミノ化合物との互変異囲は周知であり、両者
が容易に変換でき、同じ化合物に属することも当業者に
周知である。

この明細書の説明および特許請求の範囲では、これらの
目的化合物および原料化合物を便宜的に互変異性体の一
方の表現方法である式（式中、Ｒ７ぱ前と同じ意味）で
示したが、これに限定されるものではなく、両者の互変
異性体がこの発明の範囲に包含されるものである。

この発明の目的化合物（１）の塩類としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等の無機塩基との塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、シンク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アル
ギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミ
ノ酸との塩等が挙げられる。

次に−Ｒ己一般式の定義について説明する。低級脂肪族
炭化水素基とは、直鎖状または分枝鎖状の低級脂肪族炭
化水素基、例えば低級アルキル基、低級アルケニル基等
が挙げられる。これらの低級脂肪族炭化水素基は、アシ
ルオキシ基を有していてもよい。ハロゲンとは、塩素、
臭素、沃素、弗素を包含する。

保護されたアミノ基としては、アシルアミノ基のほかア
ミノ基がベンジル基の様なアシル基以外の慣用される保
護基で置換されたものが挙げられる。

低級アルキル基およびアラルキル基におけるアルキル部
分は、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基を含み、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等
が挙げられる。

保護されたイミノ基としては、アシルイミノ基のほかイ
ミノ基がベンジル基の様なアシル基以外の慣用される保
護基で置換されたものが挙げられる。

保護されたカルボキシ基としては、エステル化されたカ
ルボキシ基が挙げられ、ここでエステルとしては、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等のアルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル等のアルカノイルオキシアルキルエステ
ル、メシルメチルエステル、エタンスルホニルエチルエ
ステル等のアルカンスルホニルアルキルエステル、２−
ヨードエチルエステル、２・２●２−トリクロロエチル
エステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロアル
キルエステル等の１個以上の適当な置換分を有するアル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等のア
ルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエス
テル等のアルキニルエステル、ベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジフエニ
ルメチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエ
ステル、３・４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３・５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等
の１個以上の適当な置換基を有していてもよいアラルキ
ルエステル、フエニルエステル、トリルエステル、第３
級ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、タンチ
ルエステル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置
換基を有していてもよいアリールエステル等が挙げられ
る。

アリール基およびアラルキル基におけるアリール部分と
しては、フエニル、トリル、キシリル、タンチル、クメ
ニル、ナフチル等が挙げられ、このアリール基は、塩素
、臭素、沃素、弗素のようなハロゲン、ヒドロキシ基等
の適当な置換分を１個以上有していてもよい。

低級アルケニル基としては、直鎖状または分枝鎖状の低
級アルケニル基を含み、例えばビニル、アリル、イソプ
ロペニル、１−プロペニル、２一ブテニル、３−ペンテ
ニル等が挙げられる。

アシルアミノ基、アシルイミノ基およびアシルオキシ基
におけるアシル部分としてＫ例えばカルバモイル基、脂
肪族アシル基、芳香環または複素環を含むアシル基が挙
げられ、さらに詳細にはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、オキザリル、サクシニル、ビバロイル等のアルカノ
イル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル等のアルコキシカルボニル基、メシル、エ
タンスルホニル、プロパンスルホニル、インプロパンス
ルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンスルホニル基
、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル
基、ベンゾイル、トルオイル、ナフトール、プタロール
、インダンカルボニル等のアロイル基、フエニルアセチ
ル、フエニルプロピオニル等のアラルカノイル基、ベン
ジルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニル等
のアラルコキシカルボニル基が挙げられ、これらのアシ
ル部分は、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲ
ン、ヒドロキシ基、シアノ、ニトロ基、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ・ロポキシ等の
アルコキシ基、ビニノレ、アリル等のアルケニノレ基、
アミノ基の保護基．例えばクロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル等
のハロアルカノィル基の様なアシル基、フエニル、トリ
ル等のアリーノレ基等の適当な置換分を１個以上有して
いてもよい。これらの置換分を有するアシルの好ましい
例としては、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ低級アルカ
ノイル基、トリクロロアセチルカルバモイルの様なモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ低級アルカノイルカル
バモイル基等が挙げられる。Ｒ４′のアミノ基の保護基
としては、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロアルカノ
イル基の様なアシル基が挙げられ、Ｒ４のカルバモイル
オキシメチル基における置換分としてのアシル基として
も同じアシル基が挙げられる。酸残基としては、塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸等の無機酸またはメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸の様な酸の残基が挙げられるｏ目的化合
物（）の好ましい例を次に挙げる。

Ｒ５の好ましい例としては、水素またはノゝロゲンが挙
げられ、Ｒ６の好ましい例としては、ヒドロキシ基また
はアシルオキシ基（さらに好ましくは、低級アルカノイ
ルオキシ基）が挙げられ、Ｒ７の好ましい例としては、
アミノ基またはアシルアミノ基（さらに好ましくは、ハ
ロ低級アルカノイルアミノ基または低級アルカノイルア
ミノ基）が挙げられ、Ｒ２の好ましい例としては、低級
アルキル基または低級アルケニル基が挙げられ、Ｒ３の
好ましい例としては、カルボキｚ？が挙げられ、Ｒ４の
好ましＸ，９ｌｌとしては、ハロ低級アルカノイノレ基
を有するかまたは有しないカルバモイルオキシメチル基
が挙げられる。次にこの発明の目的化合物の製造法につ
いて説明する。

方法１ この発明の目的化合物（１）またはその塩類は、化合物
（）もしくはそのアミノ基における反応性誘導体または
それらの塩類に、化合物（）もしくはそのカルボキシ基
における反応性誘導体またはその塩類を反応させること
により製造される。

化合物（）のアミノ基における反応性誘導体としては、
例えばイソシアネート、化合物（）とアルデヒド、ケト
ン等のカルボニル化合物との反応により生成するシツフ
の塩基（イミノ基もしくはそのエナミン型の異性体）、
化合物（）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化合物との反
応により生成するシリル誘導体または化合物（）と３塩
化燐、ホスゲン等との反応により生成する誘導体等のア
ミド化反応において慣用されるものはすべて包含される
。また化合物（）の塩類としては、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、りん酸塩等の無機酸との塩等の酸付加塩、またナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。また化合物（
）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例え
ば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等
が挙げられるが、さらに詳細には酸クロリド、酸アジド
、ジアルキルりん酸混合酸無水物、フエニルリん酸混合
酸無水物、ジフエニルリん酸混合酸無水物、ジベンジル
りん酸混合酸無水物、・・ロゲン化りん酸混合酸無水物
等の置換りん酸混合無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸
無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、
硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族
カルボン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペ
ンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合
酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合
酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール
、４一置剣ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ール、テトラゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチ
ル〔（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ−〕エステル、ビニルエス
テル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２●４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、メ
シルフエニルエイテル、フエニルアゾフエニルエステル
、フエニルｊオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエス
テル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、または
Ｎ−Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等とのエステル
等のエステル類等が挙げられ、これらは使用する化合物
（）の種類に応じて適宜選択される。

化合物（）の塩類としては、前記したようなアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基
との塩等が挙げられる。この反応は通常、水、アセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の反
応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒中で行な
われ、これらのうち、親水性の溶媒は水と混合して使用
することもできる。この反応において化合物（）を遊離
酸もしくはその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ
・Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ＝モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシルーマ一（４−ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ−Ｎ′−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ′一（３−ジメチルアミノプロピノ（ハ）カ
ルボジイミド、Ｎ−Ｎ仁カルボニルビス（２−メチルイ
ミダゾール）、ペンタメチレンケテン一Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン一Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン、アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、亜り
ん酸トリアルキルエステル、ポリリん酸エチルエステル
、ポリリん酸イソプロピルエステル、オキシ塩化りん、
３塩化りん、塩化チオニル、オキザリルクロリド、トリ
フエニルホスフイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウ
ム塩、Ｎ一エチル一５−フエニルイソキサゾリウム一３
′スルホナート、ジメチルホルムアミドおよび塩化チオ
ニルから製造される（クロロメチレン）ジメチルアンモ
ニウムクロリド、ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩
化りんから製造される化合物等のビルスマイヤ一試薬等
の縮合剤の存在下に行なうのが有利であ伐また、この反
応は水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジアルキ
ルアニリン、Ｎ−Ｎジアルキルベンジルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−アルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩
基の存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述の縮合
剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用できる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室
温で行なわれることが多い。この反応において、原料化
合物（）を化合物（）もしくはそのアミノ基における反
応性誘導体またはそれらの塩類に反応させる際に、例え
ば５塩化りん、塩化チオニル等を用いた場合には、原料
化合物（）すなわちシン異性体を用いた場合でも、例え
ばこの化合物（）のいわゆる活性化段階においてシン異
性体がより安定なアンチ異性体へ部分的にまたは完全に
異性化し、そのように異・囲化した目的化合物が得られ
る。

そこで目的化合物（１）、すなわちシン異性体、を選択
的にかつ高収率で得ようとする場合に＆ζまず原料化合
物（）、すなわちシン異性体、を用い、目的化合物（１
）を選択的にかつ高収率で得るのに適した反応条件を選
択する必要がある。例えば、この反応を前記のビルスマ
イャ一試薬等の存在下、かつ中性付近の反応条件で行な
うと目的化合物（１）、すなわちシン異注体、が選択的
にかつ高収率で得られる。

さらに原料化合物（）としてＲ１が式Ｈ２Ｎ」肚 』−
で示される基である化合物を用いた場合には、例えば
、この反応をジメ゛チルホルムアミドおよびオキゾ頃化
りんから製造されるビルスマイヤ一試薬の存在下にかつ
中性付近の反応条件で行なうと、目的化合物（１）、す
なわちシン異性体、が選択的にかつ高収率で得られ、こ
の場合オキシ塩化りんを原料化合物（）、すなわちシン
異性体、およびジメチルホルムアミドに対して２モル当
量以上用いると特に好結果が得られる。またこの場合に
は原料化合物（）の活性化は、ビス（トリメチルシリル
）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド等のシ
リル化合物等の存在下に行なうと好結果が得られる。化
合物（）と化合物（）との反応においてＲ４がアシル基
を有するカルバモイルオキシメチル基である化合物（）
を原料として用いた場合には、反応条件または反応の後
処理の操作により、このアシノレ基が脱離した目的化合
物（１）が得られる場合がある。

またこの反応またはその後処理において、保護されたカ
ルボキシ基が、遊離のカルボキシ基に転じた化合物が得
られることもあるが、もちろんこれらの場合もすべてこ
の発明の範囲に包含される。方法２ 目的化合物（１ａ）またはその塩類は、化合物（）また
はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。

化合物（）の塩類としては前記した様な金属颯アンモニ
ウム塩、有機アミン塩等が挙げられる。

このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、還元、保
護基がアシル基である化合物にイミノハロゲン化剤、つ
いでイミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて
加水分解する方法等のアミノ保護基の脱離方法として慣
用されるすべての方法が適用でき、例えば加水分解には
酸、塩基、ヒドラジン等を使用する方法が含まれる。

これらの方法は、脱離される保護基の種類により適宜選
択される。これらの方法の中、酸を使用する加水分解は
一般的な方法の１つであり、例えば第３級ペンチルオキ
シカルボニルの様な置換もしくは非置換アルコキシカル
ボニル基、ホルミルの様なアルカノイル基、シクロアル
コキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、置換
ベンジルオキシカルボニルの様な置換もしくは非置換ア
ラルコキシカルボニル基、ベンジル、トリチルの様なア
ラルキシ基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン、
置換シクロアルキリデン、置換アラルキリデン等の基の
脱離に適用される。また使用される酸としては、ぎ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸等の有機および無機の酸が挙げられ、
これらの中、ぎ酸、トリフルオロ酢酸等の様に減圧蒸留
の様な慣用される方法により容易に除去できるものが好
ましい。これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類に
応じて適宜選択される。この脱離反応で酸を使用する場
合には、無溶媒下もしくは水、親水性有機溶媒もしくは
それらの混合溶媒等の溶媒の存在下のいずれでも反応を
行なうことができる。またトリフルオロ酢酸を用いる場
合はアニソールの存在下に反応を行つてもよい。ヒドラ
ジンを使用する加水分解ぱ、例えばサクシニル、プタロ
ール等の脱離に適用される。

塩基を用いる加水分解は、例えばトリフルオロアセチル
のようなアシル基の脱離に繁用される。使用される塩基
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ
金属、りん酸カルシウム、りん酸マグネシウム等のりん
酸アルカリ土類金属、りん酸水素２ナトリウム、りん酸
水素２カリウム等のりん酸水素アルカリ金属等の無機塩
基、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアル
キルアミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、１・５−ジアザビシクロ〔４・３●０
〕ノン−５−エン、１・４−ジアザビシクロ〔２・２・
２〕オクタン、１・８−ジアザビシクロ〔５・４・０〕
ウンデセンー７等の有機塩基が挙げられる。塩基を用い
る加水分解は、通常、水、親水性有機溶媒またはそれら
の混合溶媒中で行なわれる。

さらにアミノ保護基がアシル基である場合には、これら
は一般的に上記の加水分解または他の慣用される加水分
解により脱離される。アシル基が、例えばハロアルコキ
シカルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基等で
ある場合には、銅、亜鉛等の重金属で処理することによ
り脱離される。還元的脱離方法は、例えばトリクロロエ
トキシカルボニルの様なハロアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニルの様な置換もしくは非置換ア
ラルコキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボ
ニル等の基の脱離に適用される。還元的脱離方法として
は、例えば水素化ほう素ナトリウムの様な水素化ほう素
アルカリ金属による還元方法等が挙げられる・また保護
基がアシルである化合物？ζイミノハロゲン化剤ついで
イミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加水
分解することにより保護基を脱離する方法において使用
されるイミノハロゲン化剤としては、例えば３塩化燐、
５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化隣、塩化チ
オニル、ホスゲン等が挙げられる。

この反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし冷
却下で行なわれることが多い。このようにして得られる
反応生成物に作用させるイミノエーテル化剤としては、
アルコール類もしくは金属アルコキサイド類が挙げられ
、アルコールとしてメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロバノール、ブタノール、第３級ブタノー
ル等のアルカノール類またはこれらのアルキル部分がメ
トキゾ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ等のアルコキシ基等で置換された化合物が挙げられ
、金属アルコキサイド類としては、上記の様なアルコー
ルから誘導されるナトリウムアルコキサイド、カリウム
アルコキサイド等のアルカリ金属アルコキサイドおよび
カルシウムアルコキサイド、バリウムアルコキサイド等
のアルカリ土類金属アルコキサイドなどが例示される。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下〜室温で反
応が行なわれる。このようにして得られる反応生成物を
必要に応じて加水分解反応に付する。加水分解反応は、
前段で得られる反応液をそのまま水中に注入すれば充分
進行するが、メタノール、エタノール等の親水溶媒、炭
酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン等の塩基もし
くは希塩酸、酢酸等の酸を予め水に添加しておいてもよ
い。アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特に限
定されず、例えばアミノ保護基の種類、脱離方法の種類
等に応じて適宜選択されるが、冷却下、室温ないしやや
加温程度の緩和な条件で行なわれることが望ましい。

この反応では、Ｒ４がアシル基を有するカルバモイルオ
キシメチル基である化合物（）を原料化合物として用い
た場合、反応中または後処理中に、尺応条件によりこの
アシル基が脱離することがあり、また保護されたカルボ
キシ基が遊離のカルボキシ基に転じることがあるがこれ
らもこの発明の範囲に含まれる。

方法３ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は、化合物（Ｖ）ま
たはその塩類のヒドロキシ基をアシル化することにより
製造される。

化合物（）の塩類としては、化合物（）の塩類として例
示されたものが挙げられる。

この反応で使用されるアシル化剤としては、前記したア
シル基をそのアシル部分として含有する脂肪族、芳香族
および複素環カルボン酸、これらに対応するスルホン酸
およびチオ酸およびこれらの酸の反応性誘導体が挙げら
れる。

反応性誘導体としては、前記化合物（）の反応性誘導体
として例示された基がここでも例示される。ア：／ル化
剤としては、上記の他にさらにメチルイソシアナート、
フエニルイソシアナート、トリクロロアセチルイソシア
ナート、メチルイソチオシアナート等の脂肪族、芳香族
および複素環イソシアナートもしくはイソチオシアナー
ト、クロロ義酸エチルエステル、クロロ義酸ベンジルエ
ステル等のハロ義酸エステル等が挙げられる。

この場合、例えばトリクロロアセチルイソシアナートを
アシル化剤として用いる場合は、トリクロロアセチルカ
ルバモイル基がアシル基として導入され、この基は塩基
と処理してカルバモイル基に変えてもよい。また、例え
ばクロロ義酸エチルエステルをアシル化剤どして使用し
た場合は、エトキシカルボニル基がアシル基として導入
される。この反応は、前記の化合物（）と化合物（）の
反応による方法１と同様の反応条件で行なわれ、好まし
くは塩基の存在下に行なわれる。

この反応では、保護されたカルボキシ基が遊離のカルボ
キシ基に転じることがあるがこれらもこの発明の範囲に
含まれる。

方法４ 目的化合物（１ｄ）またはその塩類は、化合物（ｂ）ま
たはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。

化合物（ｂ）の塩類としては、化合物（）の塩類として
例示されたものが挙げられる。

この脱離反応としては、塩基または酸を使用する方法が
挙げられ、使用される塩基としては．前記した様な水酸
化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ
金属等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、トリ
アルキルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ●Ｎ−ジメチルペンジルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、
さらに脱離方法としては、塩基性アルミナ、塩基性イオ
ン交換樹脂等を用いる方法、トリフルオロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸・アニソール等の酸を使用する方法も挙げら
れる。この脱離反応は、通常、水、親水性溶媒またはこ
れらの混合溶媒中で行われる・反応温度は特に限定され
ないが、室温または冷却下に行われることが多い。この
脱離反応において、反応中または後処理中に、保護され
たカルボキシ基が遊離のカルボキシ基に変わる場合、保
護されたアミノ基が遊離のアミノ基にそれぞれ変わる場
合があるが、これらの場合もこの発明の範囲に含まれる
。

次に原料化合物（）、すなわちシン異性体、および対応
するアンチ異性体の製造法について説明する。

化合物（）は、化合物（）に化合物（） を反応させることにより製造される。

この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、水
、エタノール、アセトン、エーテル、ジメチルホルムア
ミドの他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒が
挙げられる。

この反応は、前記した様な無機塩基または有機塩基の存
在下に行われるのが好ましい。反応温度は特に限定され
ないが、通常、冷却下〜溶媒の沸点程度の加熱下に行わ
れることが多い。の製造法〔製造法１（２）および４（
２）〕化合物（Ｘ）または（ＸＸ）は、それぞれ化合物
（）または（ＸＸＸ！Ｉ）を酸化することにより製造さ
れる。

この酸化反応は、いわゆる活性メチレン基をカルボニル
基に変える慣用の方法により行われる。

すなわち、この反応は２酸化セレン、過マンガン酸カリ
ウム等の慣用の酸化剤を用いる酸化の様な慣用の方法に
より行われる。この反応は、通常、この反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行われ、溶媒としては例えば、水、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げら
れる。反応温度は、特に限定されない力（通常、加温〜
加熱下に行われることが多い。

３．（ＸＩ）→（）の製造法〔製造法１（３）〕化合物
（）は、化合物（ＸＩ）をアラルキル基の脱離反応に付
すことにより製造される。

この脱離反応は、例えば、加水分解、還元等のアラルキ
ノレ基の脱離方法として慣用の方法をすべて包含する。
酸を用いる加水分解は、最も繁用される方法の１つであ
り、使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸等の無機
酸、義酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およびこ
れらの混合酸が挙げられる。

この反応は、無溶媒下または水、親水性溶媒またはそれ
らの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されな
いが、通常、加温〜４ｑ加熱下に行われることが多い。

（Ｘ［Ｖ）→（ｆ）の製造法〔製造法１（４）および４
（匂〕化合物（ａ）、（ＸＸＸＶ）または（ｆ）は、そ
れぞれ化合物（ＸｌＩ［）、（ＸＸＯまたは（ＸＸＸＩ
Ｖ）に化合物（Ｘ）またはその塩類を反応させることに
より製造される。

化合物（Ｘ［Ｖ）の塩類としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。

この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、水、
メタノール、エタノール等のアルコール、これらの混合
溶媒の他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒が
使用される。

この反応は、化合物（Ｘ［Ｖ）をその塩類の形で使用す
る場合には、例えば、前記した様な水酸化アルカリ金属
、水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基ま
たはアルカリ金属アルコキサイド、トリアルキルアミン
、Ｎ−Ｎ−ジアルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジアルキルベン
ジルアミン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存在
下に行われるのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜加熱下
で行われることが多い。この反応においては、反応条件
により化合物（ａ）、（ＸＸＸ）または（ｆ）のシンお
よびアンチ異件体の混合物が得られる場合がぁる。

この場合には、両異性体は、慣用の分離および単離手段
により、その混合物から分離され単離される。例えば、
その混合物をエステル化し、このエステルを、例えばク
ロマトグラフイ一により両異性体それぞれに分離したの
ち、分離されたシンまたはアンチ異囲体のエステルを慣
用の方法で加水分解して、それぞれ対応するシンまたは
アンチ異囲体のカルボン酸とすることにより分離、単離
することができる。この反応で目的物（ａ）、（ＸＸＸ
Ｖ）または（ｆ）のシン異性体を得ようとする場合には
、この反応を中性付近で行うのが好ましい。

）． （ＸＸＸＩＶ）→（ＸＸＸＶＩ）の製造法〔製造
法４（２）〕化合物（ＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＸＩＶ
）にヒドロキシルアミンまたはその塩類を反応させるこ
とにより製造される。

ヒドロキシルアミンの塩類としては、化合物（ＸＩＶ）
の塩類として例示されたものが挙げられる。

この反応は、前記４の（Ｘｌｌｌ）十（ＸＩＶ）→（ａ
）、（ＸＸＸ）＋（Ｘ）→（ＸＸＸｖ）および（ＸＸＸ
）＋（Ｘ）→（ｆ）の方法と同様の反応条件で行われる
。

６．（ＸＸ）→（ＸｘｖｒＡ）の製造法〔製造法３〕化
合物（ ＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸ）をアルキル化
することにより製造される。

この反応で使用されるアルキル化剤としては、ジメチル
硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸、ジアゾメタン
、ジアゾエタン等のジアゾアルカン、メチルヨーダイド
、エチルヨーダイド等のアルキルハライド、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のメチルエステルのようなスルホン酸のア
ルキルエステル等が挙げられる。

ジアルキル硫酸、アルキルハライドまたはスルホン酸の
アルキルエステルを用いる反応は、通常、水、アセトン
、エタノール、エーテル、ジメチルホルムアミドの他こ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

この反応は、前記した様な無機塩基または有機塩基ｏよ
うなｉ基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は特に
限定されないが、通常、冷却下〜溶媒の沸点程度の加熱
下で行われることが多い。ジアゾアルカンを用いる反応
は、通常、工ーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で
行われる。

反応温度は特に限定されないが、冷却下〜室温で行われ
ることが多い。７．（Ｘ［Ｘ）→（ｃ）の製造法〔製造
法３〕化合物（ｃ）は、化合物（Ｘ）をアシル化するこ
とにより製造される。

この反応で使用されるアシル化剤およびこの反応条件は
、前記目的化合物の方法３のところで例示したものがこ
こでも挙げられる。

８．（ＸＸ）＋（Ｘ）→（ＸＸ［Ｘ）の製造法〔製造法
３〕化合物（ＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸ）を化合物（
Ｘ）と反応させることにより製造される。

この反応は、通常、溶媒中で行わわ、溶媒としては、水
、メタノール、エタノール等のアルコール、ベンゼン、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランの他この反応に悪影響を及ぼさないすべて
の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用して
もよい。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜
溶媒の沸点程度の加熱下に行われることが多い。

この反応で月的物質（ＸＸ）のシン異性体を得るために
は、原料物質（ ＸＸＶ］１１）としてシン異性体を用
い、反応を酢酸ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下
、中性付近で行うのが好ましい。

９．（ＸＸ［Ｘ）→（ｅ）、（Ｘｘｘｍ）→（ＸＸＸＩ
Ｖ）および（ＸＸＸＶ）→（ｆ）の製造法〔製造法３お
よび４（２）〕化合物（ｅ）、（ＸＸＸＩＶ）または（
ｆ）は、それぞれ化合物（ＸＸ［Ｘ）、（ＸＸＸＩ［［
）または（ＸＸＸＶ）をカルボキシ保護基の脱離反応に
付すことにより製造される。

この脱離反応では、加水分解の様なカルボキシ保護基の
脱離反応に使用される慣用の方法が適用できる。

保護基がエステルの場合には、加水分解により脱離され
る。

１０．（ＸＸ）→（ＸＸ）の製造法〔製造法３〕化合物
（ＸＸ）は化合物（ＸＸ）をハロゲン化することにより
製造される。

この反応で使用されるハロゲン化剤としては、臭素、塩
素等のハロゲン、塩化スルフリルのようなハロゲン化ス
ルフリル、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸ナトリ
ウム等の次亜ハロゲン酸もしくはその塩、Ｎ−プロモサ
クシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモ
フタルイミド等のＮ−ハロゲン化イミド化合物等のいわ
ゆる活性メチレン基のハロゲン化に慣用されるハロゲン
化剤が挙げられる。

この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、義
酸、酢酸、プロピオノ酸等の有機酸、４塩化炭素の他こ
の反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒が挙げられる
。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下〜加熱下
のいずれでも行われる。

１１．（ＸＸＸ）→（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸ）→（
ｈ）の製造法〔製造法４（１）および５〕化合物（ＸＸ
ＸＩ）または（ｈ）は、化合物（ＸＸＸ）もしくはその
アミノ基における反応性誘導体またはその塩類または化
合物（ＸＸＸ［Ｘ）もしくはそのアミノ基における反応
性誘導体またはその塩類に、それぞれアミノ保護化剤を
反応させることにより製造される。

化合物（ＸＸＸ）または（ＸＸＸ［Ｘ）のアミノ基にお
ける反応性誘導体およびこれらの化合物の塩類としては
、前記した化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
およびその塩類がそれぞれ挙げられる。

アミノ保護化剤としては、例えばアシル化剤が挙げられ
、アシル化剤としては、脂肪族、芳香族および複素環カ
ルボン酸、これらに対応するスルホン酸もしくはチオ酸
、ハロ義酸エステル、イソシアン酸エステル、カルバミ
ン酸および前記の酸ア反応性誘導体が挙げられる。

この酸の反応性誘導体としては、化合物（）のカルボキ
シ基における反応性誘導体として例示されたものが挙げ
られる。

これらのアミノ保護化剤により化合物（ＸＸＸ）または
（ＸＸＸＩＸ）のアミノ基に導入される保護基（例えば
アシル基）の例としては、前記アシルアミノ基のアシル
部分として例示されたアシル基等が挙げられる。このア
シル化反応は、前記の化合物（）と化合物（）との反応
（方法１）と同様の方法で行われる。

１２．（ＸＸ［Ｆｆ’）→（Ｘｘｘｍ）の製造法〔製造
法４（２）〕化合物（ＸＸＸ）は化合物（Ｘｘｍ″）を
加水分解することにより製造される。

この加水分解は、亜硫酸水素ナトリウムのような亜硫酸
水素アルカリ金属、３塩化チタン、塩酸、臭化水素酸等
のハロゲン化水素酸、義酸、亜硝酸等の無機酸もしくは
有機酸等の存在下に行われ、ハロゲン化水素酸はホルム
アルデヒドの様なアルデヒドと併用するのが好ましい。

この反応は、通常、溶媒中で行われ溶媒としては水、水
性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール、水
・酢酸ｐ他この反応に悪影響を及ぼさないすべての溶媒
が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、
室温〜加熱下に行われることが多い。この反応では、保
護されたカルボキシ基が遊離のカルボキシ基に変わる場
合もある力ゝこれもこの発明の範囲に含まれる。

前記したこの発明における互変異性体は、各工程の反応
中および（または）それらの反応の後処理中に相互に別
の互変異住体に変ることがあるが、もちろんこれらの場
合もこの発明の範囲に包含される。

この発明において、目的化合物（Ｊ）が、４位に遊離の
カルボキシ基を有するか、または（および）７位の置換
基中に遊離のアミノ基を有する等の場合の様に遊離のカ
ルボキシ墓 アミノ基等を分子中に有する状態で得られ
る暢合には、必要に応じて常法により前記した様な塩類
に導いてもよい。

この発明の目的化合物（ｌ）およびその塩類は、すべで
新規化合物であり、高１．航菌力を有しており医薬とし
て有用である。

また目的化合物（Ｉ）、すなわちシン異性体、は対応す
るアンチ異性体と比較してはるかに高い抗菌力を有して
おり、医薬としての価値は、目的化合物（Ｉ）、すなわ
ちシン異性体が対応するアンチ異性体に比較して本質的
にはるかに優れている。またこの発明の方法はいずれも
目的化合物（ Ｉ）およびその塩類、すなわちシン異性
体、を得ることに特に留意したもので、かかるシン異性
体を選択的にかつ高収率で製造することができる点で優
れている。次にこの発明の目的化合物（Ｉ）のラち下記
の試験化合物の試験管内抗菌作用およびマウスにおける
感染防御試験のデータを示す。

試験化合物 （１） ７一〔２−メトキシイミノ−２−〔３−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕− ３ −カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム一 ４ −カルボン酸（シ
ン異性体）（２） ７一〔２−メトキシイミノ− ２
−（ ２ −アミノ−１・ ３ −チアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−
３一セフエム一 ４ −カルボン酸（シン異性体）（３
） ７一〔２−メトキシイミノ−２−｛ ２−（ ２
・２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３−チア
ゾール−４−イル｝アセトアミド〕−３ーカルバモイル
オキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異
性体）１．試験管内抗菌作用 試験は寒天平板希釈法（接種菌量：１０８個／ｍｌ）で
行い、各試験菌の増殖が起こらなくなる最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）を観察し、記録した。

２．マウスにおける感染防御試験 試験方法 マウスはＩＣＲ系、４週令、体重２０〜２３ｔ１雄、を
一群８匹で使用した。

試験菌はＨｌ寒天を用い、３７℃で一夜培養し、それぞ
れの攻撃菌量に応じた菌液を２．５〜５％ムチン溶液を
用いて作製した。その菌液をマウスの腹腔内に０．５ｍ
１ずつ接種し、１時間後、試験化合物を含む溶液を各種
投与量で皮下投与した。マウスの生死を一週間にわたり
観察し、一週間後の各投与量に対するマウス生存率より
ＥＤ５Ｏを求めた。試験結果マウスにおける感染防御効
果 この発明の目的化合物（１）を医薬として用いる場合は
、医薬用許容される塩の形で使用してもよい。

この発明の目的化合物（１）およびその医薬上許容され
る塩は、その有効かつ非毒性量を含有する組成物の形で
投与される。投与量は患者の年令、疾病の種類、目的化
合物（１）の種類等により異なるが、一般に１回の投与
量としは約１〜１０００ワもしくはそれ以上を投与する
ことができる。この組成物は医薬の製剤において慣用さ
れている無機もしくは有機のあるいは固体または液体の
製剤用担体とともに、経口または非経口投与に適した剤
形で使用される。この場合の経口剤としては、錠剤、カ
プセル剤、トローチ剤、散剤等の固体製剤あるいはシロ
ツプ剤等の液剤が挙げられ、非経口剤としては注射剤、
坐剤等が挙げられる。これら各種の製剤は当業界周知の
方法で製造することができる。次にこの発明を製造例お
よび実施例により説明する。

原料化合物の製造 製造例 １ ３−クロロ−４−ヒドロキシアセトフエノン１１．９７
、塩化ベンジル９．３５ｙ１炭酸カリウム１４．５ｆ７
およびジメチルホルムアミド６０ｍ１の混合物を１００
℃に加熱下に１時間攪拌する。

反応混合物を水１５０ｍ１に注入し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣１８ｆをエタ
ノール１６０ｄから再結晶すると、ＭｐｌｌＯ〜１１２
℃の３−クロロ−４−ベンジルオキシアセトフエノン１
３．２ｙを得る。製造例 ２（１） ２酸化セレンの粉
末１２．６７を、３−クロロー４−ベンジルオキシアセ
トフエノン１９．７７を乾燥ピリジン１００ｍ１に溶か
した液に、１００℃に加熱攪拌下に１０分間を要して加
えた後、同温度で３時間攪拌する。

析出物をＰ去し、沢液を濃縮する。残渣を水１５０ｍ１
に溶解し、エーテルで洗浄する。水溶液を冷却下に濃塩
酸で酸性にし、エーテルで抽出する。抽出液を塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
すると、Ｍｐｌ３４〜１３５℃の２−（３−クロロ−４
−ベンジルオキシフエニル）グリオキシル酸１５．９ｔ
を得る。

（２）製造例２−（１）と同様に処理すると次の化合物
を得る。（１） ２−（３−ニトロ−４−ベンジルオキ
シフエニル）グリオキシル酸、Ｍｐｌ６ｌ〜１６４℃。

（２） ２−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）グ
リオキシル酸、Ｍｐ８ｌ〜８２℃。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ２５００−２６００１１７１５、１６７０、１６００ｃ
ｍ−１（３） ２−（３−メシルアミノフエニル）グリ
オキシル酸、Ｍｐ６６〜６８℃。

．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３５６０、３２５０、１７２０、１６７０ｃｍ 製造例 ３ （１） ２−（３−ニトロ−４−ベンジルオキシフェニ
ル）グリオキシル酸３０ｙ１濃塩酸９０ｍ１および酢酸
１２０ｍ１の混合物を１００℃に加熱下に３時間攪拌す
る。

ついで反応混合物に冷却下に氷水６００ｍ１を加え酢酸
エチルで抽出する。抽出液を氷水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固する。残渣をベンゼ
ンリエーテル：石油エーテル（２：１：４）の混液から
再結晶し、ベンゼンで洗浄後減圧下に乾燥すると、Ｍｐ
ｌ３９〜１４０．５℃の２−（３一ニトロ一４−ヒドロ
キシフエニル）グリオキシル酸１９．０７を得る。（２
）製造例３−（１）と同様に処理すると、次の化合物を
得る。

（１） ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
グリオキシル酸、Ｍｐｌｌ４〜１１６℃。

製造例 ４２−（３−ヒドロキシフエニル）グリオキシ
ル酸３．３２７およびヒドロキシルアミンの１Ｎメタノ
ール溶液４５ｍ１の混合物を、２５分間攪拌下に加熱還
流後、減圧下に濃縮する。

残渣を１Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液７０ｍ１に溶解し
、エーテルで洗浄し、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、活性炭処理後
、溶媒を留去すると、２−ヒドロキシイミノ−２−（３
−ヒドロキシフエニル）酢酸（シンおよびアンチ異性体
の混合物）２．９７を得る。１．Ｒ．スペクトル（ヌジ
ヨール） 製造例 ５ （１）（ａ）フェノールプタレーン指示薬３滴を、０−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．５７を乾燥メタノ
ール６０ＴｆＬ１に溶かした液に加え、ついでこの溶液
に、１Ｎ−ナトリウムメトキサイドの１Ｎメタノール溶
液６５ｍ１を溶液の色が赤紫色に変るまで室温撹拌下に
滴下する。

ついで、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液が
無色になるまで徐々に加えた後、室温で３０分間攪拌す
る。析出する塩化ナトリウムを▲去し、沢液に２−（３
−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸９．８５ｆ７を
加えた後、３０分間加熱還流する。メタノールを低温で
留去し、残渣に塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、１０
％塩酸でＰＨｌに調節した後、エーテル３００ｄで抽出
する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを低
温で留去すると２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロ
キシフエニル）酢酸（シンおよびアンチ異性体の混合物
）を得る。（ｂ）上記１Ｘａ）で得られた化合物をエー
テル６０ｍ１に溶かした液に、ジアゾメタンのエーテル
溶液を氷冷下に反応液の色が黄色に変るまで徐々に加え
る。

ついでこれにただちに酢酸を加えた後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去する
。油状の残渣１０．８１を、ベンゼンおよび酢酸エチル
（９：１）の混液を展開溶媒とする。シリカゲル１６５
７のカラムクロマトグラフイ一に付す。まずシン異性体
を含む溶出液が溶出し、これを集めた後濃縮すると油状
の２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフエニル
）酢酸のメチルエステル（シン異性体）７．９７を得る
。この油状物は放置すると、Ｍｐ３９．５〜４０．５℃
の結晶となる。シン異性体を含む溶出液が溶液後、アン
チ 集めた後濃縮すると、２−メトキシイミノ−２−（３−
ヒドロキシフエニル）酢酸のメチルエステル（アンチ異
性体）１．５ｙを得る。

本品をベンゼンおよび石油エーテル混液から再結晶する
と、Ｍｐ９６〜９８℃の結晶となる。ｃ）水酸化ナトリ
ウムの２Ｎ水溶液４０ｍ１を、２−メトキシイミノ−２
−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸のメチルエステル（
シン異性体）７．５５ｙを水７０ｍ１にけんだくした液
に、室温撹拌下に加えた後、１時間室温で撹拌する。

反応厚合物を１０％塩酸でＰＨ６．５に調節し、塩析後
エーテル６０ｍ１で洗浄する。水層を濃塩酸でＰＨｌに
調節し、１００ｍ１のエーテルで１回、ついで６０ｍ１
のエーテルで２回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液６０Ｔｎ１で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを留Ｊ＋る。油状の残渣にベンゼンを
加えついで留去する操作を２回くり返すと、Ｍｐ９８〜
１０１℃（分解）、結晶の２−メトキシイミノ−２−（
３−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）６．４４
ｙを得る。水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液８ｍ１を、２
メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフエニル）酢酸
のメチルエステル（アンチ異性体）１．５６７をメタノ
ール３０ｍ１に溶かした液に、室温攪拌下に加えた後、
３時間同温度で撹拌する。

メタノールを留去し、残渣に水を加え、エーテルで洗浄
する。水層を１０％塩酸でＰＨｌに調節し、塩析後、エ
ーテルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを留去する
と、結晶の２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシ
フエニル）酢酸（アンチ異性体）１．０７ｆを得る。こ
の結晶を石油エーテルおよびエーテル混液から再結晶す
ると、Ｍｐ９９〜１０１℃（分解）の結晶０．７７を得
る。

（２）（ａ）フェノールプタレーン指示薬３滴を、０−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．７７を乾燥メタノ
ール４５ｍ１に溶かした液に加え、ついでこの溶液に、
ナトリウムメトキサイドの１Ｎメタノール溶液３９ＷＬ
１を溶液の色が赤紫色に変るまで室温撹拌下に滴下する
。

ついで、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液が
無色になるまで徐々に加えた後、室温で３０分間攪拌す
る。析出する塩化ナトリウムを沢去し、沢液に２−（４
−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸６．５６７を加
えた後、１時間室温で攪拌する。メタノールを低温で留
去し、残渣に塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、１０％
塩酸でＰＨｌに調節し、塩析後、エーテルで抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを低温で留
去すると、２−メトキシイミノ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）酢酸（シン異性体）を得る。（ｂ）上記（２
）（ａ）で得られた化合物をエーテル５０ｍ１に溶かし
た液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を、氷冷下に反応
液の色が黄色に変るまで徐々に加える。

ついでこれにただちに酢酸を加えた後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去する
。油状の残渣８７を、ベンゼンおよび酢酸エチル（９：
１）の混液を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一に付すと、２−メトキシイミノ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）酢酸のメチルエステル（シン異性
体）６．３９７を得る。（ｃ）水酸化ナトリウムの２Ｎ
水溶液１１ｍ１を、２−メトキシイミノ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）酢酸のメチルエステル（シン異性体
）２．１７をメタノール３０ｍ１に溶かした液に、室温
攪拌下に加えた後、１８時間室温で攪拌する。

反応混合物を１０％塩酸でＰＨ７に調節後、メタノール
を留去する。残渣に水を加え、エーテルで洗浄する。水
層を１０％塩酸でＰＨｌに調節し、塩析後、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去する
と、結晶の２−メトキシイミノ−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）酢酸（シン異性体）１．５７を得る。ａ）フ
ェノールプタレーン指示薬２滴を、０メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２．７４７を乾燥メタノール３０ｍ１に
溶かした液に加え、ついでこの溶液に、ナトリウムメト
キサイドの１Ｎメタノール溶液を溶液の色が赤紫色に変
るまで室温攪拌下に滴下する。

ついで、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液が
無色になるまで徐々に加えた後、室温で１時間攪拌する
。析出する塩化ナトリウムを沢去し、沢液に２−（３−
ニトロ−４−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸６．
７５ｙを加えた後、１時間室温で撹拌する。メタノール
を３５℃で留去し、残渣に塩化ナトリウム飽和水溶液を
加え、１０％塩酸でＰＨｌに調節した後、エーテルで抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを
３５℃で減圧下に留去すると、黄色結晶の２−メトキシ
イミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフエニル）
酢酸（シンおよびアンチ異性体の混合物）７Ｖを得る。
ｂ）上記（３Ｘａ）で得られた化合物をテトラヒドロフ
ラン１５ｍ１およびエーテル１００ｍ１の混液に溶かし
た液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を室温で反応液の
色が黄色に変るまで徐々に加える。

ついでこれにただちに酢酸を加えた後、３５℃で減圧下
に濃縮乾固する。残渣をベンゼンおよび酢酸エチル（９
：１）の混液に溶解し、同混液を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ一に付す。シンＭｐ９３〜
９５゜Ｃの２−メトキシイミノ−２（３−ニトロ−４−
ヒドロキシフエニル）酢酸のメチルエステル（シン異性
体）３．７ｙを得る。

（ｃ）水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液１４ｍ１を、２−
メトキシイミノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフ
エニル）酢酸のメチルエステル（シン異性体）３．５７
をメタノール７０ｍ１に溶かした液に、室温攪拌下に加
えた後６０時間室温で撹拌する。

反応混合物を４０℃で減圧下に濃縮乾固する。残渣を水
に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、１０％塩酸で氷冷下に
ＰＨｌに調節後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液で逆抽出し、濃塩酸で氷冷下
にＰＨｌに調節後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
抽出液を氷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、４
０℃で減圧下に濃縮乾固すると、Ｍｐ ｌ４２〜１４３℃（分解）、黄色結晶の２メトキシイミ
ノ−２−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸
（シン異性体）３，２７を得る。

２θ （４）ＧｌＬ） ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフ
エニル）グリオキシル酸６．４５７およびＯ−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩２．７４ｙを製造例５−（３）
（ａ）と同様に反応させると一油欣の２ーメトキシイミ
ノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸
（シンおよびアンチ異性体の混合物）７ｙを得る。

（ｂ） ２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）酢酸（シンおよびアンチ異性体の
混合物）７７およびジアゾメタン１．５７を、製造例５
−｛３）（ｂ）と同様に反応させた後カラムクロマトグ
ラフイ一で精製すると、２−メトキシイミノ−２−（３
−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸のメチルエス
テル（シン異性体）３．０７１：得る。

（ｅ） ２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）酢酸のメチルエステル（シン異性
体）２．６ｆ７を、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液１０
．６ｄを用いて製造例５一（３Ｘｃ）と同様に処理する
と、Ｍｐｌ４７〜１５０℃（分解）の２−メトキシイミ
ノ−２（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（
シン異性体）２．４ｆを得る。

Ｔｎ碑 ＡＯｈｌ）１ ′ 桝 ＴＳ▲Ｓ２ν ＼
）） ２−（３−ヒドロキシフエニル）グリオキシル酸
２．０７およびＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩１
．７ｙを製造例５−（２）（ａ）と同様に反応させると
、油状の２−アリルオキシイミノ−２一（３−ヒドロキ
シフエニル）酢酸（シン異性体）２．７ｙを得る。

１．Ｒ．スペクトル（液膜） （６） ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
グリオキシル酸２７およびＯ−アリルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１．１ｙを製造例５−（２Ｘａ）と同様に反応
させると油状の２−アリルオキシイミノ−２−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）２
．５７を得る。

（７） ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
グリオキシル酸２．０７、Ｏ一第３級ブトキシカルボニ
ルメチルヒドロキシルアミン１．６２７およびメタノー
ル２０ｍ１の混合物を、ナトリウムメトキサイドの１Ｎ
メタノール溶液でＰＨ５〜６に調節後、３時間室温で撹
拌する。

反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水酸化ナトリ
ウムの１Ｎ水溶液に溶かした後ＰＨ７．Ｏに調節する。
ついでこの溶液をエーテルで洗浄し、１０％塩酸で氷冷
下にＰＨ２に調節後、エーテルで抽出する。抽出液を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固する
と、Ｍｐｌｌ６〜１１８℃（分解）、結晶の２一第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ一２−（３ークロロ
−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）２．６
７を得る。！ノ （８Ｘａ）炭酸カリウム４９．７ｆおよびジメチル硫酸
４５．４ｙを、２−ヒドロキシイミノ−２（３−ヒドロ
キシフエニル）酢酸（シンおよびアンチ異性体の混合物
）１８．１ｙを乾燥アセトン２５０ｍ１に溶かした液に
加えた後、８．５時間攪拌下に加熱還流する。

反応液からアセトンを留去し、残渣を水に溶解後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。油
状の残渣２４７を、ベンゼンを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ一に付す。まずシン異性体を
含む溶出液が溶出し、これを集めた後濃縮すると、油状
の２−メトキシイミノ−２−（３メトキシフエニル）酢
酸のメチルエステル（シン異性体）９．２ｆ７を得る。

シン異性体を含む溶出液が溶出後、アンチ異性体を含む
溶出液が溶出するので、これを集めた後濃縮すると、Ｍ
ｐ６６〜６８℃の２一メトキシイミノ一２−（３−メト
キシフエニル）酢酸のメチルエステル（アンチ異性体）
３．９７を得る。

本品を石油エーテルから再結晶すると、Ｍｐ６５〜６５
．５℃のプリズム晶となる。フエニル）酢酸のメチルエ
ステル（シン異性体）１．６７を、水酸化ナトリウムの
２Ｎ水溶液４ｍ１を用いて製造例５−（３）（ｃ）と同
様に処理すると、油状の２−メトキシイミノ−２−（３
−メトキシフエニル）酢酸（シン異性体）１．２３ｙを
得る。

フエニル）酢酸のメチルエステル（アンチ異性体）１．
６Ｖを、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液４ｍ１を用いて
製造例５−（３Ｘｃ）と同様に処理すると、Ｍｐ９７〜
９８℃、無色プリズム晶の２−メトキシイミノ−２−（
３−メトキシフエニル）酢酸（アンチ異性体）１．３７
を得る。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） １６９５ＣＴｆＬ−１ （９）（ａ） ２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ
４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）７ｙを乾
燥エーテル５０ｍ１に溶かした液に、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を反応液の色が黄色に変るまで室温で加える
。

ついでこれにただちに酢酸を加えた後、３５℃で減圧下
に濃縮乾固する。残渣を、ベンゼンおよび酢酸エチル（
９：１）の混液を展開溶媒とするシリカゲル１２０７の
カラムクロマトグラフイ一に付す。最初の溶出液を集め
、４０℃で減圧下に濃縮すると油状の２−メトキシイミ
ノ−２−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）酢酸の
メチルエステル（シン異性体）３．１７を得る。２θ （ｂ） ２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ４−メ
トキシフエニル）酢酸のメチルエステル（シン異性体）
２．７ｙを、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液１０．６ｍ
１を用いて製造例５（３Ｘｃ）と同様に処理すると、Ｍ
ｐｌ３３〜１３５℃（分解）、結晶の２−メトキシイミ
ノ−２−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）酢酸（
シン異性体）２．６ｙを得る。

ａ） ２−ブロモプロピオニルブロマイド２５ｙを乾燥
クロロホルム５０ｍ１に溶かした液を、Ｎ−Ｎ−ジメチ
ルアニリン２４７を第３級ブタノール１１７に溶かした
液に、氷冷攪拌下に滴下した後、２時間加熱還流する。

冷後、反応混合物を６Ｎ硫酸１５０ＴｆＬ１に注入後、
エーテルで抽出する。抽出液を、６Ｎ硫酸、水、１０％
炭酸カリウム水溶液ついで水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去すると、油状の２−ブロモ
プロピオン酸の第３級ブチルエステル２１７を得る。０
）上記００Ｘａ）で得られた油状物２１７を、Ｎヒドロ
キシフタルイミド１６．３７、トリエチルアミン２４７
、ジメチルホルムアミド２０ｍ１およびジメチルスルホ
キサイドの混合物に、室温撹拌下に加えた後、４時間室
温で撹拌する。

反応混合物を水８００ｍ１に注入し、析出物を沢取し、
水洗後乾燥すると２−フタルイミドオキシプロピオン酸
の第３級ブチルエステル２２．７ｙを得る。ｃ）上言Ｉ
２Ｏ．ＯＸｂ）で得られた化合物２２．７７を塩化メチ
レン２００ｍ１に溶かした液に、１０％ヒドラジン水化
物９ｍ１をメタノール２０ｍ１に溶かした液を加え、２
時間室温で攪拌する。

５Ｎアンモニア水溶液を加えて析出物を溶解後、塩化メ
チレン層を分取する。

水層を塩化メチレンで抽出し、先に分取した塩化メチレ
ン層と合し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去すると、油状のＯ−（１第３級ブトキシカルボニ
ルエチル）ヒドロキシルアミン１３．５７を得る。

（ｉ） ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
グリオキシル酸２．０７および０−（１一第３級ブトキ
シカルボニルエチル）ヒドロキシルアミン３．２ｙを製
造例５−（７）と同様に処理すると、Ｍｐｌ４８〜１５
１℃の２−（１第３級ブトキシカルボニルエトキシイミ
ノ）− ２ −（ ３ −クロロ−４−ヒドロキシフエ
ニル）酢酸（シン異性体）３．３Ｖを得る。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３４５０）２５００−２６００） １７２５、１６９０
） １６２０） １６００ｃｍ−１Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペク
トル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ）Ｐｐｍ７．４６（ＩＨ，．
ｄ，．Ｊ＝ ２Ｈｚ）、７．８３（ＩＨ，．ｄｄ，．Ｊ
− ２、８Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，．ｄ，．Ｊ＝ ８
Ｈｚ）、４．６７（ＩＨ，．ｑ，Ｊ＝ ６Ｈｚ）、１．
５０（１２Ｈ，．ｓ） ｕυ フェノールプタレーン指示薬３滴を、Ｏ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩８．８ｙを乾燥メタノール６
０ゴに溶かした液に加え、ついでこの溶液に、ナトリウ
ムメトキサイドのＩＮメタノール溶液１０５ｍ１を溶液
の色が淡桃色に変るまで室温撹拌下に滴下する。

ついで、０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液が
無色になるまで徐々に加えた後（溶液のＰＨ値は８．０
〜８．５）、室温で３０分間攪拌する。析出する塩化ナ
トリウムを沢去し、沢液に２ −（ ３ −ヒドロキシ
フエニル）グリオキシル酸１６．６ｙを加えた後、１時
間室温で撹拌する。メタノールを低温で留去し、残渣に
水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ７に調節す
る。ついでこれをエーテルで洗浄し、１０％塩酸でＰＨ
ｌに調節し、塩析後、エーテルで抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを留去する。残渣にベンゼンを加えた
後ベンゼンを留去する操作を２回くり返すと、結晶の２
−メトキシイミノ−２−（ ３−ヒドロキシフエニル）
酢酸（シン異性体）１４．８ｙを得る。本品は製造例５
一（１Ｘｃ）で得られた化合物と、赤外線吸収スペクト
ルで同定した。Ｑコ ２ −（ ３ −メトキシフエニ
ル）グリオキシル酸１．８Ｖを炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶かしてＰＨ７に調節する。

一方、０−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．４ｙを
水２０ｍｉに溶かした液を炭酸水素ナトリウムでＰＨ７
に調節する。上記で得られた２つの溶液を合し、１０％
塩酸でＰＨ５．５に調節し、一夜室温で攪拌する。反応
液を炭酸水素ナトリウムでＰＨ７．５に調節し、酢酸エ
チルで洗浄し、ついで氷冷下に濃塩酸でＰＨｌに調節後
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を氷水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、油
状の２−エトキシイミノ− ２ −（ ３ −メトキシ
フエニル）酢酸（シン異性体）２．２ｙを得る。１．Ｒ
．スペクトル（液膜） ２６００，１７３５、１７００、１６１０）１６００ｃ
ｍ−１ｕ』 製造例５ −（５）〜 ５ −（７）およ
び５ −ＡＯ）〜 ５ −ＡＯと同様に処理すると次の
化合物を得る。

１）２−エトキシイミノ− ２ −（ ３ −クロロー
４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）、油状。

１．Ｒ．スペクトル（液膜） ３４５０、２２５０−２６００） １７００−１７２０
） １６１０）１６００（Ｖ７ｌ−１（２） ２−エト
キシイミノ− ２ −（ ３ −ヒドロキシフエニル）
酢酸（シン異性体）、油状。

１．Ｒ．スペクトル（液膜） ３４００） ２６００） １７００−１７３０）１６０
５、１６００ｃＴｎ−１（３） ２ −（ ３ −ヒド
ロキシ−４−ブロモベンジルオキシイミノ）− ２ −
（ ４ −ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）、
無色粉末。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３５００） ３２００） １７００ＣＴｆＬ−１Ｎ．Ｍ
．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−ＡｃｅｔＯｎｅ）δ）Ｐｐｍ
６．６８− ８．０５（ ７Ｈ）ｍ ）、５．１５（
２Ｈ，．ｓ）（４） ２ −（ ２ −チエニルメトキ
シイミノ）−２一（ ４ −ヒドロキシフエニル）酢酸
（シン異性体）、粉末。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） １７０５ＣＴｎ−１ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ）Ｐｐｍ
６．７− ７．７（ ７Ｈ，．ｍ）、５．２８（２Ｈ）
ｓ）（５） ２−アリルオキシイミノ− ２ −（ ３
−メトキシフエニル）酢酸（シン異性体）、油状。

１．Ｒ．スペクトル（液膜） ３０５０−３１００）２６００） １７３０）１６４５
、１６１０） １６００儂−１Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル
（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ）Ｐｐｍ７．ＯＯ− ７．５０（
４Ｈ，．ｍ）、５．８０一６．３０（ＩＨ，．ｍ）、
５．３３（２Ｈ，．ｔ，ｈＪ−９Ｈｚ）、４．７０（２
Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８２（ ３Ｈ，．ｓ）
（６） ２−アリルオキシイミノ− ２ −（ ３ −
クロロ−４−メトキシフエニル）酢酸（シン異性体）、
淡黄色油状。

１．Ｒ．スペクトル（液膜） ３１００） ２６００） １７１０−１７３０）１６４
５、１６１０） １６００ｃＴｎ−１Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペ
クトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ、δ）Ｐｐｍ７．６３（ＩＨ，
．ｄ，．Ｊ＝ ２Ｈｚ）、７．５０（ＩＨ）Ｄｄ，．Ｊ
＝ ２、８Ｈｚ）、７．２３（ＩＨ，．ｄ，．Ｊ＝ ８
Ｈｚ）、５．９−６．３（ＩＨ，．ｍ）、５．３３（
２Ｈ，．ｔ，．Ｊ＝９Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ，．ｄ，
．Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｈｓ）（７） ２−
フエニルチオメトキシイミノ一２−（３−ヒドロキシフ
エニル）酢酸（シン異性体）、油九１．Ｒ．スペクトル
（液膜） ３３００） １７３０ＣＥ−１ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣｌ３、δ）Ｐｐｍ６．
８− ７．７（ ９Ｈ，．ｍ）、５．５４（２Ｈ）ｓ）
（８） ２−メトキシイミノ− ２ −（ ３ −メシ
ルアミノフエニル）酢酸（シン異性体）、Ｍｐｌ２８℃
（分解）。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３３００、１７４０礪−１ （９） ２−（３−フエニルアリルオキシイミノ）−
２ −（ ３ −ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性
体）、Ｍｐｌｌ５〜１１６℃０Ｉ．Ｒ．スペクトル（ヌ
ジヨール） ８４００） １７２５ｃ７ｒＬＨ ａ０） ２ −メトキシイミノ− ２ −（ ４ −ジ
メチルアミノフエニル）酢酸（シン異性体）、Ｍｐ８８
〜８９℃（分解）。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ２７００−２１００）１７２０） １６６０）１６１２
、１５９０ＣＴＩＬ−１圓 アセチルクロライド４．Ｉ
Ｖを、２−メトキシイミノ− ２ −（ ３ −ヒドロ
キシフエニル）酢酸（シン異性体）５Ｖをピリジン２０
ｍ１に溶かした液に、氷冷攪拌下に加えた後、５０分間
室温で攪拌する。

反応混合物を氷水中に注入し、ＰＨ２．ｌに調節後、エ
ーテルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去すると、２−メトキシイミノ− ２ −（ ３ −
アセトキシフエニル）酢酸（シン異性体）６．１ｙを得
る。１．Ｒ．スペクトル（液膜） ３５００） ２９５０，１７６０、１７３５、１６０５
、１５７５、１４８５、１４４０、１４２５、１３７０
ｃｍ−１Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（ＣＤＣｌ３、δ）Ｐ
ｐｍ７．９４（ＩＨ，．ｓ）、７．６− ７．０（ ４
Ｈ）ｍ）、４．０５（３Ｈ，．ｓ）、２．３０（ ３Ｈ
）ｓ）Ｑω トリクロロアセチルイソシアネート７０ゴ
を、２−メトキシイミノ− ２ −（ ３ −ヒドロキ
シフエニル）酢酸（シン異性体）４０ｙを乾燥ジオキサ
ン２００ｍ１に溶かした液に、室温で６分間を要して滴
下後、５時間室温で攪拌する。

反応液からジオキサンを留去し、残渣に酢酸エチル２０
０ｍ１を加え、ついで水２００ｍ１を氷冷下に少しずつ
加える。こうして得られた２−メトキシイミノ− ２
−（ ３ −トリクロロアセチルカルバモイルオキシフ
エニル）酢酸のトリクロロアセチルカルバモイルエステ
ルを含む混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
ＰＨ値を６．０〜 ６．４に保ちながら、室温で５時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、１０
％塩酸でＰＨ２に調節後酢酸エチルで３回抽出する。酢
酸エチル抽出液を合し、塩化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、結晶を
析出させる。析出結晶を沢取すると、Ｍｐｌ６３℃（分
解）、無色結晶の２−メトキシイミノ− ２ −（ ３
−カルバモイルオキシフエニル）酢酸（シン異性体）
１５ｆ７を得る。母液から同じ目的化合物５．４ｙを得
る。１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３４８０，３３６０） １７３０、１６６０ａｎＮ．Ｍ
．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ）Ｐｐｍ３．９
７（３Ｈ）ｓ）、７．１６（ ２Ｈ）ＢｒＯａｄｓ）、
７．１− ７．７（ ４Ｈ）ｍ ）、製造例 ６（１）
亜硝酸ナトリウム１２．４７を水１５０ｍ１に溶解した
溶液を、４−ブロモアセト酢酸のエチルエステル３０ｙ
を酢酸２００ｍ１に溶解した溶液に５〜７℃で攪拌下に
滴下し、１０℃で２時間撹拌する。

反応液に水２００ｍ１を加え、エーテル５００ｍ１で抽
出する。抽出液を水２００ｍ１で２回、塩化ナトリウム
水溶液２００ｗＬ１で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去すると、黄褐色結晶の２
−ヒドロキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸のエチルエ
ステル（シンおよびアンチ異性体の混合物）３２．６ｙ
を得る。

（２）粉末炭酸カリウム１６０７を２−ヒドロキシイミ
ノアセト酢酸のエチルエステル（シンおよびアンチ異性
体の混合物）１５２７をアセトン５００ｄに溶解した溶
液に加える。

これにジメチル硫酸１３０７を４５〜５０℃で攪拌下に
１時間を要して滴下し、２時間攪拌する。不溶液を沢去
後、沢液を減圧下に濃縮する。沢過した不溶物を水５０
０ｍ１に溶解し、この溶液を残渣に加える。これを酢酸
エチル３００ｍ１で２回抽出する。抽出液を水２００ｍ
１で２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｄで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を減圧蒸留すると、無色油分の２−メトキ
シイミノアセト酢酸のエチルエステル（シンおよびアン
チ異性体の混合物）１４５．３ｆを得る。Ｂｐ５５〜６
４℃／０．５ｍｍＨｇ０１．Ｒ．スペクトル（液膜）テ
ル（シンおよびアンチ異性体の混合物）１００７を４塩
化炭素３００ＷＬＩおよび酢酸３００ｍ１の混液に溶解
した溶液に、加熱還流下４０分間を要して臭素１００ｙ
を滴下する。

この混液を臭化水素の発生が止まるまで７０〜８０，℃
で撹拌する。反応液を水３００ｍ１で２回、次いで炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順
に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。活性炭２７で
処理後、減圧下に濃縮すると、２−メトキシイミノ−４
−ブロモアセト酢酸のエチルエステル（シンおよびアン
チ異性体の混合物）１２０．８７を得る。４） ２酸化
セレン１１．１７、ジオキサン２５０Ｔ！１１および水
５ＴＬ１の混合物を１１０〜１１５℃で１５分間攪拌す
ると黄色溶液を与える。

この溶液に２−（２−メシルアミノ一１・３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸のエチルエステル２６．４７を同温
度で撹拌下に加える。１時間撹拌後、反応液を熱時傾し
やし、冷却すると黄色結晶が析出する。

この結晶をＰ取、次いでジオキサンとエーテルで洗浄後
乾燥すると、２−（２−メシルアミノ一１・３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸のエチルエステル２３
．５ｆを得る。５） ２−（２−メシルアミノ一１・３
−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸のエチルエス
テル１３．９７を、水酸化ナトリウム５．０ｙを水１５
０ｍ１に溶解した溶液に室温で攪拌下に加える。

室温で１時間攪拌後、濃塩酸でＰＨ７とし酢酸エチルで
洗浄する。水層を濃縮酸でＰＨＯ．５とすると黄色結晶
が析出する。この結晶を沢取後、水洗、乾燥すると２−
（２−メシルアミノ一１・３−チアゾール−４−イル）
グリオキシル酸１０．１６７を得る。１．Ｒ．スペクト
ル（ヌジヨール） （６） ２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４イ
ル）酢酸のエチルエステル１４７をピリジン４０７およ
び塩化メチレン３００ｍ１の混液に溶解した溶液に、０
．３５モルのクロロ義酸の第３級ペンチルエステルを含
有するエーテル溶液７０ｍ１を攪拌下−２０℃で１０分
を要して徐々に加え、次いで同温度で２時間、０℃で３
０分間攪拌する。

反応液を水２００７７１１に注ぎ、有機層を分離する。
この有機層を２Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去すると暗褐色油分の２−（２一第３級
ペンチルオキシカルボニルアミノ一１・３−チアゾール
−４−イル）酢酸のエチルエステル１２ｆを得る。（７
） ２−（２一第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステ
ル０．３７および２酸化セレン０．１１７を製造例６−
（４）と同様に処理すると、２−（２一第３級ペンチル
オキシカルボニルアミノ−１・３−チアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸のエチルエステル０．２２７を得る
。

（８） ２−（２一第３級ペンチルオキシカルボニルア
ミノ一１・３−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸
のエチルエステル２．８７および水酸化ナトリウム０．
５４７を水２０ｍ１に溶解した溶液を製造例６−（５）
と同様に処理すると、褐色粉末の２−（２一第３級ペン
チルオキシカルボニルアミノ一１・３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸１．７５７を得る。１・３−チ
アゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シンおよ
びアンチ異性体の混合物）０．３７７、エタノール５ｍ
１１水５ｍ１および亜硫酸水素ナトリウム０．７２ｙの
混合物を６５〜７０℃で１２時間攪拌する。

反応液を濃縮し、残渣に水１０ｄを加える。塩析後、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると、黄色結晶の２−（２−アミノー１・３
−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸のエチルエス
テル０．１８７を得る。ＭｐｌＯ）塩化スルフリル２３
５ｍ１を、２−メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シン異性体）５００ｙを酢酸５００ｍ１に溶解し
た溶液に氷冷攪拌下に２０分間を要して滴下し、水冷下
に１夜撹拌する。反応液に窒素ガスを２時間通じ次いで
これを水２．５１に注入する。塩化メチレン５００ｍ１
で１回、２００ｒ１１１で２回抽出する。抽出液を合わ
せ、飽和塩化ナトνウム水溶液で洗浄後、水８００ｍ１
を加え次いで炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ６．５と
する。塩化メチレン層を分取し、塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、２−メトキシイミノ−４−クロロアセト酢酸のエ
チルエステル（シン異性体）５５９ｙを得る。製造例
７１） ２−ヒドロキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸
のエチルエステル（シンおよびアンチ異性体の混合物）
２２．０ｆ１チオアセトアミド７．５ｙおよびベンゼン
１００ｍ１の混液を３時間加熱還流する。

冷後、トリエチルアミン１０７を加え、１時間撹拌する
。不溶物を沢去後、沢液を減圧下に濃縮すると、２−ヒ
ドロキシイミノ−２−（２−メチル−１・３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸のエチルエステル（シンおよびアン
チ異性体の混合物）８．６７を得る。これをシリカゲル
８０７を用い、ベンゼンを溶出溶媒としてカラムクロマ
トグラフイ一に付す。まずアンチ異性体を含む溶出液が
溶出し、これを集めて濃縮すると、２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（２−メチル−１・３−チアゾール−４−イル
）酢酸のエチルエステル（アンチ異性体）２．５７を得
る。アンチ異性体を含む溶出液が溶出後、シン異性体を
含む溶出液が溶出する。これを集めて濃縮すると、２−
ヒドロキシイミノ−２−（２一メチル一１・３−チアゾ
ール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）
０．５７を得る。（２）ヒドロキシルアミン塩酸塩４．
２ｆ７を乾燥メタ ニノール６０Ｗ１１に溶解した溶液
にフェノールプタレーン指示薬３滴を加える。この溶液
にナトリウムメトキサイドの１Ｎメタノール溶液６０ｍ
１を溶液が紫赤色を呈するまで室温撹拌下に滴下する。
これにヒドロキシルアミン塩酸塩を溶液が無色になるま
で少量ずつ加える。室温で３０分間攪拌後、析出する塩
化ナトリウムを沢去する。▲液に２−（２−メシルアミ
ノ一１・３チアゾール−４−イル）グリオキシル酸１．
２５７を加え、１．５時間撹拌下に加熱還流する。反応
液を冷却すると結晶が析出する。この結晶を沢取し乾燥
すると、２−ヒドロキシイミノ−２−（２−メシルアミ
ノ一１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シンおよび
アンチ異性体の混合物）５．５ｒを得る。沢液を１／４
量まで濃縮し、これにエーテルを加える。析出晶を▲取
、エーテル洗浄後、乾燥すると同一物質８．７８７を得
る。総収量１４．３７０（３） ２−ヒドロキシイミノ
−４−ブロモアセト酢酸のエチルエステル（シンおよび
アンチ異性体の混合物）２．４７、チオ尿素０．７６７
およびエタノール１５ｍ１の混合物を６０℃で１時間撹
拌する。

減圧下にエタノールを留去し、残渣に水を加える。この
混液をＰＨｌ．Ｏとし酢酸エチルで洗浄する。水層をト
リエチルアミンでＰＨ４．５とし酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、
酢酸エチルおよびベンゼン（１：３）の混合溶媒で溶出
する。まずシン異性体を含有する溶出液が溶出し、これ
を集め濃縮すると、２−ヒドロキシイミノ−２−（２−
アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチル
エステル（シン異性体）０．３７を得る。シン異性体を
含有する溶出液を集めたのち、シンおよびアンチ異性体
の混合物を含有する溶出液を集めこれを濃縮すると、２
−ヒドロキシイミノ−２−（２−アミノ−１・３−チア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シンおよび
アンチ異性体の混合物）０．３７を得る。

１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル
（シンおよびアンチ異性体の混合物）１．１７を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１５ｍ１に溶解した溶液を室温で
２時間放置する。

反応液を１０％塩酸でＰＨ３．５とし、析出晶を▲取、
アセトンで洗浄後、乾燥すると、２−ヒドロキシイミノ
一２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）
酢酸（シンおよびアンチ異性体の混合物）０．５２７を
得る。Ｍｐｌ８４〜１８６℃（分解）。製造例 ８ （１） ２−メトキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸の
エチルエステル（シンおよびアンチ異性体の混合物）１
２．６７をエタノール５０１１１に溶解した溶液にチオ
アセトアミド３．８ｙを加え、５０℃で５時間攪拌する
。

エタノールを減圧下に留去後、残渣に水を加える。これ
を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去すると
、２−メトキシイミノ−２−（２−メチル−１・３−チ
アゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シンおよ
びアンチ異性体の混合物）９．０７を得る。（２） ２
−メトキシイミノ−４−ブロモアセト酢酸のエチルエス
テル（シンおよびアンチ異性体の混合物）７．６７、チ
オカルバミン酸のＯ−エチルエステル３．０７およびジ
メチルアセトアミド５ｍ１の混合物を５０℃で３時間攪
拌する。

反応液に酢酸エチル５０ｍ１を加え、これを水次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。酢酸エチルを留去すると結晶性残渣を得る。
この残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、２−
メトキシイミノ−２−（２−オキソ一２・３−ジヒトロ
ー１・３ーチアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体）２．３５ｔを得る。母液のジイソプロ
ピルエーテルを濃縮し、残渣をシリカゲル７０７を用い
、カラムクロマトグラフイ一に付し、ベンゼンおよび酢
酸エチル（９：１）の混合溶媒で溶出する。

まずシン異性体を含有する溶出液が溶出し、これを集め
濃縮するとさらに前記のシン異性体０．６５７を得る。
総収量３．０ｙ０次いでベンゼンおよび酢酸エチル（５
：１）の混合溶媒を溶出液として用いるとアンチ異性体
が溶出する。

これを集め濃縮すると、２−メトキシイミノ−２−（２
−オキソ一２・３−ジヒトロー１・３−チアゾール−４
−イル）酢酸のエチルエステル（アンチ異性体）０．２
６７を得る。３） ２−メトキシイミノ−４−ブロモア
セト酢酸のエチルエステル（シンおよびアンチ異性体の
混合物）１７．４ｆ７およびチオ尿素５．４７をエタノ
ール１００ｄに溶解した溶液を４時間加熱還流する。

反応液を放置後、冷却すると結晶が析出する。この結晶
を沢取し、エタノールで洗浄したのち乾燥すると、２−
メトキシイミノ−２一（２−アミノ−１・３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸のエチルエステルの臭化水素酸塩（
アンチ異性体）９．５７を得る。ｆ液と洗液を合わせ、
減圧下に濃縮する。

残渣に水１００ｍ１を加え、エーテルで洗浄する。水層
を２８％アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去すると、結晶性物質の２−メトキシイミノ−２−（
２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエ
チルエステル（シン異性体）５．２７を得る。４．０３
（３Ｈ，．ｓ）、１．３８（３Ｈ，．ｔ，．Ｊ＝７Ｈｚ
）上記で得た２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
１・３−チアゾール−４−イル）酢酸〜のエチルエステ
ルの臭化水素酸塩（アンチ異性体）９．５Ｖを酢酸エチ
ル２００ＷＬＩに懸濁し、これにトリエチルアミン４．
０ｙを加える。

室温で１時間攪拌後、不溶物を沢去し、沢液を減圧下に
濃縮すると、結晶性物質の２−メトキシイミノ−２−（
２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエ
チルエステル（アンチ異性体）６．１５７を得る。（４
） ０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．２５ｙを
乾燥メタノール１５ｍ１に溶解した溶液にフェノールプ
タレーン指示薬３滴を加える。

この溶液に室温撹拌下、ナトリウムメトキサイドの１Ｎ
メタノール溶液１３ａを溶液が紫赤色になるまで滴下す
る。この溶液にＯ−メチルヒドロキシルアミ４酸塩を少
量ずつ溶液が無色になるまで加える。室温で３０分撹拌
後、析出する塩化ナトリウムを沢去する。▲液に２−（
２ーメシルアミノ一１・３−チアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸のエチルエステル３．８７を加え、攪拌下
に２時間加熱還流する。メタノールを留去後、残渣を酢
酸エチルに溶解する。不溶物を沢去後、▲液を濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一に付し、
ベンゼンおよび酢酸エチル（９：１）の混合溶媒で溶出
する。シン異性体を含有する溶出液を集め、濃縮すると
、２−メトキシイミノ−２−（２−メシルアミノ一１・
３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体）２．８７を得る。（５）粉末炭酸カリウム０
．３３ｙを、２−ヒドロキシイミノ−２−（２−メチル
−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体）０．５７をアセトン２０ｍ１に溶解し
た溶液に懸濁する。これにジメチル硫酸０．３７をアセ
トン５ｍ１に溶解した溶液を４０〜４５℃で撹拌下に滴
下する。同温度で２時間攪拌後、不溶物を▲去する。沢
液を濃縮し、残渣に水を加える。酢酸エチルで抽出後、
抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト
リウム水溶液の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去すると、淡黄色油分の２ーメト
キシイミノ−２−（２−メチル−１・３一チアゾール一
４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）０．５
ｙを得る。２−ヒドロキシイミノ−２−（２−メシルア
ミノ一１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シンおよ
びアンチ異性体の混合物）１４．３７を乾燥アセトン３
００ｍ１に懸濁する。

この懸濁液に炭酸カリウム２２．８ｙおよびジメチル硫
酸２０．８７を加える。この混液を攪拌下に９時間加熱
還流し、次いでアセトンを反応液から留去する。残渣に
水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去すると油分１３７を得る。この油分をシリカゲル
カラムクロマトグラJャC一に付し、ベンゼンおよび酢酸
エチル（９：１）の混合溶媒で溶出する。まずアンチ異
性体を含有する溶出液が溶出し、これを集め濃縮する。
残渣の油分２．４ｆ７を冷却下にこすると結晶化する。
この結晶を石油エーテルを加えて沢取すると、２−メト
キシイミノ−２−（２−メシルイミノ一３−メチル−２
・３−ジヒトロー１・３−チアゾール−４−イル）３）
酢酸のメチルエステル（アンチ異性体）２．１Ｖを得る
。

アンチ異性体に次いでシン異性体を含む液が溶出し、こ
の溶出液を集め、濃縮すると、結晶の２−メトキシイミ
ノ−２−（２−メシルイミノ一３−メチル−２・３−ジ
ヒトロー１・３チアゾール−４−イル）酢酸のメチルエ
ステル（シン異性体）５．５ｙを得る。

（７）製造例８−（４）と同様の方法により次の化合物
を得る。

２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・３−チア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体
）。

（８）無水酢酸６．１ｆ７および義酸２．８７の混合物
を５０℃で２時間攪拌する。

冷後、これに１５℃で２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチル
エステル（シン異性体）４，６１を加える。室温で３．
５時間攪拌後、冷水１００ｍ１を加える。酢酸エチル２
００ｍ１で抽出後、抽出液を水、次いで洗液が弱塩基性
となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。
さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去Ｌ、残渣をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄したのち、▲取、乾燥すると、２−メ
トキシイミノ−２−（２−ホルムアミド−１・３−チア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体
）４．２２７を得る。Ｍｐｌ２２〜１２４℃（分解）。
］９） ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・
３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体）６．５７を酢酸エチル６０ｄおよびジメチル
ホルムアミド２０ｍ１の混液に溶解し、これにピリジン
３ｙを加える。

この溶液に４℃で撹拌下クロロ義酸のエチルエステル８
ｙを滴下する。反応液に水５０ａを加え有機層を分取し
、水、次いで飽和績ヒナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲル１２０ｙを用いてカラムクロマトグラフイ
一に付し、エーテルおよび石油エーテル（５：２）の混
合溶媒で溶出すると、２−メトキシイミノ−２−（２ー
エトキシカルボニルアミノ−１・３−チアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）゛５．４７
を得る。σ０）チオ尿素１８．４７および酢酸ナトリウ
ム１９．８７をメタノール２５０ｍ１および水２５０ｍ
１の混液に溶解した溶液に、室温攪拌下２−メトキシイ
ミノ−４−クロロアセト酢酸のエチルエステル（シン異
性体）５０７を３分間を要して加える。

４０〜４５℃で３５分間攪拌後、氷冷し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えてＰＨ６．３とする。

同温で３０分間攪拌後、析出晶を沢取し、水２００７７
１／、次いでジイソプロピルエーテル１００ｄで洗浄し
、乾燥すると、無色結晶の２−メトキシイミノ−２−（
２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエ
チルエステル（シン異性体）３７．８７を得る。ＱＤ２
−ヒドロキシイミノ−２−（２−メチル＝１・３−チア
ゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（アンチ異性
体）０，３ｆおよびジメチル硫酸０．１８ｙを製造例８
−（５）と同様に処理すると、淡黄色油分の２−メトキ
シイミノ−２−（２−メチル−１・３−チアゾール−４
−イル）酢酸のエチルエステル（アンチ異性体）０．２
７ｙを得る。（自）製造例８−（８）と同様にして次の
化合物を得る。

２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド−１・３
−チアゾール−４−イル）酢酸のエチ Ｊルエステル（
アンチ異性体）、Ｍｐ９６〜９９℃（分解）。

製造例 ９ （１） ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・
３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体）２．２ｙを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２
Ｔｆ！に懸濁した液にエタノール１０ｍ１を加え、室温
で１５時間攪拌する。

反応液を１０％塩酸でＰＨ７．Ｏとし、エタノールを減
圧下に留去する。水層を酢酸エチルで洗浄後、１０％塩
酸でＰＨ２．８とし、氷冷下に攪拌すると結晶が析出す
る。この結晶を沢取し、アセトンで洗浄後、エタノール
から再結晶すると、無色針状晶の２−メトキシイミノ−
２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢
酸（シン異性体）１．１ｙを得る。２） ２−メトキシ
イミノ−２−（２−メチル−１・３−チアゾール−４−
イル）酢酸のエチルエステル（シン異性体）０．３ｙを
エタノール５ｍ１に溶解した溶液に、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１．５ｍ１を加え、４０℃で２時間撹拌する
。

反応液を１０％塩酸でＰＨ７．Ｏとし、減圧下に濃縮す
る。次いで１０％塩酸でＰＨｌ．５とし酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去する
と結晶性物質の２−メトキシイミノ−２−（２−メチル
−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）
０．１４７を得る。Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（Ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ、δ）Ｐｐｍ７．８Ｏ（１Ｈ，．ｓ）、３．８５
（３Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，．ｓ））製造例９−（
１）または９−（２）と同様にして次の化合物を得る。

（１） ２−メトキシイミノ−２−（２−オキソ一２・
３−ジヒトロー１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）（２） ２−メトキシイミノ−２−（２−
メシルアミノ一１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）二 ′ ） Ｖｌ − 〜 ▼ ↓
▲１Ｖ′（３） ２−メトキシイミノ−２−（２−メシ
ルイミノ一３−メチル−２・３−ジヒトロー１・３−チ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（４） ２−
メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド−１・３−チ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）、Ｍｐｌ５２
℃（分解）。

（５） ２−メトキシイミノ−２−（２−エトキシカル
ボニルアミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）（４） ２−メトキシイミノ−２−（２−
アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異
性体）２．０ｆを酢酸エチル２０ｄに懸濁した液にピリ
ジン５ｍ１を加える。

これにビス（２・２・２−トリフルオロ酢酸）無水物２
．５７を酢酸エチル３ｄに溶解した溶液を５〜７℃で攪
拌下に滴下し、次いで３〜５℃で３０分間攪拌する。反
応液に水３０ｍ１を加え、酢酸エチル層を分離する。水
層をさらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせ
る。酢酸エチル溶液を水、次いで飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下に留去すると、２−メトキシイミノ−２−〔２−（
２・２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３−チ
アゾール−４−イル〕酢酸（シン異性体）０．７２７を
得る。））製造例９−（４）と同様にして次の化合物を
得る。

２−メトキシイミノ−２−（２−アセトアミド−１・３
−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）、Ｍｐｌ
８４〜１８５℃（分解）。

１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３２００１３０５０１１６９５、１６００一！ Ｃｍ一 ３） Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩０．８４ｙ
を乾燥メタノール１０ｄに溶解した溶液に、フェノール
プタレーン指示薬３滴を加える。

この溶液に室温撹拌下、ナトリウムメトキサイドの１Ｎ
メタノール溶液６ｍ１を溶液が淡桃色になるまで滴下す
る。０−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を少量ずつ溶
液が無色になるまで加える。

室温で３０分間攪拌後、析出する塩化ナトリウムを沢去
する。沢液に２−（２一第３級ペンチルオキシカルボニ
ルアミノ−１・３−チアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸２．０７を加え、室温で１時間攪拌する。

低温でメタノールを留去後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解する。この溶液をエーテルで洗浄後、酢
酸エチルを加える。この混液をりん酸でＰＨｌ．５とし
酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液
で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後沢取し、
乾燥すると、２−アリルオキシイミノ−２−（２一第３
級ペンチルオキシカルボニルアミノ一１・３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）１．６２ｙを得る。
１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３２００、１７１２Ｃ７１Ｌ−１ （７）製造例９−（６）と同様にして次の化合物を得る
。

（１） ２−メトキシイミノ−２−（２一第３級ペンチ
ルオキシカルボニルアミノ一１・３−チアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）。１．Ｒ．スペクトル（ヌジ
ヨール） （２）２−アリルオキシイミノ−２−（２−メシルアミ
ノ一１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体
）１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） （３） ２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・
３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）１．Ｒ
．スペクトル（ヌジヨール） ｖ●ν ν 〜 ↓▲▲） Ｏノ） Ｕ●υ％Ｊ〜Ｕ▲
▲） ８ノ（８）水酸化ナトリウム４．４ｙを水１５０
ｍ１に溶解した溶液に、２−メトキシイミノ−２−（２
一アミノ一１・３−チアゾール−４−イル）酢酸のエチ
ルエステルの臭化水素酸塩（アンチ異性体）１５．５７
を加えて溶解させる。

室温で１時間攪拌後、不溶物をＰ去し、沢液をＰＨ５．
Ｏとすると結晶が析出する。この結晶を沢取し、乾燥す
ると、２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−１・３
−チアゾール−４−イル）酢酸（アンチ異性体）８．０
７を得る。１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） ３１５０１６５５１５９５１５５０１ ） １ （２） ２−メトキシイミノ−２−（２−メシルイミノ
一３−メチル−２・３−ジヒトロー１・３−チアゾール
−４−イル）酢酸（アンチ異性体）（３） ２−メトキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミド−１・３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸（アンチ異性体）、Ｍｐｌ５６〜１
５８℃（分解）。

実施例 １ ジメチルホルムアミド１．４１７およびオキシ塩化りん
２．９５７を４０℃に１時間加温する。

冷後、これに塩化メチレン３０ｍ１を加えた後、溶媒を
留去する。残渣に乾燥酢酸エチル２０ｍ１を加ムついで
これに２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフエ
ニル）酢酸（シン異性体）３．４７を氷冷撹拌下に加え
た後、３０分間同温度で撹拌する。一方、７ーアミノ一
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸４．８ｙおよびビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド２７．５７を乾燥酢酸エチル７０ｍ１に溶かし
た液を、氷冷下に攪拌し、ついでこれに上記で得られた
溶液を−３０℃に冷却下に一度に加える。これを−３０
〜一１０℃に冷却下に１．５時間攪拌後、これに塩化ナ
トリウム飽和水溶液を−２０℃に冷却下に加えた後、酢
酸エチル層を分取する。水層をさらに酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、ついで活性炭処理をした後沢過する。沢液に
水１００ｍ１を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ
７に調節後水層を分取する。水層に酢酸エチルを加え、
１０％塩酸でＰＨ２に調節後、酢酸エチル層を分取し、
水層をさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチノレ層を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をジイソプロピルエーテル中で粉末化し、沢取した後
乾燥すると、７一〔２−メトキシイミノ−２−（３−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−カルバモイル
オキシメチル−３ーセフエム一４−カルボン酸（シン異
性体）３．２６７を得る。７一〔２−メトキシイミノ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−
カルバモイルオキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸（シン異性体）１．９８ｙを水１５ｍ１にけんだく
した液に、炭酸水素ナトリウム０．３５７を室温撹拌下
に加えて溶液とする。

この溶液を凍結乾燥すると、７一〔２−メトキシイミノ
−２−（３−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸のナトリウム塩（シン異性体）１．９ｙを得る。
１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） 実施例 ２ ジメチルホルムアミド０．１８ｙおよびオキシ塩化りん
０．３８７を４０℃に３０分間加温する。

冷後、これに塩化メチレン１５ｍ１を加えた後減圧下に
溶媒を留去する。残渣に乾燥酢酸エチル１５ｍ１を加え
、ついでこれに２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ
−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（シン異性体）０．５
３ｙを−２０℃に冷却攪拌下に加えた後、１時間−１０
℃以下に冷却下に攪拌する。一方、７ーアミノ一３−ト
リクロロアセチルカルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム一４カルボン酸１７、トリメチルシリルアセトアミ
ド５ｙおよび乾燥酢酸エチル２５ｍ１の混合物を１時間
室温で攪拌し、ついでこれに上記で得られた溶液を−１
０℃以下に冷却攪拌下に滴下する。これを同温度で２時
間攪拌後、これに水５０ｍ１および酢酸エチル５０ｍ１
を−２０℃に冷却下に加えた後、振とうする。ついで、
７一〔２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）アセトアミド〕−３一歯クロロアセ
チルカルバモイルオキシメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（シン異性体）を含む有機層を分取し、水５０
ｍ１および炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ７に調節後
、２時間室温で攪拌する。水層を分取し、酢酸エチル５
０ｍ１を加え、１０％塩酸でＰＨ５．Ｏに調節後水層を
分取する。これを１０％塩酸でＰＨ２，Ｏに調節後、酢
酸エチル５０ｍ１で抽出する。抽出液を氷水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。
残渣をエーテルで洗浄し、沢取した後乾燥すると、７一
〔２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体
）０．３７を得る。１．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール） 実施例 ３ ２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシJ■■ミノ
一３−トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸２．３５ｙを実施例２と
同様に反応させ、後処理すると、７一〔２−メトキシイ
ミノ−２−（３−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸（シン異性体）０．５７を得る。

本品は、実施例１で得られた化合物と、赤外線吸収スペ
クトルおよび核磁気共鳴吸収スペクトルで同定した。実
施例 ４ 実施例１と同様にして次の化合物を得る。

（１） ７一〔２−メトキシイミノ−２−（３−アセト
キシフエニノリアセトアミド〕−３−カルバモイノレオ
キシメチノレ一３−セフエム一４−カノレボン酸（シン
異性体）。

（２） ７一〔２−メトキシイミノ−２−｛２−（２・
２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３−チアゾ
ール−４−イル｝アセトアミド〕−３−カルバモイルオ
キシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性
体）（３） ７一〔２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−カルバモイルオキシメチル−３セフエム一４−カ
ルボン酸（シン異性体）、Ｍｐ２ｌＯ〜２２０℃（分解
）。

（４） ７一〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−カルバモイルオキシメチルー３−セフエム一４
−カルボン酸（シン異性体）１．Ｒ．スペクトル（ヌジ
ヨール）実施例 ５ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）０．２
３ｙをピリジン１ｍ１に氷冷撹拌下に溶かした液に、ア
セチルクロライド０．０８２ｙを加えた後、４０分間氷
冷下に攪拌する。

反応液を氷水中に注入し、塩酸で酸性にした後、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ついでこれを活
性炭で処哩し、沢過後、沢液を濃縮する。残渣をジイソ
プロピルエーテル中で粉末化し、沢取後乾燥すると、７
一〔２−メトキシイミノ−２−（３−アセトキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）および７
一〔２−メトキシイミノ−２−（３−アセトキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−
２−セフエム一４−カルボン酸（シン異性体）０．１８
ｙを得る。実施例 ６ 酢酸ナトリウム・３水化物１２．２７を水３０ｍ１に溶
解した溶液に、７一〔２−メトキシイミノ２−｛２−（
２・２・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３−チ
アゾール−４−イル｝アセトアミド〕−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３セフエム一４−カルボン酸（シン異
性体）３．５７を懸濁させ、次いで室温で１５時間攪拌
する。

反応液に塩化ナトリウムを飽和し、氷冷撹拌下に濃塩酸
でＰＨ５．Ｏとし、析出する不溶物を沢去する。沢液を
さらに濃塩酸でＰＨ３．Ｏとしたのち１０％塩酸でＰＨ
ｌ．５とし析出物を沢取し、乾燥すると、７一〔２−メ
トキシイミノ−２−（２−アミノ１・３−チアゾール−
４−イル）アセトアミド〕一３−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフエムー４−カルボン酸（シン異性体）２
．１ｙを得る。Ｍｐ２ｌＯ〜２２０℃（分解）。実施例
７ 実施例２と同様にしてカルバモイル基のアミノ基の保護
基の脱離反応を行い、次の化合物を得る。

（１） ７一〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−カルバモイルオキシメチル−３ーセフエム一４−カル
ボン酸（シン異性体）、Ｍｐ２ｌＯ〜２２『Ｃ（分解）
。（２） ７一〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−カルバモイルオキシメチルー３−セフエム一
４−カルボン酸（シン異性体）１．Ｒ．スペクトル（ヌ
ジヨール）参考例 ５塩化りん１．７７を乾燥塩化メチレン２０ｍ１に懸濁
し、これを室温で２時間攪拌して溶液とする。

この溶液に室温で一度に２−メトキシイミノ−２−（２
−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）酢酸（シン
異性体）０．８７を加え攪拌する。塩化メチレンを減圧
下に留去後、残渣を乾燥アセトン２０Ｔｎ１に溶解する
。一方、７ーアミノ一３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸１．０ｙを、炭酸水素ナ
トリウム０．５９７を水２０ｍ１に溶解した溶液に懸濁
し、アセトン１０ｍ１を加えて溶解する。この溶液に、
上記で得た酸クロリドを含む溶液を、氷冷攪拌下２０％
炭酸ナトリウム水溶液でＰＨを７．５〜８．５に保ちな
がら滴下する。氷冷下ＰＨ８で１時間攪拌後、不溶物を
沢去する。Ｆ３液からアセトンを減圧下に留去後、不溶
物を沢去する。Ｐ液を１０％塩酸でＰＨ２、５とし、析
出物を沢取、乾燥すると、７一〔２−メトキシイミノ−
２−（２−アミノ−１・３−チアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸（シン異性体およびアンチ異性
体の混合物）０．４ｙを得る。沢液を塩化ナトリウムで
飽和し、氷冷下に攪拌して析出物を得る。析出物を沢取
、乾燥すると同じ目的化合物０．３ｙを得る。総収量 ０．７ｙ０ １．Ｒ．スペクトル（ヌジヨール）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、Ｒ＾５は水素またはハロゲン、Ｒ＾６はヒドロ
   キシ基またはアシルオキシ基をそれぞれ意味する）で示
   される基または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾７はアミノ基または保護されたアミノ基を意
   味する）で示される基、Ｒ＾２はアシルオキシ基を有し
   ていてもよい低級脂肪族炭化水素基、Ｒ＾３はカルボキ
   シ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ＾４はアシル基
   もしくはアリール基を有していてもよいカルバモイルオ
   キシメチル基をそれぞれ意味する〕で示される３・７−
   ジ置換−３−セフェム−４−カルボン酸化合物のシン異
   性体およびその塩類。 ２ Ｒ＾７がアミノ基またはアシルアミノ基であり、Ｒ
   ＾２が低級アルキル基または低級アルケニル基であり、
   Ｒ＾３がカルボキシ基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物およびその塩類。 ３ Ｒ＾１が式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＾５は水素またはハロゲン、Ｒ＾６はヒドロキシ
   基またはアルカノイルオキシ基をそれぞれ意味する）で
   示される基であり、Ｒ＾２が低級アルキル基であり、Ｒ
   ＾４がカルバモイルオキシメチル基である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物およびその塩類。 ４ Ｒ＾５が水素または塩素、Ｒ＾６がヒドロキシ基ま
   たはアセトキシ基、Ｒ＾２がメチル基である特許請求の
   範囲第３項記載の化合物およびその塩類。 ５ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（３−ヒドロキシ
   フェニル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメ
   チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）で
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその塩類
   。 ６ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（３−クロロ−４
   −ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−カルバモ
   イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
   ン異性体）である特許請求の範囲第４項記載の化合物お
   よびその塩類。 ７ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（３−アセトキシ
   フェニル）アセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメ
   チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）で
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその塩類
   。 ８ Ｒ＾１が式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＾７はアミノ基またはアシルアミノ基を意味する
   ）で示される基であり、Ｒ＾２が低級アルキル基、Ｒ＾
   ４がカルバモイルオキシメチル基である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物およびその塩類。 ９ Ｒ＾１が式Ｒ＾７で示される基である特許請求の範
   囲第８項記載の化合物およびその塩類。 １０ Ｒ＾７がアミノ基である特許請求の範囲第９項記
   載の化合物およびその塩類。 １１ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ−
   １・３−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
   カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸（シン異性体）である特許請求の範囲第１０項記載
   の化合物およびその塩類。 １２ Ｒ＾７がアシルアミノ基である特許請求の範囲第
   ９項記載の化合物およびその塩類。 １３ Ｒ＾７がアルカノイルアミノ基またはハロアルカ
   ノイルアミノ基である特許請求の範囲第１２項記載の化
   合物およびその塩類。 １４ Ｒ＾７が低級アルカノイルアミノ基である特許請
   求の範囲第１３項記載の化合物およびその塩類。 １５ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
   ミド−１・３−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕
   −３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−
   カルボン酸（シン異性体）である特許請求の範囲第１４
   項記載の化合物およびその塩類。 １６ Ｒ＾７がハロ低級アルカノイルアミノ基である特
   許請求の範囲第１３項記載の化合物およびその塩類。 １７ ７−〔２−メトキシイミノ−２−｛２−（２・２
   ・２−トリフルオロアセトアミド）−１・３−チアゾー
   ル−４−イル｝アセトアミド〕−３−カルバモイルオキ
   シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
   ）である特許請求の範囲第１６項記載の化合物およびそ
   の塩類。 １８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、Ｒ＾４はアシル基もしくはアリール基を有して
   いてもよいカルバモイルオキシメチル基をそれぞれ意味
   する）で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはそれらの塩類に一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、Ｒ＾５は水素またはハロゲン、Ｒ＾６はヒドロ
   キシ基またはアシルオキシ基をそれぞれ意味する）で示
   される基または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾７はアミノ基または保護されたアミノ基を意
   味する）で示される基、Ｒ＾２はアシルオキシ基を有し
   ていてもよい低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する
   〕で示される置換酢酸類もしくはそのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体またはその塩類を反応させて一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
   れ前と同じ意味）で示される３・７−ジ置換−３−セフ
   ェム−４−カルボン酸化合物のシン異性体またはその塩
   類を得ることを特徴とする３・７−ジ置換−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸化合物のシン異性体またはその塩類
   の製造方法。 １９ 反応が縮合剤の存在下に行なわれる特許請求の範
   囲第１８項記載の製造方法。 ２０ 縮合剤がビルスマイヤー試薬である特許請求の範
   囲第１９項記載の製造方法。 ２１ 反応がジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化り
   んから製造されるビルスマイヤー試薬の存在下、かつ中
   性付近の反応条件で行なわれる特許請求の範囲第２０項
   記載の製造方法。 ２２ Ｒ＾１が式▲数式、化学式、表等があります▼で
   示される基であり、反応がジメチルホルムアミドおよび
   オキシ塩化りんから製造されるビルスマイヤー試薬の存
   在下、かつ中性付近の反応条件で行なわれ、ここにおい
   てオキシ塩化りんを置換酢酸類およびジメチルホルムア
   ミドに対して２モル当量以上用いる特許請求の範囲第２
   １項記載の製造方法。 ２３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、Ｒ＾７′は保護されたアミノ基を意味する）で
   示される基、Ｒ＾２はアシルオキシ基を有していてもよ
   い低級脂肪族炭化水素基、Ｒ＾３はカルボキシ基または
   保護されたカルボキシ基、Ｒ＾４はアシル基もしくはア
   リール基を有していてもよいカルバモイルオキシメチル
   基をそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその塩
   類をアミノ保護基の脱離反応に付して一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ前と同
   じ意味、Ｒ＾１″は式▲数式、化学式、表等があります
   ▼で示される基をそれぞれ意味する〕 で示される化合物のシン異性体またはその塩類を得るこ
   とを特徴とする３・７−ジ置換−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸化合物のシン異性体またはその塩類の製造方法
   。 ２４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素またはハロゲン、Ｒ＾２はアシル
   オキシ基を有していてもよい低級脂肪族炭化水素基、Ｒ
   ＾３はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ
   ＾４はアシル基もしくはアリール基を有していてもよい
   カルバモイルオキシメチル基をそれぞれ意味する）で示
   される化合物またはその塩類のヒドロキシ基をアシル化
   して一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
   れ前と同じ意味、Ｒ＾６′はアシルオキシ基をそれぞれ
   意味する）で示される化合物のシン異性体またはその塩
   類を得ることを特徴とする３・７−ジ置換−３−セフェ
   ム−４−カルボン酸化合物のシン異性体またはその塩類
   の製造方法。 ２５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、Ｒ＾５は水素またはハロゲン、Ｒ＾６はヒドロ
   キシ基またはアシルオキシ基をそれぞれ意味する）で示
   される基または式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾７はアミノ基または保護されたアミノ基を意
   味する）で示される基、Ｒ＾２はアシルオキシ基を有し
   ていてもよい低級脂肪族炭化水素基、Ｒ＾３はカルボキ
   シ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ＾４′はアミノ
   基の保護基をそれぞれ意味する〕で示される化合物また
   はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付して一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
   じ意味）で示される化合物のシン異性体またはその塩類
   を得ることを特徴とする３・７−ジ置換−３−セフェム
   −４−カルボン酸化合物のシン異性体またはその塩類の
   製造方法。