DE2033145A1 - Schwefel enthaltende Pyrimidinderivate sowie ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Schwefel enthaltende Pyrimidinderivate sowie ihre Herstellung und Verwendung

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DE2033145A1
DE2033145A1 DE19702033145 DE2033145A DE2033145A1 DE 2033145 A1 DE2033145 A1 DE 2033145A1 DE 19702033145 DE19702033145 DE 19702033145 DE 2033145 A DE2033145 A DE 2033145A DE 2033145 A1 DE2033145 A1 DE 2033145A1
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phenyl
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pyrimidine
hydroxy
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auf Nichtnennung P Antrag
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Sepenc, Morat, Freiburg (Schweiz)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Schwefel enthaltende Pyrimidinderivate sowie ihre Herstellung
und Verwendung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die therapeutische, insbesondere entzündungshemmende Eigenschaften besitzen. *
Diese Verbindungen sind diejenigen, die in der beigefügten Pig. 1 unter die allgemeine Formel (I) fallen, in der η eine ganze Zahl ist, und zwar 2 oder 3j
R ein Wasserstoffatom ist oder mit R, eine Doppelbindung bildet; R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist; Rp und R. jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter Phenylrest, eine Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Halogensulfonyl-, Trifluormethyl-, niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Carbalkoxyalkyl- oder niederer Alkanylamidorest oder ein aromatischer heterocyclische Rest ist und R* eine Hydroxylgruppe ist oder mit R eine Doppelbindung bildet, sowie deren Additionssalze mit Säuren, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säuren·
009883/2272
In der obigen Definition versteht man unter einem niederen Alkyl- oder Alkoxyrest einen Best mit 1-4 C-Atomen.» Desgleichen sind unter niederen Oarbalkoxyalkyl- und Alkanylamidoresten solche zu verstehen,, die in ihrem Kohlenwasserstoffanteil oder in jedem ihrer Kohlenwasserstoffanteile 1-4 C-Atome besitzen.
Die Verbindungen (I) sind dadurch charakterisiert, daß η 2 oder 3 ist, daß die Thiazolin-pyrimidine in 5-und/oder 7-Stellung substituiert sind, oder daß die Thiazidin-pyrimidine■in 6- und/oder 8-Stellung substituiert sind»
Zur Herstellung der Verbindungen (I) kann, auf das in Fig. 2 erläuterte Verfahren verwiesen werden.
Dieses Verfahren besteht aus der Kondensation eines Schwefel enthaltenden heterocyclischen Imins der allgemeinen Formel
(ID
(CHj
2' η
mit' einer (^.-ungesättigten Garbonylverbindung der allgemeinen Formel
R9 - C » CH - G - H-E1 O
in denen n, I1J E2 und E^ die obige Bedcsutimg haben, und gegebenenfalls anschließender Umsetzung mit einer Säure zu einem Salz der erhaltenen Vertoindtang (I)»
009883/2212
Das Imin (II) kann in freier Form oder in Form seines Salzes verwendet werden.
Im letzteren Fall wird das Imin durch eine alkalische Verbindung in situ freigesetzt.
Diese Kondensation wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform, Äthanol, Xylol oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren von diesen durchgeführt.
Nach den angewandten Verfahren geht man von den Hydroxylverbindungen (Ia) aus, in denen R, eine Hydroxylgruppe ist, oder von den Verbindungen (Ib), die durch Dehydratisierung der ersteren entstanden sind, und in denen E und R, zusammen eine Doppelbindung bilden.
Die Verbindungen (Ia) nach dem Schema (a) der Fig. 2, in_xlem die Kondensationstemperatur, wie die Umgebungstemperatur, erniedrigt oder verändert wird.
Die Verbindungen (Ib) werden nach dem Schema (b) in Fig. 2 erhalten, indem die Kondensationstemperatur mehr gesteigert wird, vorzugsweise auf über 7O0C.
DaV bequem ist, die Kondensation unter Rückfluß des Lösungsmittels durchzuführen, wählt man in diesem Fall ein Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, wie Äthanol oder Xylol.
0098 83/227 2
_4- 7033H5'
Andererseits ist es möglich, durch die Wirkung der Temperatur (siehe (c)) die Verbindungen (Ia) in die Verbindungen (Ib) durch Hydratisierung umzuwandeln« Hierzu verwendet man vorteilhaft ein Salz der Verbindung (a), wie das Chlorhydrat, zur Dehydratisierung. Dieses Salz wird unter Luftausschluß geschmolzen, nämlich in einem Lösungsmittel mit einem hohen Sie-
und
depunkt, wie Propylenglykol,Vunter Rückfluß dieses Lösungsmittels erhitzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Herstellung von 5,7-Diphenyl-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazolpyrimidin (Formel I:n=2, R1 = H, R2 = CgH^-, R +-R = Doppelbindung, R. = CgHj-; Code-Nr. 523).
In einem 250 ml Kolben leitet man 0,2 Mol Benzalaceton oder Chalcon (III: R2 = CgH-, R1 = H, R. = C6H5~) und eine °»2 Mo1 äthanolische Lösung von 2-Imino-thiazolidin (II, η = 2) ein. Man hält 3 Stunden unter Rückfluß. Dann läßt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und trocknet das kristalline Produkt an der Luft. Man kristallisiert in Äthylalkohol um, läßt an der Luft trocknen und trocknet über Kaliumoxyd. Man erhält 16,2 g eines schwachgelben Produktes mit einem Schmelzpunkt
ο
von 133 - 140 C.
Gesamtstickstoff basischer Stickstoff
ber. ■ 9,58 4,79
gef. 9*64 4,78
009883/2272
20331Λ5
Beispiel 2
Herstellung von 6,8-Diphenyl-2,3,4,6-tetrahydro-l,3-thiazin-(3,2a)pyrimidin (Formel I: η = 3, R1 = H, R2 = CgH5, R + R^ = Doppelbindung, R4 = GgH5; Code-Nr. 526).
In 50 ml Methanol leitet man 20 g 2-Imino-Metathiazinbromhydrat (II: η = 3) und 5,4 g Natriummethylat ein. Man filtriert, um das gebildete Natriumbromid zu entfernen. Man setzt eine Benzalacetophenonlösung (III: R2 = CgH5-, R1 = H, R4 = CgH5-) in Chloroform zu. Man rührt 5 Stunden unter Ausschluß von Licht. Man konzentriert im Rotationsverdampfer und läßt 2 Stunden im Eisbad stehen. Man trocknet an der Luft und kristallisiert in einem Ithanol-Chloroform-Gemisch um. Man erhält 7»2 g eines schwachrosa gefärbten Produktes mit einem Schmelzpunkt von
1560C. Analyse: Gesamtstickstoff basischer Stick
stoff
ber. ia 9,15 4,58
gef. io 9,01 4,61
Beispiel 3
Herstellung von 5-Phenyl-7-hydroxy-7(m-trifluormethylphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro(3,2a)-thiazol-pyrimidin (Formel I: η = 2, R1 = \H, R2 = C6H5, R =■ H, R5 = OH, R4 = Ia-CE3-GgH | Code-Nr» 530), ν
Man mischt eine acetoriische Lösung von- 22 g Benzal(trifluorme thyl-3')acetophenon (III: R2 = CgH5, Εχ = H, R. = m-CF3-CgH4 mit einer acetonisehen Lösung von 8 g 2-Imino-thiazolidin
009883/2272
"2033H5
(II: η = 2). Man rührt und läßt anschließend eine Nacht stehen. Die gebildeten Kristalle werden anschließend gewaschen mit Aceton und über Kaliumoxyd getrocknet. Man erhält 20 g des weißen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132 - 1410C.
Analyse:
ber. i» gef. $>
Gesamtstickstoff
7,40
7,47
basischer Stickstoff
3,70 3,71
Beispiel 4
Herstellung von 5-(2'-bromphenyl)-7-hydroxy-7-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin (Formel I: η =2, R1 = H, R2 = 0-Br-C6H4, E = H, R5 = OH, R4 = CgH j Oode-Nr. 572).
In 100 ml Aceton bringt man unter Rühren 14,3 g 2-Brom-benzalacetophenon (III: R3 = o-Br-CgH , R1 = H, R. = C6H5) und 5,1 g 2-Imino-thiazolidin (II: η = 2). Nach einer Stunde beginnt die Kristallisation. Man setzt das Rühren zwei Stunden fort und läßt anschließend 36 Stunden stehen. Man trocknet an der Luft, wäscht mit Aceton und Äther und trocknet anschließend. Man erhält 11 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 114 - 117 C.
Analyse:
ber» ^ gef» &
Gesamtstickstoff basischer Stickstoff
7,19
7,16
3,59 3,56
Beispiel 5
Herstellung von 5-Phenyl-7-(m-chlorphenyl)-2s3,5-trihydro-
009883/2 272
(3t2a)thlazol-pyrimidin (Formel Ir η'= 2, R1 = H, R2 = CgfiL·» R + r_ = Doppelbindung, R4 = m-Cl-CgHj ; Code-Nr. 542).
a) Herstellung von 5-Phenyl-7-hydroxy-7(m-cnlorphenyl)-2,3>5f 6-tetrahydro(3t2a)thiazol-pyrimidin (Formel Ii η = 2, R1 = H, R2 = C6H , R = H, R5 = OH, R4 = m-Cl-CgH^; Code-Nr. 537).
Man sammelt 0,1 Mol^'-Benzal-chloracetophenon (III: R2 = cgHc> R, = H, R. = m-Cl-CgH,), gelöst in Aceton, und 0,1 Mol 2-Iminothiazolidin (Hi η = 2), gleichfalls in Aceton gelöst. Man rührt eine Stunde und läßt eine Kacht stehen. Die gebildeten Kristalle werden an der Luft getrocknet, in Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 27 g eines weißen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 125 - 130 C
Analyse; Gesamtstickstoff basischer Stickstoff
ber. $ 8,10 4,05
gef. £ 8,20 4,14
; - ; . : "b) Herstellung des Chlorhydrate3.
Man stellt eine Suspension von 0,15 Mol des nach a) erhaltenen hydroxylierten Produktes in 50 ml Chloroform, und 60 ml Äthanol her. Man leitet Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein. Anschließend zieht man das Lösungsmittel größtenteils ab. Man erhält einen öligen Rückstand.
c) Herstellung von S-(3t2a)-thiazol-pyrimidin. · ·
Der nach b) erhaltene ölige Rückstand wird 45 Minuten auf 230°C
00988372272
■■ , ORIGINAL INSPECTED
unter Luftausschluß auf einem Darcet-Legierungsbad gebracht. Man läßt unter Luftausschluß abkühlen und nimmt mit 150 ml Chloroform und überschüssigem Soda unter Rühren wieder auf. Nachdem man zwei flüssige Phasen erhalten hat, dekantiert man ab und sammelt das Chloroform, das man über Natriumsulfat trocknet und zur Trockene eindampft. Der Rückstand wird mit 200 ml warmem Methanol aufgenommen. Man filtriert, läßt 48 Stunden abkühlen, läßt an der Luft trocknen, wäscht mit Alkohol und kristallisiert anschließend in Methanol um. Man erhält 15,5 g des schwachgelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 95 - 11O0C. ; . '
Analyse; Gesamtstickstoff basischer Stickstoff
ber.% 8,57 4,28
gef. io 8,47 4,45
In der folgenden Tabelle sind die Konstitution und die physikalischen Eigenschaften der nach den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen (I) und andere auf ähnliche Weise erhaltene Verbindungen (i) zusammengestellt. In dieser Tabelle wird ferner die entzündungshemmende Y/irkung der Verbindungen (I) angegeben, wie sie nach den folgenden Test bestimmt wurde.
Ratten erhielten eine einzige Injektion auf intraplantarem Wege, und zwar 1 mg Carragenin in 0,1 ml Wasser. Die zu testende Verbindung (I) wird oral verabreicht in einer Menge von '30 bis 100 mg pro kg eine halbe Stunde vor dem Carragenin.
Die Ausdehnung des Fußes der Ratten wird durch Plethysmometrie
009883/2272
2 Stunden nach der Injektion des Carragenins gemessen und man vergleicht die erhaltenen Werte mit einem Vergleichstier,· das die Verbindung (I) nicht erhalten hat.
Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung (I), nämlich
seine Fähigkeit das ödem, das durch Garragenin entstanden ist, zu verkleinern wird durch 1-4 Kreuze ausgedrückt; 4 Kreuze
stellen das Maximum der entzündungshemmenden Wirkung dar.
0098 83/22 72
n 8I E2 H OH R4 Schmelzpunkt
0C		 Code-Nr. ent zündungs-
hemmende
Aktivität
2 H °6H5 H OH C6H5 111-115
CVJ H °6H5 Doppelbindung H 160-161 469
2 H °6H5 Doppelbindung 133-140 481
009883 H °6H5 H OH ο 5 156 523
ro 3 H °6H5 H ' OH H 156 526 + '
•«j ""
to		 CVJ H °6H 5 H OH In-CF3-C6H4 132-141 529
CVJ CH3 H OH CH3 145-148 530 *
2 H . ( 0-01-O6H4 Doppelbindung C6H5 111-117 531
2 H °6H5 H OH Hi-CF3-C6H4 98-103 532
2 H. °6H5 CH3 129-134 533 +
535
TO CD CO OO
η R1 H Rp R R ' R4 OH Hh Schmelzpunkt Code-Nr. entzündungs
hemmende
X H C j OH C6H5 0C Aktivität
2 H Hh H OH In-Cl-C6H4 OH In-C2H5O-C6H4 125-130 537 Λ
2 H P-CH5O-C6H4 H OH C6H5 OH C6H5 110-115 538 >
CD CM H CH5 H OH H 138-140 539 ': ν ■'...
O
CO
OO 		2 H C6H5 Doppelbindung K-Gl-CgH4 95-110 542 ++■+
co
co		 2 H 0-Cl-C6H4 Doppelbindung ^fi^S 115-130 543 ++
ro
ro.		 2 H P-CH5O-C6H4 Doppelbindung csh 105-110 545 ++
to 2 H P-Cl-C6H4 H 104-107 546 +++
2 H In-Cl-C6H4 H 98-100 547
2 C6H5 H 100-105 551 +
2 2'-Thienyl H 100-105 560
CD CO CO
η Rl R2 R R5 R4 Schmelzpunkt Code-ür. ent zündung s-
hemmende		 I
0C Aktivität IV)
I
CVl H H H OH CH5 131-133 562 *
2 H P-CH5-C6H4 Doppelbindung C6H5 138-146 566 *
2 H 0-Br-C6H4 H OH C6H5 114-117 572 TO
860 2 H C6H5 H OH P-Br-C6H4 138-139 576 ~. 033
W
OO		 2 H C6H5 Doppelbindung P-Br-C6H4 169-174 577 ♦+
!S3
to		 2 H O6H5 Doppelbindung CH5 155-140 563 +
IV) H ο -Br-C^-H.
6 4		 Doppelbindung C6H5 132-138 582 ♦♦
2 H °6H5 Dopp elbindung 2' -Thienyl 155 592 +++
2 H °6H5 H OH 3'-CH, CONH-C,- H4 145-150 · 597 «■
2 H °6H5 H OH 3'-Pyridyl 115-117 598
2 H · °6H5 H OH 3'-NO2-C6H4 144-146 599 *
Schmelzpunkt Code-Mr· entzündungs-
—_ __ hemmende
Aktivität
3'-Pyridyl H
OH
C6H5 105-108
604
°6Η
gx*,- Doppelbindung 2'-HOOC-CgH4
210
610
Ο6Η5
Doppelbindung 4'-HO-CgH4 . • 611
Ο6Η5
Doppelbindung 158-159
613
Ο6Η5
Dopp elbindung 3' -C
615
H 3',4',5'-(CH5O)5- Doppel-
C6H5 98-99
C^H
6^2
bindung 617
Ο6Η5
OH 3· -PO2S-CgH4 ' 150-152
640
O6H5 Doppelbindung 4'-C2H5OCOCH2-648
Ο6Η5
Doppelbindung 3'-PO2S-CgH4 152-153 650
H 2'-Ihienyl Doppelbindung
C6H5 125-133
652
σ6Η5
Doppelbindung 3·-MO2-C5H4 114-116 675
2033H5
Im Hinblick auf ihre entzündungshemmende Wirkung sind diese Verbindungen als Therapeutica für den Menschen geeignet. Sie können zu diesem Zweck auf einem der klassischen Wege verabreicht werden., in diesem Fall im Gemisch mit üblichen für diese Wege geeigneten Bindemitteln. Die geeignete tägliche Dosis liegt im allgemeinen zwischen 300 und 1500 mg. Es ist'so, daß die Verbindungen (I) insbesondere in Tablettenform und in Form von Suppositorien vorliegen können, die jweils 50 - 300 mg der wirksamen Verbindung enthalten, und in Übereinstimmung mit der oben erwähnten Dosis in mehreren Portionen täglich verabreicht werden können.
009883/2 272

Claims (1)

  1. X, Schwefel enthaltendes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
    (I) (CH0) η
    in der
    η eine ganze Zahl, und z,var 2 oder 3 ist;
    R ein Wasserstoffatom ist oder mit R,-eine Doppelbindung bildet; R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist; R_ und R. jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen, gegebenenfalls durch Halogen substituierten Phenylrest, eine Nitro-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Halogensulfonyl- oder Trifluormethylgrüppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoocy-, niederen Carbalkoxy-alkyl- oder niederen Alkanylamidorest oder
    ein aromatischer heterocyclischer Rest ist, und
    R_ eine Hydroxylgruppe ist oder mit Λ eine Doppelbindung bildet,
    sowie deren Additionssalze mit Säuren.
    2, 5,7~Diphenyl-7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro(3,2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    009883/2.272
    _ 2033143
    3. 5-Phenyl-7-hydroxy-^,3,5,6,7-pentahydro-( 3, 2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Satiren.
    4. 5,7-Diphenyl-2,3,5-trihydro(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additiorissalze mit Säuren.
    5· 6,8-Diphenyl-2,3 »4,6-tetrahydro-l,3(3,2a)thiazin-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    6. 6-Phenyl-8-hydroxy-2,3»4,6,7,8-hexahydro (3,2a) thiazinpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren·
    7· 5-Phenyl-7(3'-trifluormethyl-phenyl)-7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    8. 5 f 5,7-Trimethyl-7-hydroxy-2,3,6-trihydro-(3,2ä)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    9. 5(2-Clilor-phenyl)-7-phenyl~7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3»2a)thiaEol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    10. 5-Phenyl-7(3·-trifluormethyl-phenyl)-2,3,5-trihydro-(3,2a)-thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    11· 5-Hienyl-7(3'-chlor-phenyl)-7-hydroxy-2,3,5»6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    009883/2272
    12. 5 (4' -Methoxy-phenyl) -7-phenyl-7-hydroxy-2, 3»5».6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    13. 5-Methyl-7-hydroxy-2,3,5,6,7-pentahydro-(3,2a7thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    14. 5-Phenyl-7(3'-chlor-phenyl)-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    15. 5(2'-chlor-phenyl)-7-phenyl-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    16. 5(.4■· -Methoxy-phenyl)-7-phenyl-2,3,5-trihydro-(3, 2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    17.5(4'-Chlor-phenyl)-7-phenyl-7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(312a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    18. 5(3·-Chlor-phenyl)-7-phenyl-7-hydroxy-2,3»5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    .19. 5-Phenyl-7(3'-äthoxy-phenyl)-7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    20. 5(2f-Thionyl)-7-phenyl-7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3»2a)-thiazol-pyrimidin und dessen Additionsealze rait Säuren.
    21. 7-Methyl-7-hydroxy-2,315»5,6-ptntahydro-(3,2a)thiaüol-pyri-
    003883/2272
    2033H5
    midin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    22. 5-p-Tolyl-7-phenyl-2,3,5-trihydro-(3f2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    23. 5(2'-Brom-phenyl)-7-phenyl-7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    24. 5-Phenyi\ 4-' -brom-phenyl) -7-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    25. 5-Phenyl-7(4·-brom-phenyl)-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    26. 5-Phenyl-7-methyl-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessenAdditionssalze mit Säuren.
    27. 5(2·-Brom-phenyl)-7-phenyl-2,3,5-trihydro-(3»2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    28., 5-Phenyl-7(2M;hienyl) -2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazol-pyrimiund dessen Additionssalze mit Säuren·
    29. 5-Phenyl-7 C 3 *-acetamido-phenyl)-7~hydroxy-g,3,5,6-tetrahydro-(3,2a) thiazol-pyrimidin und Saesen AMitionssalsa mit Säuren.
    5-Ph«nyl-7C3Ipyridyl)-7-hydro3cy-2f3,5,6-.1;ttraliyaroC3,2a)»
    009883/2272 <
    2033U5
    taiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    31. 5-Pheny1-7(3'-nitro-phenyl)-7-hydroxy-2,3 >516-tetrahydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    32. 5(3' -Pyridyl)-7-phenyl-7-^hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-(3»2a) thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    pyrimidin und dessen Additioassmlze nit Säuren.
    34. 5-Phenyl-7(4'-hydroaqr-phenyl)-2f3f5-trihydro-(3»2a)*hi*Bolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    35. 5-Diphanyl-5-aethyl-2,3-dihydro-(3|2a)thi*eol«-pyriKidin und
    dessen Addltionssalse Bit Säuren.
    36. 5-Phenyl-7(3l-n-butoxy-pnenyl)-2t3,5-triliydro-(3t2a)tliiazol- # pyrimidin und dessen Additionssalse ait Säuren.
    37. 5(31I■ 41, 5«-trimethoxy-phenyl)-7-phenyl-2,3f5-trihydro-(312a)thiazol-pyrlBidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    38. 5-Phenyl-7(3'-fluorsulfonyl-phenyl)-7-bydroiy-2t3f5,6-tetra
    hydro-(3i2a)thiazol-pyriaidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    39. 5-Phenyl-7(2l-carbäthoxyaetnyl-phenyl)-2>35-trinydro-(3,2a)-
    009883/2772
    " BAD ORIGINAL
    2033U5
    thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    40. 5-Phenyl-7(3f-fluorsulfonyl-phenyl)-2,3,5-trihydro-(2,2a)-thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    41. 5(2'-Thienyl)-7-phenyl-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazol-pyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    42. 5-Phenyl-7(3'-nitro-phenyl)-2,3,5-trihydro-(3,2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    43· S-Phenyl-T-methyl-T-hydroxy^,3,5,6-tetrahydro-(3,2a)thiazolpyrimidin und dessen Additionssalze mit Säuren.
    44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1-43, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Schwefel enthaltendes heterocyclisches Imin der allgemeinen Formel
    sy
    I j (ir)
    (cH2)n m
    aiit einer oC-ungesättigten Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
    E9 - C = CH - Q - R. ' ■ ■
    2 11-4- (Hl)
    R1 0
    in denen n, E1, R3 und R^ die obige Bedeutixng haben, kondensiert und gegebenenfalls mit einer Säure zu dem. entsprechenden Salz umsetzt.
    009883/22 7 2
    45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das Imin in der Form seines Salzes verwendet wird und in situ durch eine alkalische Verbindung freigesetzt wird.
    46. Verfahren nach Anspruch 44 oder 45» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    47. Verfahren nach einem der Ansprüche 44-46, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation unterhalb von 70 C durchgeführt wird und daß man eine Verbindung (I) erhält, in der R ein Wasserstoff atom und R, eine Hydroxylgruppe sind.
    48. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 - 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation unterhalb von 70 C durchgeführt wird und daß man eine Verbindung (I) erhält, in der R und R,
    zusammen eine Doppelbindung bilden.
    49. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung (I), in der R und R, zusammen eine
    Doppelbindung bilden, in die entsprechende dehydratisierte Verbindung durch Erhitzen auf über 7O0C umwandelt.
    50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet,, daß die Erhitzung über einem Salz der zu dehydratisierenden Verbindung' durchgeführt wird.
    51. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche
    00 98 83/2272 ·
    1-43» gekennzeichnet im wesentlichen durch die Beschreibung der Beispiele.
    52. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Ansprüche 1-43 und eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz enthält.
    009883/2272
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