CH514599A

CH514599A - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamyl-chinazolinonen und ihrer Salze

Info

Publication number: CH514599A
Application number: CH1525669A
Authority: CH
Inventors: Vithal Shetty Bola
Original assignee: Pennwalt Corp
Priority date: 1966-01-03
Filing date: 1966-12-29
Publication date: 1971-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamyl-chinazolinonen und ihrer Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 ,2,3,4-Tetrahydro-7-halogen-6-sulf- amyl-4-chinazolinone und ihrer 7-Trifluormethyl-Ana - loga sowie deren Salze. Diese Verbindungen sind als Di uretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität wertvoll.

Aus der japanischen Patentschrift Nr. 14 021 sind 7 -Halogen-6-sulfamyl-4(3H) -chinazolinone mit diuretischer
Wirksamkeit bekannt. Aus der USA-Patentschrift Num mer 2976 289 sind bestimmte 1,2,3,4-Tetrahydro-7-halo gen-6-sulfamyl-4(3H)-chinazolinone und ihre 7-Trifluor methyl-Analoga mit diuretischer Wirksamkeit bekannt.

Die diuretische und saluretische Wirksamkeit dieser vor bekannten Verbindungen ist jedoch unbefriedigend.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamyl-chinazolinonen der allge meinen Formel I:
EMI1.1
worin X ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Aralkylthioalkyl-, eine Niederalkyl-thio-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkyl-, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe ist, R3, R4 und R5 Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Sulfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Niederalkoxy-Gruppen sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4ist, und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin R2,

R3, R, R5, X, Y und n oben genannte Bedeutung haben, mit einem zur selektiven Reduktion von -N = CH-Bin- dungen geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators oder ein Metallhydrid, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels behandelt.

Das erhaltene Produkt kann man gegebenenfalls am Nl-Atom mit einem Niederalkylierungsmittel umsetzen oder die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze umwandeln.

Als ein zur selektiven Reduktion von -N=CH-Bindungen geeignetes Reduktionsmittel kann Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Ruthenium auf Aktivkohle oder Platinoxyd oder ähnliche Katalysatoren verwendet werden. Derartige Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt. Andere geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride wie Natriumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumhydrid, insbesondere aber die Doppelme- tallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid und ganz besonders Natriumborhydrid. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole wie Methanol oder Glykoläther wie Diglykol.

Geeignete Säuren zur Herstellung der Salze, bei denen das basische Stickstoffatom des Chinazolinons reagiert, sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Weinsäure und saure Ionenaustauscherharze wie solche mit Carboxylgruppen, Phosphonsäuregruppen und/oder Sulfonsäuregruppen. Bei der Umsetzung mit Basen reagiert die Sulfamylgruppe. Geeignete Basen sind insbeson- dere Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Ammoniak.

In der oben angegebenen Formel I ist X vorzugsweise Chlor oder die Trifluormethylgruppe. R2 ist vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe. Ist R2 eine Thio alkylgiruppe, so ist die Thioniederalkylgruppe bevorzugt.

Das Halogen der Halogenoalkylgiruppe ist vorzugsweise Chlor. Die Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine monocyclische carbocyclische Arylniederalkylgruppe wie die Benzylgruppe. Dicyclische carbocyclische Aralkylgrup- pen wie z.B. 1- oder 2-Naphthylmethylgruppen sind aber auch geei > net. R3, R4 und R5 können jede der genannten Gruppen in einer oder mehreren der Ortho-, Meta- oder Para-Stellungen darstellen.

Vorzugsweise ist R3 eine Me thyl¯ruppe in der Ortho-Stellung, auch wenn eine Sulfamylgruppe sich an diesem Benzolring befindet, ist sie vorzugsweise in der Meta- oder Para-Stellung, wobei eleichzeitigi eine Methylgruppe in der Ortho-Stellung steht. R2 kann eine Arylgruppe sein u. ist vorzugsweise der gleichen Natur wie der Arylrest in dem Aralkylrest R2.

Die substituierten Arylgruppen R2 und die substituierten AralkylgruDpen R2 sind vorzugsweise mit Hydroxy-, Al};oxy-. (vorzugsweise Niederalkoxy-), Mederalkyl-, Ha log;en-, HrNSO2-, Trifluormethyl- und/oder NH.,-Grup- pen substituiert.

Spezielle geeignete Verbindungen der oben angege- bene Formel I sind: 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 3-o-Tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chin azo mons 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Methyl-3-o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon,

2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7 -chlor- 1 .2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-6-methylaminosulfonyl-7 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methylbenzyl)-6-sulfamyl-7-chlor- 1 ,2,3,4- -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Phenyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Propyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Butyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon, 2-Propyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Butyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon,

2-Bonzylthiometyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-(2,2,2-Trifluoräthylthiomethyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl -7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthylthiomethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Chlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Dichlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Trichlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Benzyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-(3'-Sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7 -chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,

2-(3 '-Sulfamyl-4' -chlorbenzyl) -3 -o-tolyl-6-sulfamyl-7- -chlor-1 34-tetrahyd ro4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(o-hydroxyphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro -4-chinazolinonZ 2-Methyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(p-aminophenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-aminophenyl)-6-sulfamyl-7 -chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7 -trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-5-chinazolinon, 2-Äthyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,

2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-methylamino fluormethyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthyl-3-(2'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclopentylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl l ,2*3 ,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Cyclopropylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl -1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,

2-Methyl-3-benzyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon, 2-Pentamethylen-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, I .2-Dimethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor- 1 ,2,3,4-tetra- hydro-4-chinazolinon, 1-Benzyl-2-methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7 -chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Cyclobutylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4 -tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-trifluormethyl-4'-aminophenyl)-6-sulf amyl-7-chlor- @,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,

das Na- triumsalz des 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon und das Kaliumsalz des 2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor- 1 .2,3,4-tetrahydro- -4-chinazolinon und 2-Cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon.

Durch die erwähnte Nl-Alkylierung der Verfahrensprodukte kann man u.a. 1-Methyl-2-methoxy-3-o-tolyl- -6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon und 1-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro -4-chinazolinon erhalten.

Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können verschiedentlich substituiert sein, was insbesondere in bezug auf die Aryl- und Alkaryl-Gruppe in der Stellung 3 zutrifft. R5 kann z.B. auch eine Alkenylgruppe wie z.B. die Allyl-, Butenyl- und dgl. Gruppe sein. Alkoxy- kann auch eine Methoxy-, Äthoxy- und dgl. Gruppe sein; und Aryl kann die Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe sein. Die substituierten Arylgruppen können mit den gleichen Substituenten substituiert sein, wie es für die substituierten Aralkylgruppen angegeben ist.

Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen sind wirksame Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität. Sie haben gegenüber vorbekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verbesserte Eigenschaften. In den folgenden Vergleichstabellen wurde das erfindungsgemäss erhältliche 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulf amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon (Verbindung S720-22) den vorbekannten Verbindungen 6 -Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd bzw. 7-Chlor-2-äthyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- -chinazolinsulfonamid gegenübergestellt.

Dabei wurden verschiedene Mengen der Substanzen an Ratten peroral verabreicht und die Menge des abgeschiedenen Urins (ml/kg) und die Menge der abgeschiedenen Natriumionen Na+ und Chlorionen Cl- (meq/kg) 4 bzw. 21 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. Wie aus den Tabellen ersichtlich, hat die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung gegenüber 6-Chlor-7-sulfamyl -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd eine 10fache diuretische Wirksamkeit und gegenüber 7-Chlor-2 -äthyl -1,2,3,4 - tetrahydro - 4 - oxo-6-chinazolinsulfonamid eine 100fach gesteigerte diuretische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist schnell wirksam und wirkt über längere Zeit hin.

An Mäusen betrug die akute LD50 bei oraler Applikation mehr als 5000 mg/kg (48 Stunden); keine Symptome traten bei einer Dosis von 1000 mg/kg auf. Der entsprechende interperitoneale Wert betrug 1500 mg/kg (48 Stunden); bei einer Dosis von 1000 mg/kg wurde Hyperthermie in geringem Umfang und eine geringfügig verminderte spontane Beweglichkeit festgestellt. Ein Einfluss auf das cardiovasculäre System wurde bei einer intravenösen Dosis bis zu 10 mg/kg nicht beobachtet.

TABELLE I
Diuretischer Versuch an Ratten
Urinabscheidung, Dosis Zeit Mittelwerte @@@@@@@ Vol. meq/kg mg/kg
Std. ml/kg Na+ Cl Kontrolle - 0-4 14,2 0,66 1.61 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- 1,00 0-4 19,3* 1,22 2,31 -thiadiazin- 1,1 -dioxyd 0,10 0-4 13,2 0,72 3,42
0,01 0-4 15,7 0,81 1,76 S 720-22 10,00 0-4 24,9* 1,34 3,02
1,00 0-4 27,3* 1,57 3,52*
0,10 0-4 20.2 1,31 3,09*
0,01 0-4 18,0 0,67 2,07 Kontrolle - 4-21 24,8 1,66 2,41 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- 1,00 4-21 22,5 1,16 1,76 thiadiazin- 1,1 -dioxyd 0,10 4-21 24,1 1,52 2,24
0,01 4-21 25,0 1,60 2,31 S 720-22 10,00 4-21 28,7 2,23 3,22
1,00 4-21 25,9 2,11 2,87
0,10 4-21 22,3 1,65 2,32
0,01 4-21 24,5 1,67 2,57 Kontrolle - 0-21 39,0

2,12 4,02 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzo- 1,00 0-21 41,8 2,29 3,96 -thiadiazin- 1,1 -dioxyd 0,10 0-21 37,3 2,25 5,66
0,01 0-21 40,7 2,49 4,07 S 720-22 10,00 0-21 53,6* 3,57* 6,25
1,00 0-21 53,2* 3,47 6,40*
0,10 0-21 42,3 3,08 5,41
0,01 0-21 42,5 2,35 4,65 Erläuterungen: Siehe Tabelle II.

TABELLE II
Diuretischer Versuch an Ratten
Urinabscheidung,
Dosis Zeit Mittelwerte mg/kg intervall Vol. meq/kg
Std. ml!kg Nai Cl- Kontrolle 0-4 15,3 1,15 2,08 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- 1,00 0-4 21,4* 2,30 3,23 -chinazolinsulfonamid 0,10 0-4 17,0 1,26 2,60
0,01 0-4 15,6 1,08 2,18 S 720-22 1,00 0-4 30,9* 3,45* 5,87*
0,10 0-4 33,5* 3,59* 6,81*
0,01 0-4 23,4* 2,17* 4,07* Kontrolle - 4-21 23,7 2,42 3,29 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- 1,00 4-21 26,4 2,04 3,09 -chinazolinsulfonamid 0,10 4-21 31,7* 2,52 4,96
0,01 4-21 28,1 2,54 4,13 S 720-22 1,00 4-21 36,0* 2,62 4,57*
0,10 4-21 32,9 2,62

4,21
0,01 4-21 33,6 2,56 4,52 Kontrolle - 0-21 39,0 3,57 5,53 7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- 1,00 0-21 47,8* 4,36 6,41 -chinazolinsulfonamid 0,10 0-21 48,9* 3,79 8,02*
0,01 0-21 43,7 3,50 6,93 S 720-22 1,00 0-21 66,2* 6,07* 10,48*
0,10 0-21 66,4* 6,21* 11,27*
0,01 0-21 57,0* 4,74* 7,65 Erläuterungen: Dosis = oral.

Zeitintervall = Zeitintervall nach Verabreichung der Testsubstanz, während der Urin gesammelt wurde; d.h. die ersten 4 Stunden, von der 4. bis zur 21. Stunde und Gesamtzeit über 21 Stunden.

meq/kg = Milliäquivalente pro Kilogramm Elektrolyse.

* = statisch signifikanter Unterschied (p > 0,05) vom Kontrollwert.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Temperaturen sind in Centigraden angegeben.

Die Ausgangsprodukte können z.B. in folgender Weise hergestellt werden: a) 1710 ml (18 Mol) Essigsäureanhydrid wurden in einem Schuss zu einem gut gerührten Gemisch aus 1270 g (9 Mol) 5-Chlor-2-methyl-anilin in 7,5 1 Wasser bei 340C gegeben. Es wurde eine Lösung erhalten und dann begann das Produkt fast sofort auszukristallisieren.

Die Temperatur stieg auf 60 C. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Temperatur auf 3()0C abgesunken war. Das Produkt wurde sodann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 97% (1640 g). F. 134-1380C. Das erhaltene N-Acetyl-5-chlor-2-methyl-anilin wurde zuerst an der Luft und sodann im Vakuum über P2O getrocknet.

b) 540 ml Chlorsulfonsäure wurden in einen mit Rührer und Thermometer ausgerüsteten 3-1-Dreihalskol- ben gegeben und im Eisbad auf 200C gekühlt. Sodann wurden 300 g N-Acetyl-5-chlor-2-methyl-anilin portionsweise unter Rühren und Kühlen auf 200C eingetragen.

Die Zugabe dauert etwa 20 Min. Das Eisbad wurde entfernt und 88 g Natriumchlorid wurden portionsweise (etwa 1 Teelöffel jede 10 Min.) zugefügt. Die Zugabe dauerte etwa 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch schäumte dabei zu einem geringen Grad. Unter Verwendung eines Heizmantels wurde die Temperatur langsam (etwa innerhalb einer halben Stunde) auf 750C gebracht. Dabei schäumte das Reaktionsgemisch stark. Das Erwärmen wurde langsam während eines Zeitabschnitts von einer halben Stunde fortgesetzt, bis eine Temperatur von 920C erreicht war. Auch hierbei trat wieder erhebliches Schäumen auf. Das Schäumen konnte dadurch kontrolliert werden, dass die Wärme abgeschaltet und das Reaktionsgemisch gut verrührt wurde. Nach Erreichen von 920C und Abklingen des Schäumens, liess man das Reaktionsgemisch bis zur Erreichung einer Gesamtzeit von 2l/2 Stunden bei 920C umsetzen.

Das heisse Reaktionsgemisch wurde auf 4 1 zerstossenes Eis gegossen. Dabei wurde langsam aufgegossen und das Eisgemisch umgerührt. Der Rückstand in dem Reaktionskolben konnte dadurch aufgearbeitet werden, dass Eis zugegeben wurde und der Inhalt umgeschwenkt wurde. Nach etwa 3% Stunden wurde der Feststoff abfiltriert und mit etwa 600 ml Wasser gewaschen.

Der Filterkuchen wurde in kleine Stücke zerbrochen und zu 2,5 1 konz. Ammoniak in einem 4-1-Becher unter Rühren zugegeben. Der Feststoff ging in Lösung und sodann fiel das Sulfonamid aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf 500C erhitzt. Nach einer halben Stunde wurde im Eisbad gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 600 ml Wasser gewaschen. Er wurde zu 2 1 5%ihrer NaOH (130 ml 50%ige NaOH zu 2 1 Wasser gegeben) zugefügt. Das Filterpapier und die unlöslichen Rückstände wurden abgetrennt und verworfen. Unter Kühlen wurde konz. Salzsäure zum Filtrat zugegeben, bis das Gemisch sauer reagierte. Es wurde abfiltriert und der Filterkuchen bis zur Neutralreaktion des Filtrats gewaschen. Der Filterkuchen wurde so trocken wie möglich gesaugt und sodann an der Luft getrocknet. 5-Chlor-2 -methyl-4-sulfamyl-acetanilid wurde in einer Ausbeute von 200 g (45%) erhalten.

F. 255-260 C.

c) Zu einer 80 C heissen Lösung von 366 g (1,482 Mol) Magnesiumsulfat (Epsom-Salz) in 2,8 1 Wasser wurden 130 g (0,495 Mol) pulverisiertes 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamyl-acetanilid gegeben. Bei Fortsetzung des Rührens und Aufrechterhaltung der Temperatur bei 830C wurden 234 g (1,482 Mol) Kaliumpermanganat portionsweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde sodann bei 850C unter Rühren weitere 3 Stunden gehalten. Zu dieser Zeit war die blassrote Farbe des Permanganats verschwunden. Das Gemisch wurde auf 650C gekühlt und 250 g (2,0 Mol) Natriumkarbonat-Monohydrat wurden zugefügt. Das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde sodann langsam mit konz. Salzsäure behandelt, bis dass das Gemisch sauer reagierte.

Die erhaltene 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetyl-anthranilsäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 103 g (71,0%).

F. 245-2490C (Zers.).

d) Es wurde ein 5-1-Dreihalskolben mit Rührer Rückflusskühler und Trockenrohr verwendet. Zu einem gerührten Gemisch von 100 g (0,342 Mol) pulverisiertem 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetyl-anthranilsäure, 40,2 g (0,376 Mol) o-Toluidin und 2,0 1 wasserfreies Toluol wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten 21,7 ml (34,1 g; 0,248 Mol) Phosphortrichlorid zugetropft. Das Gemisch wurde sodann 10 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Gegen Ende der ersten Stunde wurde das feste Produkt etwas gummiartig. Dann wurde das Gemisch bei Fortsetzung des Erhitzens flüssiger. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das Toluolfiltrat wurde verworfen.

Der getrocknete Feststoff wurde mit 1,5 1 1 0%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt, filtriert und der Kuchen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat ergab nach Ansäuerung 11:5 g der Ausgangssäure.

Das feuchte Produkt wurde in 4,5 1 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Kühlen des Filtrats wurden 69,5 g (55,5%) 2-Methyl -3 3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3H)- -chinazolinon erhalten. F. 271,5-2740C.

Andere Ausgangsprodukte können in analoger Weise hergestellt werden.

Beispiel I
2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-srtlfar:l-7-chlo ,2,3,4-tetra- hydro-4(3H)-chinazolinon
In einen 12-l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Trockenröhre wurden 4 1 trockener Bis-(2-methoxyäthyl)-äther gegeben. Hierzu wurden 5,34 g (0,04 Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren zugefügt. Zu der resultierenden Lösung wurden 43,6 g (0,12 Mol) 2-Methyl-3 -(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3H)-chinazolinon gegeben.

Sodann wurde eine Lösung von 4,56 g (0,12 Mol) Natriumborhydrid in 1 1 trockenem Bis-(2-methoxyäthyl) -äther portionsweise über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren des Reaktionsgemisches zugefügt. Das Gemisch wurde sodann auf 850C unter Rühren 1 Stunde lang erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf 250C in einem Eisbad wurden 600 ml Wasser zugefügt und sodann genügend verdünnte Salzsäure (ungefähr 100 ml), um das Reaktionsgemisch sauer zu machen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck bei 60 bis 700C entfernt. Der sehr viskose Rückstand wurde bei Behandeln mit Wasser fest. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde in etwa 400 ml 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde durch eine Schicht von Kieselgur filtriert.

Beim Abkühlen der Lösung wurden 30 g 2-Methyl-3-(o-Tolyl) -6 - sulfamyl - 7 - chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(3H)-chinazolinon als farbloser Feststoff vom Schmelzpunkt 253-2590C erhalten. Beim Einengen des Filtrats auf 200 ml wurden weitere 4,6 g vom Schmelzpunkt 253-2590C erhalten.

Das erhaltene Rohprodukt wurde sodann aus 900 ml 95%igem Äthanol nach Filtrieren der heissen Lösung durch eine Schicht aus Kieselgur umkristallisiert. Die Kristallisation wurde ausgelöst und das Gemisch gelegentlich umgerührt, während es in einem Kühlschrank abgekühlt wurde. Es wurden 29 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 253-2590C erhalten. Das Filtrat wurde auf 125 ml eingeengt, wodurch weitere 7,5 g des Produktes vom Schmelzpunkt 253-2590C erhalten wurden.

Das Produkt wurde nochmals wie vorbeschrieben umkristallisiert. Die Ausbeute nach Einengen des Filtrats betrag 28,8 g (66%). F. 250-2550C. Das Produkt wurde bei 800C im Vakuum getrocknet.

Andere, in gleicher Weise herstellbare Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: Beispiel Verbindung Fp. (OC)
2 3-(o-Tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor- 250 -253,5 -1.2.3,4-tetrahydro-4(3H)-china- zolinon
3 2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7- 240 -243 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)- -chinazolinon
4 2-(2,2,2-Trifluoräthyl-thiomethyl) .

148 -3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-china- zolinon
5 2-Cyclopentylmethyl-3-(o-tolyl)-6- 134 -145 -6-sulfamyl-7-chlor 1 2,3,4-tetra hydro-4(3H)-chinazolinon
6 2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7- 245,5-249 -chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-4(3H)- -chinazolinon
7 2-Methyl-3-(o-trifluormethylphe- 305 -307 nyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3.4- -tetrahydro4(3H)-chinazolinon
8 2-Methyl-3-(p-tolyl)-6-sulfamyl-7- 302 -303,5 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon
9 2-Isopropyl-3-(o-tolyl)-6-sulf- 222,5-226 amyl-7-chlor-l ,2.3,4-tetrahydro- -4(3H)-chinazolinon 10 2-Methoxymethyl-3-(o-tolyl)-6- 154 -156 -sulfamyl-7-chlor- 1 ,2,3,4-tetrahy- dro-4(3H)-chinazolinon 11 <RTI

ID=6.10> 2-Methyl-3-(2,6-dimethylphenyl) 252 -254 -6-sulfamyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetra- hydro-4(3H)-chinazolinon 12 2-Chlormethyl-3-(o-tolyl)-6-sulf- 223 -227 amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- -4(3H)-chinazolinon 13 2-Methyl-3-(2-Methyl-4-hydroxy- 305 -306 -phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor- 1,2,3
4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
14 2-Methyl-3-(2-methyl-4-methoxy- 229 -230 phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor- 1,2,3,4 -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
15 3-(o-Äthylphenyl)-6-sulfamyl-7- 278 -284 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) -chinazolinon 16 2-Äthyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7- 178 -180 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H) chinazolinon 17 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-methyl- 163 -165 sulfamyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetra hydro-4(3H) -chinazolinon

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrosulfamyl-chinazolinonen der allgemeinen Formel I EMI6.1 worin X ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Aralkylthioalkyl-, eine Niederalkyl-thio-, eine Halogen-alkyl-, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkyl-, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe ist, R5, R. und R5 Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Sulfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Niederalkoxygruppen sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und ihrer Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI6.2 worin R2, Rg, R4, R5, X, Y und n obengenannte Bedeutung haben, mit einem zur selektiven Reduktion von -N=CH-Bindungen geeigneten Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als selektives Reduktionsmittel Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators oder ein Metallhydrid verwendet.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid Natriumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumhydrid und insbesondere Doppelmetallbydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid und Natriumborhydrid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung II das Symbol R.. eine durch Hydroxy-, Alkoxy-, Niederalkyl-, Halogen-, H2NSO2-, Trifluormethyl und/oder NH2-Gruppen substituierte Aralkyl oder Arylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen am N1 Atom mit einem Niederalkylierungsmittel umsetzt.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze umwandelt.