AT238154B

AT238154B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Hydroxy-3'-alkoxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-alkanolen und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT238154B
Application number: AT168462A
Authority: AT
Original assignee: Mead Johnson & Co
Priority date: 1961-03-01
Filing date: 1962-02-28
Publication date: 1965-01-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (4'-Hydroxy-3'-alkoxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-    -alkanolen und ihren Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel 
 EMI1.1 
 worin R eine niedere Alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist sowie der nichttoxischen,   pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die durch R symbolisieren niederen Alkylgruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome und können daher Methyl-, Äthyl-,    Propyl-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl- oder ähnliche Gruppen sein. 



   Es ist bekannt, dass Verbindungen der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
Molekül wenigstens eine Hydroxylgruppe enthalten ist, vasodilatorische Verbindungen mit einer geringen antihypertensiven Wirkung sind und einen verhältnismässig geringen Einfluss auf die Herzfrequenz aufwei- sen. 



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen haben die Phenylgruppe di- rekt an eine Alkylengruppe gebunden und weisen eine Hydroxylgruppe und eine niedrige Alkoxygruppe in den Stellungen 3 und 4, bezogen auf die Verknüpfungsstelle der Phenylgruppe mit der Alkylengruppe, auf. Durch dieses Strukturmerkmal unterscheiden sich die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen von den oben als bekannt angeführten Produkten. 



   Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind ebenfalls vasodilatorische Mittel und antihyper- tensive Wirkstoffe mit sehr geringer Wirkung auf die Herzfrequenz. Überraschenderweise wirken diese
Verbindungen jedoch auch entspannend für die glatte Muskulatur und sind als Relaxationsmittel für die
Uterusmuskulator brauchbar. Die neuen Verbindungen zeichnen sich besonders durch ihre selektive Wir- 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Sau-nen oder oral in Form von Elixieren, Lösungen, Suspensionen,   Tabletten, Kapseln u. dgl.   verabreicht werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R und   R2   die oben angegebene Bedeutung haben, und ihrer ungiftigen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel 
 EMI2.1 
 mit einer Verbindung der Formel 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 oder nach dieser, in ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz umwandelt. 



   Bei der einen Ausführungsform des   erfindungsgemässen Verfahrens   wird die Verbindung der   Formelila,   in der   1\   eine Benzylgruppe, Z eine C=O-Gruppe und   Yl   ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, ist, 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 -eH - ist.Reaktionsgleichung A 
 EMI2.9 
 Das dabei erhaltene Zwischenprodukt (Verbindung der Formel IV, worin R eine Benzylgruppe und Z 
 EMI2.10 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 Äthanol und Propanol, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Xylol u. dgl., oder andere inerte Lösungsmittel. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Säureacceptors, wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat od. dgl. 



   Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel IV zu der Verbindung der Formel I erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, wie Äthanol, oder in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, der aus einem Edelmetallkatalysator, wie Palladiumkohle, Platinoxyd od. dgl., bestehen kann. Die bei der Hydrierungsstufe verwendeten Drücke können in weiten Grenzen verändert werden, wobei Drücke zwischen etwa 1, 05 und 4,2   kg/cm2   zu zufriedenstellenden Ergebnissen führen. 



   Die Verbindung der Formel   n,   worin    Y   Chlor oder Brom ist, wird nach einem Verfahren hergestellt, bei dem ein o-Alkoxyphenol, wie o-Methoxyphenol (Guajakol), mit einer organischen Säure, die Essigoder Propionsäure oder ein Halogenid oder ein Anhydrid davon sein kann, umgesetzt wird, oder bei dem der Essig- oder Propionsäureester eines o-Alkoxyphenols einer Fries'schen Verschiebung unterworfen wird, das dabei erhaltene 4-Hydroxy-3-alkoxyaceto- oder -propiophenon anschliessend mit   einem Aralkylhalo-   genid, wie Benzylchlorid, zwecks Erzeugung des entsprechenden Ätherderivats umgesetzt und dann das 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 n ha logeniert wird, in der Z eine Reaktionsgleichung C 
 EMI3.7 
 
 EMI3.8 
 Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Äthanol, gelöst,

   worauf das Gemisch bis zur Aufnahme der stöchiometrischen Wasserstoffmenge über einem Platin-oder Nickelkatalysator hydriert wird. Es können Drücke zwischen 1 und 100 at angewendet werden ; höhere Drücke sind bei Verwendung des Nickelkatalysators erforderlich. Bei der Ausführung des Verfahrens mit Umsetzungsteilnehmern der Formel II, in der Y eine   NH-Gruppe, R eine Benzylgruppe. Z eine C=0-Gruppe ist und R und R die oben angegebene Bedeu- tung haben, wird die Benzylgruppe und die = 0-Gruppe der Hydrierung unterworfen, wobei diese zu   Hydroxylgruppen reduziert werden und die Verbindung der Formel I erhalten wird. 



   Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren :   Beispiel l :'    a)   4-Hydroxy-3-methoxypropiophenon :  
Das Verfahren von Fodor, Kiss und Szekerke, J. Org. Chem. 15   [1950], S. 227,   wird angewendet. 



   Eine Lösung von 24,8 g (0,02 Mol) Guajakol und 29,   6.   g (0,4 Mol) Propionsäure wird unter Eiskühlung mit 30, 0 g (0, 45 Mol) Bortrifluorid gesättigt. Das dicke rote Gemisch wird dann in einem Wasserbad 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 auszug wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf der   Äther ab destilliert   wird. Der Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert, wobei 18, 1 g (Ausbeute   50go)     4-Hydroxy"     3methoxypropiophenon   mit einem Kp 110 - 125 C/0, 15 mm erhalten werden. b) 4-Benzyloxy-3-methoxypropiophenon: 
 EMI4.2 
 abgeänderter Form angewendet. 



   Ein Gemisch aus 18, 1 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-3-methoxypropiophenon, 14,0 g (0,11 Mol) Benzylchlorid, 17, 2 g (0,125 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,5 g (0,01 Mol) Natriumjodid in 50 cm3 Äthanol, die 0, 8 cm3 Wasser enthalten, wird 5 h unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt. Das abge kühlte Gemisch wird dann mit 500 cm3 Wasser verdünnt und filtriert. Die erhaltene feste Substanz wird mit Wasser gewaschen und an der Luft trocknen gelassen; Ausbeute 25,1 g (92%), F. 91-980C.

   Nach einmaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther schmilzt die Substanz bei   93 101 C.   c)   &alpha;-Brom-4-benzyloxy-3-methoxypropiophenon:  
29,5 g (0,185 Mol) Brom werden einer Suspension von 50, 0 g (0,185 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxypropiophenon in 500   cms   wasserfreiem Äther, der 0,5 g   Dibenzoylperoxyd     enthält,   tropfenweise unter 
 EMI4.3 
 
Diecarbonatlösung und   schliesslich   nochmals mit Wasser gewaschen wird. Die   ? therlösung   wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird ; dabei werden 62 g   (980/0)   des gewünschten Produktes mit einem F. 76 - 84 C erhalten.

   Diese Substanz wird zweimal aus Isopropyläther umkristallisiert ; das reine kristalline Produkt wird mit einem F. 87-90 C erhalten. 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 



  C17H17BrO3 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,46% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,91% <SEP> Br <SEP> = <SEP> 22,88%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,65% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,11% <SEP> Br <SEP> = <SEP> 22,47%
<tb> 
 d) Phenoxyaceton :
Diese Substanz wird nach dem von Hurd und Perletz in J. Am. Chem. Soc. 68 [1946], S.38, beschriebenen Verfahren hergestellt. 



   In einen 2 1 fassenden Kolben werden 100 g (1, 06 Mol) Phenol, 34 g Kaiiumcarbonat und 140 cm3 wasserfreies Aceton gebracht. In einen 500 ems fassenden Scheidetrichter werden 138 g (1, 5 Mol) Chloraceton, 5 g   Kaliumjodid   und 130 cm3 wasserfreies Aceton eingebracht. Die beiden Gemische werden 20 h stehen gelassen. Das im Kolben enthaltene Gemisch wird 15 min unter   Rühren   und   Rückflusskühlung   erhitzt, worauf das Chloracetongemisch langsam und tropfenweise zugesetzt wird.

   Nach der Zugabe von 
 EMI4.5 
 wird zweimal wiederholt,verringertem Druck destilliert ; Kp42 mm = 140 - 145 C; Ausbeute 145,0 g (91%). e)   l-Phenoxy-2-propylaminhydrochlorid :  
Phenoxyaceton wird nach dem von Moed und Van Dijk, Rec.trav.chim, 75 [1956], S.1215, beschriebenen Verfahren reduktiv aminiert. 
 EMI4.6 
 wirdtralisiert. Das Lösungsmittel wird dann unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton behandelt und abfiltriert; Ausbeute 76,0 g   (420/0),   F. 144 - 146 C. f)   4-Benzyloxy-3-methoxy-&alpha;-(1'-methyl-2'-phenoxyäthylamino)-propiophenon-hydrochlorid:  
Eine wässerige Lösung aus 47, 0 g (0, 25 Mol) 1-Phenoxy-2-propylaminhydrochlorid wird durch Zugeben von   lOn-Natronlauge   alkalisch gemacht.

   Das alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert, wor- 
 EMI4.7 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 getrocknet(1-Phenoxy-2-propylaminhydrobromid) wird abfiltriert und das Filtrat mit   äthanolischerSalzsäure   neutralisiert. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem abgeschiedenen Öl abdekantiert und das Öl durch Behandeln mit einem Gemisch von Butanon und Isopropyläther zur Kristallisation gebracht. Die Abscheidung (1-Phenoxy-2-propylaminhydrochlorid, F. 147 - 1490C ; 16,6 g) wird abfiltriert, worauf das Filtrat zwecks Gewinnung des gewünschten Produktes eingedampft wird. Nach dem Auflösen des Rückstandes in heissem   950/ai. gem   Äthanol wird die Lösung abgekühlt, wobei 16,5 g des kristallinen Produktes mit dem F. 



  134 - 185 C (Zers.) erhalten werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol hat das gereinigte Produkt einen F. 208 - 210 C (Zers.). 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  C25H29NO4.HCl <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68,48% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,63% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,07% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 7,78%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68,48% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,68% <SEP> N <SEP> = <SEP> 2,92% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 7,81%
<tb> 
 
 EMI5.2 
 (l'-methyl-2' -phenoxyäthylamino)-propiophenonhydrochloridberechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Nach dem Filtrieren des Gemisches wird das Fil- trat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand (0,8 g) wird aus einem   Äthanol/Benzol-Gemisch   umkristallisiert. F.   150-152 C.   
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  C19H25NO4.HCl.1/4H2O <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 25% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 



   Die Identität dieses Produktes mit einer 1-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-propanolverbindung wird durch oxydativen Abbau zu Vanillin erhärtet. Wenn eine geringe Menge des Produktes,   z. B.   5 mg, mit
5 cm 0,1n-Na2CO3-Lösung und 2 cm3 einer wässerigen Lösung von 20 mg Perjodsäure 15 min lang bei
Zimmertemperatur behandelt, die Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit Äther extrahiert wird, wird das im Ätherauszug enthaltene Abbauprodukt durch Vergleich seines UV-
Absorptionsspektrums mit dem einer bekannten Vanillinprobe als Vanillin identifiziert. Durch Umwand- lung dieses Produktes in das   2, 4-Dinitrophenylhydrazonderivat,   das einen F.   272 - 2740C   besitzt, wird das Ergebnis weiter erhärtet, weil das erhaltene Derivat mit dem entsprechenden Vanillinderivat iden- tisch ist. 



   Das Produkt kann ferner durch papierchromatographische Untersuchung gekennzeichnet werden. Die
Ergebnisse von Papierchromatogrammen, die mit verschiedenen Lösungsmittelsystemen erhalten worden sind, sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die Auffindung von 1- -Hydroxy-3' -methoxyphenyl)- -2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol auf dem Papierchromatogramm wird erleichtert, weil die Verbindung mit diazotiertem o-Nitroanilin eine purpurne Farbe und mit diazotierter Sulfanilsäure eine orange Farbe ergibt. (Die Herstellung der Untersuchungslösungen ist in "A Manual of Paper Chroma - tography and Paper   Electrophoresis"von R. J. BlockundG.

   Ziveig, AcademicPress,   Inc., 1958,   S. 305,   beschrieben.) 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Papierart <SEP> : <SEP> Lösungsmittelsystem <SEP> : <SEP> R <SEP> -Wert <SEP> : <SEP> 
<tb> Whatman <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> Heptan <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> Isoamylalkohol <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> Essigsäure <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> 30.
<tb> 



  Whatman <SEP> CM50 <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 02-molare <SEP> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> (PH-Wert <SEP> 5, <SEP> 5) <SEP> 
<tb> Whatman <SEP> DE20 <SEP> 2) <SEP> 0, <SEP> 02-molarer <SEP> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> (pH-Wert <SEP> 5, <SEP> 5) <SEP> 
<tb> Whatman <SEP> AE30 <SEP> 3) <SEP> 0,02-molarer <SEP> Phosphatpuffer <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP> 
<tb> (pH-Wert <SEP> 5, <SEP> 5) <SEP> 
<tb> Whatman <SEP> P20 <SEP> 4) <SEP> n-Propanol <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> Äthanol <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> 0, <SEP> 90 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 08-molarer <SEP> Phosphatpuffer
<tb> (PH-Wert <SEP> 5, <SEP> 5) <SEP> 1. <SEP> 
<tb> 



  1} <SEP> = <SEP> Carboxymethylcellulose-Ionenaustauschpapier
<tb> 2) <SEP> = <SEP> Diäthylaminoäthylcellulose-lonenaustauschpapier
<tb> 3) <SEP> = <SEP> Aminoäthylcellulose-Ionenaustauschpapier
<tb> 4) <SEP> = <SEP> Cellulosephosphat-Ionenaustauschpapier
<tb> 1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> = <SEP> H. <SEP> Reeve <SEP> Angel <SEP> & Co., <SEP> Inc., <SEP> 9 <SEP> Birdewell <SEP> Place, <SEP> Clifton, <SEP> N. <SEP> J. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 wendet werden. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückflusskühlung und Abdestillieren des als Lösungsmittel verwendeten Äthanols wird der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Ätherfiltrat zur Trockne eingedampft.

   Der erhaltene Rückstand hat ein Gewicht von 38, 3 g. Der Rückstand wird in 700 ca Aceton gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure neutralisiert. Dabei wird das   4-Benzyloxy-3-methoxy-&alpha;-(1'-methyl-2'-phenoxyäthylamino)-propiophenon-   hydrochlorid als weisse, kristalline Festsubstanz abgeschieden ; Ausbeute   26,   0 g (64%). f. 173 - 196 C. 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  C26HNO4. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68,48% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 07% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 78% <SEP> CH30 <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 81% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68,64% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,33% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,12% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 7,80% <SEP> CH3O <SEP> = <SEP> 6,92%
<tb> 
 
1)   4-Benzyloxy-3-methoxy-&alpha;-(1'-methyl-2'-phenoxyäthylamino)-propiophenonhydrochlorid; &alpha;-Ra-   cemat :
Ein Anteil des gemäss Abschnitt k) erhaltenen Produktes, u. zw.   19, 8   g, wird in 300 cm3 siedenden 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 g10950), 278   man   (e =   13280)   und 233   mll   (e = 15820). 



   Die bei der Mikroanalyse für Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Chlor und Methoxyl erhaltenen Werte stimmen mit den Werten überein, die bei der Analyse des gemäss Abschnitt k) erhaltenen Produktes erhalten worden sind. m)   4-Benzyloxy-3-methoxy-&alpha;-(1'-methyl-2'-phenoxyäthylamino)-propiophenonhydrochlorid; ss-Ra-   cemat :
Das gemäss Abschnitt l) erhaltene heisse Isopropylalkoholfiltrat wird abkühlen gelassen, wobei das ss-Racemat von   4-Benzyloxy-3-methoxy-&alpha;-(1'-methyl-2'-phenoxyäthylamino)-propiophenonhydrochlo-   
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 278 mu   (e = 12810),   232 m    (= 16050).   



   Die bei der Mikroanalyse für Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Chlor und Methoxyd erhaltenen Werte stimmen mit den Werten überein, die bei der Analyse des gemäss Abschnitt k) erhaltenen Produktes erhalten worden sind. n) erythro-1-(4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanolhydrochlorid :   10   g (0, 022 Mol) des gemäss Abschnitt m) erhaltenen Produktes werden in 150 cm3 70%igem wässerigem Äthanol gelöst und bei einem Druck von 4,2 kg/cm2 über 2, 5 g eines 10%igen Palladium-KohleKatalysators hydriert. Die Hydrierung wird bei Zimmertemperatur fortgesetzt, bis die stöchiometrische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.

   Der Rückstand wird getrocknet, indem 100 ems Benzol zugesetzt werden und bei verringertem Druck destilliert wird. Nach dem Verreiben des Rückstandes mit Acetonitril wird das Produkt abfiltriert, wobei 5, 3 g der Substanz mit   einenfF. 181 - 1850C   erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril besitzt das gereinigte Produkt einen F. 186-1880C. 
 EMI7.7 
 
 EMI7.8 
 
<tb> 
<tb> L <SEP> (EC19H25NO <SEP> 4. <SEP> Hel <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,03% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,12% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,81% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 9,64%
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,79% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,24% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,83% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 9,38%
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 o)   alloerythro-1- (4'-Hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol-   hydrochlorid :
Das gemäss Beispiel n) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch 14, 7 g (0, 032 Mol) des Produktes gemäss Abschnitt l) als Ausgangsmaterial verwendet werden. Nach beendetem Hydrieren, Abtrennen des Katalysators, Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstandes durch   Abdestil-   lieren von Benzol wird der erhaltene Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 5, 2 g des Produktes mit einem F. 124-1300C erhalten werden.

   Die Substanz wird einmal aus einem Gemisch aus Benzol und Äthanol und dann nochmals aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3, 8 g des reinen Produktes mit 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> m <SEP> 3680). <SEP> Infrarotspektrum <SEP> :C19H25NO <SEP> 4,. <SEP> Hel <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,03% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,12% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,81% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 9,64%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,18% <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,36% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,94% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 9,35%
<tb> 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



    (4'-Hydroxy-3,-methoxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phenozzyäthylamino)-propanolhy-Beispiel 2 : l- (4'-Hydioxy-3'-methoxyphenyl)-2- (l"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol-    hydrochlorid durch reduktive Alkylierung von   3-Methoxy-4-hydroxy- (DL)-norephedrin mit Phenoxyace-   ton : 
 EMI9.1 
 ren kristallisiert ein Teil des Materials aus. Das Gemisch wird zwecks Lösen des auskristallisierten Materials erwärmt, worauf der Katalysator abfiltriert wird. Nach dem Einengen des Filtrats zur Trockne wird der Rückstand mit 100 cm3 Wasser, die 5   cm3   konz. Salzsäure enthalten, vermischt. Die wässerige Lösung wird gut mit Äther gewaschen, die wässerige Schicht abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der ölartige Rückstand wird durch Vermischen mit Benzol und Abdestillieren getrocknet.

   Der getrocknete Rückstand wird dann mit einer zum Auflösen nicht ausreichenden Menge Acetonitril behandelt, worauf das Gemisch über Nacht gekühlt und dabei das kristalline Erythroracemat von   1- (4' -Hydroxy-3'-meth-     oxyphenyl)-2- (l"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanolhydrochlorid   erhalten wird. Das kristalline Material wird abfiltriert, auf dem Filter mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei 7, 2 g   (39, 20/0)   des gereinigten Produktes mit einem F. 183 - 1860C erhalten werden. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand nach dem im Beispiel 1 Abschnitt q) beschriebenen Verfahren gereinigt und das entsprechende Alloerythroracemat erhalten wird. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen, wie den Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten, Tartraten, Mucaten, Citraten od. dgl., verwendet werden. 



   Die Verbindungen können in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, die eine der oben beschriebenen Verbindungen und ein inertes, ungiftiges, therapeutisch verträgliches Trägermaterial enthalten ; für die orale Verabreichung in Form   von Tabletten können z. B.   Träger, wie Maltose oder Stärke, oder Gemische davon, zusammen mit herkömmlichen Schmiermitteln, Zusätzen oder Tablettierhilfsmitteln, verwendet werden. Tabletten, die   10 - 40   mg des wirksamen Bestandteils enthalten, sind für die orale Verwendung geeignet. 



   Für die parenterale Verwendung können wässerige Lösungen oder Lösungen in isotonischer Natrium-   chloridlösung, die geeignete Schutzmittel, Puffersubstanzen od. dgl. enthalten, verwendet werden. Eine geeignete Konzentration liegt bei 4 mg/cm3. Eine solche Lösung kann für intramuskuläre Verabreichung   direkt verwendet oder für die intravenöse Verwendung vorher verdünnt werden. Nicht-wässerige Träger, wie Propylenglykol, Erdnussöl, Sesamöl od.   dgl.,   sind auch zur intramuskulären Verwendung geeignet. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (4*-Hydroxy-3'-alkoxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phen- oxyäthylamino)-alkanolen der Formel EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3 oder nach dieser, in ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, worin die Gruppe R 1 - 5 Kohlenstoffatome enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge- EMI10.4 EMI10.5 tert. Butylgruppeist, einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von 25 bis 1500C durchführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit einem Metallkatalysator bei erhöhtem Druck und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.6 EMI10.7 Hydrieren beständigen Lösungsmittel löst und die Lösung über einem Metallkatalysator bei erhöhtem Druck hydriert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Platin oder Nickel verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Essigsäure oder Äthanol verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines alkalischen Säureacceptors durchführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators durchführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.8 worin X ein Chlor- oder Bromatom ist und R und 1) die oben angegebene Bedeutung haben, einsetzt. <Desc/Clms Page number 11>

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenoxy-2-propylamin mit α-Brom-4-benzyloxy-3-methoxypropiophenon umsetzt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II eine solche verwendet, in der Y ein Halogenatom. bedeutet bzw. R1. Z, R, und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R, falls Z die-CO-Gruppe bedeutet, Wasserstoff oder eine vom Benzylrest verschiedene, durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppe ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II eine solche verwendet, in der R,-R, und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Y die Aminogruppe bedeutet.