JPS5929599B2 - ７−アミノセフアロスポラン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の方法は、一般式（Ｉ） （但し、Ｘは水素、ヒドロキシル基、アセテート基、求
核性残基を表わす）で示されるセフアロスポリンＣある
いはその誘導体またはそれらの塩類（以下、セフアロス
ポリン化合物と略す）を過酸化水素の存在下に、一般式
ＲＣＯＣＨＯ（但し、Ｒは水酸基、アミノ基、フエニル
基を表わす）で示されるｄ−ケトアルデヒド誘導体また
はそれらの塩類（以下、アルデヒド誘導体と略す）と反
応させて、一般式（）（但し、Ｘは上記に同じ）．で示
される７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体を選択的に
得る方法に関するものであり、その目的とするところは
、低毒性の広範な薬効を有するセフアロスポリン系抗生
物質の合成原料である７ーアミノセフアロスポラン酸誘
導体を工業的に安価に、しかも、容易に製造する方法を
提供するものである。

従来、７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体（）を製造
する方法としては、例えば、発酵法によつて得たセフア
ロスポリン化合物を、Ｄ−アミノ酸酸化酵素を用いて７
ーアミノセフアロスポ．ラン酸誘導体（）に導く方法（
ペルキー特許第７３６９３４号、日本特許公開公報昭４
７一３９５９５号）が知られている。

そして、これらの方法においては、中間体として、例え
ば、下記の式（）に示す７ーアミノセフアロスＣのα−
ケトアジピン酸誘導体（以下、ｄ−ケト誘導体と略す）
を多量生成するので、このｄ−ケト誘導体の生成を抑制
するために、反応系内にナトリウムアジドなどの酵素阻
害剤を共存させる方法が報告されている。しかし、これ
らの方法は、Ｄ−アミノ酸酸化酵素を生産するために、
その工業的設備として膨大なものを必要とすること、人
体に有害なナトリウムアジドなどの酵素阻害剤を大量に
用いる必要があること、目的物の生産を安定して行うこ
とが困難であることなどの欠点を有するために、これら
を工業的に実施する方法としては必ずしも有利とはいえ
ない。

また、本発明者らは、これらの欠点に鑑み、セフアロス
ポリン化合物（Ｉ）をアルデヒド誘導体と反応させて７
ーアミノセフアロスポラン酸誘導体を効率良く得る方法
を完成した（特願昭５０８６３６）。

しかし、上記発明の方法においても、中間体としてのα
−ケト誘導体の残存を完全に抑制することができず、し
たがつて、目的とする７ーアミノセフアロスポラン酸誘
導体（）の生成率を低下するばかりでなく、これら中間
体あるいは副反応物との分離が極めて困難であるという
欠点を有していた。

特に本発明の方法における中間体であるα−ケト誘導体
は化学的に非常に不安定であつて、複雑な反応を伴い、
さらに反応を煩雑にするなどの欠点を有していた。本発
明者らは、本発明者らの発明になる上記方法について鋭
意研究を重ねた結果、セフアロスポリン化合物をアルデ
ヒド酸誘導体で処理して、７アミノセフアロスポラン酸
誘導体を得る反応において、反応系内に過酸化水素を共
存することによつて、目的とする７ーアミノセフアロス
ポラン酸誘導体を選択的に、しかも、高収率で得ること
を見出し、本発明の方法を完成した。

本発明の方法は、過酸化水素の存在下にセフアロスポリ
ン化合物をアルデヒド酸誘導体と反応させて、７ーアミ
ノセフアロスポラン酸誘導体を得る方法であり、化学反
応的には、セフアロスポリン化合物（１）からα−ケト
誘導体（）を得る反応と、α−ケト誘導体（）から７ー
アミノセフアロスポラン酸誘導体を生成する反応の二段
の反応から成立つている。

すなわち、セフアロスポリン化合物からα−ケト誘導体
を得る反応は、セフアロスポリン化合物を水溶液中アル
デヒド誘導体と反応させて主として得ることができるの
に対して、ｄ−ケト誘導体から７ーアミノセフアロスポ
ラン酸誘導体は、主としてα−ケト誘導体を水溶液中過
酸化水素と反応させることによつて行われる。

セフアロスポリン化合物をアルデヒド誘導体と反応させ
てα−ケト誘導体に導く反応においても、一部７ーアミ
ノセフアロスポラン酸誘導体を生成するけれども、中間
体として生成したα−ケト誘導体が化学的に非常に不安
定であるために、反応系内に過酸化水素を共存せしめる
ことによつて、安定な７ーアミノセフアロスポラン酸誘
導体に生成した中間体のα−ケト誘導体を導き、７ーア
ミノセフアロスポラン酸誘導体を選択的に、かつ高収率
で得る点に本発明の方法の特徴がある。

本発明の方法において、反応系内に過酸化水素を共存せ
しめる方法としては、過酸化水素あるいはその水溶液を
反応系内に添加してもよく、また、反応系内において過
酸化水素を生成する化合物、例えば、過ホウ素酸ナトリ
ウムなどを反応系内に添加する方法を用いてもよい。本
発明の方法において用いる過酸化水素の量は、他の反応
条件、例えば、反応液の水素イオン濃度、反応温度、出
発物質として用いるセフアロスポリン化合物の種類及び
濃度などによつて若干異なるけれども、出発原料として
用いるセフアロスポリン化合物１モルに対して等モル以
上、好ましくは３０倍モル以下である。

出発原料であるセフアロスポリン化合物及び目的物であ
る７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体代容易に酸化さ
れて、そのセフエム環の分解を伴うから、必要以上に大
量の過酸化水素を用いることは好ましくない。αケト誘
導体と過酸化水素を反応して７ーアミノセフアロスポラ
ン酸誘導体を得る反応は、通常、ＰＨ２．Ｏ〜６．０の
酸性側において、特に，Ｈ２．Ｏ〜４．０において最も
効率良く進行する。水素イオン濃度が低いアルカリ側で
は、ｄ−ケト誘導体と過酸化水素との反応速度が低下し
、一方、ＰＨ２．Ｏを超える酸性側では、過酸化水素が
反応系内に溶解し難く遊離し、結果として目的とする７
ーアミノセフアロスポラン酸誘導体の生成率を大巾に低
下するので好ましくない。一方、セフアロスポリン化合
物からｄ−ケト誘導体を得る反応は、セフアロスポリン
化合物を水溶液中、アルデヒド誘導体と反応させること
によつて行われる。

本発明の方法において、セフアロスポリン化合物からα
−ケト誘導体を得る反応は、ＰＨ３．ＯからＰＨ８．Ｏ
、特にＰＨ３．５からＰＨ６．Ｏにおいて最も効率良く
進行する。

反応時のＰＨが８．０を超えるアルカリ側においては、
セフアロスポリン化合物およびｄ−ケト誘導体が不安定
で分解し、副反応を伴つて、目的とするｄ−ケト誘導体
あるいは７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体の生成率
を低下するので好ましくない。また、本発明の方法にお
いて用いるアルデヒド誘導体の量は、化学量論的には出
発原料であるセフアロスポリン化合物に対して等モル以
上あればよいが、他の条件、例えば、セフアロスポリン
化合物の種類、反応温度、共存する不純物の種類あるい
は量などによつて適宜増加される。必要以上に大量のア
ルデヒド誘導体を用いることは、反応に特に何らの影響
も与えないが、経済的ではない。本発明の方法の特徴は
、セフアロスポリン化合物をアルデヒド化合物と反応さ
せて、７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体を得る反応
において、反応系内に過酸化水素を共存することによつ
て、７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体を選択的に、
しかも、高収率で得る点にある。

本発明の方法において添加する過酸化水素は、セフアロ
スポリン化合物からｄ−ケト誘導体を得た後に添加する
方法を用いてもよく、また、セフアロスポリン化合物と
アルデヒド誘導体との反応時に初めから共存させて、生
成したα−ケト誘導体を７ーアミノセフアロスポラン酸
誘導体に導く方法を用いてもよい。

中間体として得られるαケト誘導体は化学的に不安定で
あるので、例えば、これを精製した後に過酸化水素を反
応させるのは、必ずしも好ましいことＸは云えない。ま
た、本発明の方法において、セフアロスポリン化合物と
アルデヒド誘導体を反応させてｄ−ケト誘導体を得る反
応の反応速度を、例えば、鉄、コバルト、ニツケル、亜
鉛、マンガン、銅、カルシウム、アルミニウムなどの金
属と硫酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸などの酸とからな
る塩を添加することによつて促進することは、特に効果
的である。

また、これら金属塩と共に、さらに、例えば、ピリジン
などの三級環状アミン、イミダゾールなどの二級環状ア
ミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、メチルアミ
ンなどの鎖状アミンを共存させて反応時間を短縮させる
方法を用いることは、副反応物の生成を抑制して、より
好結果を与えることができる。これら金属塩、有機アミ
ン類の添加量は、それらの種類及び他の反応条件によつ
て適宜決定される。必要以上に大量に用いることは、目
的とする７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体の精製を
困難にするので必ずしも好ましくない。本発明の方法に
おける反応温度はＯ′Ｃから５０℃の範囲で行われる。

しかし、出発原料として用いるセフアロスポリン化合物
及び中間体として得られるｄ−ケト誘導体は化学的に不
安定であるために、必要以上に高温側で行うことは好ま
しくない。最も経済的には所謂室温以下である。また、
本発明の方法における反応時間は、他の反応条件、例え
ば、金属塩あるいは有機アミン類の有無、反応における
水素イオン濃度、反応温度などによつて適宜決定される
。本発明の方法においては、その反応時間は通常３０分
以上、２４時間で充分である。本発明の方法によつて得
られる７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体は、上記反
応条件下において比較的安定であり、反応時間が長いこ
とは特にその反応の本質において悪影響を与えないけれ
ども、いたずらに長時間の反応を行うことは、必ずしも
好ましいことではない。

本発明の方法によつて得た７ーアミノセフアロスポラン
酸誘導体は、通常の方法、例えば、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、ｎ−ブタノールなどの有機溶媒を用いて反応溶媒
から抽出、精製する方法などによつて精製することがで
きる。

本発明の方法の今一つの特徴は、これを水溶液中の反応
として実施しうる点にある。

したがつて、例えば、セフアロスポリン化合物の培養液
から、これらセフアロスポリン化合物を精製単離するこ
となく、直接本発明の方法を適用して７ーアミノセフア
ロスポラン酸誘導体に導くことができる。このことは、
本発明の方法を工業的に実施する上で極めて有利な点で
ある。本発明の方法によつて得た７ーアミノセフアロス
ポラン酸誘導体は、例えば、イミノエーテル法を適用し
て、例えば、医薬品原料として用いられる３置換メチル
ー７β−アミノセフアロスポラン酸に導くことができる
。

以下、実施例をもつて、さらに詳細に本発明の方法を説
明する。

但し、これら実施例は本発明の方法の１例を示すもので
あつて、本発明の方法を限定するものではない。実施例
１ ７４，２％の純度を有するセフアロスポリンＣ（以下Ｃ
ｅｐｈ−Ｃと略す）のナトリウム塩の結晶４７（すなわ
ちＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩として２．９７７）及び酢
酸銅３．３７を１２０ｍ１の水に溶解した。

ここで反応液のＰＨは３．９であつた。この反応液を室
温で攪拌しながら、グリオキシル酸６．２４ｙ及びピリ
ジン５．５ｍ１を含む水溶液１２０ｍ１を１時間かけて
滴下した。反応終了時におけるＰＨは４．６であつた。
その後、１規定硫酸でＰＨ３．Ｏとし、１５％過酸化水
素水６０ＣＣを１時間かけて滴下し、さらに１０分攪拌
を続けた後、硫酸を加えてＰＨｌ．５とし、反応を終結
させた。こｋで分析すると、３−アセトキシメチルー７
β（４−カルボキシブタンアミド）３−セフエム４−カ
ルボン酸の生成率は９２％であつた。３アセトキシメチ
ルー７β一（５−カルボキシ−５一オキソペンタンアミ
ド）３−セフエム一４カルボン酸は検出されなかつた。

この反応液を酢酸エチルエステル５００ｍ１で３回抽出
し、集めた酢酸エチルエステル抽出液を４０゜Ｃ以下で
減圧濃縮し、約２００ｍ１とした後、無水硫酸ナトリウ
ムを使用し、一夜乾燥した。

この液を▲過した後、残渣を少量の酢酸エチルエステル
で洗浄し、さらに４０℃以下で１０ｍ１まで減圧濃縮し
、ついで激しく攪拌しながら石油エーテル２００ｍ１中
に滴下した。生成した沈殿を遠心分離し、上清液をデカ
ンテーシヨンで除いた後、石油エーテルを加えて沈澱を
サスペンドさせ、もう一度遠心分離した。上情液をデカ
ンテーシヨンで除いた後、真空中アルミナ上ですばやく
乾燥することにより、３−アセトキシメチルー７β一（
４カルボキシブタンアミド）３−セフエム一４カルボン
酸の淡黄色固体２，３８７が得られた。結晶取得効率８
８．０％（純度９６９％）。実施例 ２ ７４．２％の純度を有するＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩の
結晶１，５７（すなわちＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩とし
て１．１１７）及び硫酸銅４０６ｍ９を１００ｍｅの水
に溶解した。

反応液のＰＨは３．９であつた。室温で攪拌しながら、
グリオキシル酸２．３７及びトリエチルアミン１．５ｍ
１を含む水溶液１００ｍ１を２０ｍ１ずつ３０分毎に添
加した。さらに各添加後、１０分経過時に２０％過酸化
水素水を３ｍ１ずつ加えた。さらに３０分間攪件反応せ
しめた。反応終了時のＰＨは３５であつた。さらに３０
分間攪拌反応せしめた後、反応液に硫酸を加えてＰＨｌ
．５とし、反応を終結させた。こＸで分析すると、３ア
セトキシメチルー７β−（４−カルボキシブタンアミド
）３−セフエム一４−カルボン酸の生成率は８７．８％
であつた。この反応液を実施例１に示した方法により、
３アセトキシメチルー７β−（４−カルボキシブタンア
ミド）３−セフエム一４−カルボン酸の淡黄色固体０．
８６ｆが得られた。

結晶取得効率８３．１％（純度９５，１％）。実？１３ セフアロスポリウム・アクレモニウムの醗酵液を沢過に
より除菌した後、酸性処理（ＰＨ２．８）して、含有さ
れるペニシリンＮを分解した後、−旦沢過し、残渣を洗
滌、洗液と沢液を合わせてＣｅｐｈ−Ｃ３２２３γ／ｍ
ｌを含有する液４．６１を得た。

これを活性炭カラムに通液させて吸着し、水により洗滌
後、０．３規定水酸化ナトリウム７００ｍ１を含有する
３％ｎ−ブタノール７Ｆ．で溶出し、所望のフラクシヨ
ンを採取した。これをＰＨ６．Ｏに調整し、４０℃以下
で減圧濃縮してＣｅｐｈ−Ｃ４Ｏ即／ｍｌを含有する淡
黄色溶液２７５ｍ１を得た。この溶液１００ｍｅを水酸
化ナトリウムでＰＨ６．５に調整し、これに酢酸亜鉛２
．１７を加え、室温で攪拌しながらグリオキシル酸４．
６７及びγ−ピコリン９．４ｍ１を含む水溶液５００ｍ
１を１時間半かけて滴下した。反応に当つてはＰＨが５
．０となるように水酸化ナトリウムを加えた。この時反
応液θ一／部を採取し、沢紙ペーパークロマトグラフイ
一分析を行なうと、３−アセトキシメチルー７β−（５
−カルボキシ−５一オキソペンタンアミド）３−セフエ
ム一４−カルボン酸及び３−アセトキシメチルー７β一
（４一カルボキシブタンアミド）３−セフエム一４−カ
ルボン酸の生成率は、それぞれ６１％、１８％であるこ
とが判明した。さらに３０分間攪拌反応せしめ、硫酸に
よりＰＨ３．Ｏに下げた後、３５％過酸化水素水６０ｍ
１を滴下し、さらに１５分間攪拌を続けた後、硫酸を加
えてＰＨｌ．５とし、反応を停止させた。

こＸで分析すると、３−アセトキシメチルー７β−（４
−カルボキシブタンアミド）３−セフエム一４−カルボ
ン酸の生成率７６．１％であつた。３アセトキシメチル
ー７β一（５−カルボキシ−５オキソペンタンアミド）
３−セフエム一４−カルボン酸は検出されなかつた。

この反応液を実施例１に示した方法により、３アセトキ
シメチルー７β一（４−カルボキシブタンアミド）３−
セフエム一４−カルボン酸の淡黄色固体３．３８Ｖが得
られた。

結晶取得効率７１．７％（純度７８．８％）。実施例
４ セフアロスポリウム・アクレモニウムの醗酵液を沢過に
より除菌した後、酸性処理（ＰＨ２．８）して含有され
るペニシリンＮを分解した後、再び沢過し、残渣を洗滌
、洗液と沢液を合せてＣｅｐｈ−Ｃ４７６２γ／ｍｌを
含有する溶液３１を得た。

この溶液２００ｍ１を水酸化ナトリウムでＰＨ７．Ｏに
調整し、硫酸コバルト３５０ηとピペラジン１９４Ｗ９
を加え、３７゜Ｃに加温し、撹拌しながらフエニルグリ
オキザール３．４ｆをｌ時間かけて滴下した。この際、
反応液のＰＨを５．０となるよう水酸化ナトリウム・硫
酸で調整した。さらに３７℃で３０分間攪拌反応せしめ
た後、硫酸でＰＨ３．Ｏとし、飽和過ホウ酸ナトリウム
溶液４３９ｍ１を滴下し、さらに１０分攪拌を続けた後
、硫酸を加えてＰＨｌ．５とし、反応を終結させた。こ
Ｘで分析すると、３−アセトキシメチルー７β−（４一
カルボキシブタンアミド）３−セフエム一４カルボン酸
の生成率７０．１％であつた。この反応液を実施例１に
示した方法により、３アセトキシメチルー７β−（４−
カルボキシブタンアミド）３−セフエム一４−カルボン
酸の黄色固体７９０Ｗ１９が得られた。

結晶取得効率６４．４％（純度７２．２％）。実施例
５ ７４．２％の純度を有するＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩の
結晶１．２５ｔ（すなわちＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩と
して９２８ｍ９）及び硫酸ニツケル７９１ｍ９を１５０
ｍ１の水に溶解し、５℃で攪拌しながらグリオキシル酸
２．１６７及びイミダゾール２０４ｍ９を添加した。

反応は水酸化ナトリウム水溶液を適宜加えることにより
ＰＨ５，Ｏとした。２時間撹拌反応せしめた後、飽和過
ホウ酸カリウム水５３．０ｍ１を滴下し、さらに３０分
攪拌を続けた後、塩酸を加えてＰＨｌ．５とし、反応を
終結させた。

０２．で分析すると、３−アセトキシメチルー７β（４
−カルボキシブタンアミド）３−セフエム４−カルボン
酸の生成率８１．４％であつた。

この反応液を実施例１に示した方法により、３アセトキ
シメチルー７β−（４−カルボキシブタンアミド）３−
セフエム一４−カルボン酸の淡黄色固体８２２ηが得ら
れた。結晶取得効率８０．５％（純度８０．３％）。硫
酸ニツケルを用いる替わりに以下に示す金属化合物を用
いる以外は全く同様に処理した。

実施例 ６７４．２％の純度を有するＣｅｐｈ−Ｃナト
リウム塩の結晶２．３ｙ（すなわちＣｅｐｈ−Ｃナトリ
ウム塩として１．７１７）を２Ｍリン酸バツフア一（Ｐ
Ｈ４．６）３００ｍ１に溶解し、５゜Ｃで攪拌しながら
グリオキシル酸ナトリウム塩４．７ｆを含む２Ｍリン酸
バツフア一（ＰＨ４．６）３００ｍ１を３０分かけて徐
々に滴下した。

これをさらに２時間攪拌反応せしめた後、１５％過酸化
水素水３３ｍ１を連続的に添加し、次いで１５分間攪拌
し、硫酸でＰＨｌ．５に低下せしめることにより反応を
停止させた。ここで分析すると、３−アセトキシメチル
ー７β一（４−カルボキシブタンアミド）３セフエム一
４−カルボン酸の生成率５６．４％であつた。この反応
液を実施例１に示した方法により、３アセトキシメチル
ー７β一（４−カルボキシブタンアミド）３−セフエム
一４−カルボン酸の淡黄色固体１．６５ｙが得られた。

結晶取得効率７１．２％（純度５２％）。実施例 ７ 実施例１において、Ｃｅｐｈ−Ｃナトリウム塩を用いる
替わりに、５６．３％の純度を有するデアセチルＣｅｐ
ｈ−Ｃナトリウム塩の結晶３ｒ（すなわちデアセチルＣ
ｅｐｈ−Ｃナトリウム塩として１．６８９７）を用いる
以外は、全く同様に処理した。

途中、反応液中の３−ヒドロキシメチル７β一（４−カ
ルボキシブタンアミド）３−セフエム一４−カルボン酸
の生成率は９０％であつた。３−ヒドロキシメチルー７
β−（４−カルボキシブタンアミド）３−セフエム一
４ −カルボン酸の淡黄色固体１．２ｙが得られた。

結晶取得効率８０．７％（純度９２．５％）。実施例
８ 実施例１において、Ｃｅｐｈ−Ｃナトリウム塩を用いる
替わりに、８３％の純度を有するデアセトキシＣｅｐｈ
− Ｃナトリウム塩の結晶５ｙ（すなわちデアセトキシ
Ｃｅｐｈ− Ｃナトリウム塩として４．１５Ｖ）を用い
る以外は、全く同様に処理した。

途中、反応液中の３−メチルー７β−（ ４ −カルボ
キシブタンアミド）３−セフエム一 ４ −カルボン酸
の生成率９５．２％であつた。

３−メチルー７β一（ ４ −カルボキシブタンアミド
）３−セフエム一４−カルボン酸の淡黄色固体３．００
Ｖが得られた。結晶取得効率８５．５％（純度９６．７
％）。実施例 ９ 実施例１において、Ｃｅｐｈ−Ｃナトリウム塩を用いる
替わりに、８３．９％の純度を有するＮ一〔７ − Ｄ
−（ ５ −アミノアジピンアミド）３−セフエム一
３ −イルメチル〕ピリジウム一４−カルボン酸の結
晶３ｙを用いる以外は、全く同様に処理した。

途中、反応液中のＮ＝〔７ −（ ４ −カルボキシブ
タンアミド）３−セフエム一 ３ −イルメチル〕ピリ
ジニウム−４−カルボン酸の生成率は８２．０％であつ
た。Ｎ−〔７ −（ ４ −カルボキシブタンアミド）
３−セフエム一 ３ −イルメチル〕ピリジニウム−４
−カルボン酸の淡黄色固体２．１ｙが得られた。結晶取
得効率７８．１％（純度８６．０％）。実施例 １０ 実施例６において、グリオキシル酸ナトリウム塩を用い
る替わりに、グリオキシル酸アミド４．６ｖを用いる以
外は、全く同様に処理した。

途中、反応液中の３−アセトキシメチルー７β−（ ４
一カルボキシブタンアミド）３−セフエム＝ ４ −
カルボン酸の生成率７５．９％であつた。３−アセトキ
シメチル＝７β一（ ４ −カルボキシブタンアミド）
３−セフエム一 ４ −カルボン酸の淡黄色固体１．６
５ｙが得られた。結晶取得効率７０．６％（純度６７．
９％）。実施例 １１ ７４．２％の純度を有するＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩の
結晶１．３Ｖ（すなわちＣｅｐｈ− Ｃナトリウム塩と
して９６５Ｔｆ！９）を２５０ｍ１の水に溶解し、酢酸
銅４４１〜を加え、ＰＨを５．０に保ち、室温で攪拌し
ながらグリオキシル酸５０６Ｗ１ｙを添加した。

さらに２時間攪拌した後、１規定硫酸でＰＨ３．Ｏとし
、１５％過酸化水素水１．９ｍ１を添加した。さらに１
０分間攪拌した後、硫酸でＰＨｌ．５とし、反応を終結
させた。

こゝで分析すると、３−アセトキシメチルー７β一（
４ −カルボキシブタンアミド）３−セフエム一４−カ
ルボン酸の生成率は７７．３％であつた。この反応液を
実施例１に示した方法により、３−アセトキシメチルー
７β一（ ４ −カルボキシブータンアミド）３−セフ
エム一４−カルボン酸の淡黄色固体８９２〜が得られた
。

結晶取得効率７２．０％（純度６８．８％）。実施例
１２ ７４．２％の純度を有するＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩の
結晶１．９ｙ（すなわちＣｅｐｈ−Ｃナトリウム塩とし
て１．４ｙ）を３５０ｍ１の水に溶解し、ビリジン２ｍ
１を加え、ＰＨを４．６に保ち、室温で攪拌しながらグ
リオキシル酸７３６〜を添加した。

さらに２時間攪拌した後、１規定硫酸でＰＨ３．Ｏとし
、２５％過酸化水素水２．５ゴを添加した。さらに１０
分間攪拌した後、硫酸でＰＨｌ．５とし、反応を終結さ
せた。こゝで分析すると、３−アセトキシメチルー７β
−（ ４ −カルボキシブタンアミド）３ −ーセフエ
ム一 ４ −カルボン酸の生成率は７７．１％であつた
。この反応液を実施例１に示した方法により、３−アセ
トキシメチルー７β一（ ４ −カルボキシプタンアミ
ド）３−セフエム一４−カルボン酸の淡黄色固体１．３
Ｖが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｘ
   はアセテート基、ヒドロキシル基、求核性残基、または
   水素を表わす）で示されるセフアロスポリンＣあるいは
   その誘導体またはそれらの塩類を過酸化水素の存在下に
   、一般式ＲＣＯＣＨＯ（但し、Ｒはアミノ基、フェニル
   基、水酸基を表わす）にて示されるα−ケトアルデヒド
   誘導体またはそれらの塩類と反応させて、一般式（II）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘは上記に同じ）で示される７−アミノセフア
   ロスポラン酸誘導体を選択的に得ることを特徴とする７
   −アミノセフアロスポラン酸誘導体の製造法。