DE1620740A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-halo-sulfamyl-chinazolinone - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-halo-sulfamyl-chinazolinoneInfo
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- DE1620740A1 DE1620740A1 DE1966W0043060 DEW0043060A DE1620740A1 DE 1620740 A1 DE1620740 A1 DE 1620740A1 DE 1966W0043060 DE1966W0043060 DE 1966W0043060 DE W0043060 A DEW0043060 A DE W0043060A DE 1620740 A1 DE1620740 A1 DE 1620740A1
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Description
16207AQ
Anmelder: Wallace & Ti&rnan Ine., 25 Main Stre&t, Belleville,
N.J., USA - ' -.' ■
Verfahren zur Herstellung- neuer Tetrahyiiro-halzv-eulfamyl-
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Tetrahj^rKv-ii^o-^ulfABqrl-ohinazolinone
und insbesondere von . 1 , 2,3,4-TetrahydrO-7~halo-6-sulfamyl-4-chinazolin.onen und
ihren 7-ΐrifluora^θthyl-Änaloga. Diese Verbindungen sind als
Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxi—
zität wertvoll.
Aus der japanischen Patentschrift 14021 vom 5-7-1965 sind
7-Halo-6-sulfamyl-4(3H)-chinazolinone mit diuretischer Wirksamkeit
bekannt. Aus der US-Batentschrift 2 976 289 sind bestimmte
1 y2,3 ».■4-Tetrahydro-7-h'alo.-6-siilf amyl-4(3H)-cliinazQlinone
und ihre 7-Irifluormethyl-Analoga mit diuretischer Wirksamkeit
bekannt. Das 1,2,3,4-Tetrahydro-7~chlor-6-sulfamyr-3-äthyl-4-chinazolinon.
ist unter der Allgemeinbezeichnung (generic name) Quinethazon handelsbekannt. Die diuretische.
und saluretische Wirksamkeit dieser vorbekannt.en Verbindungen
ist jedoch unbefriedigend*
009821/1872
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen
Tetrahydro-halo-sulfamyl-chinazolinonen der allgemeinen
Formel I
YHKO2S
worin X ein, Halogenatom oder die Trifluarmethylgruppe,
Y'Wasserstoff oder eine niedere Älkylgruppe, R1 Wasserstoff
oder eine niedere Älkylgrupper R, Wasserstoff oder
eine niedere Alkyl-* eine ITiederalkyl-thdo-, eine HaIogen-substituierte
Alkyl-, eine Aralkyl- oder substituierte Aralkyl-, eine Aryl- oder· substituierte Arylgruppe
ist; R,, R. und/oder Rc Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-,
Sulfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Miederalkyloxy-Gruppen
sind und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, .
und ihre Salze mit pharmakblogisch unbedenklichen Säuren oder
Basen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
00982 1/1872
BAD
16207AO
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
TffiSÖ
N -
3 13 "C «4 5
mit einem zur selektiven Reduktion von -N=0H-Bindungen geeigneten
Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Bösungsmittels
mit einem Niederalkyliejüngsmittel umsetzt
oder" · ■-■■ ■ --■; "■-. ..-.■■ '■;'._: -.■ . - - - : : ■ :.
b) eine Verbindung dfef allgemeinen Formel III
mit einem Aldeiiyd der allgemeinen Formel
-:CHÖ ■".
oder.einem reaktionsfähigen Derivat desselben in einem inerten
organischen Lösungsmittel umsetzt ,
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls
mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze umwandelt. ·
Als ein zur selektiven Reduktion von -N=CH-Bindungen geeignetes
Reduktionsmittel kann Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Ruthenium auf Aktivkohle oder Platinoxyd
oder ähnlichen Katalysatoren verwendet werden. Derartige Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt. Andere geeignete Reduk—.
tionsmittel sind Metallhydride wie Natriumhydrid, Aluminiumhydrid» Lithiumhydrid, insbesondere aber die Doppelmetallhydride
wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid und ganz besonders Natriumborhydrid. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole
wie Methanol oder Glykoläther wie Diglykol.
Reaktionsfähige Derivate der Formel IV sind zum Beispiel die entsprechenden Acetale, insbesondere Niederalkylacetale, und
Acetalester, insbesondere mit niederen Fettsäuren wie ganz besondere Essigsäure. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere
Alkohole wie Methanol, Dimethylformamid und Äther des Äthylenglykolsj
Diäthylenglykols usw. wie Dlglyme. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur
009821/1872 ~5~-
BAD ORiGlMAL
wie z.B. die Siedetemperatur des Eeaktionsgemisch.es durehgefülirt.
Sie kann unter sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Bei Einsatz eines Acetals wird vorzugsweise
"bei Anwesenheit katalytischer Mengen einer geeigneten Säure
wie z.B. p-Toluolsulfonsäure göc.r"beitet. ■
Geeignete Säuren zur Herstellung der Sj.lze, bei denen das "basische Stickstoffatom des Chinazolinons reagiert, sind z.B.
Chlorwasserstoffsäure j Maleinsäure, Weinsäure und saure Ionenaustauscherharze wie solche mit Carboxylgruppen>- Phosphonsäuregruppen
und/oder SuIfonsäuregruppen. Bei der Umsetzung
mit Basen reagiert die Sulfamylgruppe. Geeignete Basen sind
insbesondere Efatriumhydroxyd,. Kaliumhydroxyd oder Ammoniak.
In der oben angegebenen Formel Γ ist X vorzugsweise Chlor oder
die Triflu,ormethylgruppe. %^ ist vorzugsweise Wasserstoff. Rp
ist vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe. Ist Rp eine
Thioalkylgruppe, so ist die Ihioniederalkylgruppe bevorzugt.
Das Halogen der Halogen-substituierten Alkylgruppe ist Chlor oder ein anderes Halogen. Die Aralkylgruppe ist vorzugsweise
eine monocyclische carbocycliscb.e Arylnie der alkylgruppe wie
d.ie Benzylgruppe. Dicyclische carbocyclische Aralky!gruppen
wie z.B. 1- oder 2-Haphthylmeth.ylgruppen sind aber auch ge-.
eignet« R^, R« und Re können jede der genannten-Gruppen.in
einer oder mehreren der Ortho-, Meta- oder Eara-Stelltmgen
darstellen. Vorzugsweise ist R, eine Methylgruppe in der Ortho-
*3rom „und die anderen Halogene sind nicht ausgesehlos sen. __
009821/1872 : BAD
Stellung; auch wenn eine Sulfamylgruppe sich an diesem Benzolring
befindet, ist sie vorzugsweise in der Meta- oder ParaStellung, wobei gleichzeitig eine Methylgruppe in der Ortho-Stellung
steht. Rp kann eine Arylgruppe sein und ist vorzugsweise
der gleichen Natur wie der Arylrest in dem Aralkylrest
Rp ·. Die substituierten Arylgruppen Rp und die substituierten
iiralkylgruppen Rp sind vorzugsweise mit Hydroxy-, Alkoxy-,
(vorzugsweise Niederalkoxy-), Niederalkyl-, Halogen-, HgNSOg-,
Trifluormethyl- und/oder NHp-Gruppen substituiert.
Spezielle geeignete Verbindungen der oben angegebenen Formel I sind:
2~Methyl-3-£-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-_o-tolyl-6-suiramyl-7-trifluormethyl-1
,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 3-o_-Tcl^ls'6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Äthyl-3-£-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Äthyl-3-£-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-_o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
■2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinaznlinon,
2-Methyl-3-£-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-(2l-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl=7=chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
00 9821/187 2 _ _"7"
BAD ORIGfNAL
2-Methyl-2-<p-chlorphenyl)^-methylamines ulf1onylV7-qhlOi·-
1,23,4-tetrahydro-4-öhiiiazolitton, 2-Methyl-M2'-methyl- ;
beheyl>-6-s[ulf amyl-7-chloral ,2,3,4-tetrahydro-4^ehihazolitiort,
2-Phönyl~3-£-tolyl-6-öülfamyi-7-oiilor-1,2, % 4-tetrahydro-4-chinazoXinon,f
^-Propyl-^^-tolyl-e^sulfamyl-7-ciilQr-i ,2,3,4-tβtrahydro-4--chinazolition,
2-Butyl-3-O-tol
chlor-1,2,3,.4^tetrahydro-4-clllnazolInon, ^-
6-BUlfaiöyl-7-1;rif luormetlqrl-1 f 2, 3τ4-tetΓahydro-4-öJlίήazolitlon,
2-Butyl-3-£-tolyl-6^8ulfainyl-7-tririuorme-thyl-1,2,3 ,%-tetrahydri>-4-cbinazolinonf
2-Benzylthiomethyl-5-·o-tölyl^6-8ulfamyl-7-chlor-T,
2,3,4-tetΓahydro-4-chiJlazoliπonί 2- (2,2,2^Trifluoräthylthiomethyl)-^-o-tolyl-e-euif
amyl-7-chlor-1,2,3s4-tetrahydro-4-ehinaeoiinon,
2-lthyltfaiomethyl-3^-tolyl-6-salfamyl--T--ohlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazölition,
2-GhXormethyl-3-otolyl-6-8uifamyl-7-chlor-1,
2f3,4-tetrahydΓό-4-öhinazQlitιon}
2-DichIarmethyl-3-o-tolyl-6-sülf amyl-7-clilöf- T, 2/, 3i, 4-"tetra-
7«chlor-112,3,4-tetrahydrö-4-chinazoliTion,
6-sulfainyl-7-clilor-l ,2,3,4-Stilf
amyi-4r -chlorphenyl)-3-io-töiyl-6'-sulf amy 1-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-ehinazolitionj
2-(5l-Sulfamyl--4l--chloi:t»etizyl)--3~
ö-tolyl-6-?ulfamyl-7-chlor-l ,2,5,4~te1;rahydrö-4-cJiitiazblinQn,
2-Methyl-3-(£-hydroxyphenyl) -e~sülifamyi-7-»ciilor^i, 2!,5,4-teArahydrp-4-ciiitiazolinon,
2-Methyl-3-(£-metho^plieti^l)-6-sulfanjl-7-chlor-f
χ2 -j-3, A-t
j 2-Me-thyl-3-(2l^-
chlor-1 ^,J^-tetrahydro.^-chinazölinon, 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-(2 '-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1
r2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Äthyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-i,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Äthyl-3-(2'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Cyclopentylmethyl-3-£-tolyl-6-sulfamyl-7-ehlor-T,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Cyclobutyl-3-£-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Cyclobutyl-5-£-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-cMnazolinon,
2-Cyclopropylmethyl-3-£-tolyi-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Cyclopropyl-3-2-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazclition,
2-Methyl-3-'benzyl-6-sulfamyl-7-ohlor-f,
2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Pentamethylen-3-£-
tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1 ^,J^-tetrahydro^-chinazolinon,
1,2-Dimethyl-3-2-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
t-Benzyl-2-methyl-3-iO-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Methyl-3-(2'-methyl-4f-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-i,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
2-Cyclobutylmethyl-3-£-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,
4-tetrahydro-4-chinazolinon, 2-Methyl-3-(2'-trifluormethyl-4·-
aminophenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
das Natriumsalz des 2-M;ethyl-3-lO-tolyl-6-sulfamyl-?-.
009821/1872 ϊ1
chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-ehiriäzolinon und das KäMumsalz des
2-Metüyl-3-o~tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-i,2»3,4-tetrahydrö-4-chinazolinon,
2-Öyclopropyl-3-^toIyl-6-sulfamyl-^-c^ί^or-1,2,3>4-tetrahydro-4-chinazolinon,
t-Methyl-^-niethoxy-S-ja^
tolyl-6-eulf amyl-7-ehlor-1,2,5,^tetrahydro-4-chinazolinön j
1 -Methyl»3-o-tolyl-6-sulf ämyl-7-chler-i', 2 ^^-tetrahydrD^-
chinazolinon und 3-2-ToIyI-O-SuXfamyl^7-chlor-1,2,3f4-tetrahydro—4-chinazolinon.
.
Verschiedene Modifikationen der Strukturformel I können durchgeführt
werden, wie es z.B. für andere Tetrahydro-^-halo-e-*
sulfamyl-4-chinazolinone des Standes der Technik bekannt ist,
ohne den Effindungsgedanken der vorliegenden Erfindung zu verlassen,
was insbesondere in Bezug auf die Aryl- und Älkaryl-Grruppe
in der Stellung 3 zutriff t. R^ kann z.B. eine Ar alkylgruppe
wie die Benzyl-» oder \ß-Phenäthylgruppe oder eine
substituierte Aralkylgruppe wie eine o-Chlorbenzol-Gruppe od.
dgl. wie auch Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sein.
R2 kann z.B. auch eine Alkenylgruppe wie z.B. die, Allyl-, --ϊ.-Butenyl-
und dgl. Gruppe sein. Alkoxy- kann auch eine Methoxy-,
Äthoxy- und dgl. Gruppe sein; und Aryl kann die Phenyl- oder
Naphthyl-Gruppe sein. Die substituierten Arylgruppen können
mit den gleichen Substituenten substituiert sein, wie es für
die substituierten Arälkylgra^ipen angegeben ist.
Es versteht sich auch, dais jede der Öruppen B2 mit den zwei .
Wasserstoffatomen eines Heterecyelus substituiert sein kann*
009821/1872 y
.Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksame
Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität.
Sie haben gegenüber vorbekannten Verbindungen ähnlicher Struktur verbesserte Eigenschaften. In den folgenden Vergleichstabellen
wurde das erfindungsgemäße 2-Methyl-3-(ot.olyl )-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4 (3H) -chinazolinon
(Verbindung S720-22) den vorbekannten Verbindungen Hydrochlorthiazid
bzw. Quinethazon gegenübergestellt. Dabei wurden verschiedene Mengen der Substanzen an Ratten peroral verabreicht
und die Menge des abgeschiedenen Urins (ml/Kg) rnd die Menge der abgeschiedenen Natriumionen Na und
Chlorionen Cl" (meq/Kg) 4 bzw. 21 Stunden nach Verabreichung
der Testsubstanz bestimmt. V/ie aus den Tabellen ersichtlich, hat die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Hydrochlorthiazid
eine 10—fache diuretische Wirksamkeit und gegenüber Quinethazon
eine 100-fach gesteigerte diuretische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäße
Verbindung ist schnell wirksam und wirkt über längere Zeit hin.
An Mäusen betrug die akute ID1-Q bei oraler Applikation mehr
als 5000 mg/Kg (48 Stunden); keine Symptome traten bei einer Dosis von 1000 mg/Kg auf. Der entsprechende interperitoneale
Wert betrug 1500 mg/Kg (48 Stunden); bei einer Dosis von
1000 mg/Kg wurde Hyperfermie in geringem Umfang und eine geringfügig
verminderte spontane Beweglichkeit festgestellt. Ein ; Einfluß auf das cardiovasculäre System wurde bei einer intravenösen
Dosis bis zu 10 mg/Kg nicht beobachtet. -11-
009821/1872
" ©AD ORIGINAL
!Tabelle I Biuretiseher Versuch: an Ratten
| Dosis | Zeitinter* vall - |
YoI. | Urinabscheidung, Mittelwerte |
Na+ | Cl" | |
| - . | Std. | ml/Kg | meq/Kg | 0,66 | 1,61 | |
| _ _ . | 0/- 4; | 14,2 | 1,22 0,72 0,81 |
2,31 3,42 1,76 |
||
| kontrolle | 1,00 0,10 0,01 |
0 - 4 0 - 4 0—4 ί |
19,3* 13,2 15,7 |
t,34 1,57* 1,31* -0,67 |
3,02 3,52* 3,09* 2,07 |
|
| Hydrochlor- fchiazid |
10,00 1,00 0,10 0,01 |
0 - 4 0 - 4 0 - 4 0 - 4 |
24,9* 27,3* 20,2 18,0 • " |
1,66 | • 2,41 | |
| 5720-22 . | - - | 4 - 21 | 24,8 · | 1,16 1,52 1,60 |
T ,76 2,24 2,31 |
|
| Kontrolle | 1,00 0,10 0,01 |
4 - 21 4 - 21 4-21 |
22,5 24,1 25,0 |
2,23 2,11 1r65 1,67 |
3,22 2,87 2,32 2,57 |
|
| Efydrochlor- thiazid |
10,00 1,00 0,10 0,01 |
4 »21 ■■■■■■■■ 4 - 21 4 - 21 4 * 21 |
28, f 25,9 22,3 24,5 : |
- 2i12 :.,; | 4,02 | |
| 3720-22 | - —. ■;· | 0-21 | 39*0 | 2,29 2,25 2,49 |
3,96 5,66 4,07 |
|
| Eontrolle , | 1,00 0,10 0,0t |
0-21 0 - 21 0 - 21 |
41,8 37,3 40,7 |
3,57* 3,47 3,08 2,35 |
6,^5 6,40* 5,41 -4,65 |
|
| Hydrochlpr- thiazid |
10,00 T, 00 >0,10 0,01 |
0,-21 0-21 0-21 0-21 ■. ■ -..■■-■'_-, |
53,6* 53,2* 42,3 42,5 |
|||
| S720-22 | ||||||
Erläuterungen: Siehe Tabelle II,
00 98217187 2
| on | Tabelle | II | Zeitinter vall |
Std. | Vol. | Ratten | Na+ | 1 1 |
Cl" | |
| Diuretischer Versuch an | .4 | ml/K* | 1,15 | 2,08 j | ||||||
| 0 | - 4 - 4 - 4 |
15,3 | 2,30* 1,26 1,08 |
3,23 I 2,60 I 2,18. j |
||||||
| on | Basis | 0 O 0 |
- 4 - 4 -4 |
21,4* 17,0 15,6 |
Urinabseheidung, Mittelwerte |
3,45* 3,59* 2,17* |
5,87* ! 6,81* ι 4,07* : |
|||
| 0 0 0 |
- 21 | 30,9* 33,5* 23,4* |
2,42 | 3,29 | ||||||
| -- - | 4 | - 21 - 21 - 21 |
23,7 | 2,04 2,52 2,54 |
3,09 i 4,96 I 4,13 |
|||||
| Kontrolle | on | 1,00' 0,10 0,01 |
4 4 4 |
- 21 - 21 - 21 |
26,4 31,7* 28,1 |
2,62 2,62 2,56 |
'4,57* ! 4,21 4,52 |
|||
| Quinethaz | 1,00 0,10 0,01 |
4 4 4 |
-21 | 36,0* 32,9 33,6 |
3,57 | 5,53 j | ||||
| S72O-22 | - - | 0 | - 21 - 21 - 21 |
39,0 | 4,36 3,79 3,50 |
6,41 8,02* 6,93 |
||||
| Kontrolle | 1, QO n,io 0,01 |
0 0 0 |
-21 - 21 - 21 |
47,8* 48,9* 43,7 |
6,07* 6,21* 4,74* |
0,48* 1 ,2.7* ! 1,65 J |
||||
| Quinethaz | 1,00 0,10 0,01 |
0 Q 0 |
66,2* 66,4* 57,0* |
|||||||
| S72O-22 f |
- - | |||||||||
| Kontrolle | 1,00 0,10 0,01 |
|||||||||
| Quinethaz | 1,00 0,10 0,01 |
|||||||||
| S720-22 | ||||||||||
| meq/Kg | ||||||||||
Erläuterungen: Dosis = oral
Zeitintervall
Zeitintervall nach Verabreichung" der Testsubstanz, während der
Urin gesammelt wurde; d.h· die ersten 4 Std., von der 4· bis
zur 21. Std. und Gesamtzeit über
21 Std,
meq/Kg - Milliäquivalente pro Kilogramm Elektrolyse
* = statistisch signifikanter Unterschied
(ρ > 0,05) vom Kon'trollwert
-13-
009821 /1872
BAD
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens· Temperaturen sind in Gentigradenangegeben.
Beispiel T; . - : ;
2-Methyl-3-( o-*tolyl) -6-sulf amyl-7--chlor-1,2,3 , 4-t etrahyctro-4(3H)-ohinazolinon
.
a) 1710 ml (18 Mol) Bssigsäureanhydrid wurden in einem Schuß
zu einem gut gerührten Gemisch aus 1270 g (9 Mol) 5-Chlor^2-methyl-anilin
in 7,5 1 Wasser bei 34° C gegeben. Es wurde eine Lösung erhalten und dann begann das Produkt fast sofort
auszukristallisieren. Die Temperatur stieg auf 60 C. Das Gemisch würde gerührt, bis die Temperatur auf 30^ C abgesunken
waa?. Das Produkt wurde sodann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute; 97 i° (1640 g). F, 134-138° C. Das erhaltene
li-Acetyl-5-chlor-2^methjl-anilin wurde zuerst an der
Luft und sodann im Vakuum über Ϊ^Ος getrocknet.
b) 540 ml GhIorsulfonsäure wurden in einen mit Rührer und Thermometer ausgerüsteten 3 1-Dreihalskolben gegeben und im Eisbad
auf 20° C gekühlt. Sodann wurden 300 g N^Acetyl-5--chlor-2-methyl-anilin
portionsweise unter Rühren',und Kühlen auf
20° G eingetragen. Die Zugäbe dauert etwa 20 Min. Das Eis—
bad wurde entfernt und 88 g Natriumchlorid wurden portionsweise
(etwa 1 Teelöffel jede 10 Mn,) zugefügt. Die Zugabe
dauerte etwa 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch Sjchäumte dabei
zu einem, geringen Grad.^ Unter VeÄ^endung eines Heizmantels
00982171072 ^
.V.';; '■;. ". '■'■_■■ . f;._ ' ■ BAD
- -14 -
wurde die Temperatur langsam (etwa innerhalb einer halben
Stunde) auf 75° C gebracht. Dabei schäumte das Reakti*nsgemisch stark·»- Das Erwärmen wurde langsam während eines Zeitabschnitts
von einer halben Stunde fortgesetzt, bis eine ■ Temperatur von 92° 0 erreicht war. Auch hierbei trat wieder
erhebliches Schäumen auf. Das Schäumen konnte dadurch kentrolliert
werden, daß die Wärme abgeschaltet und das Reaktionsgemisch
gut verrührt wurde. Nach Erreichen von 92* C
und Abklingen des Schäumens, ließ man das Reaktiensgemisch bis zur Erreichung einer Gesamtzeit v*n 2 1/2 Stunden bei
92° C umsetzen.
Das heiße Reaktiensgemisch wurde auf 4 1 ^ersteßenes Eis gegessen.
Dabei wurde langsam aufgegessen und das Eisgemisch umgerührt. Der Rückstand in dem Reaktionskolben kannte dadurch aufgearbeitet werden, daß Eis zugegeben wurde und der
Inhalt umgeschwenkt wurde. Nach etwa 3/4 Stunden wurde der Feststoff"abfiltriert und mit etwa 6^n ml Wasser gewaschen.
Der Filterkuchen wurde in kleine Stücke zerbrochen und zu
2ν5 1 konz. Ammoniak in einem 4 1 Becher unter Rühren zugegeben.
Der Feststoff ging in lösung und sodann fiel das
Sulfonamid aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5*r C erhitzt
Nach einer halben Stunde wurde im Eisbad gekühlt und fil-*__-
triert. Der Fi'ltarkuchen wurde mit 600 ml Wasser gewaschen.
Er wurde zu 2 1 5 #iger. NaOH (130 ml 5Λ folge NaOH zu 2 1
009821/1872 *" - __ .-15;
8AD *
Wasser gegeben) zugefügt. Das Filterpapier und. die unlöslichen
Rückstände wurden abgetrennt und verworfen. Unter Kühlenwurde konz· S Izsäure zum Filtrat zugegeben, bis das
Gemisch sauer reagierte, ΊΕβ wurde abfiltriert und der Filterkuchen
bis zur Neuträlreaktion des Filtrats gewaschen.
Der Filterkuchen wurde so trocken wie möglich gesaugt und sodann an der Duft- getrocknet· S-ehlor-E-methyi-^-sulfamylaeetanilid
wurde in einer Ausbeute von 200 g (45 i°) erhalten. P. 255-260° C. -':';'·'■■■'
c) Zu einer 80° C heißen Lösung von 366 g (1,482 Mol) Magnesiumsulfat
(Epsom-Salz) in 2,8 1 Wasser wurden 130 g
(0,495 Mol) pulverisiertes 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamyl-acetanilid
gegeben. Bei Fortsetzung des Rührens und Aufrechterhaltung
der Temperaturbei 83° C wurden 234 g(1,482 Mol)
Kaliumpermanganat' portionsweise über einen Zeitraum von 2
Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde sodann bei 85° C unter
Rühren weitere 3 Stunden gehalten. Zu dieser Zeit war die
blaßrote Farbe des Permanganate verschwunden.. Das Gemisch
wurde auf 65° C gekühlt und 250 g (2,0 Mol) Nätjriumkarbonat-Monohydrat
wurden zugefügt. Das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Das
Piltrat wurde sodann langsam mit konz. Salzsäure behandelt,
bis daß das Gemisch sauer reagierte* Die erhaltene 4-Chlor-5-sulfainyl-N-acetyl-anthranilsäure
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet- Ausbeute: -103; "g (71,0 ?&) ·
F. 245-249° C (Zers.).
. 000021/187 2 T-6"
■BAD
d) Es wurde ein 5 1-Drelhalskolben mit Rührer, Rückflußküii"'« ■
und Trockenrohr verwendet. Zu einem gerührten Gemisch von 10Og (0,542 Mol) pulverisiertem 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetyl
anthranilsäure, 40,2 g (0,576 Mol) o-Toluidin und 2,0 1
wasserfreies Toluol würden tropfenweise über einen Zeitraum
von 15 Minuten 21,7 ml (34,1 g; 0,248 Mol) Phosphortri-Ghlorid
zugetropft. Das Gemisch wurde sodann 10 Stunden am
•Rückfluß zum Sieden erhitzt. Gegen Ende der ersten Stunde wurde das^fes.te Produkt etwas gummiartig. Bann wurde das
Gemisch bei Portsetzung des Erhitzens flüssiger.Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht stehengelassen. D^r gelbe
Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und ge-
trocknet. Das Toluolfiltrat wurde verworfen.
Der getrocknete Feststoff wurde mit 1-,5 1 10 $iger N-triumbicarbonatlösung
behandelt, filtriert und der Kuchen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat ergab nach Ansäuerung 11,5 c
P der Ausgangssäure.
Das feuchte Produkt wurde in 4,5 1 95 $igem Äthanol gelöst
und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Beim Kühlen des FiItrats wurden 69,5 g (55,5 $>) 2-Meth7l-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3H)-chinazolinon
erhalten. F. 271,5-274° C
: ÜÜ-1,7-
09021/1872
e) In einen 12 l~Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer uric
Irockenxähre wurden 4 1 trockenes Diglyme gegeben. Hierzu
wurden 5»34 g (0,04 Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren zugefügt. Zu der resultierenden Lösung wurden 45,6 g (0,12 Mol)
2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3H)-chinazolinon
gegeben. Sodann wurde eine Lösung von 4»56 g (0,12 Mol) Natriumborhydrid
in 1 1 trockenem Diglyme portionsweise über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren des Reaktionsgemische*
©ug-efugt. Das Gemisch wurde sodann auf 85° C unter
Rühren 1 Stunde lang erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisch.ee
auf 25° C in einem Eisbad wurden 600 ml Wasser zugefügt und sodann genügend verdünnte Salzsäure (ungefähr 100
ml), mn -da» ReaJrti ons gemisch sauer zu machen. Das Lösungsmittel
wurde sodann unter vermindertem Druck bei 60 bis 70° G entfernt. Der sehr viskose Rückstand wurde bei Behandeln mit
Wasser fest. Der Peststoff wurde abfiltriert und mit Wasser
gewaschen. Er wurde in etwa 400 ml 95 #igem Äthanol gelöst
und die Lösung wurde durch eine Schicht von Celit filtriert. Beim Abkühlen der Lösung wurden 30 g 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6~
sulfamyl-7-chlor-i,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon als ;
farbloser Peststoff vom Schmelzpunkt 253-259° C erhalten.·
Beim Einengen des Piltrats auf 2OQ ml wurden weitere 4,6 g vom Schmelzpunkt 253-259° C erhalten. ' ■;
Das erhaltene Rohprodukt wurde sodann aus 900 ml 95 tigern
Äthanol nach/Filtrieren der heii3en Lösung durch eine Schicht
009821/187 2 ~18"
■■ . SAD QBIGJWAL
aus Celit umkristallisiert. Die Kristallisation wurde ausgelöst und das Gemisch gelegentlich umgerührt, während ss
in einem Kühlschrank abgekühlt wurde. Es wurden 29 g ein·.
Produktes vom Schmelzpunkt 253-259° C erhalten. Das Piltra wurde auf 125 ml eingeengt, wodurch weitere 7,5 g des Produktes
vom Schmelzpunkt 253-259° C erhalten wurden.
Das Produkt wurde ndchmals wie vorbeschrieben umkristallisiert-
Die Ansbert« nach Einengen des Filtrats betrug 28,8 g
<66 #). P. 250-255° C. Das Produkt wurde bei 80° G im Vakuum
2-Methyl-3-fo-tolyl
)
-6-Bulfamyl-7-chlör-i»2.3,4-tetrahydro-
; 4(3H)-chinazolinon
K-o-Tolyl-^chlor-S-sulfamyl-anthranilamid, gelöst in Methanol,
wurde mit einem Überschuß an Acetaldehyd umgesetzt. Dabei wurde das Reaktionsgemiseh auf dem Dampfbad unter Zugabe einer katalytischen
Menge p-Toluolsulfonsäure mehrere Stunden erhitzt.
Das Reaktionsgemiseh wurde im Vakuum eingeengt, das abgeschiedene
Produkt 2-Methyl-3-(o-tolyl>-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4—
tetrahydro-4(3H)-chinazolinon abfiltriert und umkristallisiert.
j Die Verf^ahrettss/0i3e des Beispiels 2 wird wiederholt, außer daß
anstelle- von Acetaldehyd Acetaldehyddimethylacetal bzw.
009821/1872 ^___."19"
BAD OR/G/NAt
-diäthylaeetal eingesetzt wurde» Die Ausbeute ^aT wie
Beispiel 2. .. r - ■_ ·.■■' :;;:/;: .■;■-." i : ' . \ ;":. :. ■
Beispiel 4;
4( 3H)-ohinäzolition
N-o^olyl-4-HJhl<>]>-5^ulp^l-a^hrani wurde in Diglyme ge-«
löst. Zu der Lösung wurde ein:-Ef-b-ers-ch-uß an Benzaldehyd gegeben
und dae· ReaJrtionögemisch wurde auf dem Daörpfbad einige Stunder.
erhitat* D&a JSeidctioosgeeiiöch Würde sodann im Vakuum eingeengt
und das ausgefallene 2-^hetiyl«5riiM^lyl)^€^e'ül.:f^3rl-7-chlpr-1
j Zy 3*4^t«t*enydro-4i3E)^-chiic«t8jolinon wurde abfiltriert und aus
Äthanol Jiinkn&tall is ie rt.
1 \9 2^3,4-tetrahy-
dro-4( 3H) -chinazolinon .-.,/
N-o-Tolyl^^chlor-S-sulfamyl-anthranilamid wurde wie im Beispiel 4 beschrieben mit, Ghloracetaldehyd umgesetzt und das Reaktionsgemisch
wurde wie dor* beschrieben aufgearbeitet.
2-ίΐ6^Υΐ-3-( o-tolyl)-6-sulf amyl-7-trif luormethyl~1 »213,4-tetrahydro-4(3H)-chinazdlinon
IT-o-Tolyi-4-trifluormethyl»5-s«lfamyl-anthraniiamid und Acetaldehyd
wurden wie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt * las
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Niederschlag at
filtriert und durch Ifmkristallisation gereinigt.
OO 98 217 iBßZ :; -20-
2-Methyl-3-( o-to\yl)-6-3ülfamyl-7-chlor-1.2,3,4-tetrahydro-
4(3H)-ohinazolinon
2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulf amyl^7-chlor-4( 3H)-chinazolinon
wurde in Methanol gelöst und in Anwesenheit von rhuteriumhaltiger
Aktivkohle"als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert und das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt» Der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Umkrlstallisation gereinigt.
Beispiel. 8* .
2-Methyl-3-( o-trif luormethylphenyl )>6*sulf amyl-*7-ohlor«-1,2 »3«4-tetrahydro^4»chinazolinon
a) 14|6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetanthranilsäure,
hergestellt gemäß Beispiel 1 c, wurden zu 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einem mit Rührer, Rückflußkühler
und Tropftrichter ausgerüsteten 1 1-Dreihalskolben gegeben,
der mit Calciumchlorid gegen Feuchtigkeit abgeschlossen un^.
vorher mit Stickstoff gespült war. Zu dieser Lösung wurden 8|0 g (0,05 Mol) o-Trifluormethylanilin gegeben, wonach
tropfenweise. während 30 Minuten eine Lösung von 8 g Phosphor
trichlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Die trübe Lösung wurde 6 Stunden am Rückflußkühler zum gelinden
Sieden erhitzt; hiernach ließ man sie auf Raumtemperatur
abkühlen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und das Piltrat wurde zur Trockne in einem routierenden Verdampfer
bei 35° C eingedampft. Die Feststoffanteile wurden
,. 0 09821/187 2 ~?A-
■ .
; . BAD
IbZU IkU
kombiniert und zweimal, aus· 95 tigern Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute; 8,7 g (41,6 <fr). Έ, 281-283°C
b) In einen 1 l-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und
Trockenröhrchen wurden 250ml Diglyme gegeben. Hierzu vurde^
0,53 g (0,0038 Mol) wasserfreies Aluminiumchlörid gegeben.
Zu der resultierenden Lösung würden 5,0 g (0,0127 Mol) 2-Methyl-3-(o-trifluormethylphenyl)*6-sülfamyl-7-chlor-4(3H)-chinazö-linon
gegeben« Eine Lösung von 0,48 g(#,0127 Mol)
Natriumborhydrid in 50 ml Diglyme wurden während eines Zeitraumes von 15 Minuten zugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 75° C erhitzt und hierbei 2 Stunden lang
gehalten. * Nach Kühlen des/ Re akt ions gemischesί auf 25° Q i.n
einem Eisbad wurden 100 ml Wasser zugefügt. Hiernach wurde
3-N-Salzsäure bis zur Erreichung eines pH von 2zugefügt. Das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 60-70° C
abgetrennt. Der ölige Rückstand wurde mit 250 ml Wasser behandelt
und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert
und zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, Es wurden
3,5 g (70 io) 2-Methyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-6-sulfamyl-7-ohlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-»QhinazOlinon
erhalten. E. 3t4-306° C. - ■ .;;.■ . ·■■■.. :
Beispiel 9i .. . \ i
1,2-Dimethyl-3-( o-tolyl )-6-smlf amyl-7-chloro-1.2,3,4-^tetra hydro-4(3H)-chinaZolinon"
a) Ein G-emisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid wurde
". ■ . 009821/1872 -22-
2 Stunden auf 60° C erhitzt und sodann auf 0° C gekühlt.
Zu der kalten Flüssigkeit wurde 5-Chlor-2-methylanilin gegeben
und das Gemisch wurde 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt 5-Chlor-N-formyl-2-methylanilin wurde abgetrennt
und umkristallisiert.
b) Eine Lösung von 5-Chlor-N-formyl-2-methylanilin in Äther
wurde tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von
•Lithiumaluminiumhydrid in Äther gegeben. Das Reaktions-
-
gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Der erhaltene Komplex wurde mit Wasser und verdünnter Natriumhydroxydlösung zersetzt. Die anorganischen
Feststoffe wurden abfiltriert und das erhaltene 5-Chlor~ir,2-dimethylanilin wurde von dem ätherischen FiI-,
trat durch Eindampfen isoliert und umkristallisiert.
c) S-Chlor-N^-dimethylanilin wurde mit einem Gemisch aus
Essigsäureanhydrid und Eisessig umgesetzt und das gebil-
^ dete S-Chlor-N^-dimethylacetanilid wurde abgesaugt.
d) 5-ChIOr-U,2-dimethyiacetanilid wurde in Anteilen unter
Rühren zu Chlorsulfonsäure gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 25° G gehalten wurde. Sodann /
wurde Natriumchlorid portionsweise zugefügt. Nach der Zugabe des Natriumchlorids wird das Reaktionsgemisch unter
Rühren 2 Stunden auf 92° C erhitzt. Sodann wird das heiße
00 982 1/18 72 ~23~
8AD OMiQiMAL
1B2Q7A0
Reaktionsgemisch auf Zerstofienes Eis gegossen. Nachdem
j/4 Stunde gerührt war, wurde der Niederschlag abfiltriert
und -mxt Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde
in konzentriertes Ammoniak gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Sodann wurde abfiltriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Hiernach wurdeder PiIterkuchen
in verdünnter Natronlauge gelöst und die unlöslichen
Bestandteile abfiltriert. Das FiItrat wurde mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt,
wonach das ausgefallene 5-Chlor-N,2-dimethyl-4-Bülfamylacetanilid
aofiltriert und umkristr,llisiert wurde.
e) 5-Chlor-NV2-dimethyl-4-sulfamyl-acetanilid würde zu einer
heißen lösung von Magnesiumsulfat in Wasser gegeben. Zu
dem resultierenden Gemisch wurde Kaliumpermanganat über
einen Zeitraum von 2 Stunden unter Rühren zugefügt, wobei die
Reaktijnstemperatur bei 85° C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann -weltere 3 Stunden auf 85° C erhitzt,
wonarCh die rosa Farbe verschwunden War. Das Reaktionsgemisch
wurde auf 65° C gekühlt und Mangandioxyd wurde abfiltrier*;. Das Filtrat würde mit konzentrierter
Salzsäure behandelt und das entstandene Produkt wurde abfiltriert.
;
f) 3-N-Natronlauge .wurde zu 4*-Chlor-5-sulfamyl-N-methyl-N-acety!anthranilsäure
gegeben und das Reaktionsgemisch
wurde 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die re-V.;.-' 009821/1872 ,./"-.
. -- ■ - BAD
sultierende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert.
g) Ein Gemisch aus 4-Chlor-5-sulfamyl-N-methyl-anthranilsäure
und Chloressigsäureäthylester in Dioxan wurde 65 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das
W entstandene i-Methyl-e-sulfamyl-T-chlor-isatonsäureanhydrid
abfiltriert.
h) Ein Gemisch aus i-Methyl-G-sulfamyl-T-chlor-isatonsäure-r!
änhydrid und ein Überschuß an ö-Toluidin in Wasser wurde
3 Stunden auf 80° C erhitzt. Hiernach wurde das entstandene N-o-Tolyl-2-methylamino-4-chlor-5-benzämid abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt.
^ i) Zu einer Lösung von N-o-Tolyl-Z-methylamino-^-chlor-^-
sulfamyl-benzamid in Tetrahydrofuran, die eine katalytische
Menge p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde ein
Überschuß an Acetaldehyddiäthylacetal gegeben und das
Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde
das entstandene 1,2-Dimei;hyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4Vtetrahydro-4(3H)-chinazolinon
aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und aus 95 folgern Äthanol umkristallisiert.
00982 1/187 2
■■■:.:: 162Ü7M)
- ■ - 25■*". - ■ ■ V: ■ J ■■
Beispiel 10: ■ " ' '
~Propyl-2-methyl--3- (o-tolyl·) -S^sulfamyl-7-chlor-i -* 213 „ 4-hydro-4(3H)-ehinazolinon
a) 5-Chlor-2-metliylanilin wurdeΓ mit Prbpionaldehyd umgesetzt
und 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt« J)äs Heaktionsgemisch
wurde eingeengt und mii; Wasserstoff unter iTerwendung
von Platindioxyd als Katalysator und Äthanol als !Lösungsmittel hydriert. Der-Katalysator wurde alafiltriert und das
Piltrat wurde zur Trockne eingeengt, wodurch 5^ChIOr-Iipropyl-2-methylanilin
erhalten wurde.
b) Das erhaltene 5-Chlor-N-propyl-2-jDiethylanilin wurde wie in
Beispiel 9 c - i weiterverärbeitet, wodurch 1-Propyi-2-methyl-3-(
o^tolyl )-6-sulf amyl-f-chlor-i ,5,3,4«te*trahydro-4(3H)-ehinazolinon
erhalten wurde.
' Patentangpruohr
00982 1/187 2
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-halo-sulfamylchinazolinoneii der allgemeinen Formel Iworin I «in Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rg Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-j eine Niederalkyl-thio-, eine Halogensubstituierte -.Alkyl-», eine Aralkyl- oder substituierte Arälkyl-, eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe ist, R-f R^ und/oder Rc Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, SuIfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Niederalkyloxygruppen sind und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, .und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen, dadurch gekennzei c h η e t, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II '00982 1/187 2®A ORIGINAL16207AUIIait einem zur selektiven Befiuktion von -N=CH-Bindungen geeigneten Reduktionsmittel i:t Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels behandelt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls· mit einem Niederallqrlieruv:i3sniittel umsetzt oderΌ) eine Verbindung der allgeiieihionΡοπι&Ι IIINH - -R1CQNH-mit einem Aldehyd der allgefteitvcn Poriseloder einem reaktionsfähigen---Deri v;t't; desselbenin einem inerten Lösungsmittel uasctst,und die^erhaltenen Verbindungen der allgemeineh formel I ge- -;e"br:nenfalls init pharr.rlrologisch mibed^ilrliehen Säuren oder . ,< Basen in'die entsprechenden S al se. anv/r^delt.0098 21/187 2
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Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458513A (en) * | 1967-11-02 | 1969-07-29 | Wallace & Tiernan Inc | 2-substituted-tetrahydro-halosulfamyl-quinazolinones |
| US3452020A (en) * | 1967-11-09 | 1969-06-24 | Wallace & Tiernan Inc | 2-alkenyl and 2-alkynyl substituted - tetrahydro - halo-sulfamyl-quinazolinones |
| US3452019A (en) * | 1967-11-16 | 1969-06-24 | Wallace & Tiernan Inc | 1-phenylalkyl-tetrahydro-halo-sulfamyl-quinazolinone |
| US3518267A (en) * | 1968-02-23 | 1970-06-30 | Pennwalt Corp | 1-aminoalkyl and 1-hydroxyalkyl-tetrahydro-halo-sulfamyl-quinazolinone |
| US3549629A (en) * | 1968-02-29 | 1970-12-22 | Pennwalt Corp | 2 - substituted or unsubstituted carboxy tetrahydro - halo - sulfamyl-quinazolinones |
| US3549636A (en) * | 1968-02-29 | 1970-12-22 | Pennwalt Corp | 2-alkanoyl,alkanoylalkyl,alkanoyloxyalkyl,and hydroxyalkyl substituted tetrahydro - halo - sulfamyl- quinazolinones |
| US3549634A (en) * | 1968-03-28 | 1970-12-22 | Pennwalt Corp | 8,5 - amino - substituted - tetrahydrohalo-sulfamyl-quinazolinones |
| US3541096A (en) * | 1968-12-24 | 1970-11-17 | Pennwalt Corp | 2-aryl-substituted-tetrahydro-halo-sulfamyl-quinazolinones |
| ZA732937B (en) * | 1972-05-05 | 1974-03-27 | Maggioni & C Spa | Non mercurial diuretics |
| EP0057763A1 (de) * | 1981-01-26 | 1982-08-18 | Pennwalt Corporation | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-tolyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6-chinazolinsulfonamid |
| US4522818A (en) * | 1982-10-14 | 1985-06-11 | Pennwalt Corporation | Diuretic/antihypertensive compositions |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| US5264439A (en) * | 1990-02-13 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone, triazolinone and pyrimidinone angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| US5633240A (en) * | 1994-09-01 | 1997-05-27 | Academic Pharmaceuticals | Parenteral solutions containing metolazone |
| IT1288123B1 (it) * | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
| ES2262689T3 (es) * | 2000-11-21 | 2006-12-01 | Sankyo Company, Limited | Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension. |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| AU2005306629A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Nicox S.A. | Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
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