AT277246B

AT277246B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridincarbonsäuren und von deren Salzen

Info

Publication number: AT277246B
Application number: AT1036567A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1966-12-02
Filing date: 1967-11-17
Publication date: 1969-12-10
Also published as: AT278009B; IL28968A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridincarbonsäuren und von deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridincarbonsäuren und von deren Salzen, die entzündungsmildernde, schmerzstillende und antipyretische Wirksamkeit aufweisen, die Konzentration von Fibrinogen sowie von Cholesterin und bzw. oder Triglyceriden im Blut herabzusetzen vermögen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und Arteriosklerose geeignet sind.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher
X für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht,
Y für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch höchstens 2 Halogenatome substituiert ist, steht und
Rl und R2.

die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und in welcher
Y und die Gruppe-CRR !'CO H an nicht aneinandergrenzenden Kohlenstoffatomen des Pyri- dinkemes gebunden sind, und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher
X, Y, Rl und R 2 die obige Bedeutung haben und
R 3 die Cyano. (-CN) oder Carbamoylgruppe (-CONH2) oder einen Alkoxycarbonyl-,

Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest darstellt, und in welcher
Y und die Gruppe-CRR * R an nicht aneinandergrenzenden Kohlenstoffatomen des Pyridinker- nes gebunden sind,

der Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, und es kann gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, anwesend sein. Falls R für die Cyano- oderCarbamoyl- gruppe steht, ist ein geeignetes Hydrolysierungsmittel beispielsweise eine anorganische Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder eine anorganische Säure, beispielsweise Salzsäure. Falls R für einen Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylrest steht, ist ein geeignetes Hydrolysierungsmittel beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd.

Ein geeigneter Substituent X ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Methyl- oder Merthoxyrest oder ein Chlor- oder Bromatom.

Geeignete Halogenatome, die gegebenenfalls im Rest Y enthalten sein können, sind beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom. Verbindungen, in welchen Y 1 oder 2 Halogensubstituenten aufweist, werden bevorzugt, da sie im allgemeinen eine grössere Wirksamkeit zeigen als die entsprechenden unsubstituierten Phenylderivate.

Stellt Rl oder R2 einen Alkylrest dar, so kann dieser beispielsweise der Methylrest sein. Eingeeig- neter Substituent R ist beispielsweise der Cyano- oder Carbamoylrest oder ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder der Benzyloxycarbonyl-oder Phenoxycarbonylrest.

Als geeignete Salze, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, Aluminiumsalze und Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen zu nennen.

Bevorzugte Pyridinderivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind :
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[6- (4-Ch10rphenyl) -2- methylpyrid-3-y1 ] - propionsäure,Natrium- (4-chlorphenyl)-pyrid-4-ylacetat ; von diesen werden die ersten beiden Verbindungen besonders bevorzugt.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können selbstverständlich nach allgemein bekannten Verfahren gewonnen werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.

Beispiel1 :EineMischungvon19g6-(4-Chlorphenyl)-3-cyanomethyl-2-methylpyridin,22,4g Natriumhydroxyd und 220 cms eines 7 : 3-Gemisches aus Äthanol und Wasser wird 3 h unter Rückfluss- kühlung erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in 300 cm3 Wasser gelöst, worauf die Lösung mit 330 cm Äther gewaschen wird. Die wässerige Lösung wird durch vorsichtige Zugabe von konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und die entstehendeMischung filtriert. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 6- (4-Chlorpheny])- -2-methylpyrid-3-ylessigsäure, Fp. 180 bis 1820C.

Beispiel 2 : 0, 15g Methyl-6- (4-chlorphenyl)-pyrid-2-ylacetat werden in einem Gemisch aus 1 cm$Methanol und 1 cm3 einer wässerigen n Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Mischung wird 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Methanols wird die wässerige Lösung mit 1cl Wasser verdünnt und in Eis gekühlt, worauf Eisessig tropfenweise hinzugegeben wird, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (Kp. 60 bis 800C) bei oder unterhalb Umgebungstemperatur umkristallisiert. Man erhält so 6-(4-Chlorphenyl)-pyrid-2-ylessigsäure, Fp.98 bis 100 C (Zers.).

Beispiel 3 : 6, 05. g 5-(4-Chlorphenyl)-3-cyanomethyl-2-methylpyridin werden zusammen mit 50 ems einer 10% eigen Lösung von Kaliumhydroxyd in einem 2 : l-Äthanol/Wasser-Gemisch 2 h unter Rückflusskühlung gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit etwa 120 cm$ Wasser verdünnt, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck zum grössten Teil abdestilliert. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Die ausgefällte 5-(4-Chlorpenyl)-2-methylpyrid-3-ylessigsäure wird aus Methanol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 207 bis 2090C (Zers. ).

Das alsAusgangsstoff verwendete 5- (4-Chlorphenyl)-3-cyanomethyl-2-methylpyridin wird wie folgt hergestellt :
Es werden 110 cm3 Phosphoroxychlorid tropfenweise zu 146 g trockenem Dimethylformamid zugegeben, das gerührt und in einem Eisbad unter 300C gehalten wird. Dann werden 68, 2 g 4-Chlorphenylessigsäure hinzugegeben, und die Lösung wird 6 h bei 700C gerührt. Sie wird dann abgekühlt und vorsichtig auf etwa 400 g Eisstücke gegossen. Die entstehende wässerige Lösung wird in einem Ein/Salz- bad unter 100C gehalten, während der pH-Wert durch Zugabe einer 400/eigen wässerigen Natriumhydroxydlösung auf 7 gebracht wird.

Dann werden 600 g festes Kaliumcarbonat zusammen mit etwa 250 cm 3 Benzol und mehr Wasser zur Lösungserleichterung hinzugegeben, und das Ganze wird 2 h bei70 C gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und das Benzol sodann abgetrennt und mit zwei weiteren Benzolextrakten der wässerigen Schicht gemischt. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Als Rückstand erhält man ein braunes Öl, das beim Stehenlassen fest wird und das aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Man erhält so a - (4-Chlorphenyl) - B-dimethylaminopropenal, Fp. 119 bis 1210C.
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gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer auf unter 100C gehaltenen gerührten Lösung von 50 g Phosgen in 80 cm3 Chloroform zugegeben.

Die Mischung wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck abgedampft werden. Der ölige Rückstand wird mit etwa 250 cms Äther und etwa 300 cms Wasser gemischt, und die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit zwei weiteren ätherischen Extrakten der wässerigen Schicht gemischt. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewa- schen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so B -Chlor-a- (4-chlol" phenyl)-propenal in Form eines Öls, das beim Abkühlen fest wird und dann einen Schmelzpunkt von 38 bis 420C hat.

Dieses Produkt war beim Lagern unstabil und wurde deshalb sogleich für die nächste Stufe der Synthese ohne weitere Reinigung verwendet.
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geringe Menge Feststoff abfiltriert und die Lösung dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst, und eine äthanolische Chlorwasserstofflösung wird langsam hinzugegeben, bis kein Feststoff mehr ausfällt. Das so erhaltene Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Wasser vermischt, das so viel Kaliumhydroxyd enthält, dass die Mischung alkalisch wird. Die Base wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Das Produkt wird aus einem 2 : 1-Äthanol/Wasser-Ge- misch umkristallisiert.

Man erhält so Äthyl-5-(4-chlorphenyl)-2-methylpyridin-3-carboxylat,Fp.72 bis 730C.

22, 0 g Äthyl-5- (4-chlorphenyl)-2-methylpyridin-3-earboxylat werden in 200 cm3 trockenem Äther gelöst, und die Lösung wird langsam zu 3, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 cm3 trockenem Äther unter Rühren bei 5 bis 100C zugegeben. Das Ganze wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt, während 200 cm3 Wasser vorsichtig hinzugegeben werden. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, und die wässerige Suspension filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird mit Äthylacetat verrieben, bis sich kein weiterer Feststoff mehr löst. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 5- (4-Chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-methylpyridin, Fp. 135 bis 1360C.

7, 2 cm3 Thionylchlorid in 20 cm3 Methylendichlorid werden tropfenweise zu einer auf 20 bis 250C gehaltenen gerührten Suspension von 15, 4 g 5- (4-Chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-methylpyri- din in 135 cm3 Methylendichlorid zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung 30 min unter Rückflusskühlung gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser und genügend Kaliumhydroxyd, um einen pH-Wert von 10 zu erreichen, behandelt. Der Feststoff wird mit Methylendichlorid herausgelöst, mit Wasser gewaschen. über Natrium- sulfat getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 3-Chlormethyl-5-(4-chlorphenyl)-2-methylpyridin,Fp.128 bis 129.5 C.

Eine Mischung aus 14, 7 g 3-Chlormethyl-5-(4-chlorphenyl)-2-methylpyridin und 4, 55 g Kalium cyanid in 60 cm3 2-Äthoxyäthanol und 30 cm Wasser wird 2 h unter Rückflusskühlunggekocht. Beim Abkühlen scheidet sich ein Feststoff aus, und zur Vervollständigung der Fällung werden 100 ems Wasser hinzugegeben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 150 cms Benzol wieder gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man

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Das als Ausgangsmateria1 verwendete4-p-Chlorphenyl-2-cyanomethylpyridin wird wie folgt herge- stellt : 22, 8 cm3 Aceton und 51, 6 g 4-Chlor-w-cyanoacetophenon werden zu 588 g Polyphosphorsäure zugesetzt, und die Mischung wird zunächst 5 min bei Zimmertemperatur und dann 30 min auf einem Dampfbad gerührt. Nach Zugabe einer weiteren Acetonmenge (22,8 cm3) wird die Mischung in einem vorgewärmten Ölbad auf 135 bis 1400C gebracht.

Nach 30minutigem Rühren bei dieser Temperatur wird die braune dickflüssige Mischung langsam in eine gründlich gerührte Mischung aus 2 l Wasser, 972 cms 18n-Ammoniaklösung und 80 cm3 18n-Natriumhydroxydlösung eingegossen wobei druch Aussenkühlung die Temperatur der Mischung auf 130 bis 600C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird die Lösung auf Zimmertemperatur gebracht und der dabei ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und dann in 2, 4 l Chloroform aufgelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampff. Der feste Rückstand wird mit 360 ems eiskaltem Äther verrieben und der entstehende Feststoff abfiltriert.

Man erhält so 4- (4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-pyridon, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird. Eine analytische Probe hatte nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 219 bis 2200C.

92 cms wiederholt destilliertes Phosphortribromid werden annähernd 20 min zu einer kräftig ge- rührten Suspension von20 g 4- (4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-pyridon in 126 cms wasserfreiem Dimethylformamid hinzugefügt. Nach Aufhören der entstehenden exothermen Reaktion wird die Mischung in ein Ölbad mit 1800C gestellt und dort so lange erhitzt, bis eine stürmische Reaktion unter Entwicklung von Bromwasserstoff einsetzt. Nach Aufhören dieser stürmichen Reaktion wird die Mischung noch weitere 30 min erhitzt, und die heisse dunkelfarbige Mischung wird schnell in eine gut gerührte Lösung einer 18n-Ammoniaklösung in 1, 8 l Eiswasser eingegossen.

Die Mischung wird sechsmal mit Chloroform gründlich extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zunächst dreimal mit je 300 cm3 n-Salzsäure, dann mit Wasser und schliesslich mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösunggewaschen, Die Chloroformlösung wird sodann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 100 cm s Äther gelöst und durch eine Kolonne aus 300 g Tonerde (Spence-Korngrösse"O") filtriert.

Die Kolonne wird mit Äther eluiert und aus dem Eluat das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält so 2-Brom-4- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridin. Eine analytische Probe hatte nachdem Umkristallisieren aus Isopropanol/Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) einen Fp. von 88 bis 900C.

Eine Lösung von 10 g 2-Brom-4- (4-chlorphenyl)-6-methylpyridin in 50 cms Eisessig wird in einem Eisbad auf 15 bis 160C gekühlt und gerührt, während 10 g Zinkpulver anteilweise hinzugegeben wer-
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mit Eis gekühlt wird. Sodann werden noch 10 g Zink hinzugegeben, und die Suspension wird noch weitere 30 min bei 250C gerührt. Dann wird das unveränderte Zink abfiltriert und mit Chloroform gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser verdünnt und mit einer wässerigen 18n-Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die entstehende Suspension wird mit Chloroform gründlich extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus einer ätherischen Lösung auf Tonerde (Spence-Korngrösse"O", 150 g) adsorbiert und chromatographiert.

Es wird zunächst mit Äther und später mit einem 1 : 20-Äthylacetat/Äther-Gemisch eluiert, wobei 2- - Methyl-4- (4-chlorphenyl)-pyridin gewonnen wird. Eine analytische Probe hatte nachdem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) einen Fp. von 69 bis 720C.

1, 76 g 3-Chlorperbenzoesäure werden zu einer eisgekühlten Lösung von 1, 2 g 2-Methyl-4- (4- -chlorphenyl)-pyridin in 12 cms Chloroform hinzugegeben, und die entstehende Lösung wird 3 Tage bei einer Temperatur von 0 bis 40C gehalten. Nach Zugabe von 15 cm einer wässerigen n-Natriumhydroxydlösung wird die entstehende zweiphasige Mischung 15 min kräftig gerührt, worauf die Chloroformschicht abgetrennt und mit weiteren Mengen der wässerigen Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so 2-Methyl-4- (4- -chlorphenyl)-pyridin-N-oxyd in Form eines kristallinen Feststoffes, das für die nächste Stufe bereits geeignet war.

Eine analytische Probe hatte nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von
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Die entstehende braune Lösung wird 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Man erhält so einen dunkelbraunen Feststoff, aus dem 4- (4-Chlorphenyl)-2-hydroxymethylpyridin durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Kp. 60bis80 C) gewonnen wird. Das Produkt hatte die Form von grauweissen Prismen, die für die nächste Stufe geeignet waren. Eine analytische Probe hatte einen Fp. von 108 bis 109 C.
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wird gerührt, während 1, 24 cm3 Thionylchlorid tropfenweise hinzugegeben werden. Während der folgenden schwach exothermen Reaktion erfolgt vollständige Auflösung.

Die Lösung wird sodann 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, in welcher Zeit eine vollständige Fällung eines weissen Feststoffes erreicht wird. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand in Wasser suspendiert. Der pH-Wert derSuspension wird mit einer verdünnten Ammoniaklösung auf 8 eingestellt, und das Ganze dreimal mit je 50 cm* Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der grauweisse feste Rückstand (2, 6 g) wird in Äther gelöst und durch eine Kolonne aus 60 g Tonerde (Spence-Korngrösse"O") filtriert. Aus dem klaren Filtrat erhält man 2-Chlor- methyl-4- (4-chlorphenyl)-pyridin, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 40 bis 600 C) einen Fp. von 74 bis 760C aufweist.

3, 4 g feingemahlenes Natriumcyanid werden portionenweise zu einer gerührten Lösung von 5, 5 g 2-Chlormethyl-4-(4-chlorphenyl)-pyridin in 55 cm3 wasserfreiem Dimethylsulfoxyd hinzugefügt, wobei die Temperatur mit einem Eisbad auf 23 bis 25 C gehalten wird. Nach der anfänglichen exothermen Phase wird die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Wasser eingegossen und dreimal mit Äther gründlich extrahiert. Die vereinigtenätherischen Schichten werden dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Eine Probe des festen Rückstandes wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Manerhältso4- (4-Chlorphenyl)-2-cyanomethylpyridin, Fp. 68 bis71 C.

Beispiel 7 : 7, 05 g 2- (4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridin werden in 70 cms heisser 5n-Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung wird 4, 5 hunter RUckflusskUhlung erhitzt. Die Mischung wird sodann gut gekühlt und mit einer 18n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt. Die erhaltene wässerige Lösung wird einmal mit 50 cm3 Äther extrahiert und dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Der entstehende weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gut gewaschen und anschliessend getrocknet. Der Feststoff (0, 1 g) wird so weit wie möglich in 0, 5 cm 3 Aceton gelöst und die Mischung filtriert. Zu dem Filtrat werden 2, 5 cm 3 Petrol - äther (Kp. 60 bis 80 C) zugegeben, während die Mischung auf-20 C gekühlt wird.

Die erhaltene
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sung von 1, 374 g Natriumbicarbonat in 40 cm* Wasser und 10 cm3 Aceton zugegeben, und die so erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingedampft. Man erhält so Natrium-2- (4-chlorphenyl)-pyrid-4- - ylacetat-monohydrat, Fp. über 300QC nach dem Umkristallisieren aus einem Aceton/Wasser-Gemisch.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Chlorphenyl-4-cyanomethylpyridin wird wie folgt hergestellt ;
Eine Lösung von 192 g 4-Chlorbrombenzol in 500 cm3 Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer kräftig gerührten Suspension von 24 g Magnesiumdrehspänen in 150 cm3 Tetrahydrofuranzugegeben, so dass die Temperatur auf 35 bis 400C gehalten wird (Eiswasserkühlung notwendig). Nach erfolgter Bildung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid werden 109 g feingemahlenes 4- Picolin- N-oxyd anteilweise derart hinzugegeben, dass die Temperatur auf 40 bis 450C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird die entstehende dunkelrote Lösung noch weitere 1, 5 h bei dieser Temperatur erwärmt.

Die Lösung wird sodann auf 15 bis 200C gekühlt und kräftig gerührt, während eine kalte Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in 450 cm3 Wasser und 250 cmseiner gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung so schnell hinzugegeben werden, dass die Temperatur nicht über 250C ansteigt. Dann werden 500 cm3 Äther und 250 em3 Äthylacetat hinzugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit 250 cm3 eines 4:1-Äther/Äthylacetat-Gemisches extrahiert.Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft, und der feste Rückstand in 11 Benzol und 96 cms Essigsäureanhydrid ge- löst, worauf die Lösung 1, 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt wird.

Die dunkelfarbige Lösung wird gekühlt und mit 2n-Salzsäure gründlich extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Äther gewaschen, und mit einer 18n-Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert. Der dabei freigesetzte ölige Feststoff wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden eingedampft und durch 1 kg Tonerde

(Spence-Korngrösse"O") filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält so 2- (4- -Chlorphenyl)-4-methylpyidin,Fp.62 bis 64 C nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 40 bis 600C).

0, 40 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) werden zu einer Lösung von 5, 88 cm3 Äthyl- oxalat und 5, 075 g 2- (4-Chlorphenyl)-4-methylpyridin in 50 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid, die auf 1050C gehalten wird, unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt und die Mischung wird kräftig gerührt, bis die Reaktion einsetzt (nach etwa 5 min).

Die braune Suspension wird möglichst rasch auf70 C abgekühlt, worauf 1, 70 g Natriumhydrid an- teilweise während 10 min hinzugegeben werden, so dass ein gleichmässiges Brausen aufrecht erhalten wird. Das Rühren der Mischung wird fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird (nach 10 min), und die braune Lösung wird sodann auf 250 cm3 Eiswasser, das 1, 5 cm3 Essigsäure enthält, unter Rühren abgegossen. Man erhält so Äthyl-3- [2-(4-chlorphenyl)-pyrid-4-yl]-pyruvat in Form eines gelben Feststoffes, der abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

Eine analytische Probe wurde aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 80 OC) umkristallisiert und hatte einen Fp. von 130 bis 132 C, Etwa 7 g rohes Äthyl-3- [2- (4-Chlorphenyl)- - pyrid-4-yl]-pyruvat werden zusammen mit 3 g Natriumacetat und 1, 45 g Hydroxylamin-Hydrochlo - rid in 50 cm3 Äthanol 40 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann werden 5 g Kaliumhydroxydtablet- ten und 10 cm3 Wasser vorsichtig hinzugefügt, und die Mischung wird noch weitere 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Die tiefrote Lösung wird im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Öl in 100 crril Wasser gelöst, abgekühlt und mit Eisessig auf einen PH- Wert von4 bis 5 gebracht.

Die Mischung wird filtriert und der klebrige feste Rückstand mit einem Gemisch von 5 cm3 Methanol und 50 cm3 Benzol verrührt, wobei das Oxim von 3- [2- (4-Chlorphenyl)-pyrid-4-yl]-pyruvin- säure (5 g) als ein grauweisser Feststoff erhalten wird. Dieses Oxim wird während 5 min zu 35 ems gerührtem Essigsäureanhydrid, das auf einem Dampfbad erhitzt wird, gegeben. Die tiefrote Lösung wird noch weitere 10 min erhitzt, bis kein Kohlendioxyd mehr entwickelt wird. Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Äther gelöst und mit einer gesättig- ten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft. und die tiefrote Lösung durch 100 g Tonerde (Spence-Komgrösse"O") filtriert.

Fortgesetztes Eluieren mit Äther ergibt reines 2- (4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridin, Fp. 85 bis 870C nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol/Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)-Gemisch.

Beispiel 8: 1,4 g 2-(4-Chlorphenyl-4-(&alpha;-cyanoisopropyl)-pyridin werden durch behandlung mit 5n-Salzsäure gemäss Beispiel 7 hydrolysiert. Man erhält so a- [2- (4-Chlorphenyl)-pyrid-4-yl]-isobut- tersäure (charakterisiert durch Überführung in den Methylester, Fp. 71 bis 72 C (umkristallisiert aus
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folgt hergestellt : 5, 7 g 2- (4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridin werden zu einer Natriumamidlösung, die durch Lösen von 0, 595 g Natrium in 240 cms flüssigem Ammoniak gewonnen wurde, zugegeben, und die Suspension wird gerührt, bis eine klare grüne Lösung entsteht. Dann werden 4, 7 cm3 Methyljodid auf einmal hinzugefügt, und die Lösung wird 30 min gerührt.

Nach Abdampfen des gesamten Ammoniak wird der feste Rückstand zwischen Äther und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte und die Waschflüssigkeiten werdeneingedampft. wobeieine Mischung von Nitrilen (5 g) entsteht, die durch Chromatographie auf neutraler Tonerde (Woelm'sehe Korngrösse 1 : 200 g) getrennt wird. Durch Eluieren mit Benzol erhält man einefesteFraktion (l, 7g), die aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert wird. Man erhält so 2- (4-Chlorphenyl)-4- (a-cyanoisopropyl)-pyridin, Fp. 94 bis 960C.

Beispiel 9 : 2, 09 g 6-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-yl-essigesäure werden zu einer Lösung von 0, 67 g Natriumhydrogencarbonat in 30 ems Wasser zugegeben, unddieMischungwirdauf400 C erwärmt und so lange gerührt, bis der Feststoff gelöst ist. Die Flüssigkeit wird durch Filtrieren in Gegenwart von Filtercel geklärt, und das Filtrat wird bei Umgebungstemperatur gerührt, während eine Lösung von 0, 85 g wasserhaltigem Aluminiumnitrat in 7 cm3 Wasserhinzugegeben wird. Die Mischung wird noch eine weitere Stunde gerührt, der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so Aluminium-6- (4-chlor' phenyl) -2-methy1pyrid-3-ylacetat, Fp. 292 bis 2970C (Zers. ).

Claims

PATENTANSPRUCH ! Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel EMI9.1 in welcher X für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom steht, Y für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch höchstens 2 Halogenatome substituiert ist, steht und Rund R die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und in welcher Y und die Gruppe -CR1R2#CO2H an nicht aneinandergrenzenden Kohlenstoffatomen des Pyridin- kernes gebunden sind, und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 in welcher X, Y,

Rl und R2 die obige Bedeutung haben und RS die Cyano- (-CN) oder Carbamoylgruppe (-COHN2) oder einen Alkoxycarbonyl-, EMI9.3 dinkernes gebunden sind, der Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.