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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Diphenyl-pyrazol-Deriva- ten der allgemeinen Formel
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worin n eine der Zahlen 1, 2,3 oder 4 bedeutet, R" R 2'R. und R4 ortho-, meta- oder para-ständige Substituenten sind und unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygrup- pe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe darstellen und
X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carb- oxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeutet.
Unter einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer niederen, l'bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxygruppe (wie z. B. der Methoxygruppe, der Äthoxygruppe, der Propyloxygruppe, der Isopropyloxygruppe, der Butyloxygruppe, der tert. Butyloxygruppe, der Pentyloxygruppe oder der Hexyloxygruppe) ableitet.
Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Natriumsalze, Lithiumsalze, Calciumsalze oder Magnesiumsalze, Kupfersalze oder Aminsalze, wie z. B. die N-Methylglucaminsalze, die N, N-Dimethylglucaminsalze, die Äthanolaminsalze, die Diäthanolaminsalze oder die Morpholinsalze verstanden werden.
Unter einer Alkylgruppe R,, , Rg und R soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die tert. Butylgruppe oder insbesondere die Methylgruppe verstanden werden.
Unter einer Alkoxygruppe R" R, R oder R4 soll vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest verstanden werden. Geeignete Alkoxygruppen sind beispielsweise die Äthoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Butyloxygruppe oder insbesondere die Methoxygruppe.
Unter einem Halogenatom R" R2'R. oder R4 soll insbesondere ein Fluor- oder Chloratom verstanden werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-Derivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel
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worin R, R , R g, R und n die oben genannte Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels mit einem Malonsäuredialkylester oder einem
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Cyanessigsäurealkylester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt, welches an Stelle des Restes Y die Gruppe
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CH oder-CHEine weitere Methode besteht darin, dass man die freien Säuren mit den entsprechenden Di- methylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlor- säure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkan- carbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säurean- hydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin,
Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels ba- sischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mit physiologisch unbedenklichen Basen.
Die neuen Pyrazon-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, dass sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit zeigen und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
Die Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung z. B. von a) lokal : Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie,
Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus,
Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus ; b) oral : akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a..
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmittel usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie z. B. Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat u. ähnl., sowie die üblichen Zusätze enthalten. Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole u. ähnl.
Zubereitungen, die vorzugsweise 0, 01 bis 2% des Wirkstoffes enthalten.
Die bisher unbekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) können aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt werden, indem man diese beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Carbinolen reduziert und deren Hydroxygruppe gegen Halogen austauscht, wie dies am Beispiel der Synthese des 3-Brommethyl-1, 4-diphenyl-pyrazols nachfolgend beschrieben wird. a) Zu 5, 67 g a-Morpholinostyrol der Formel
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in 35 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gibt man nacheinander bei Raumtemperatur 3 g Triäthylamin und eine Lösung von 6, 78 g (Z-Chlor-Z-phenylhydrazono)-essigsäure- -äthylester der Formel
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in 20 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform.
Man rührt die Reaktionsmischung 1 h lang bei 40 C und 16 h lang bei Raumtemperatur, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 7, 3 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester der Formel
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vom Schmelzpunkt 130 bis 131 C. b) 33 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester werden mit 330 ml Di- oxan und 100 ml 2n Salzsäure versetzt und 45 min lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die
Chloroformlösung, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 21, 15 g l, 4. -Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure- - äthylester vom Schmelzpunkt 103 bis 104 C. c) 4, 63 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stick- stoff bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 17, 2 g 1,4-Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure- - äthylester in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 min lang, versetzt sie mit 40 ml gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man engt die organische Phase ein, digeriert mit Hexan und erhält 14, 65 g
3-Hydroxymethyl-1,4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt vom Schmelzpunkt 104 bis 105 C. d) 13, 2 g 3-Hydroxymethyl-1,4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt werden mit 130 ml 63%iger Brom- wasserstoffsäure versetzt und 4 h lang auf 90 C erhitzt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und entfernt den Überschuss an Brom- wasserstoff durch mehrfaches Aufnehmen des Rückstandes mit Toluol und Einengen im Va- kuum.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 10, 8 g 3-Brommethyl- - 1, 4-diphenyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 99 oe.
Das nachfolgende Beispiel dient der Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel : a) Zu einer Lösung von 5, 6 g Thalliumäthylat in 120 ml absolutem Benzol gibt man nachein- ander 3, 84 g Malonsäurediäthylester und 4, 7 g 3-Brommethyl-1, 4-diphenyl-pyrazol und rührt die Mischung 16 h lang bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man die Reaktionsmi- schung mit Diäthyläther und versetzt sie mit 100 ml Eiswasser. Man trennt die organische
Phase ab, wäscht sie, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Man erhält so 5, 3 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäurediäthylester als Roh- produkt.
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b) 6, 9 g des so erhaltenen 2- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure-diäthyläther-Roh- produkts werden mit 2,7 g Natriumhydroxyd - in 30 ml Wasser gelöst-und 30 ml Dioxan versetzt und 3 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, verdünnt den Rückstand mit 100 ml Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, säuert die wässerige Phase mit konzen- trierter Salzsäure bis auf PH 1 an und isoliert das abgeschiedene ölige Rohprodukt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, ge- trocknet und im Vakuum eingeengt.
Man erhält so 4, 25 g 2- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl) -malonsäure vom Fp. 172OC. c) 4, 1 g 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure werden langsam auf 200 C erhitzt.
Man hält die Reaktionstemperatur noch 20 min lang bei 200 C, lässt erkalten, kristalli- siert das erhaltene Produkt aus Toluol um und erhält 2, 9 g 3- (1, 4-Diphenyl-3-pyrazolyl) - - propionsäure vom Fp. 128 bis 1290C. d) 200 mg 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure werden in 10 ml absolutem Äthanol ge- löst, die Lösung mit 7, 6 ml O, ln wässeriger Natronlauge versetzt und im Vakuum einge- engt.
Der Rückstand wird nochmals in 10 ml absolutem Äthanol aufgenommen und wieder im Va- kuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit ab- solutem Diäthyläther versetzt und man erhält das amorphe Natrium-3- (1, 4-diphenyl-3- - pyrazolyl) -propionat. e) 2, 7 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure werden mit 10 ml über Leinöl destilliertem
Thionylchlorid versetzt und die Mischung 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml absolutem Benzol, engt wieder im Vakuum ein und erhält 2, 6 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionylchlo- rid als Rohprodukt. f) 50 mg 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionylchlorid-Rohprodukt werden mit 5 ml absolutem
Benzol und 5 ml absolutem Äthanol versetzt.
Man tropft in die Mischung 0, 2 ml Pyridin, lässt das Gemisch 16 h lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 20 ml Benzol, wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 38 mg 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure-äthylester vom Fp. 95, 5 bis 98, 5 C. g) In analoger Weise, wie in den Abschnitten a) bis c) angegeben, erhält man
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die Lösung mit 7, 6 ml 0, 1n wässeriger Natronlauge versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird nochmals in 10 ml absolutem Äthanol aufgenommen und wieder im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit absolutem Diäthyläther versetzt und man erhält das Natrium-(1,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-acetat als amorphes Pulver. Fp. 198 bis 203 C (Zers.) ; aus Aceton-Hexan.