DE2536003A1 - Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
SCHERiNG AG
Neue Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung ·
Die Erfindung betrifft neue Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I .
(CVnX
worin
η die Ziffern 1, 2, 3 oder k und
X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe,
eine Carboxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeuten.
Unter einer nieder-Alkoxycarbonylgruppe soll vorzugsweise
eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer niederen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxygruppe (wie zum
Beispiel der Methoxygruppe, der Äthoxygruppe, der Propyloxygruppe,
der Isopropyloxygruppe, der Butyloxygruppe, der tert.-Butyloxygruppe,
der Pentyloxygruppe oder der Hexyloxygruppe)
ableitet.
709808/1118 -2-
Unter physiologisch unbedenklichen Salzen sollen beispielsweise
Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natriumsalze, Lithiumsalze, Calziumsalze oder Magnesiumsalze
oder Aminsalze, wie zum Beispiel die N-Methylglucaminsalze,
die N,N-Dimethylglucaminsalze, die Äthanolaminsalze, die
Diäthanolaminsalze oder die Morpholinsalze verstanden werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-Derivate, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II
(CVnY
(II),
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom darstellt,
mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt und gewünschtenfalls
die erhaltenen Cyanide verseift und die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt oder mit einer niederen
Alkylgruppe verestert oder
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H3 ED IV |7O?4
b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III
(CH ) Y 2 η—1
\M/
(III),
worin η und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines Deprotenierungsmittels mit einem Malonsäuredialkylester
oder einem Cyanessigsäurealkylester umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und
decarboxyliert und gewünschtenfalls die gebildeten
Carbonsäuren in ihre Salze überführt oder mit einer niederen Alkylgruppe verestert, oder
c) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II
(CH2>nT
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(ii)
-4-
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst WiUeI.
Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen SiU der Gesellschaft Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, BankloUzahl 10010010
Berliner Commorzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 103 700B 00. Bankleizihl 100 40000
Borline Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5003, BankleiUi!il 100 700 00
Berliner riondols-Gesollschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Konto-Nr. 14-362. Banl-.leitzahl 1O02U203
H3 E Π IV \7\fr4
worin η und Y die obengenannte Bedeutung besitzen
gegebenenfalls in Gegenwart eines Äthers mit Magnesium
oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen metallorganischen Verbindungen Kohlendioxyd einwirken läßt und gewünscht enfalls
die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze, Amide, Nitrile oder Ester überführt,
oder
oder
d) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel IV
S /
COCl
\n/
(IV),
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt,
mit Diazomethan umsetzt, das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Wasser, Ammoniak oder einem niederen
Alkohol umlagert
und gewünsehtenfalls Estergruppen verseift oder Amidgruppen
dehydratisiert.
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-5-
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgon Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel
SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis -
Sitz der Gesellschaft: Berlin und öergkamon
Handelsregister: AG Charlottenbuig 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
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Berliner handels-Gcsellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
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H3 ED IV 17094
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a kann unter
den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe
anwendet.
Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel II vorzugsweise solche Verbindungen, die als Substituenten Y ein Chlor-, Bromoder
Jodatom tragen.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid,
N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid)
durchgeführt. Als Alkalimetallcyanide
verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
Bei dieser Umsetzung kann man die Reaktionsgeschwindigkeit signifikant beschleunigen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart
eines Kronen-äthers durchführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem man die Cyanessigester
(wie zum Beispiel Cyanessigsäure-methylester oder Cyanessigsäure-äthylester) oder die Malonsäure-dialkylester
(wie zum Beispiel Malonsäure-dimethylester oder Malonsäurediäthylester) in einem inerten Lösungsmittel mit einem
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Deprotonierungsmittel und dann mit einem Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III (vorzugsweise einem Chlorid,
Bromid oder Jodid) umsetzt.
Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Xylol oder
Toluol) oder Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder GIykoldimethyläther).
Für diese Reaktion verwendet man als Deprotenierungsmittel Alkalimetallalkoholate (wie Natriummethylat
oder Kalium-1ert.-butylat), Alkalimetallhydride (wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) Alkalimetallamide
(wie Natriumamid oder Kaliumamid) oder Thalliumalkylverbindungen (wie Thalliumäthylat) .
Nach erfolgter Umsetzung werden die gebildeten Ester in an sich bekannter Weise verseift (so zum Beispiel durch
Umsetzung mit Basen wie Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumkarbonat oder Kaliumbicarbonat in
Gegenwart von Wasser) und durch Erhitzen decarboxyliert. Die Decarboxylierung kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln
oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Ciilorbenzol oder Dekalin) durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante c) kann in
an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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(vorzugsweise die Chloride, Bromide und Jodide) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyläther, Diisopropyläther,
Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls Benzol)
mit Magnesium oder Lithium umsetzt und auf die so hergestellten metallorganischen Verbindungen festes Kohlendioxyd
einwirken läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante d)
wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise bei Arndt-Eistert-Synthesen anwendet. So kann man die
Verbindungen der allgemeinen Formel IV (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit einem Chlorierungsmittel
wie Thionylchlorid, PhosphoroxyChlorid oder
Phosphorpentachlorid) mit ätherischer Diazomethanlösung umsetzen und die gebildeten Diazoketone in
Wasser, einem niederen Alkohol oder Ammoniaklösung in Gegenwart
von kolloidalem Kupfer, Silber, von Silberoxyd oder Silbernitrat umsetzen und erhält die Säuren, Säureamide
oder Säureester der allgemeinen Formel I.
Die sich gegebenenfalls anschließende Hydrolyse von Cyanoverbindungen
der allgemeinen Forn;el I erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind.
So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure) partiell
zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Be-
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
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Stellv.: Dr. Herbert Asmis - Berliner Commerzbank ACi. Berlin, Konto-Nr. 103 7000 00, Bankleitzahl 100 <0D
Vorsitzendsr des Aufsichlsrats: Dr Eduard v. Schwartzkoppen Berliner O.sconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 2W5ÜC8, BankleiUahl 100 700
Sitz der Gesellschaft- Berlin unc Brrgkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Borlln,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzehl 100 2Ü2 00 H3 ED |y )7W<
dingungen vollständig zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.
Die sich gegebenenfalls anschließende Umwandlung der Carbonsäuren zu den entsprechenden Amiden oder Nitrilen erfolgt
ebenfalls mit Hilfe der wohlbekannten Arbeitsmethoden.
So ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden
Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak
in die entsprechenden Amide zu überführen.
Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Umwandlung
in Nitrile erfolgt zum Beispiel in der Weise, daß man auf die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen unter den
bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, PoIyphosphorsäure,
Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken läßt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien
Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan.
oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyloder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die
• Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
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Vorstand: Dr Christian Bruhn ■ M-ns-Jiirgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
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Sitz der Gesellschaft· Berlin und Bergkamen Berllnei H lndelE-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. K-362, Barikleitzahl 1002U2 00 H3 ED Iv 17094
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden
umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen
in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin
kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen
oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und
diese in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den
Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren
oder bei der Neutralisation der Säuren mit physiologisch unbedenklichen Basen.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich
beispielsweise folgende Pyrazol-Derivate der allgemeinen
Formel I herstellen:
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die (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure,
die 3-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure,
die 4-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure,
die 5-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-valeriansäure
und deren Amide, Nitrile, Natriumsalze, Methylester, Äthylester, Propylester und Butylester-
Die neuen Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere
dadurch auszeichnen, daß sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, eine gute Magenverträglichkeit
zeigen, und nur eine relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft
durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine
günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
Die Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I werden im Körper in anderer Weise raetabolisiert als die bekannten
antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur
Behandlung zum Beispiel von
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a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten
Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen
1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erytheraatodes curaneus, Psoriasis, Liehen ruber
planus et verrucosus.
b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis,
Asthma bronchiale, Heufieber u.a.
Die Herstellung der Arzneimittelspezxalxtaten erfolgt in
üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in
die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 - 250 mg Wirkstoff
und 50 mg -2g eines pharmakologisch unwirksamen
Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze
enthalten. Für die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben, Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise
0,01 bis 2 % des Wirkstoffs enthalten.
Die bisher unbekannten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III können aus den entsprechenden Carbonsäureestern
hergestellt werden, indem man diese beispielsweise
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mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden Carbinolen
reduziert und deren Hydroxygruppe gegen Halogen austauscht, wie dies am Beispiel der Synthese des 3-Brommethyl-1,4-diphenyl-pyrazols
nachfolgend beschrieben wird:
a) Zu 5»67 g α-Morpholinostyrol in 35 ml trockenem, äthanolfreien
Chloroform gibt man nacheinander bei Raumtemperatur 3g Triäthylamin und eine Lösung von 6,78 g (2-Chlor-2-phenylhydrazono)-essigsäure-äthyiester
in 20 ml trockenem, äthanolfreien Chloroform. Man rührt die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 40 C und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur,
wäscht sie mit verdünnter· Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie
und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 7i3 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäure-äthylester
vom Schmelzpunkt 130 - 131°C.
b) 33 g 4-Morpholino-3-phenyl-2-phenylhydrazono-3-butensäureäthylester
werden mit 330 ml Dioxan und 100 ml 2n Salzsäure versetzt und k$ Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann
engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die Chloroformlösung,
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Vorstand- Dr. Christian Bruhn · I :-ns-Jurgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311
Karl Otto Mit'telstenscheid ■ Dr l'orst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Banklettzahi 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis - Berliner Commorzbnnk AG. Berlin, Konto-Nr. 103 700600. Bankleltz^hl 100 400
Vorsitzender des Autsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Discontu-Bank AG. Berlin, Konto-Ni. 241/6008, Bankleitzaal 100 700
Sitz der Gesellschaft- Berlin und Bergkarnen Berliner Hnndels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HUB 283 u. AG Kamen HRB0061 Konlo-Nr 14-302, Bankleitzahl 10020200
H3 EDIVl /VrA
trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand
wird aus Äthanol-Hexan umkristallisiert und man erhält 21,15 S 1,^-Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure-äthylester
vom Schmelzpunkt 103 - 104°C.
c) 4,63 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ral absolutem Tetrahydrofuran
werden unter Stickstoff bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 17»2 g 1,4-Diphenyl-pyrazol-3-carbonsäure-äthylester
in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Man rührt die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang,
versetzt sie mit 40 ml gesättigter wäwsriger Natriumchlorid-Lösung,
säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man engt die organische Phase ein,
digeriert mit Hexan und erhält 14,65 g 3-Hydroxymethyl-1,4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt
vom Schmelzpunkt 104 105°C.
d) 13i2 g 3-Hydroxyraethyl-1,4-diphenyl-pyrazol-Rohprodukt
werden mit 130 ml 63 %iger Bromwasserstoffsäure versetzt
und 4 Stunden lang auf 90°C erhitzt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und
entfernt den Überschuß an Bromwasserstoff durch mehrfaches Aufnehmen des Rückstandes mit Toluol und Einengen
im Vakuum.
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H3 ED IV I70P4
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält 10,8 g 3-Brommethyl-1,4-diphenyl-pyrazol
vom Schmelzpunkt 99°C.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Beispiel 1
a) 2,8i g 3-Brommethyl-1,4-diphenylpyrazol werden in 30 ml
absolutem Acetonitril mit 1,17 g Kaliumcyanid und 300 mg Dibenzo-i8-krone-6 10 Stunden lang bei 40°C gerührt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt sie mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organische Phase, trocknet sie und engt sie
im Vakuum ein.
Man erhält so 2,6 g (i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril
als Rohprodukt.
b) 2,6 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril-Rohprodukt
werden bei einer Reaktionstemperatur von 50 C mit 20 ml
konzentrierter Salzsäure eine Stunde lang gerührt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert
sie mit Methylisobutylketon, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und erhält 2,3 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetamid
als Rohprodukt.
c) 2,3 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetamid-Rohprodukt
werden mit kO ml 10 %±ger wässriger Natronlauge unter
Argon 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postam.^'irlft: SCHERING AG · D-1 Berlin 65- Postfach 65 0311
Karl Otto Miltelstenscheid · Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmls ■ Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00. Bankleit-ahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Jr. Fduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 2-i1/5008, BarikleitzaM 100 700 UO
Sitz der Gesellschaft· Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — frankfurter Bank —, Berlin,
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Dann kühlt man die Reaktionsmischung im Eisbad ab, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die Methylenchlorid-Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Toluol umkristallisiert, und man erhält 1,25 g (1 ,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure
vom Schmelzpunkt 131 - 133 C.
a) Eine Mischung von 2,6 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acet-
onitril-Rohprodukt (hergestellt nach Beispiel 1 a)
und 15 ml 80 %iger Schwefelsäure wird auf 12O°C erhitzt
und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird in 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung
gelöst, mit 10 %iger Salzsäure ausgefällt, abfiltriert, gewaschen und bei ύθ C xm Vakuum getrocknet.
Dann kristallisiert man ihn aus Toluol um und erhält 1,6 g (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure vom Schmelzpunkt
131 - 133°C.
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Sitz der Gesellschaft: Berlin unC Bergkamen Berliner Handelo-Gesollschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 202 00
b) 200 mg (1,^-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsäure werden in
10 ml absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit 7>6 ml
0t1n -wässriger Natronlauge versetzt und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird nochmals in 10 ml absolutem Äthanol aufgenommen und wiederum im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit absolutem Diäthyläther
versetzt und man erhält das Natrium-(1,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-acetat
als amorphes Pulver.
a) Zu einer Lösung von 5»6 g Thalliumäthylat in 120 ml
absolutem Benzol gibt man nacheinander 3184 g Malonsäurediäthylester
und 4,7 g 3-Brommethyl-1,4-diphenylpyrazol
und rührt die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung
mit Diäthyläther und versetzt sie mit 100 ml Eiswasser. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie, trocknet
sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält so 5,3 g 2-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäurediäthylester
als Rohprodukt.
-18-
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Banklertzatil 100 20200 ·
b) 6,9 S des so erhaltenen 2-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolylmethyl)-malonsäure-diäthyläther-Rohprodukts
werden mit 2,7 g Natriumhydroxyd - in 30 ml Wasser gelöst - und
30 ml Dioxan versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, verdünnt den Rückstand mit 100 ml Wasser, extrahiert
mit Diäthyläther, säuert die-wässrige Phase mit konzentrierter
Salzsäure bis auf pH-1 an und isoliert das abgeschiedene ölige Rohprodukt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man erhält so 4,25 g 2-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl-methyl)-malonsäure
vom Schmelzpunkt 172 C.
c) 4,1 g 2-(i ,4-Diph.enyl-3-pyrazolyl-ineth.yl)-malonsäure
werden langsam auf 200 C erhitzt. Man hält die Reaktionstemperatur noch 20 Minuten lang bei 2000C, läßt erkalten,
kristallisiert das erhaltene Produkt aus Toluol um und erhält 2,9 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure
vom Schmelzpuakt 128 - 129°C.
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d) 200 mg 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure werden
unter den Bedingungen des Beispiels 2b) in das amorphe Natrium-3-(i,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-propionat umgewandelt
.
a) 2,7 g 3-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure werden
mit 10 ml über Leinöl destilliertem Thionylchlorid versetzt und die Mischung zwei Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 25 ml absolutem Benzol,
engt wiederum im Vakuum ein und erhält 2,6 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionylchlorid
als Rohprodukt.
b) 50 mg 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionylchlorid-Rohprodukt
werden mit 5 ml absolutem Benzol und 5 ml
absolutem Äthanol versetzt. Man tropft in die Mischung 0,2 ml Pyridin, läßt das Gemisch 16 Stunden lang bei
Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 20 ml Benzol, wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, verdünnter
Salzsäure und Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert
und man erhält 38 mg 3-(114-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure-äthylester
vom Schmelzpunkt 95 »5 - 98»5 C·
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Beispiel 5
a) 1i9 g 3-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionylchlorid-Rohprodukt
in 20 ml absolutem Äther wird mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan-Lösung - hergestellt
aus 3i5 g Nitrosomethylharnstoff, 50 ml wasserfreiem
Äther und 11 ml 50 ^iger wässriger Kalilauge versetzt
und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, versetzt
sie mit 40 ml Äthanol, erhitzt sie auf 60 C1 versetzt sie mit 0,2 g frischbereitetem Silberoxyd und
erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist.
Dann klärt man die Reaktionsmischung mit Aktivkohle, filtriert, engt sie im Vakuum ein und erhält 1,7 g
4-(1,4~Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure-äthylester
als Rohprodukt.
b) 1,7 g 4-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure-äthylester
wird in 20 ml Äthanol gelöst, mit 5 ml 10 %iger Natronlauge
versetzt und zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, verdünnt
mit 10 ml Wasser, säuert mit Salzsäure auf einen pH-1 an und filtriert das ausgeschiedene Produkt ab.
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Handelsregister: AG Charlottflnburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3b2, Ba.iklcH/ahl 1(io Zü2 00 ^ ^ ^ ^^
Das erhaltene Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, bei 6O°C im Vakuum getrocknet, aus Toluol umkristallisiert
und man erhält 1,05 g k-(1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)
buttersäure vom Schmelzpunkt 107 - 109 C.
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Claims (12)
1.) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel I
<CVnX
(D,
worin
η die Ziffern 1, 2, 3 oder iund
X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine
nieder-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeuten.
2.) (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetonitril
3.) (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-acetamid
4.) (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-essigsaure
5.) Natrium-(1,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-acetat
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6.) 3-(i,^-Diphenyl-3-pyrazolyl)-propionsäure
7·) Natrium-3-(i,4-diphenyl-3-pyrazolyl)-propionat
8.) 3-(1 ι4-Diphenyl 3-pyrazolyl)-propionsäure-äthylester
9.) 4-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure-äthylester
10.) 4-(i,4-Diphenyl-3-pyrazolyl)-buttersäure
11.) Pharmazeutische Präparate enthaltend ein Pyrazol-Derivat
gemäß Anspruch 1 bis 10 als Wirkstoff.
12.) Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel I
(CVnX
(D,
worin
η die Ziffern 1, 2, 3 oder 4 und
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Vorsitzender des Aufsichtsrats. Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Kon!o-Nr. 241/6003, bankleitz; hl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsrefj'Fler: AG Charlottenburg 93 HHB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 2U200 3 ED Iv ι
X eine Cyanogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine
niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder deren physiologisch unbedenklichen Salze bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise
a) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II
(CHp) T
a η
(II),
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt und Y ein . Halogenatom darstellt,
mit einem Alkalxmetallcyartid umsetzt und gewünschtenfalls
die erhaltenen Cyanide verseift und die gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt oder mic
einer niederen Alkylgruppe verestert oder
-25-
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Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel _ Stellv.: Dr. Herbert Asmis
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Berliner OommerzbankAG Berlin, Konto-Nr. 108 700600, Banklei'zahl 100 4C000
Berliner LMsconto-Bank AG, üerlin, Konto-Nr. 241/6008, BankleitZi:hl 100 700 00
Berliner ilandels-Gosellschnft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Konto-Nr. 14-352, BanHeilzahl 100 202 00
H3 ED IV 170?*
b) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel III
(CVn-1Y
(III),
worin η und Y die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart eines Deprotonxerungsmittels mit einem
Malonsäuiedialkylester oder einem Cyanessigsäurealkylester
umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und decarboxyliert und gewünsentenfalls die
gebildeten Carbonsäuren in ihre Salze überführt oder mit einer niederen Alkylgruppe verestert, oder
c.) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II
(CVnY
709808/1118 (II),
-26-
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Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzaiil 100 700 00
Berliner Handols-Gesollschaft — Frank'urter Bank —, Berlin,
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
H3 ED IV 17W4
r- 26 -
worin η und Y die obengenannte Bedeutung besitzen
gegebenenfalls in Gegenwart eines Äthers mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die erhaltenen metallorganischen
Verbindungen Kohlendioxyd einwirken läßt und gewünschtenfalls die gebildeten Carbonsäuren in ihre
Salze, Amide, Nitrile oder Ester überführt, oder
d) ein Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel IV
(CH ) COCl
2 η- ι
2 η- ι
(IV),
worin η die obengenannte Bedeutung besitzt,
mit Diazomethan umsetzt, das gebildete Diazoketon in Gegenwart von Wasser, Ammoniak oder einem niederen
Alkohol umlagert
und gewünschtenfalls Estergruppen verseift oder Amidgruppen
dehydratisiert.
709808/1118
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ri3 fD IV 17094
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2536003A DE2536003C2 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
| DE19762633992 DE2633992A1 (de) | 1975-08-08 | 1976-07-26 | Neue pyrazol-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| CH995076A CH626349A5 (de) | 1975-08-08 | 1976-08-04 | |
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| NLAANVRAGE7608810,A NL188696C (nl) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Werkwijze voor het bereiden van een pyrazoolderivaat en van een geneesmiddel met anti-inflammatoire werking. |
| BE169630A BE844972A (fr) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Nouveaux derives de pyrazole, leur procede de preparation et leur utilisation |
| DK356676A DK147973C (da) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-diphenyl-3-pyrazolyleddikesyrer |
| JP51094729A JPS6037099B2 (ja) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | 新規ピラゾ−ル誘導体及びその製造法 |
| IE1758/76A IE43659B1 (en) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | New pyrazole derivatives and their manufacture and use |
| GB33042/76A GB1562943A (en) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | Pyrazole derivatives and their manufacture and use |
| FR7624261A FR2320095A1 (fr) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et medicament contenant ces substances |
| US05/712,659 US4042706A (en) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | Novel anti-inflammatory pyrazole derivatives and preparation thereof |
| DD7700196901A DD128130A5 (de) | 1975-08-08 | 1977-01-12 | Verfahren zur herstellung neuer pyrazol-derivate |
| HU77SCHE592A HU175423B (hu) | 1975-08-08 | 1977-01-14 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirazola |
| CS773720A CS216206B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole |
| CS77787A CS216205B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
| AU22014/77A AU514889B2 (en) | 1975-08-08 | 1977-02-07 | Pyrazole derivatives |
| CS793721A CS216207B2 (en) | 1975-08-08 | 1979-05-30 | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole |
| CH847280A CH631165A5 (de) | 1975-08-08 | 1980-11-14 | Verfahren zur herstellung neuer pyrazol-derivate. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2536003A DE2536003C2 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2536003A1 true DE2536003A1 (de) | 1977-02-24 |
| DE2536003C2 DE2536003C2 (de) | 1985-11-14 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2536003A Expired DE2536003C2 (de) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4042706A (de) |
| JP (1) | JPS6037099B2 (de) |
| CH (2) | CH626349A5 (de) |
| DE (1) | DE2536003C2 (de) |
| FR (1) | FR2320095A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0022906A1 (de) * | 1979-05-21 | 1981-01-28 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten |
| WO2013041602A1 (de) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Verwendung 4-substituierter 1-phenyl-pyrazol-3-carbonsäurederivate als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0272704A3 (de) * | 1986-12-26 | 1990-11-22 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Verwendung von Pyrazolderivaten zur Behandlung von Immunkrankheiten und Nephropathie |
| US5051518A (en) * | 1987-05-29 | 1991-09-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides |
| CS264450B1 (en) * | 1987-07-17 | 1989-08-14 | Hajicek Josef | Process for preparing calcium salt of 1-/phenyl-3/4-chlorphenyl/pyrazol-4-ylacetic acid |
| IT1226387B (it) * | 1988-07-08 | 1991-01-15 | Seuref Ag | Processo per la preparazione di acidi 1,4-diaril-3-pirazol-acetici |
| PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US4956379A (en) * | 1990-02-13 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith |
| CA2036192A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Nicholas Meanwell | Heterocyclic carboxylic acids and esters |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1946370A1 (de) * | 1969-09-12 | 1971-04-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2312256A1 (de) * | 1972-03-15 | 1973-09-27 | Sogeras | 5-pyrazol-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759032A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-04-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3,5-diphenyl-4-pyrazole acetique ou ses derives 1-substitues ou leurs esters |
| US3984431A (en) * | 1972-03-15 | 1976-10-05 | Claude Gueremy | Derivatives of pyrazole-5-acetic acid |
| JPS5113154B2 (de) * | 1973-04-17 | 1976-04-26 | ||
| DE2347015C2 (de) * | 1973-09-14 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US3903106A (en) * | 1974-04-12 | 1975-09-02 | Lilly Co Eli | Pyrazole-3-carboxylic acids |
| US3899508A (en) * | 1974-04-12 | 1975-08-12 | Lilly Co Eli | 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof |
-
1975
- 1975-08-08 DE DE2536003A patent/DE2536003C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-08-04 CH CH995076A patent/CH626349A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-09 FR FR7624261A patent/FR2320095A1/fr active Granted
- 1976-08-09 US US05/712,659 patent/US4042706A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-09 JP JP51094729A patent/JPS6037099B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-11-14 CH CH847280A patent/CH631165A5/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1946370A1 (de) * | 1969-09-12 | 1971-04-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2312256A1 (de) * | 1972-03-15 | 1973-09-27 | Sogeras | 5-pyrazol-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0022906A1 (de) * | 1979-05-21 | 1981-01-28 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten |
| WO2013041602A1 (de) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Verwendung 4-substituierter 1-phenyl-pyrazol-3-carbonsäurederivate als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
| US20140329684A1 (en) * | 2011-09-23 | 2014-11-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of 4-substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agents against abiotic plant stress |
| US9226505B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-01-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 4-substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives as agents against abiotic plant stress |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CH631165A5 (de) | 1982-07-30 |
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