DE1946370A1

DE1946370A1 - Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1946370A1
Application number: DE19691946370
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl-Chem Dr Klemm; Georg Dipl-Chem Dr Rainer; Richard Dr Riedel
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1969-09-12
Filing date: 1969-09-12
Publication date: 1971-04-22
Also published as: JPS5133906B1; HK23578A; ZA706215B; IE35377L; AT313274B; DE1946370B2; FR2070689B1; JPS5339435B1; SE385212B; DE1946370C3; NL7013384A; BE755924A; FR2070689A1; CA959838A; IE35377B1; AT304534B; GB1307005A; CH583707A5; CH587251A5

Description

DR. R. POSCHENRIEDER

DR. E. BOETTNER
DIPL.-ING. R-J. MtJLLER

\ Patentanwälte

MÜNCHEN 80 1 Q / K O ^r? Π

Lucile-Gralm-Straße 38 « O H D 0 / U

Telefon 443755

Byk-G-ulden Lomberg, Chemische Fabrik GmbH 775 Konstanz/Bodensee

Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft antiphlogistisch, analgetisch und antipyretisch wirkende subst. Pyrazol-4-essigsäuren und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen der allgemeinen Formel I

CH-COOX

»Sr

R¹

sowie Verfahren zu deren Herateilung·

In der allgemeinen Formel I stehen R , R**, IV, die entweder gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, eine niedere oder mittlere, gerad· kettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, vorzugsweise mit 1-7 Kohlenstoffatomen, oino Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, vorzugsweise mit

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3-7 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die auch ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor und Brom, Alkoxy- oder Alkylmerkaptοgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe und eine Phenylgruppe tragen kann, wobei nicht gleichzeitig R² Wasserstoff und Έ? Wasserstoff oder eine Methylgruppe sein soll, ^v -\

R zusätzlich für eine Benzylgruppe, die im Ring auch als Substituenten ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen tragen kann, R für eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, X für Wasserstoff oder ein salzbildendes pharmakologisch vertretbares ein- oder mehrwertiges Kation Y, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium oder ein, gegebenenfalls auch quartäres Ammoniumion von Stickstoffbasen, wie z.B. Ammoniak, Äthanolamin, Diethanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin, Glucosamin oder N-Methylgluoosamin. Bei den erfindungsgemäss bevorzugten substituierten Pyrazol-4-essigsäuren haben die Substituenten folgende Bedeutung:

R · H—, CH-,-, CHp=CH-CH^, n— C.Hq- ,(CH~) pCH—CH«—CHp-, CyClO-C₆H₁₁-, C₆H₅-CH₂-, P-Cl-CgH₄-CH₂-, CgH₅-, P-Cl-C₆H₄-, Bi-Cl-C₆H₄-, °-Cl-C₆H₄-, P-CH₅-C₆H₄-, Hi-CF₅-C₆H₄-, P-CH₅O-C₆H₄-, 3,4-(CH₅O)₂-C₆H₅-, P-C₆H₅.

ρ 6 4

P-Cl-C₆H₄-, m-CH₅O-C₆H₄-R⁵: CH₅-, (CH₅)₂CH- CH₂-, CgH₅-, P-CH₅-C₆H₄, P-Cl-C₆H₄-,

vR⁴: · H, CH₅. ,

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Die Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazol-4-esaigsäuren und ihrer Salze der allgemeinen Formel I sind dadurch, gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II,

R^ .GH-A

ti W

II

in der A für ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe, vorzugsweise für eine Ester-, Thioester=, Amid-, Thioamid-, Hydrazid-, Azid-, Iminoester-, Amidin-, Nitril-, Hydroxamsäure- oder

1 P Trihalogenmethangruppe steht und die Reste R , R ,

R^ und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu der Hydrolyse oder, wenn A für eine tertiäre Alkylestergruppe, vorzugsweise eine tertiäre Butylestergruppe, steht, der Thermolyse und wenn A für eine Benzylestergruppe steht, der Hydrogenolyse unterwirft und die Säuren der Formel I (X=H) gegebenenfalls durch Ansäuern aus den Lösungen ihrer Salze in Freiheit setzt bzw. die Salze durch Einengen oder Aussalzen aus der alkalischen Lösung ausfällt,

b) P-Dicarbonylverbindungen der Formel III bzw. die Derivate deren Eholform der Formel IV, mit Hydrazinen der Formel V umsetzt, wobei in den Formeln III - V

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H-OH-OOOH ,0-CH-COOH

ο=σ

,0

III IV

R¹-HH-NH₂

die Substituenten E¹, R², R⁵ und R⁴ die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I und Z für die Gruppen OH, OE, OCOB, NH₂ und KE² sowie E für einen Niederalkylrest stehen,

c) die Salze der Formel I (X=Y) durch Umsetzung; der freien Säuren mit entsprechenden anorganischen und organischen Basen gewinnt oder über eine doppelte Umsetzung durch Austausch des Kations Y., in einem Salz der Formel I (X-Y^) gegen ein anderes Kation Y«,

wobei mit Y	Y₁ und sind·	^T2	11	ungleich, aber sonst gleichbedeutend
Die substituierten Formel II	Pyrazol-4-essigsäurederivate der
	4 f CH-A
	A
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^Es
I

in denen A für COOCH₃, COOC₂H₅, CN und CONH₂ steh* und die Substituenten R¹, R², Έ? und R⁴ die Bedeutung R¹: H-, CH₃-, CH₂-OH-CHj, .H-C₄H₉-, (CH₃)^H-CH₂-CH₂-, CyClO-C₆H₁₁-, C₆H₅-CH₂-, P-Cl-C₆H₄-CH₂-, C₅H₅-, p-Cl-C₆H₄-, Ia-Cl-CgH₄-, °-Cl-CgH₄-, P-CH₃-CgH₄-, m-CI·- C₆H₄-, P-CH₃O-C₆H₄-, 3,4-(CH₃O)₂-C₆H₃-, P-C₆H₅-C₆H₄-H-, CH= , (CH_x J₀CH-CH₀-, CyCIo-CcH₁,-, C^H₁--, p-Cl-C^-E

J JC. C. O XX D 3

Di-CH₃O-C₆H₄-R⁵: CH₃-, (CH₃)₂CH-CH₂-, CgH₅-, P-CH₃-C₆H₄, P-Cl-C₆H₄-,

IH-CH₃OJJ₆H₄-R⁴J H, CH₃
haben, sind neue Verbindungen.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben gebräuchlichem Zusatz- und Trägerstoffen enthalten, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, dass substituierte Fyrazol-4-essigsäuren und ihre Salze der Formel I bei geringer Toxizität ausgeprägte antiphlogistische, analgetische und temperatursenkende Wirkung aufweisen. Aus einigen ausgewählten, in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellten Beispielen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen den aufgeführten Vergleichepräparaten durch ihre stärkere entzündungshemmende bzw. analgetisehe Wirkung und durch ihre gröseere therapeutische Breite Überlegen sind·

1O0S17/22Q3

·4Λ H 4» 4»

4» rf N

O -fa

C A O

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a.

ο cm ο ο ο σ> ιλ ι-ί δ ο ο σ*

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jfv I I UV ift S K\ KVBJ txj

vO'txf £4 vo Co O O O O O

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.1346370

1) WIlPPBR, HISLET u. HUSS, Proc. Soc, exp.Biol.Med» 11^. (1962)

2) WIHpER et al., Arch.int.Pharmacodyn. 116. 261 (1958)

3) Dosis, nach der innerhalb 72 Stunden naoh Substansgabe 5o % der Tiere starben.

Darüber hin&ue wirken die Substanzen teraperatursenkendi 6o mg/ltg i.p. Tdrabreiohte l,3,5-Triphenyl-pyra»ol-4-•eeigsäure bzw. 25 »&Ag 3,5-Diphen7l-l-(p-Chlorphenyl)-p/raxol-4'Hi8Bigsäure senken die Normalteriperatur der Ratte u* I₉S⁰ C. Beide !erbindungen sind damit stärker wirksam sie leinophenason, ron des für den gleiohen Effekt 7o ae/kf i.p. benötigt werden.

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Tabelle 2: Analgetische Wirkung von Pyrazolen der Formel

	Aminoph	T	E²	R³	E^	*) Analgetische Wirkung	ReI.
		X	enazon			mg/kg oral	Wirkung
E¹	^C4^Hq-	H-	P-Cl-CgH₄-	H		Ι,ο
P-Cl-C₆H₄- ^C6^H5-	C₆H₅-	O ^	H	14o	2,o
P-Cl-CgH₄- ^m" 5 " 6 4"	0 i? P-Cl-CgH₄- m-CH₃O-C₆H₄-	WWW	7o	1,8
		80	2,5 7,o 2,5 j j
		55 2o 55

' gemessen an der durchschnittlichen Verzögerung der Abwehrreaktion der Maus um 4o # während 2 Stunden bei Eeizung der Schwanzwurzel mit einem Brennstrahl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen kommen vor allem für die Behandlung der verschiedenartigsten rheumatischen oder anderen entzündlichen Krankheitsprozessen, wie z.B. von ■progressiver chronischer Polyarthritis, rheumatischem Pieber, Reizzuständen bei Arthrosen, schmerzhaften postoperativen Schwellungen und Entzündungen, Gelenkergüssen, Verstauchungen etc., in Betracht.

Pharmazeutische Zubereitungen können oral, rektal oder als Lösungen von Salzen parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.

Für die orale Anwendung kann der Wirkstoff in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln, Sirup oder trinkbaren

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Lösungen verabreicht werden. Zum Schütze der Wirkstoffe können Tabletten mit einem gegen Magensäure registenten Überzug versehen werden.

Tabletten können übliche Trägerstoffe wie lactose, Saccharose, Mais- oder Kartoffelstärke, Amylopektin, Gelatine, Ithylcellulose, Gummi arabicum, Talkum und Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykol enthalt en.

Die rektale Anwendung kann in Form von Suppositorien erfolgen, während für eine parenterale Applikation sterile, insbesondere isotonische Lösungen infrage kommen.

Die Pyrazole der allgemeinen Formel II können auf verschiedene Weise aufgebaut werden. Besonders glatt und in guten Ausbeuten verläuft die Umsetzung von 0-Dicarbonylverbindun* gen der Formel VI bzw, deren Derivaten YII der Enolform mit Hydrazinen der Formel V bzw. deren Salzen, wobei in den Formeln VI und VII die Substituenten die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

CH-CH-A

3 ET

VI VII

Es ist zwar bekannt, dass P-difunktioneile Verbindungen wie A-Diketone oder&»p-ungesättigte Carbonylverbindungen mit einer Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Halogen- oder gegebenenfalls substituierten Aminogruppe in ^-Stellung

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sich mit Hydrazinen zu Pyrazolen umsetzen, es ist jedoch, überraschend, dass die Verbindungen der Formeln S3 Vt «^«^ VU w&äBf mit Hydrazinen der Formel V nur zu den Pyrazol-4-essigsäurederivaten der Formel II reagieren und nicht zu Pyridazinonderivaten, zu denen sich ^»-Ketocarbonsäuren in der Regel mit Hydrazinen umsetzen (T.I.JACOBS in Elderfield, Heterocyclic Compounds,, S. 116, John Wiley and Sons, 1957)·

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VI und VII mit Hydrazinen der Formel V bzw. deren Salzen zu Derivaten entsprechender Pyrazol-4-essigsauren kann lösungsmittelfrei oder in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in niederen Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, Ohlorkohlenwasserstoffen, Äthern, niederen Alkyläthern von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, niederen aliphatischen Carbonsäuren, Dimethylformamid oder N~Methylpyrrolidon, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise durch Einengen, Destillieren oder Umkristallisieren gewonnen.

Ferner besteht die Möglichkeit, IH-Pyrazole der Formel VIII

VIII

mit Alkylierungsmittein RQ umzusetzen, wobei R vorzugsweise einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest und Q den Rest einer starken Säure, beispielsweise Halogen, Alkylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl, bedeuten. Die Alkylierung

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kann in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vorgenommen werden, beispielsweise kommen in Frage Alkali- und Erdalkalimetalle, -hydroxide, -hydride, -amide und -carbonate oder organische Stickstoffbasen wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin. Als Lösungsmittel für die Umsetzung seien beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und aprotische dipolare Verbindungen wie N-Methylpyrrolidon und Dimethlsulfoxid genannt.

für die Herstellung von Pyrazolderivaten P-CHR^4--COOH (I) bzw. P-CHR^4--A (II), wobei in P die Reste R¹, R² und R⁵

vorgenannte Bedeutung haben, stehen prinzipiell noch andere bekannte Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I direkt durch Oxydation von Alkoholen P-CHR^4--CH₂OH oder Aldehyden P-CHR^4--CHO, ferner durch Decarboxylierung von Malonsäurederivaten P-CR⁴" (COOH)₂ oder durch Umsetzung von metallorganischen Verbindungen, wie P-CHR^4-MgHaI, mit Kohlendioxid gewonnen werden. Aus Hai ogenalkylpyra zol en P-CHR^4--HaI und Alkalicyaniden können die Nitrile P-CHR^4--CN, aus den 4-Acetylpyrazolen P-COCH₅ nach Willgerodt-KindLer mit Aminen und Schwefel entsprechende Pyrazol-4-essigsäurethioamide hergestellt werden. Durch Säurespaltung von Verbindungen P-CR^4- (Acyl)-A können ebenfalls Verbindungen der Formel II erhalten werden.

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Die Ausgangsverbindungen III, IV, VI und VII können nach 'verschiedenen, z.T. bekannten, Verfahren hergestellt werden, beispielsweise 3.3-Diacetylpropionsäure aus ^-Angelikalacton, Essigsäureanhydrid und Bortriflüoridätherat (Suomen Kemistilehti, 28 B, 87 (1955)) oder 3.3-Diacetylpropioneäureäthylester durch Alkylierung von Acetylaceton mit Bromessigsäureäthylester (Soc, 1958, 4254). Unter verbesserten Bedingungen lassen sich auch andere /3-Diketone in hohen Ausbeuten mit Bromessigester, aber auch mit anderen Derivaten niedererot-Halogenalkonsäuren, wie P beispielsweise ot-Brompropionestern oder Chloracetonitril, in ^-Stellung alkylieren. Die bisher nicht beschriebenen 4-Dialkylamino-3-aeyl-buten-(3)-säurederivate sind entweder durch Umsetzung von 3^-Diacylpropionsäurederivaten mit Dialkylaminen oder durch Acylierung von 3-Acylpropionsäurederivaten in 2-Stellung beispielsweise mit Amidacetalen oder Aminalestern herstellbar, 4-Alkoxy- und 4-Acyloxy-3-aeyl-buten-(3)-säurederivate sind auf übliche Weise durch Alkylierung oder Acylierung entsprechender enolisierter 3.3-Diaoyl-propionsäurederivate zugänglich.

^ Die Hydrolyse der Pyrazol-4-essigsäurederivate der Formel II in alkalischem, saurem oder neutralem Milieu kann nach den üblichen Methoden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Dioxon oder Aceton, durchgeführt werden. Zur Reinigung der Pyrazol-4-essigsäuren kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform oder Methylenchlorid, extrahiert werden.

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Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass mehrere Verfahrensschritte hintereinander ohne Isolierung oder Reinigung von Zwischenprodukten ausgeführt werden, beispielsweise die Alkylierung von (VDicarbonylverbindungen zu Verbindungen der Formel VI, deren Umsetzung mit Hydrazinen V zu Verbindungen der Formel II mit nachfolgender Hydrolyse zu den Verbindungen der Formel I, wobei die freien Säuren trotzdem in hoher Ausbeute und Reinheit anfallen.

Die Herstellung von Salzen der Pyrazol-4-essigsäuren der Formel I (X=Y) kann in an sich bekannter Weise in wässriger oder organischer Lösung vorgenommen werden.

Beispiel 1

(a) 3.7 g 3.3-Diacetyl-propionsäureäthylester, 1.2 g Eisessig und 2.2 g Phenylhydrazin werden in 4o ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Petroläther verrieben, abgenutscht und zweimal aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,1 g 3.5-Dimethyl-lphenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylester; Ausbeute 81 $> der Theorie. F. 86 - 87°.

Der als Ausgangsmaterial benötigte 3.3-Diacetylpropionsäure-äthylester kann z.B. wie folgt in nicht beanspruchter Weise hergestellt werden: Zu 6o g Acetylaceton in einer Mischung aus 12o ml Wasser und 14o ml Dioxan wird bei 2o° unter Kühlung eine Lösung von 33.6 g Kaliumhydroxid in 3o ml Wasser zugetropft und dann in 3 Stunden bei derselben Temperatur lol g

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Bromessigester· Man rührt noch 2o Stunden bei Raumtemperatur, engt ein, äthert aus, trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat und destilliert über eine Kolonne; Ausbeute 45 # der Theorie. Kp._l0 125-127°.

(b) 3·5 g des Pyrazolessigsäureesters, l.o g Natriumhydroxid, Io ml Wasser und Io ml Äthanol werden 15 Min. zum Sieden erhitzt. Die lösung wird auf pH 9-lo abgestumpft, der Alkohol abdestilliert, die wässrige lösung mit Äther oder Benzol ausgeschüttelt und mit Aktivkohle geklärt. Durch Ansäuern mi"⁸" Salzsäure erhält man 2.7 g 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 86 # der Theorie. F. 137-139°. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Wasser schmilzt die Säure bei 138 - 139°.

(c) 2o g Acetylaceton werden zu einer Aufschlämmung von Io g 5o tigern Hatriumhydrid (Suspension in Paraffinöl) in loo ml Dimethylformamid getropft. Uach beendeter Wasserstoffentwicklung tropft man bei Raumtemperatur 31 g Bromessigsäure-methylester zu und rührt 15 Stunden nach. Das lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Durch Destillation erhält man 26 g rohen 3«3-Diacetylpropionsäure-methylester vom Kp_lo 112-117°. Das Destillat wird mit 16,5 g Phenylhydrazin und 9 g Eisessig in loo ml Äthanol wie unter (a) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 28 g rohen 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-methylester, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 63-64° schmilzt. Durch Verseifung des Esters

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analog (b) erhält man 24 g 3.5-Dimethyl~1-phenylpyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 52 # der Theorie, bezogen auf Acetylaceton-* F. 137 - 139°.

(d) 3 g 3.5-I>imethyl-l-phenol-pyrazol-4·-acetamid (F. 169-17o°) wird mit 3o ml 25 #iger Salzsäure o.5 Stunden gekocht. Die übliche Aufarbeitung (pH-4-5) liefert 2.5 g 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure vom F. 137 - 139°; Ausbeute 83 1° der Theorie.

(e) Die saure Verseifung von 3«5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril (F. 69-7o°) analog (d) ergibt die freie Säure vom F. 138-139° in 92 # Ausbeute.

(f) 6g 3.5-Dimethyl-l-phenyl-4-acetyl-pyrazol (GRAND-BERa et al., CA. 63., 16332 f (1965)), l.o g Schwefel und 4.5 g Morpholin werden Io Stunden zum Sieden erhitzt. Man giesst auf Eis und hydrolisiert das rohe 3.5-Dimethyl-l-phenyl-4-thioacetmorpholid durch Kochen mit 6o ml 2o $iger Salzsäure. Man filtriert und erhält durch die übliche Aufarbeitung 4.4 g 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 67 1° der Theorie. F. 136-137°.

Beispiel 2

(a) 8o.o g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 32 g Plienylhydrazin und 2o g Eisessig werden in einer Stickstoffatmosphäre 6.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man destilliert die Hauptmenge Eisessig ab, löst den Rückstand in 7oo ml Benzol und schüttelt mit Waannr aus. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand mit 3oo ml Ätiiniiol , 3oo ml Wasser und 2o g NMri unüiTdroxid 1 Stund^r^ij Sieden erhitzt. An-

schliessend destilliert man den Alkohol ab, verdünnt mit Wasser auf ca. 1 Ltr., schüttelt mit Benzol aus, klärt in der Siedehitze mit Aktivkohle und säuert unter Rühren bei Raumtemperatur langsam auf ca. pH 3 an. Die Lösung wird dann kurz bei 5o-6o° gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit warmem Wasser gewaschen. Man erhält 81 g l.J.S-TriphenylparazolH--essigsäure vom F. 21o-212°; Ausbeute 89 % der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 211-212°.

(b) Der als Ausgangsprodukt benötigte 3«3-Dibenzoyl-propionsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von loo g l.'3-Diphenyl-1.3-propandion in 2oo ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur zu einer Aufschlämmung von 21.5 g 5o proz. Natriumhydrid (Suspension in Paraffinöl) in 4oo ml Dimethylformamid getropft. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung lässt man bei Raumtemperatur in etwa 2 Stunden 82 g Bromessigsäureäthylester zulaufen und rührt noch 2o Stunden nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und bei pH 4 mit

! Wasser ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan/Petroläther (Sdp.5o-7o°) umkristallisiert. Man erhält 115 g Produkt, welches bei 81-83° schmilzt; Ausbeute 83 i° der Theorie. F. 83-84° nach nochmaligem Umkristallisieren.

(c) Setzt man den unter (b) durch Einengen erhaltenen Rückstand ohne Umkristallisieren mit Phenylhydrazin und Eisessig direkt weiter nach (a) um, erhält man

1 0 9 ü 1"//7 Π?

Bad original

1.3.5-Triphenyl-pyrazol-4-e8sigsäure in 76 $> Ausbeute, bezogen auf eingesetztes 1.3-Diphenyl-1.3-propandion. P. 21o-212°.

Beispiel 3

(a) 6.1 g 3.4-Dimethoxy-phenylhydrazin-hydrochlorid, 5.6g 3.3-Diaeetyl-propionsäure-äthylester und 2.5 g wasserfreies Natriumacetat werden in 5o ml Äthanol

3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt ein, nimmt in Äther auf, schüttelt mit Wasser jeweils bei pH 5 und aus pH 9 und destilliert die organische Phase. Es gehen 6.ο g kristallisierendes öl vom Kp. - 187-19o° über,

O , OX

welches aus Toluol/Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 4.8 g 3.5-Dimethyl-l-r3.4-dimethoxyphenyl-(l)] -pyrazol-4-essigsäure-äthylester; Ausbeute 5o i° der Theorie. P. 55-56°.

(b) 3.0 g des Eaters werden wie in Beispiel l(b) mit 0.8 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser und 25 ml Äthanol verseift und weiter behandelt. Man erhält 2^4 g 3.5-Dimethyl-l- [3.4-dimethoxy-phenyl-(1)] -pyra zol-4-essigsäure; Ausbeute 88 $> der Theorie. P. 171-172°.

Beispiel 4

(a) 8,0 g p-Tolylhydrazin-hydroohlorid, 9.3 g 3.3-Diacetylpropionsäure-äthylesfcer, 4.1 g wasserfreies Natriumaoetat und 7o ml Äthanol werden 1.5 Stunden zum Sieden erhitzt und wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält durch Destillation 12,1 g 3.5-Dimethyl-l-

1 C) Jl β I 7 / 2 2 f)

(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäureäthylester als viskoses öl vom Kp. _oöl 145-146° J Ausbeute 89 $> der Theorie. Zur Analyse wird nochmals destilliert; n_D ²° 1.5455.

(b) 8.2 g des Esters werden mit 2.5 g Kaiiumhydroxid in 15 ml Wasser und 15 ml Äthanol wie in Beispiel 1 (b) verseift und isoliert. Man erhält β.ο g 3.5-Dimethyl-,l-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 82 $ der Theorie. F. 119-121°.

Beispiel 5

14·9 g 3.3-Diacetyl-propionsäure-äthylester, 14.1 g (odfdL» oC-Trifluor-m-tolyl)-hydrazin, 4.8 g Eisessig und loo ml Äthanol werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man engt ein und erhält durch Destillation 22.3 g rohen 3.5-Dimethyl-l-(oC,äL^£.-trifluor-m-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure-äthylester, der mit 4.0 g Natriumhydroxid wie in Beispiel 1 (b) verseift und weiterverarbeitet wird. Die Säure wird aus der alkalischen lösung unter Zusatz von 2 Eisessig mit Salzsäure gefällt. Man erhält 18.4 g 3.5-Dimethyl-l-(oi.f36,dL—trifluor-m-toiyi)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 77 $> der Theorie, bez. auf 3.3-Diacetylpropionaäure-äthylester. F. 8o-82°. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure F. 83-85°.

Beispiel 6

(a) 9.3 g 3.3-Diacetyl-propionsäura-äthylester, 8.7 g p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorld und 4.I g wasserfreies Hat riumacetat werden in 7o ml Äthanol 2.5 Stun-

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den zum Sieden erhitzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, die ätherische Phase mit Wasser ausgeschüttelt und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 9.2 g 3.5-Dimethyl~l-(p-methoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure-äthylester; Ausbeute 64 $> der Theorie. 1. 71-72°·

(b) 8.0 g des Esters werden mit äthanolischer Uatronlauge wie in Beispiel 2 verseift und ausgefällt, sowie durch Lösen in Natronlauge und Fällen mit Salzsäure gereinigt. Man erhält 6.1 g 3.5-Dimethyl-I-(p-methoxy-phenyl)-pyrazol-4—essigsäure; Ausbeute 84 °i der Theorie. F. 154-155°.

Beispiel 7

4.0 g 3.3-Diacetyl-propionsäure, 4-9 p-Chlor-phenylhydrazin-sulfat und 2.1 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3o ml Eisessig 3 Stunden auf 6o° erwärmt. Man engt ein, versetzt mit Wasser und kristallisiert den ausgefällten Niederschlag aus Äthanol und Wasser um. Man erhält 5.5 g 3.5-Dimethyl-l-(p-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 83 # der Theorie. P. 176-177°.

Beispiel 8

Auf analoge Weise wie in Beispiel 7 wird aus 3.3-Diacetylpropionsäure, m-Chlor-phenylhydrazin-sulfat und Natriumacetat die 3.5-DJmethyl-l-(m-chlorphenyl)-pyrazol-4-essig. säure in 87 i° Ausbeute gewonnen. P. 132°.

Beispiel 9

(a) Zu 18.6 g 3.3-Diacetyl-propionsäure-äthylester und 9,ο g Eisessig in 15o ml Methanol werden bei Raumtemperatur 5-5 g Hydrazinhydrat in 3o Min. zugetropft, ansohliessend erhitzt man 3 Stunden zum Sieden. Man engt ein und destilliert. Bei 142-15o°/o,o5 Torr gehen 16.2 g 3.5-Diniethyl-lH-pyrazol-4-essigsäureäthylester als kristallisierendes Öl über; Ausbeute 89 fo der Theorie. Nach chromatographischer Reinigung und Destillation steigt der Schmelzpunkt auf.39-41°.

(b) 3.6 g 3.5-Dimethyl-lH-pyrazol~4-essigsäure-äthylester und 2o ml 2n Natronlauge werden 3o Min. zum Sieden erhitzt, die Lösung geklärt, auf etwa die Hälfte eingeengt, mit konz. Salzsäure tropfenweise auf pH 4 angesäuert und im Eis gekühlt. Man erhält 2.5 g 3.5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 81 $> der Theorie. F. 191-192°.

Beispiel Io

(a) lo.9 g 3.5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-essigsäure-äthylester (Beispiel 9 (a)) werden in eine Lösung von 1.4 g Natrium in 2o ml Methanol eingetragen, die Lösung i. Vak. eingeengt und der Rückstand in 5o ml 1.2-Dimethoxyäthan aufgenommen. Man setzt 15 g n-Butylbromid zu, kocht 5 Stunden unter Rückfluss, engt ein, nimmt in Äther auf, schüttelt mit verdünnter Sodalösung aus und trocknet über Calciumchlorid. Durch Destillation erhält man Io g 3.5-Dimethyl-l-n-butylpyrazol-4-essigsäure-äthylester; Ausbeute 7o # der Theorie. Kp. ^ 86-87°·

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(b) Durch Verseifung des Esters analog dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren wird 3.5-Dimethyl-ln-butyl-pyrazol-4-essigsäure in 91 %· Ausbeute erhalten. P. 97-98°.

Beispiel 11

(a) 2.6 g 5o proz. Natriumhydrid (in Paraffinöl) werden in 3o ml absol. Dimethylformamid suspendiert und 9.1 g 3#5-Dimethyl-lH-pyrazol-4·-e^sigsäure-äthylester (Beispiel 9 (a)), gelöst in Io ml Dimethylformamid, bei Raumtemperatur zugetropft. Die Lösung wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt (15 Min.), dann in 5o Min. eine lösung von Io g Isoamylbromid in Io ml Dimethylformamid zugetropft und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 4o° gerührt. Man neutralisiert den Ansatz, destilliert das Lösungsmittel i.Vak. ab, setzt ca. 7o ml Wasser zu, stellt auf ca. pH Io ein.und äthert aus. Durch Destillation erhält man lo.2 g 3.5-Dimethyl-l-isoamyl-pyrazol-4-essigsäure-äthylester; Ausbeute 81 % der Theorie. Kp. _Λ, 96-99 .

O . O O J.

(b) Aus dem Äthylester wird analog dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren in 78 # Ausbeute 3.5-Dimethyll-isoamyl-pyrazol-4-essigsäure erhalten. F. 135-136°.

Beispiel 12

(a) Analog Beispiel 11 werden aus 8.ο g 3.5-Dimethyl-lH pyrazol-4-easigsäure-äthyleater (Beispiel 9 (a)), 2.2 g 5o proz. Natriumhydrid (in Paraffinöl) und

109817/2203 .

7.0 g Allylbromid 8.7 g 3.5-Dimethyl-l-allyl-pyrazol-4-essigsäure-äthyle3ter gewonnen; Ausbeute 89 i⁰ der Theorie. ^κΡ·_ο._οο1 79-82°.

(b) 5.0 g Eater werden in 25 ml Methanol und Io ml Wasser vorgelegt und in der Siedehitze 11.3 ml 2n Natronlauge so zugetropft, daes der pH^lo bleibt. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 1 (b). Man erhält 2.1 g 3.5-Dimethyl-l-allyl-pyΓazol-4-e3sigsäure, Ausbeute 48 % der Theorie. F. 139-14o°.

Beispiel 13

Zu 1.27 reinem Natriumhydrid in 7o ml 1.2-Dimethoxyäthan werden portionsweise 9.1 g 3 »^-Dimethyl-lH-pyrazol-4-essigsäure-äthylester (Beispiel 9 Ca)) unter leichtem Kühlen zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden lo.o g Benzylchlorid in 1 Std. zugetropft und 3 Std. bei Baumtemperatur sowie 24 Std. bei Siedetemperatur gerührt Die Lösung wird filtriert, eingeengt und der rohe Pyrazol-. essigester mit 7o ml Methanol und 8o ml 1n Natronlauge 15 Min. zum Sieden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 (b). Man erhält 7.3 g 3.5-Dimethyl-l-benzyl-pyrazol-4-essigsäure vom Schmelzpunkt 119-121⁰J Ausbeute 6o $ der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Ithanol/Wasser Ϊ¹· 12o-122°.

Beispiel 14

3.5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-essigsäure-äthylester (Beispiel 9 (a)) werden ähnlich Beispiel 13 mit p-Chlorbenzylohlorid und Natriumhydrid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur alkyliert und dann verseift. Man erhält 65 %

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der Theorie 3.5-Dimethyl-l-(p-chlor-benzyl)-pyrazol-4-easigaäure. I. 173-174°.

Beispiel 15

(a) 4.0 g 4-Hydrazinobiphenyl (Herstllg. vgl. H. Niwa, CA. £2, 7233 f. (1958)), 4.1 g 3.3-Diacetyl-propionsäure-ätiiylester, 1.3 g Eisessig und 5o ml Äthanol werden 3 Stunden zum Sieden erhitzt, der Lösung 25 ml 2n Natronlauge zugesetzt und nochmals 3o Min. unter Rückfluss gekocht. Man stellt die Lösung auf pH 9-lo ein, destilliert das Äthanol ab, verdünnt mit Wasser, klärt mit Aktivkohle und säuert auf pH 4 an. Der ausgefällte Niederschlag wird einmal aus Methanol/Wasser und einmal aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5.1 g 3.5-Dimethyl-l-(p-biphenylyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 77 % der Theorie. P. 158-16o°.

(b) Die Komponenten werden wie unter (a) 3 Stunden zum Sieden erhitzt, die Lösung i. Vak. eingeengt μηά mit 3o ml 25 #iger Salzsäure 2 Stunden gekocht. Durch Abstumpfen auf pH 4 erhält man wie unter (a) beschrieben die freie Säure in 72 # Ausbeute. P. 157-159°.

Beispiel 16

3.0 g 3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester, 1.3 g Phenylhydrazin und 0.15 ml 2n Salzsäure werden in 25 ml n-Butanol 1.5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt i.Vak. ein, versetzt mit Benzol und schüttelt die Lösung bei pH mit Wasser aus. Nach dem Einengen der benzolischen Lösung erhitzt man mit 15 ml Äthanol und 2ο ml 1n Natron-

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lauge 15 Min. zum Sieden und arbeitet weiter auf wie in Beispiel 1 (b). Man erhält 3.3 g -J-Methyl-l.S-diphenylpyrazol-4-essigsäure vom 3Γ. 159-161°; Ausbeute 93 i° der Theorie. F. 163-164° nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser.

3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester stellt man in nicht beanspruchter Weise her durch Alkylierung von Benzoylaceton in absol. Dimethylformamid mit einem geringen Überschuss Bromessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid; Ausbeute 79 Ί° der Theorie. Kp. , 14o-141°; n_D ²° 1.5196.

Beispiel 17

3.7 g 3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester, 2.9 g m-Chlorphenyl-hydrazin-sulfat und 1.2 g Natriumacetat werden in 45 ml n-Butanol 1.5 Stunden zum Sieden erhitzt und i.Vak. eingeengt. Der rohe Ester wird mit 2o ml Äthanol und 22 ml 1n Natronlauge verseift und wie in Beispiel 1 (b) gewonnen. Man erhält 3.7 g 3-Methyl-5-phenyl-l-(m-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 75.5 i» der Theorie. P. 147-149°.

Beispiel 18

Aus 3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester und p-Chlorphenylhydrazin-sulfat erhält man analog Beispiel 17 3-Methyl-5-phenyl-l-(p-chlor~phenyl)-pyrazol-4-essigsäure in einer Ausbeute von 73.5 1° der Theorie. P. 153-154°·

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Beispiel 19

(a) 6.7 g 3-Benzoyl-lävulinsäure-äthylester, 5.ο g 4-Hydrazinobiphenyl, 1.6 g Eisessig und 5o ml n-Butanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt ein, nimmt in Äther auf und schüttelt mit Waaser jeweils bei pH 4-5 und pH 9-lo aus. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der kristalline Rückstand aus Petroläther (Sdp. loo-14o°)/Essigester umkristallisiert. Man erhält 6.7 g 3-Methyl-5-phenyl-l-(p-biphenylyl)-pyrazol-4-essigsäure-äthylester vom F. Io5-lo7°> Ausbeute 62 $ der Theorie. F. Io8-lo9° nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Sdp. loo-14o°).

(b) Die Verseifung des Esters erfolgt wie in Beispiel 1 (b) beschrieben. Man erhält 3-Methyl-5-phenyl-I-(p-biphenylyl)-pyrazol-4-essigsäure in 84 i° Ausbeute. F. 255-258°.

Beispiel 2o

11.5 g 3-(p-Chlorbenzoyl)-lävulinsäure-äthylester* 4*9 g Phenylhydrazin, 2.8 g Eisessig und Io ml Äthanol werden 5.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, die Lösung eingeengt, mit loo ml Benzol versetzt und bei pH 3 mit Wasser auagejchütfcelfc. Die benzolische Phase wird eingeengt und mit 3o ml-Äthanol v«nd 2o ml 2n Natronlauge 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung' erfolgt analog Beispiel 1 (b). Man erhält 9.6 g 3-Methyl-l-phenyl-5-(p-ohlor-phenyl)-pyra«ol-4-es£iigsäurei Ausbeute 72 °/o der Theorie» P. 174-177°..

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Der als Ausgangsprodukt benötigte 3-(p-Ctilorbenzoyl-lävulinsäur eäthyle st er kann in nicht beanspruchter Weise wie folgt hergestellt werden: p^Chloracetophenon, Essigsäureäthylester und Natriumhydrid werden nach dem Verfahren von Swamer und Hauser, J. Am. Chem. Soc. J2_f 1352 (1952), zu p-Chlorbenzoylaceton kondensiert und dieses mit Bromessigester und Natriumhydrid in Dimethylformamid in ,83 $ Ausbeute alkyliert. Kp«_{o ο1} 14ο-15ο°.

Beispiel 21

8.0 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 5.9 g P-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 2.5 g Natriumacetat und 3.ο g Eisessig werden analog Beispiel 2 (a) umgesetzt. Man erhält 7.9 g 3.5-Diphenyl-l-(p~öhlorphenyl)-pyrazol-4-essig säure; Ausbeute 78 °/o der Theorie. P. 193-194°.

Beispiel 22

Analog Beispiel 21 erhält man aus 8.ο g 3«3-Dibenzoylpropionsäure-äthylester, 5.5 g o-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid, 2.5 g Natriumacetat und 4.0 g Eisessig 3.7 g. 3»5-Diphenyi-l-(o-ehlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure vom F. 191-193°i Ausbeute 37 ^a/° der Theorie.

Beispiel 23

(a) 6.0 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure}-äbhylester, 3.7 g (^,etjcL-Trifluor-m-tolyli-hydraain, 1.3 g Eisessig und 40 ml Ghlorbenzol warden 6 Stunden zum Sieden ex·- hitzt, v/obei daa entstehende Reakbionswaaaer abdestillLert wird. Man schüttelt die Reaktionalöaiing mit Wasssr aua, engt ein und ohromatographiert den Rüokatand über neu -

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trales Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/ Benzol/Cyclohexan. Man erhält 5.3 g 3.5~Diphenyl-l-(oL,ck£l-trif luor-m-t olyl) -pyrazol^-essigsäure-äthylester (60 # der Theorie) vom I". 73-8o°. Wach dem Umkristallisieren aus Methanol P..78-8o°.

(b) Die Verseifung des Esters analog Beispiel 1 (b) ergibt in 81 fo Ausbeute 3.5-Diphenyl-l-(o£,ud,öl-trifluorm-tolyl)-pyrazol-4--essigsäure. F. 166-167°·

Beispiel 24

6.2 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, l.o g Methylhydrazin und 4 g Eisessig werden 4 Stunden zum Sieden erhitzt, die Reaktionslösung eingeengt, in Benzol aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Nach dem Abdeatillieren des Benzols wird der rohe Ester 2 Stunden mit 2.o g Natriumhydroxid, 2o ml Äthanol und 2o ml Wasser zum Sieden erhitzt, analog Beispiel 2 (a) weiter aufgearbeitet und schliesslich aus Benzol/Petroläther (Sdp. 5o-7o°) umkriatallisiert. Man erhält 3-9 g 1-Methyl-3.5-diphenylpyrazol-4-essigsäure. Ausbeute 67 $ der Theorie. F. I70-I72⁰.

Beispiel 25

(a) Zu einer Lösung von lsi g 3.3-Dibenzoyl-propionsäureäthylester und 3 g Eisessig in 9o ml "\thanol werden bei Raumtemperatur in 1 Stunde eine Lösung von 3.0 g Hydrazinhydr.it in Io ml Äthanol zugetropft und anschliessend 3 Stunden nachgerührt. Man klärt

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mit Aktivkohle, versetzt mit 15o ml Wasser und kühlt im Eiabad. Der niederschlag wird abgesaugt und getrocknet, in 4-00 ml Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und getrocknet. Man engt ein auf ein kleines Volumen und fällt mit der dreifachen Menge Cyclohexan. Man erhält 13.1 g J^-Diphenyl-lH-pyrazol-^essigsäure-äthylester; Ausbeute 86 $ der Theorie, F. 117-118°.

(b) 3 g des Esters werden mit 15 ml Äthanol, 15 ml Wasser und 3 g Natriumhydroxid 4 Stunden zum Sieden erhitzt, Man erhält 2.5 g 3«5-Diphenyl-lH-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 92 # der Theorie. F. 21o-211°.

Beispiel 26

5.0 g 3.5-Diphθnyl-lH-pyΓazol-4-essigsäure-äthylester, 0.8 g 5o proz. Natriumhydre»id (in Paraffinöl) und 2.5 g n-Butylbromid werden in Dimethylformamid 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt und analog Beispiel 11 (a) zum rohen Pyrazolessigester aufgearbeitet, der mit 4.ο g Natriumhydroxid in 5o tigern Äthanol verseift und analog Beispiel l(a) aufgearbeitet wird. Man erhält 3.5 g 1-n-Butyl-3.5-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 64 fo der Theorie. P. 97-98°.

Beispiel 27

(a) 12.0 g 3.3-Bis-(p-chlorbenzoyl)-propionsäure-äthylester, 3.9 g Phenylhydrazin und 2.7 g Eisessig werden 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt, mit Benzol versetzt und mit Wasser bei

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BAD ORIGINÄR

pH 2-3 ausgeschüttelt. Die benzolische lösung wird zur Trockne eingeengt ,und der kristalline Rückstand aus Cyclohexan/Petroläther (Sdp. 5o-7o°) umkristallisiert. Man erhält 13.ο g l-Phenyl-3>5-bis-(p-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure-äthylesterj Ausbeute 91 i° der Theorie. P. 12o - 122° .

Der als Ausgangsprodukt benötigte 3.3-bis-(p-chlorbenzoyl)-propionsäure-äthylester wird in hier nicht beanspruchter Weise analog Beispiel 2(b) aus 1.3-Bis-(p-chlorphenyl)-l«3-propandion und Bromessigsäure-äthylester hergestellt. P. Io8°.

(b) 12.5 g des Pyrazolessigesters werden entsprechend Beispiel 1 (b) 1.5 Stunden verseift und aufgearbeitet. Man erhält 8.9 g l-Phenyl-3.5-bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 83 i° der Theorie. P. 2o4-2o6°.

Beispiel 28

(ä) 2o g 1.3-Bis-(m-methoxy-phenyl)-1.3-propandion werden mit 12.9 g Bromessigsäureäthylester und 3.4 g 5o tigern Natriumhydrid analog Beispiel 2 (b) alkyliert und das rohe Alkylierungsprodukt mit 8.ο g Phenylhydrazin entsprechend Beispiel 2 (c) zum Pyrazolester umgesetzt. Durch Verseifung erhält man 9.7 g l-Phenyl^.S-bis-(m-methoxy-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 33 io der Theorie, bezogen auf das Diketon. P. 129-131°·

(b) 1.3-Bis-(m-methoxy-phenyl)-1.3-propaHdioh wurde analog dem Verfahren von SWAMER und HÄUSER, J. Am. Chem. Soc· 2£f !352 (I95o) aus m-Methoxy-benzoesäuremethyleater, m-Methoxy-acetophenon und Natriumhydrid hergestellt. P. 69-71°.

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Beispiel 29

11.8 g 3.3-Dibenzoyl-propionsäure-äthylester, 5.5 g Cyclohexyl -hydra ζ in und 3.0 g Eisessig werden 4 Stunden auf 14o° erhitzt. Die weitere Aufarbeitung und Verseifung erfolgt analog Beispiel 2 (a). Man erhält 11.1 g 1-Cyclohexyl-3.5-diphenyl-pyrazol-4—essigsäure; Ausbeute 81 $ 'der Theorie. F. 229-231°.

Beispiel 3o

(a) Io g 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säuremethylester und 4·7 g Phenylhydrazin werden 4 Stunden auf loo° erwärmt, die. Reaktionsmischung in Benzol aufgenommen und bei pH 3-4 mit Wasser extrahiert. Die Lösung wird eingeengt und der rohe Pyrazolessigester analog Beispiel 1 (b) in 2o ml Methanol und 25 ml 2n Natronlauge verseift. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (Kp. 5o-7o°) erhält man 7.1 g 1.5-Diphenyl-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 63 $> der Theorie. F. Io7-llo°.

(b) 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säure-methylester wird in hier nicht beanspruchter Weise wie folgt hergestellt: 23 g 3-Benzoyl-propionsäure-methylester, 3o g Dirnethylformamid-dimethylacetal und 1 g Eisessig werden 8 Stunden in einem Bad von 12o° erhitzt und dann in 3 Stunden das entstandene Methanol abdestilliert. Die Reaktionalösung wird i. Vak. eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Petroläther (Kp. 5o-7o°) umkristallisiert. Man erhält 14 g Produkt. P. 114-115°.

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Beispiel 31

5.5 g 4-Dimethylamino-3-benzoyl-buten-(3)-säuremethylester, 4.7 g p-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 2.0 g Natriumacetat und 2o ml Eisessig werden 3o Min. zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 2 (a) weiter aufgearbeitet. Man erhält 4.7 g 5-Phenyl~l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 67 $ der Theorie. F. llo-lll⁰.

Beispiel 32

5 g 4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoyl)-buten-(3)-säuremethylester, 2.ο g Phenylhydrazin und l.o g Eisessig werden 3 Stunden auf Ho⁰ erwärmt. Man arbeitet analog Beispiel 2 (a) auf und erhält 4.1 g l-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 73 io der Theorie. P. 185-186°.

4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoyl)-buten-(3)-säuremethylester wird in nioht beanspruchter Weise analog Beispiel 31 (b) aus 3-(p-Chlorbenzoyl)-propionsäuremethylester und Dimethylformamiddimethylacetal hergestellt. F. loo-lol⁰.

Beispiel 33

Aus 4-Dimethylamino-3-(p-chlorbenzoyl)-buten-(3)-säure-methylester, p-Chlorphenylhydrazin-sulfat und Natriumacetat wird analog Beispiel 31 in 6o #iger Ausbeute 1.5-Bie-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure erhalten. F. 195-196°.

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Beispiel 34

Io g Diisovalerylmethan (vgl. SWAMBR und HÄUSER) werden analog Beispiel 2 (b) mit 1.3 g 5o tigern Natriumhydrid und Io g Bromeesigsäureäthylester zur Umsetzung gebracht. Nach dem Einengen der benzolischen Lösung wird der Rückstand ungereinigten 3.3-Diisovalerylpropionsäure-äthylesters mit 6.5 g Phenylhydrazin und 4 g Eisessig 2 Stunden zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 2 (c) aufgearbeitet und verseift. Man erhält 7.5 g 3.5-Diisobutyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 44 # der Theorie, bezogen auf Diisovalerylmethan. F. 125-126°.

Beispiel 35

8 g l-Cyclohexyl^-p-tolyl-l^-propandion werden wie in Beispiel 34 mit 6.3 g Bromessigsäureäthylester und 1.6 g 5o tigern Natriumhydrid umgesetzt, das rohe Alkylierungsprodukt mit 3«8 g Phenylhydrazin zum Pyrazolester umgesetzt und dieser ohne weitere Reinigung der alkalischen Verseifung unterworfen. Man erhält 9.1 g 3-Cyclohexyl-l-pheriyl-5-(p-tolyl)-pyrazol-4-essigsäure; Ausbeute 74 °f° der Theorie. P. 189-191°.

l-Cyclohexyl-3-(p-tolyl)-1.3-propandion wurde aus 4-Methyl-acetophenon, Cyclohexancarbonsäuremethylester und Fatriumhydrid analog dem Verfahren von SWAMER und HÄUSER hergestellt. F. 55-56°.

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SAD ORIGINAL

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Beispiel 36

(a) 18 g 2-Methyl-3.3-diaoety^-propion3äure-äthyleater, lo.5 g Phenylhydrazin und 6.5 g Eisessig werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung und Verseifung erfolgt analog Beispiel 2 (a). Man erhält 14.6 g{£3.5-T rimethyl-1-phenylpyrazol-4-essigsäure? Ausbeute 71 $ der Theorie. F. 129 - 13o°.

(b) 2-Methyl-3.3-diacetyl-propionsäure-äthylester wird durch Alkylierung von Acetylaceton mit OL-Brompropionsäureäthylester und Natriumhydrid in Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt; Ausbeute 59 $> der Theorie. Kp._lQ 125-13o°.

Beispiel 37

2o g 1.3-Diphenyl-1.3-propandion, 4.3 g 5o 9^iges Natriumhydrid (in Paraffinöl) und 2o gaL-Brompropionsäureäthylester werden in 3oo ml Dimethylformamid 2o Stunden bei Raumtemperatur und 2o Stunden bei 5o° gerührt und analog den Beispielen 2 (b) und 2 (c) der entstehende 2-Methyl-3.3-dibenzoyl-propionsäure-äthylester aufgearbeitet, daa Rohprodukt mit 9·ο g Phenylhydrazin und 8 g Eisessig umgesetzt und der rohe Pyrazolester verseift. Man erhält 5.7 g6L-Methyl-1.3.5-triphenyl-pyrazol- -4-essigsäure; Ausbeute 17 1° der Theorie, bezogen auf das Diköton. F. 95-99°.

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Beispiel 38

ELne Lösung von 2.3 g 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-e3sigaäure in der äquivalenten Menge Natronlauge wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrührt. Man erhält das Natrium-Salz der Säure vom P. 216-217°. In der gleichen Weise wird das Natriumsalz der 1.3.5-Tri-phenyl-pyrazol-4-essigsäure hergestellt. F. 2o9-21o°.

Beispiel 39

Eine konzentrierte Lösung des Natrium-Salzes der 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-es3igsäure wird mit gesättigter Galciumchloridlöaung versetzt. Der Niederschlag wird mit Calciumchloridlösung und wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Das Calcium-Salz der Säure schmilzt bei 285-29o° unter Zersetzung.

Beispiel 4o»

Durch Zutropfen eines kleinen Überschusses Morpholin zu·einer Lösung von 3.5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure in Äther erhält man das Morpholin-Salz der Säure ala Niederschlag, ff. 131-132°.

- Patentansprüche -

Claims

3S

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Patentansprüche

1. Substituierte Pyrazol-4-essigsäuren und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen der allgemeinen Formel I

η ρ -ζ

in welcher R , R , R entweder gleich oder verschieden- sein können und Wasserstoff, eine niedere oder mittlere, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, vorzugsweise mit Ί bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die auch ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor und Brom, Alkoxy- oder Alkylmerkaptogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe und eine Phenylgruppe tragen

kann bedeuten, wobei nicht gleichzeitig R Wasserstoff und R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe sein soll, R zusätzlich für eine Benzylgruppe, die im Ring auch als Substituenten ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, steht, R^ eine niedere Alkylgruppe

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19463VQ

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X Wasserstoff oder ein salzbildendes pharmakologisch vertretbares ein- oder mehrwertiges Kation Y, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium,-Magnesium und Aluminium oder ein, gegebenenfalls auch quartäres Ammoniumion von Stickstoffbasen, wie z.B. Ammoniak, Äthanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Äthylendiamin, Glucosamin oder N-Methylglucosamin, bezeichnet.

2. Substituierte Pyrazol-4-essigsäuren und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen der allgemeinen Formel I

in denen X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung und die Substituenten R¹, R², R^ und R^ folgende Bedeutung haben:

R¹: H-, CH₅-, CH₂=CH-CH₂-, 11-C₄H₉-, (CH^gCH-CHg CyClO-C₆H₁₁-, C₆H₅-CH₂-, P-Cl-C₆H₄-CH₂-, C₆H₅-, P-Cl-C₆H₄-, m-Cl-C₆H₄-, 0-Cl-C₆H₄-, P-CH₃-C₆H₄-, Ia-OF₅-O₆H₄-, P-CH₅O-C₆H₄-, 3.4-(CH₅O)₂-C₆H₅-, P-C₆H₅-C₆H₄-

H* 1 Hi CH₅-, (CHj)₂OH-OH₂-, Cyclo-CgH^-, C₆H₅-, P-Cl-C₆H₄-, In-CH₅O-C₆H₄-

R⁵: CH₅-, (CH₅J₂CH-CH₂-, C₅H₅-, P-CH₅-C₆H₄, P-Cl-C₆H

Di-CH_xO-CcH.-
A 5 6 4

R⁴: H, CH₅.

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3. Antiphlogistiaoh, analgetiaoh und antipyretisoh wirkende substiuierte Pyrazol-4-essigsäuren und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen der allgemeinen Formel I

H-OOOX

wobei die Subatituenten R , R , Ir, R* und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Antiphlogistiach, analgetisch und antipyretisch wirkende substituierte 3?yrazol-4-essigsäuren und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen der allgemeinen Formel I

H-COOX

wobei die Subatituenten R¹, R², R^, und R^4- die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

5. 3,5-Dimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

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6. l,3»5-Triphenyl-pyrazol-4-eaaigaäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

7. 3,5-Dimethyl-l- £ 3,4-dimethoxy-phenyl-(l)] -pyrazol-4-esaigaäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

8. 3»5-Dimethyl-l-(p-tolyl)-pyrazol-4-eaaigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

9. 3,5-Dimethyl-l-(oC, «.,«t-trifluor-m-tolyl) -pyrazol- f 4-essigaäure und deren Salze mit anorganischen

und organischen Basen.

Io.3,5-Dimethyl-l-(p-methoxy-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen. . ■-■ ■

11.3»5-Dimethyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-easigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen. ·

12.3.5-Dimethyl-l-(m-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze.mit anorganischen und organischen Basen.

13.3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-eaaigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

14.3,5-Dimethyl-l-n-butyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

15·315-Dimethyl-l-isoamyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

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J3

16. 3,5-Dimethyl-l-allyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

17. 3,5-Dimethyl-l-benzyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

18. 3,5-Dimethyl-l-(p-Chlor-benzyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen·

19· 3,5-Dimethyl-l-(p-biphenylyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

20. 3-Methyl-l,5-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

21. 3-Methyl-5-phenyl-l-(m-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

22. 3-Methyl-5-phenyl-l-(p-ohlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

23· 3-Methyl-5-phenyl-l-(p-biphenylyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

24. 3-Methyl-l-phenyl-5-(p-chlor-phenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

25· 3,5-Diphenyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigaäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

26. 3,5-Diphenyl-l-(o-ehlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen,

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194637

27. 3,5-M phenyl-l-(cU^öL-trifluor-m-tolyl )-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

28. l-Methyl-3,5-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

29. 3,5-Diphenyl-lH-pyrazgl-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

30. ln-Butyl-3»5-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

31. l-Phenyl-3»5-bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

32. l-Phenyl-3,5-bis-(m-niethoxyphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

33. l-Cyclohexyl-3,5-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen·

34. l,5-Diphenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

35. 5-Phenyl-l-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

36. l-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

37. l_f5-Bis-(p-chlorphenyl)-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

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Ί946370

38. 3»5-Diisobutyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

39. 3-Cyclohexyl-l-phenyl-5-(p-tolyi)-pyrazol-4-e3sigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

40. oC,3,5-Trimethyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

41. oC-Methyl-1,3»5-triphenyl-pyrazol-4-essigsäure und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.

42. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine wirksame Dosis einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 41 neben gebräuchlichen Zusatz- und Trägerstoffen enthalten.

43· Verfahrenyfeur Herstellung der 3ubstibuierben Pyrazol-4-essigsäuren und deren Salze mit anorganischen und organischen Basen der allgemeinen Formel I

R⁴
GH-GOOX

in welcher die Subatituenben R¹, R², Jp_f R^ und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daaa man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

BAD ORIGINAL

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in der A für ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe, vorzugsweise für eine Ester-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Hydrazid-, Azid-, Iminoester-, Amidin-, Nitril-, Hydroxamsäure- oder Trihalogenmethangruppe steht und die Reste R , R , R^ und R⁴ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in neutralem, saurem oder alkalischem Milieu der Hydrolyse oder, wenn A für eine tertiäre Alkylestergruppe, vorzugsweise eine tertiäre Butylestergruppe steht, der Thermolyse und wenn A für eine Benzylestergruppe steht, der Hydrogenolyse unterwirft und die Säuren der Formel I (X=H) gegebenenfalls durch Ansäuern aus den Lösungen ihrer Salze in Freiheit setzt bzw. die Salze durch Einengen oder Aussalzen aus der alkalischen Lösung ausfällt,

b) 0-Dicarbonylverbindungen der Formel III bzw, die Derivate deren Enolform der Formel IV, mit Hydrazinen der Formel V

>² ,R²

C-CH-COOH

III IV

umsetzt, wobei in den Formeln III bis V die Substituenten R , R , R⁹ und R⁴ die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I und Z für die Gruppen OH, OR, OCOR, NH₂ und NR² sowie R für einen Niederalkylreat stehen,

c) dia Salze der Formel I (X=Y) durch Umsetzung der freien Säuren mit entsprechenden anorganischen und organischen Basen gewinnt oder über eine doppelte

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BAD ORIGINAL

Umsetzung durch Austausch des Kations Yt in einem Salz der Formel I (X=Y-,) gegen ein anderes Kation Yp, wobei Y-, und Yp ungleich, aber sonst gleichbedeutend mit Y sind.

44. Substituierte Pyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel II

H-A

in denen A für COOCH,,

COUCH,

»1 τ

und die Substituenten R , ^. ,
Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

₅, CN und CONH₂ steht R⁵ und R⁴ die in

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