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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Diphenylpyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel
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worin n eine der Zahlen 1, 2,3 oder 4 bedeutet,
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einander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe darstellen und
X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carb- oxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeutet.
Unter einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer niederen, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxygruppe (wie z. B. der Methoxygruppe, der Äthoxygruppe, der Propyloxygruppe, der Isopropyloxygruppe, der Butyloxygruppe, der tert. Butyloxygruppe, der Pentyloxygruppe oder der Hexyloxygruppe) ableitet.
Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalze, Lithiumsalze, Calciumsalze oder Magnesiumsalze, Kupfersalze oder Aminsalze, wie z. B. die N-Methylglucaminsalze, die N, N-Dimethylglucaminsalze, die Äthanolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder die Morpholinsalze verstanden werden.
Unter einer Alkylgruppe Rt, R , R, und R soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die tert. Butylgruppe oder insbesondere die Methylgruppe verstanden werden.
Unter einer Alkoxygruppe R,, R,, R, oder R soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest verstanden werden. Geeignete Alkoxygruppen sind beispielsweise die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Butyloxygruppe oder insbesondere die Methoxygruppe.
Unter einem Halogenatom R1, R, Rg oder R soll insbesondere ein Fluor- oder Chloratom verstanden werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-Derivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3, R4 und n die oben genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Äthers, mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die
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erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken lässt, sodann hydrolysiert und dann die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1'R., Ra'R, und n die oben genannte Bedeutung besitzen, während X die Carboxylgruppe bedeutet, gewünschtenfalls einem oder-in geeigneter Reihenfolge - beiden der folgenden Reaktionsschritte unterwirft :
a) Umwandlung der Carboxylgruppe in die Cyano-, Aminocarbonyl-oder nieder-Alkoxycarbonyl- gruppe oder das entsprechende, physiologisch unbedenkliche Salz, b) Reduktion der allfälligen Nitrogruppe zur Aminogruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (vorzugsweise die Chloride, Bromide und Jodide) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls Benzol) mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die so hergestellten metallorganischen Verbindungen festes Kohlendioxyd einwirken lässt.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Umwandlung der Carbonsäuren zu den entsprechenden Amiden oder Nitrilen erfolgt ebenfalls mit Hilfe der wohlbekannten Arbeitsmethoden.
So ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak in die entsprechenden Amide zu überführen.
Die sich als Gewünschtenfallsmassnahme anschliessende Umwandlung in Nitrile erfolgt z. B. in der Weise, dass man auf die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken lässt.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer (I)-oxyd oder Silberoxyd mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, dass man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basi- scher Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mit physiologisch unbedenklichen Basen.
Die neuen Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
Die Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung z. B. von a) lokal : Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie,
Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosace, Erythematodes cutaneus,
Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus ; b) oral : akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirk- stoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen, wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmittel usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten. Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole u. ähnl. Zubereitungen, die vorzugsweise 0, 01 bis 2% des Wirkstoffes enthalten.
Die bisher unbekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Carbinolen reduziert und deren Hydroxygruppe gegen Halogen austauscht, wie dies am Beispiel der Synthese des 3-Brommethyl-1, 4-diphenyl-pyrazols nach- folgend beschrieben wird. a) Zu 5, 67 g a-Morpholinostyrol der Formel
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in 35 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gibt man nacheinander bei Raumtemperatur 3 g Triäthylamin und eine Lösung von 6, 78 g (Z-Chlor-Z-phenylhydrazono)-essigsäure- - äthylester der Formel
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in 20 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform.
Man rührt die Reaktionsmischung 1 h lang bei 40 C und 16 h lang bei Raumtemperatur, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 7, 3 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester der Formel
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vom Schmelzpunkt 130 bis 131 C. b) 33 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester werden mit 330 ml
Dioxan und 100 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 min lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht
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die Chloroformlösung, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 21, 15 g 1, 4-Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure- - äthylester vom Schmelzpunkt 103 bis 104 C. c) 4, 63 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stick- stoff bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 17, 2 g 1, 4-Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure- - äthylester in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 min lang, versetzt sie mit 40 ml gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man engt die organische Phase ein, digeriert mit Hexan und erhält 14, 65 g
3-Hydroxymethyl-l, 4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt vom Schmelzpunkt 104 bis 105 C. d) 13, 2 g 3-Hydroxymethyl-1, 4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt werden mit 130 ml 63%iger
Bromwasserstoffsäure versetzt und 4 h lang auf 90 C erhitzt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und entfernt den Überschuss an
Bromwasserstoff durch mehrfaches Aufnehmen des Rückstandes mit Toluol und Einengen im
Vakuum.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 10, 8 g 3-Brommethyl- - 1, 4-diphenyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 99DC.
Beispiel 1 : Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens gemäss der Erfindung wurden aus den entsprechenden Pyrazol-Derivaten (II) folgende Carbonsäuren hergestellt :
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Beispiel 2 : 200 mg (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl) -essigsäure werden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit 7, 6 ml O, ln wässeriger Natronlauge versetzt und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird nochmals in 10 ml absolutem Äthanol aufgenommen und wieder im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit absolutem Diäthyläther versetzt und man erhält das Natrium- (1, 4-diphenyl-3-pyrazolyl) -acetat als amorphes Pulver, Fp. 198 bis 203'C (Zers.) ; aus Aceton/Hexan.
Beispiel 3 : a) 2, 7 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure werden mit 10 ml über Leinöl destillier- tem Thionylchlorid versetzt und die Mischung 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml absolutem
Benzol, engt wieder im Vakuum ein und erhält 2, 6 g 3- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl) - - propionylchlorid als Rohprodukt. b) 50 mg 3- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl} -propionylchlorid-Rohprodukt werden mit 5 ml absolutem
Benzol und 5 ml absolutem Äthanol versetzt.
Man tropft in die Mischung 0, 2 ml Pyridin, lässt das Gemisch 16 h lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 20 ml Benzol, wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und
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Beispiel 4 : 210 mg 4-(4-Nitrophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure werden mit 20 ml Glykolmonomethyläther und 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält die 4-(4-Aminophenyl)-1-phenyl-3-pyrazolylessigsäure. Fp. 156 bis 158, 5 C (Zers.) ; aus Aceton/Hexan.
PATENTASNPRUCH :
Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Diphenylpyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel
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worin n eine der Zahlen 1, 2,3 oder 4 bedeutet, R1, R,, R, und R ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und unabhängig von- einander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe,
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oxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.