Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamylchinazolinonen und ihrer Salze Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-Tetrahydro-7-halogen-6-sulf- amyl-4-chinazolinone und ihren 7-Trifluormethyl-Analo- ga sowie deren Salze. Diese Verbindungen sind als Di- uretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität wertvoll.
Aus der japanischen Patentschrift Nr. 14 021 sind 7- -Halogen-6-sulfamyl-4(3H)-chinazolinone mit diuretischer Wirksamkeit bekannt. Aus der USA-Patentschrift Num mer 2 976 289 sind bestimmte 1,2,3,4-Tetrahydro-7-halo- gen-6-sulfamyl-4(3H)-chinazolinone und ihre 7-Trifluor- methyl-Analoga mit diuretischer Wirksamkeit bekannt. Die diuretische und saluretische Wirksamkeit dieser vor bekannten Verbindungen ist jedoch unbefriedigend.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamyl-chinazolinonen der allgemei nen Formel I:
EMI0001.0013
worin X ein Halogenatom oder die Trifluormethylgrup- pe, Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkyl- gruppe oder eine substituierte Aralkylgruppe, R-- Was serstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cy- cloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenal- kylthioalkyl-, Aralkylthioalkyl- eine Niederalkyl-thio-, eine Halogensubstituierte Alkyl-,
eine Aralkyl- oder substituierte Aralkyl-, eine Aryl- oder substituierte Aryl- gruppe oder zusammen mit dem Wasserstoffatom am gleichen Kohlenstoffatom und dem Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe ist, R3, Rh und R, Wasserstoff, Hy- droxyl-, Amino-, Sulfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Al- kyl- oder Niederalkoxy-Gruppen sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen, ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI0001.0026
worin R,1, R3, R., R5, X,
Y und n oben genannte Be deutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen For mel III R- CHO (III) worin R, wie oben definiert ist, oder einem reaktionsfähi gen Derivat desselben in einem inerten organischen Lö sungsmittel umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I kann man gegebenenfalls mit pharmakologisch un bedenklichen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze umwandeln.
Reaktionsfähige Derivate der Formel III sind zum Beispiel die entsprechenden Acetale, insbesondere Nie- deralkylacetale, und Acetalester, insbesondere mit niede ren Fettsäuren wie ganz besonders Essigsäure. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole wie Methanol, Dimethylformamid und Äther des Äthylenglykols, Di- äthylenglykols usw. wie Bis-(2-methoxyäthyl)-äther. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen auf eine er höhte Temperatur wie z.B. die Siedetemperatur des Re aktionsgemisches durchgeführt. Sie kann unter sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden.
Bei Einsatz eines Acetals wird vorzugsweise bei Anwesen heit katalytischer Mengen einer geeigneten Säure wie z.B. p-Toluolsulfonsäure gearbeitet. Geeignete Säuren zur Herstellung der Salze, bei de nen das basische Stickstoffatom des Chinazolinons rea giert, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Wein säure und saure Ionenaustauscherharze wie solche mit Carboxylgruppen, Phosphonsäuregruppen und/oder Sul- fonsäuregruppen. Bei der Umsetzung mit Basen reagiert die Sulfamylgruppe. Geeignete Basen sind insbesondere Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Ammoniak.
In der oben angegebenen Formel I ist X vorzugsweise Chlor oder die Trifluormethylgruppe. Brom und die an deren Halogene sind nicht ausgeschlossen. R, ist vor zugsweise Wasserstoff. R2 ist vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe. Ist R= eine Thioalkylgruppe, so ist die Thioniederalkylgruppe bevorzugt. Das Halogen der Ha logensubstituierten Alkylgruppe ist Chlor oder ein an deres Halogen. Die Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine monocyclische carbocyclische Arylniederalkylgruppe wie die Benzylgruppe.
Dicyclische carbocyclische Aralkyl- gruppen wie z.B. 1- oder 2-Naphthylmethylgruppen sind aber auch geeignet. R3, R:, und R, können jede der ge nannten Gruppen in einer oder mehreren der Ortho-, Meta- oder Para-Stellungen darstellen. Vorzugsweise ist R3 eine Methylgruppe in der Ortho-Stellung; auch wenn eine Sulfamylgruppe sich an diesem Benzolring befindet, ist sie vorzugsweise in der Meta- oder Para-Stellung, wo bei gleichzeitig eine Methylgruppe in der Ortho-Stel lung steht. R= kann eine Arylgruppe sein und ist vor zugsweise der gleichen Natur wie der Arylrest in dem Aralkylrest R_.
Die substituierten Arylgruppen R2 und die substituierten Aralkylgruppen R,. sind vorzugsweise mit Hydroxy-, Alkoxy-, (vorzugsweise Niederalkoxy-), Niederalkyl-, Halogen-, H2NSO2-, Trifluormethyl- und/ oder NH2-Gruppen substituiert.
Spezielle geeignete Verbindungen der oben angege benen Formel I sind: 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 3-o-Tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazo- linon, 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- -chinazolinon,
2-Methyl-3-o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)
-6-methylaminosulfonyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-benzyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-Propyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-Butyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- -chinazolinon, 2-Propyl-3-o-totyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Butyl-3-o-to1yl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Benzylthiomethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(2,2,2-Trifluoräthylthiomethyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthylthiomethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Chlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra- hydro-4-chinazolinon, 2-Dichlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,
4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Trichlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Benzyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-(3'-Sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(3'-Sulfamyl-4'-chlorbenzyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(o-hydroxyphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(p-aminophenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-aminophenyl)-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl- -7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Äthyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-tri- fluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-methylamino- sulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthyl-3-(2'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclopentyhmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra- hydro-4-chinazolinon,
2-Cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclapropylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl- -1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-benzyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-Pentamethylen-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 1,2-Dimethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,
4-tetra- hydro-4-chinazolinon, 1-Benzyl-2-methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor- -1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclobutylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-trifluormethyl-4'-aminophenyl)-6-sulf- amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, das Natriumsalz des 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,
4-tetrahydro-4-chinazolinon und das Kaliumsalz des 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7- -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra- hydro-4-chinazolinon, 1-Methyl-2-methoxy-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 1-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon und 3-o-Tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- -chinazolinon.
Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel 1 können verschiedentlich substituiert sein, was insbesondere in bezug auf die Aryl- und Alkaryl-Grup- pe in der Stellung 3 zutrifft. R1 kann z.B. eine Aralkyl- gruppe wie die Benzyl- oder P-Phenäthylgruppe oder eine substituierte Aralkylgruppe wie eine o-Chlorbenzyl-Grup- pe od. dgl. wie auch Wasserstoff oder eine niedere Al kylgruppe sein. R2 kann z.B. auch eine Alkenylgruppe wie z.B. die Allyl-, Butenyl- u.dgl.
Gruppe sein. Alkoxy- kann auch eine Methoxy-, Äthoxy- u.dgl. Gruppe sein; und Aryl kann die Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe sein. Die substituierten Arylgruppen können mit den gleichen Substituenten substituiert sein, wie es für die substituier ten Aralkylgruppen angegeben ist.
Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen sind wirksame Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität. Sie haben gegenüber vorbekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verbesserte Eigenschaf ten. In den folgenden Vergleichstabellen wurde das er- findungsgemäss erhältliche 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulf- amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon (Ver bindung S720-22) den vorbekannten Verbindungen 6- -Chlor-7-sulfamyl - 3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- -dioxyd bzw. 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- -chinazolinsulfonamid gegenübergestellt.
Dabei wurden verschiedene Mengen der Substanzen an Ratten peroral verabreicht und die Menge des abgeschiedenen Urins (ml/kg) und die Menge der abgeschiedenen Natriumionen Na-, und Chlorionen Cl- (meq/kg) 4 bzw. 21 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. Wie aus den Tabellen ersichtlich, hat die erfindungsgemäss er hältliche Verbindung gegenüber 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4- -dihydro-1,2,4-benzothiodiazin-1,1-dioxyd eine 10fache diuretische Wirksamkeit und Gegenüber 7-Chlor-2-äthyl- -1,2,3,4 - tetrahydro -4 - oxo-6-chinazolinsulfonamid eine 100fach gesteigerte diuretische Wirksamkeit.
Die erfin- dungsgemäss erhältliche Verbindung ist schnell wirksam und wirkt über längere Zeit hin.
An Mäusen betrug die akute LD50 bei oraler Appli kation mehr als 5000 mg/kg (48 Stunden); keine Symp tome traten bei einer Dosis von 1000 mg/kg auf. Der ent sprechende interperitoneale Wert betrug 1500 mg/kg (48 Stunden); bei einer Dosis von 1000 mg/kg wurde Hyper- thermie in geringem Umfang und eine geringfügig ver minderte spontane Beweglichkeit festgestellt. Ein Ein- fluss auf das cardiovasculäre System wurde bei einer in travenösen Dosis bis zu 10 mg/kg nicht beobachtet.
EMI0003.0035
TABELLE <SEP> I
<tb> Diuretischer <SEP> Versuch <SEP> an <SEP> Ratten
<tb> lrinabscheidung,
<tb> Dosis <SEP> Zeitintervall <SEP> Vol. <SEP> Mittelwerte
<tb> mg/kg <SEP> Std. <SEP> ml/kg <SEP> mq/kg
<tb> Na+ <SEP> Cl Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-4 <SEP> 14,2 <SEP> 0,66 <SEP> 1,61
<tb> 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- <SEP> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 19,3* <SEP> 1,22 <SEP> 2,31*
<tb> -thiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> 0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 13,2 <SEP> 0,72 <SEP> 3,42
<tb> 0,01 <SEP> 0-4 <SEP> 15,7 <SEP> 0,81 <SEP> 1,76
<tb> S <SEP> 720-22 <SEP> 10,00 <SEP> 0-4 <SEP> 24,9* <SEP> 1,34 <SEP> 3,02
<tb> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 27,3* <SEP> 1,57 <SEP> 3,52*
<tb> 0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 20,2 <SEP> , <SEP> 1,31 <SEP> 3,09*
<tb> 0,01 <SEP> 0-4 <SEP> 18,0 <SEP> 0,67 <SEP> 2,07
<tb> Kontrolle <SEP> - <SEP> 4-21 <SEP> 24,8 <SEP> 1,66 <SEP> 2,
41
<tb> 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- <SEP> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 22,5 <SEP> 1,16 <SEP> 1,76
<tb> thiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> 0,10 <SEP> 4-21 <SEP> 24,1 <SEP> 1,52 <SEP> 2,24
<tb> 0,0l <SEP> 4-21 <SEP> 25,0 <SEP> 1,60 <SEP> 2,3l
<tb> S <SEP> 720-22 <SEP> 10,00 <SEP> 4-21 <SEP> 28,7 <SEP> 2,23 <SEP> 3,22
<tb> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 25,9 <SEP> 2,11 <SEP> 2,87
<tb> 0.10 <SEP> 4-21 <SEP> 22,3 <SEP> 1,65 <SEP> 2,32
<tb> 0,01 <SEP> 4-21 <SEP> 24,5 <SEP> 1,67 <SEP> 2,57
<tb> Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-21 <SEP> 39,0 <SEP> 2,12 <SEP> 4,02
<tb> 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- <SEP> 1,00 <SEP> 0-21 <SEP> 41,8 <SEP> 2,29 <SEP> 3,96
<tb> -thiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> 0,10 <SEP> 0-21 <SEP> 37,3 <SEP> 2,25 <SEP> 5,66
<tb> 0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 40,7 <SEP> 2,49 <SEP> 4,07
<tb> S <SEP> 720-22 <SEP> l0,00 <SEP> 0-21 <SEP> 53,6* <SEP> 3,57* <SEP> 6,25
<tb> 1,
00 <SEP> 0-21 <SEP> 53,2* <SEP> 3,47 <SEP> 6,40*
<tb> 0,10 <SEP> 0-2l <SEP> 42,3 <SEP> 3,08 <SEP> 5,41
<tb> 0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 42,5 <SEP> 2,35 <SEP> 4,65
<tb> Erläuterungen: <SEP> Siehe <SEP> Tabelle <SEP> Il.
EMI0004.0000
TABELLE <SEP> II
<tb> Diuretischer <SEP> Versuch <SEP> an <SEP> Ratten
<tb> Urinabscheidung,
<tb> Dosis <SEP> Zeitintervall <SEP> Vol. <SEP> Mitelwerte
<tb> mg/kg <SEP> Std.
<SEP> ml/kg <SEP> mq/kg
<tb> Na+ <SEP> Cl Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-4 <SEP> 15,3 <SEP> 1,15 <SEP> 2,08
<tb> 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- <SEP> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 21,4* <SEP> 2,30 <SEP> 3,23
<tb> -chinazolinsulfonamid <SEP> 0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 17,0 <SEP> 1,26 <SEP> 2,60
<tb> 0,0<B>1</B> <SEP> 0-4 <SEP> 15,6 <SEP> <B>1</B>,08 <SEP> 2,18
<tb> S <SEP> 720-22 <SEP> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 30,9* <SEP> 3,45* <SEP> 5,87*
<tb> 0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 33,5* <SEP> 3,59* <SEP> 6,81 <SEP> *
<tb> 0,01 <SEP> 0-4 <SEP> 23,4* <SEP> 2,17* <SEP> 4,07*
<tb> Kontrolle <SEP> - <SEP> 4-21 <SEP> 23,7 <SEP> 2,42 <SEP> 3,29
<tb> 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- <SEP> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 26,4 <SEP> 2,04 <SEP> 3,09
<tb> -chinazolinsulfonamid <SEP> 0,10 <SEP> 4-21 <SEP> 31,7* <SEP> 2,52 <SEP> 4,96
<tb> 0,01 <SEP> 4-21 <SEP> 28,1 <SEP> 2,54 <SEP> 4,
13
<tb> S <SEP> 720-22 <SEP> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 36,0* <SEP> 2,62 <SEP> 4,57*
<tb> 0,10 <SEP> 4-21 <SEP> 32,9 <SEP> 2,62 <SEP> 4,21
<tb> 0,01 <SEP> 4-21 <SEP> 33,6 <SEP> 2,56 <SEP> 4,52
<tb> Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-21 <SEP> 39,0 <SEP> 3,57 <SEP> 5,53
<tb> 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- <SEP> 1,00 <SEP> 0-21 <SEP> 47,8* <SEP> 4,36 <SEP> 6,41
<tb> -chinazolinsulfonamid <SEP> 0,10 <SEP> 0-21 <SEP> 48,9* <SEP> 3,79 <SEP> 8,02*
<tb> 0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 43,7 <SEP> 3,50 <SEP> 6,93
<tb> S <SEP> 720-22 <SEP> 1,00 <SEP> 0-21 <SEP> 66,2* <SEP> 6,07* <SEP> 10,48*
<tb> 0,10 <SEP> 0-21 <SEP> 66,4* <SEP> 6,21* <SEP> 11,27*
<tb> 0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 57,0* <SEP> 4,74* <SEP> 7,65
<tb> Erläuterungen:
<tb> Dosis <SEP> = <SEP> oral.
<tb> Zeitintervall <SEP> = <SEP> Zeitintervall <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> der <SEP> Testsub stanz, <SEP> während <SEP> der <SEP> Urin <SEP> gesammelt <SEP> wurde; <SEP> d.h. <SEP> die <SEP> ersten
<tb> 4 <SEP> Std., <SEP> von <SEP> der <SEP> 4. <SEP> bis <SEP> zur <SEP> 21. <SEP> Std. <SEP> und <SEP> Gesamtzeit <SEP> über <SEP> 21
<tb> Std.
<tb> mq/kg <SEP> = <SEP> Milliäquivalente <SEP> pro <SEP> Kilogramm <SEP> Elektrolyse.
<tb> ' <SEP> = <SEP> statistisch <SEP> signifikanter <SEP> Unterschied <SEP> (p <SEP> > <SEP> 0,05) <SEP> vom <SEP> Kon trollwert.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Ver fahrens der Formel II können z.B. wie am folgenden Reaktionsschema für das Ausgangsprodukt X des Bei spiels 1 erläutert hergestellt werden:
EMI0005.0002
a) 5-Chlor-2-methylacetanilid (V) 1000 g 5-Chlor-o-toluidin (IV) werden zu 91 auf 35 C erhitztes Wasser gegeben. Die Aufschlämmung wird kräf tig gerührt, während 1260 g Essigsäureanhydrid vorsich tig zugegeben werden. Das Rühren wird 4 Stunden fort gesetzt, wonach das Produkt abfiltriert und an der Luft getrocknet wird. Das Rohprodukt wird aus 7,5 1 Benzol unter Anwendung von 40 g Aktivkohle zur Entfärbung umkristallisiert.
Das erhaltene Produkt wird an der Luft getrocknet. Ausbeute: 818 g. Fp. 138-139 C.
b) 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamylacetanilid (V1) 1000 g Chlorsulfonsäure wurden in einen mit Stick stoff gespülten 5-1-Dreishalskolben mit Rühren und Cal- ciumchlorid-Rohrg egeben. Hierzu wurden vorsichtig 300 g 5-Chlor-2-methylacetanilid und sodann über 1 Stun de verteilt 88g Natriumchlorid anteilweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig (wegen auftre tenden Schäumens) auf 80 C erhitzt. Sobald das Schäu men nachlässt, wird die Temperatur auf 92 C gesteigert und 3 Stunden gehalten. Das heisse Reaktionsgemisch wird langsam unter gutem Rühren zu einer Mischung von 4 1 Aceton und 1500 g Eis gegeben.
Die resultie rende Aufschlämmung wurde mit Wasser auf insgesamt 8 1 verdünnt und das rohe Sulfonylchlorid wurde abfil- triert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Filterku chen wurde zu 3 1 konzentriertem Ammoniak gegeben und das Reaktionsgemisch wurde zuerst 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und sodann 2 Stunden auf 50 C erhitzt. Die Aufschlämmung wurde abgekühlt, fil triert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 186 g. Fp. 248-250 C.
c) N-Acetyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilsäure (V11) In einen 12-1-Kolben wurden 8 1 Wasser, 1144 g MgSO4 - 7H20 und 400 g 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamyl- acetanilid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 C erhitzt und 710 g Kaliumpermanganat wurden an teilweise unter gutem Rühren über 4 Stunden verteilt bei 80-85 C zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reak tionsgemisch weitere 3 Stunden auf 80-85 C erhitzt und sodann heiss filtriert. Der Mangandioxyd-Kuchen wurde mit dreimal 1 1 Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit 200 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und das aus gefallene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Dieses Produkt wurde in 95%- igem Äthanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde eingeengt, das dabei auskristallisierende Produkt von Zeit zu Zeit abfiltriert und mit 95%igem Äthanol ge- waschen. Das gereinigte Produkt schmolz bei 264-266 C. d) 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure (V111) 2500 g N-Acetyl-4-chlor-5-sulfamylanthranilsäure werden 3 Stunden in 15 1' 3N-Natronlauge am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wonach der pH des Gemisches durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den Wert 4 ein gestellt wird. Nach Abkühlen auf etwa 70 C wird das abgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewa schen.
Das feuchte Produkt wird in 2001 siedendes Was ser gelöst, wonach man die Lösung heiss filtriert und abkühlen lässt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus beute: 2000 g. Fp. 275-276 C.
e) 7-Chlor-6-sulfamylisationsäureanhydrid (IX) 664 g 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure wurden in 8 1 Eisessig aufgeschlämmt. Zu der Aufschlämmung wurde unter gutem Rühren 800 g flüssiges Phosgen zugegeben. Es wurde 3 Stunden heftig bei Zimmertemperatur ge rührt, sodann filtriert und der Filterkuchen mit 1 1 Essig säure und 2 1 wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum über P\05 getrocknet. Ausbeute: 698 g. Fp. 290- 292 C.
f) 2-Amino-4-chlor-5-sulfamyl-N-(o-tolyl)-benzamid (X) 720 g 7-Chlor-6-sulfamylisatoinsäureanhydrid wurden zu 4,2 1 o-Toluidin in einen 12-1-Kolben gegeben, der vorher mit Stickstoff ausgespült wurde. Das Reaktions gemisch wurde 2 Stunde gerührt. Sodann wurde auf 178 C erhitzt (Lösung trat bei 177 C ein) und 10 Minu ten bei etwa 175 C gehalten. Sodann liess man auf 60 C durch Entfernen des Heizmantels abkühlen und kühlte sodann schnell auf 25 C mit Hilfe eines Eisbades ab. Es wurden 4,2 1 Äther zugegeben, das Gemisch einige Minuten gerührt und das ausgefallene Produkt abfil triert und gründlich mit Äther gewaschen.
Das Roh produkt wurde in 9 I Isopropanol aufgeschlämmt, abfil triert, zweimal mit 2 1 Isopropanol, zweimal mit 2,5 1 8%igem wässrigem Ammoniak und einmal mit 21 Äther gewaschen. Nach Trocknen an der Luft wog das Pro dukt 560 g und schmolz bei 287-289 C. Dieses teilweise gereinigte Amid wurde umkristallisiert. Es wurde in Di- methylformamid gelöst, die Lösung unter Zuhilfenahme von Celit filtriert und auf 90 C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde auf einmal in auf 95 C erhitztes Wasser gegossen.
Man liess die resultierende Suspension unter Rühren während 20 Stunden abkühlen, wonach abfil triert und mit einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser im Verhältnis 2 : 1 und sodann mit Methanol und Äther gewaschen wurde. Nach Trocknen schmolz das Produkt bei 289-292 C unter Zersetzung.
Andere Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren können in entsprechender Weise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Temperaturen sind in Zentigraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra- hydro-4(3H)-chinazolinon 100 g N - o -Tolyl -4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid wurden in 5 ml Acetaldehyd gelöst und es wurden einige Kristalle von p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Reak tionsgemisch wurde 24 Stunden in einem Druckkolben auf 100 C erhitzt. Dünnschichtchromatographie zeigte, dass das Reaktionsgemisch erhebliche Mengen an 2-Me- thyl - 3 - (o - tolyl) -6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (3H)-chinazolinon enthielt.
<I>Beispiel 2</I> 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra- hydro-4(3H)-chinazolinon 5 g N-o-Tolyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid, 2,24 g 1,1-Dimethoxy-äthan, 50 ml Essigsäure und eine kataly tische Menge p-Toluolsulfonsäure wurden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäure und dann mit Äther ge waschen. Es wurden 4,5 g rohes 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6- -sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon erhal ten, das durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wurde. Fp. 246-250 C.
Elementaranalyse: C16H16CIN3O3S Ber.: C 52,53 H 4,41 N 11,49 Cl 9,69 S 8,76 Gef.: C 52,38 H 4,45 N 11,53 Cl 9,70 S 8,90 <I>Beispiel 3</I> 2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4(3H)-chinazolinon 10 g N-o-Tolyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid, 6 g Benzaldehyd, 120 ml Essigsäure und 5 Tropfen Schwe felsäure wurden 2 Stunden bei Zimmertemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Fil trat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 600 ml eines 4 : 1-Äthylacetat-Hexan-Gemisches umkri stallisiert. Es wurden 5,9 g 2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulf- amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon erhal ten. Fp. 241-243 C.
Elementaranalyse: C21H18CIN3O3S Ber.: C 58,94 H 4,24 N 9,82 S 7,49 Cl 8,29 Gef.: C 58,80 H 4,24 N 9,89 S 7,52 Cl 8,40 <I>Beispiel 4</I> 2-Chlormethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon 25 g N-o-Tolyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid wur den mit 250 ml Essigsäure auf 90 C erhitzt. Sodann wurden 0,7 ml Schwefelsäure und 12,5 ml 1-Chlor-2,2-di- methoxy-äthan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 90 bis 95 C gehalten, 20 Minuten ohne Erhitzen gerührt, auf 15 C abgekühlt und in 1 1 Wasser gegossen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 300 ml Äthanol gelöst und die Lösung auf 175 ml eingeengt. Hierdurch wurden 16 g eines Produktes erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt wur de. Es wurden 12 g Feststoff erhalten. Dieses Produkt wurde mit weiteren 2,7 g Feststoff vereinigt, die aus der alkoholischen Mutterlauge durch Chromatographie ge wonnen wurden. Das Produkt wurde aus Äthanol um kristallisiert, wodurch<B>11</B> g des gewünschten Endproduk tes erhalten wurden. Fp. 223 bis 227 C. Weitere 1,3 g Produkt können durch Konzentration der Mutterlauge gewonnen werden.
Elementaranalyse: C16H15Cl2N3O3S Ber.: C 48,02 H 3,78 N 10,5 Cl 17,7 S 8,01 Gef.: C 47,98 H 3,82 N 10,58 Cl 17,94 S 8,01 # 7,93 <I>Beispiel 5</I> 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-dimethylsulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon 5,8 g 2-Amino-4-chlor-5-dimethylsulfamyl-N-(o-tolyl)- -benzamid wurden in 60 ml Essigsäure suspendiert, und es wurden 5 ml 1,1-Dimethoxyäthan und 5 Tropfen Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es wurden 4,7 g 2-Äthyl-3-(o- -tolyl) - 6 - dimethylsulfamyl -7 - chlor- 1,2,3,4-tetrahydro-4- (3H)-chinazolinon erhalten. Fp. 252-254 C.
<I>Beispiel 6</I> 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra- hydro-4(3H)-chinazolinon 1 g 1- Benzyl-2-methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor- -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon wurden in 50 ml Dimethylformamid mit Wasserstoff bei einem Druck von 4,2 kg/cm2 in Anwesenheit von 0,5 g 5% Palladium ent haltender Aktivkohle als Katalysator katalytisch redu ziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit der gleichen Menge Wasser verdünnt. Der Nieder schlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus 10 ml Eis essig umkristallisiert.
Es wurden 0,6 g 2-Methyl-3-(o-to- lyl)-6-sulfamyl-7 - chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazo- linon erhalten. Fp. 252-254 C.
<I>Beispiel 7</I> 1,2-Dimethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon Zu einer Lösung von 18,5 g N-o-Tolyl-2-methylami- no-4-chlor-5-sulfamyl-benzamid in 200 ml Eisessig wur den 16 ml Acetaldehyddimethylacetal und 0,5 m1 Schwe felsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde V2 Stun de gerührt, filtriert und nochmals 1 ¸ Stunde gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und mit Essig säure und Äther gewaschen.
Es wurden 17,6 g 1,2-Dime- thyl- 3 - (o-tolyl) - 6- sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (3H)-chinazolinon erhalten. Fp. 261-263 C.
Elementaranalyse: C17H13CIN3O3S Ber.: C 53,61 H 5,03 N 11,03 Cl 9,31 S 8,42 Gef.: C 53,82 H 4,92 N 11,26 Cl 9,39 S 8,18 <I>Beispiel 8</I> 1-Benzyl-2-methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4- -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon 5,6 g 2-Benzylamino-4-chlor-5-sulfamyl-N-(o-tolyl)- -benzamid wurden in 70 ml Essigsäure suspendiert und es wurden 3 g 1,1-Dimethoxyäthan zugefügt. Sodann wurden während 5 Minuten 5 Tropfen Schwefelsäure zu gefügt und das Gemisch über Nacht gerührt. Der Nie derschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 60 ml Essigsäure umkristallisiert.
Es wurden 3,2 g 1 -Benzyl-2-methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-te- trahydro-4(3H)-chinazolinon erhalten. Fp. 191-193 C. Elementaranalyse: C23H17CIN3O3S Ber.: C 60,59 H 4,86 N 9,22 Cl 7,78 S 7,03 Gef.: C 60,45 H 4,99 N 9,33 Cl 7,62 S 6,94 Andere, in gleicher Weise herstellbare Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
EMI0007.0036
Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> 2 <SEP> 2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 240-243
<tb> -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon
<tb> 3 <SEP> 2-(2,2,2-Trifluoräthyl-thiomethyl)- <SEP> 148
<tb> -3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-china zolinon
<tb> 4 <SEP> 2-Cyclopentylmethyl-3-(o-tolyl)-6- <SEP> 134-135
<tb> -sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4(3H)-chinazolinon
<tb> 5 <SEP> 2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7- <SEP> 245,5-249
<tb> -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon
<tb> 6 <SEP> 2-Methyl-3-(o-trifluormethyl- <SEP> 305-307
<tb> phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<tb> 7 <SEP> 2-Methyl-3-(p-tolyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 302-303,5
<tb> -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon
<tb> 8 <SEP> 2-Isopropyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl- <SEP> 222,
5-226
<tb> -7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon
<tb> 9 <SEP> 2-Methoxymethyl-3-(o-tolyl)-6- <SEP> 154-156
<tb> -sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra hydro-4(3H)-chinazolinon
<tb> 10 <SEP> 2-Methyl-3-(2-methyl-4-hydroxy- <SEP> 305-306
<tb> -phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<tb> 11 <SEP> 2-Methyl-3-(2-methyl-4-methoxy- <SEP> 229-230
<tb> -phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<tb> 12 <SEP> 3-(o-Äthylphenyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 278-284
<tb> -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon
<tb> 13 <SEP> 2-Äthylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor- <SEP> 178-180
<tb> -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-china zolinon
EMI0008.0000
Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp.
<SEP> ( C)
<tb> 14 <SEP> 2-Methyl-3-(o-tolyl)-methyl- <SEP> 163-165
<tb> sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4(3H)-chinazolinon
<tb> 15 <SEP> 1-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 202-204
<tb> -chlor- <SEP> 1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon