JPS58201788A - ペニシラン酸1、1−ジオキサイドおよびその誘導体の製造法 - Google Patents
ペニシラン酸1、1−ジオキサイドおよびその誘導体の製造法Info
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- JPS58201788A JPS58201788A JP58069076A JP6907683A JPS58201788A JP S58201788 A JPS58201788 A JP S58201788A JP 58069076 A JP58069076 A JP 58069076A JP 6907683 A JP6907683 A JP 6907683A JP S58201788 A JPS58201788 A JP S58201788A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペニシラン酸1.1−ソオキサイドおよびその
誘導体の製造法並びにその製造用新規中間体に関する。
誘導体の製造法並びにその製造用新規中間体に関する。
βラクタム抗生物質に対する酸槽のバクテリアにより示
される耐性の間に推定される関連がβ−ラクタマーゼ阻
害剤についての徹底的研究へと導びいてきた。
される耐性の間に推定される関連がβ−ラクタマーゼ阻
害剤についての徹底的研究へと導びいてきた。
ペニシラン酸およびβ−ラクタムメチレン炭素原子に置
換基を有するその誘導体並びにこれらの塩およびエステ
ルが、例えば種々のバクテリアに存在スるいくつかの型
のβ−ラクトマーゼの有効な阻害剤として有用な4理学
的性質を有していることが公知である。これらは経口投
与あるいは非経口投与し得る。
換基を有するその誘導体並びにこれらの塩およびエステ
ルが、例えば種々のバクテリアに存在スるいくつかの型
のβ−ラクトマーゼの有効な阻害剤として有用な4理学
的性質を有していることが公知である。これらは経口投
与あるいは非経口投与し得る。
本発明は。
〔ただし、Xは水素またはハロゲン原子(好ましくは塩
素、例えばオランダ特許出願第8100209号および
相当する英国特許明細番車2070592 A号参照の
こと)またはアセトキシ基の如き置換基を表わす〕のペ
ニシラン酸化合物並びに核酸の製薬的に許容し得る塩ま
たは核酸のエステルの製造に関する。Xが水素を表わす
一般式夏の化合物はペニシラン酸1.1−ジオキサイド
C以下PASと略記する)である。
素、例えばオランダ特許出願第8100209号および
相当する英国特許明細番車2070592 A号参照の
こと)またはアセトキシ基の如き置換基を表わす〕のペ
ニシラン酸化合物並びに核酸の製薬的に許容し得る塩ま
たは核酸のエステルの製造に関する。Xが水素を表わす
一般式夏の化合物はペニシラン酸1.1−ジオキサイド
C以下PASと略記する)である。
上記の製薬的に許容し得る塩は、ナ) IJウム、カリ
ウム、カルシウムおよびマグネシウムの如き、無毒性の
金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例
えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアきン)、
プロカイン、ジベンジルアj 7 % N−ベンジル−
β−フェネチルアミン、1−エフエナミド% N、N’
−ジベンジル−エチレンジアミン、デヒドロアビエチ
ルアぐン、N、N’−ビス(デヒド四アビエチル)エチ
レンジアミン、N−C低級)アルキルピペリジン(例え
ばN−エチルピペリジン)およびペニシリンおよびセ7
アロスポリンの製薬的に許容し得る塩を形成するのに使
用されたその他のアミンの如き無毒性アミンの塩を包含
する。最も好ましい塩はアルカリ金属塩、すなわちナト
リウム塩およびカリウム塩、並びにアンモニウム塩であ
る。
ウム、カルシウムおよびマグネシウムの如き、無毒性の
金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例
えばトリアルキルアミン(例えばトリエチルアきン)、
プロカイン、ジベンジルアj 7 % N−ベンジル−
β−フェネチルアミン、1−エフエナミド% N、N’
−ジベンジル−エチレンジアミン、デヒドロアビエチ
ルアぐン、N、N’−ビス(デヒド四アビエチル)エチ
レンジアミン、N−C低級)アルキルピペリジン(例え
ばN−エチルピペリジン)およびペニシリンおよびセ7
アロスポリンの製薬的に許容し得る塩を形成するのに使
用されたその他のアミンの如き無毒性アミンの塩を包含
する。最も好ましい塩はアルカリ金属塩、すなわちナト
リウム塩およびカリウム塩、並びにアンモニウム塩であ
る。
上記酸のエステルは、製薬的に許容できしかも生体内で
遊離の酸に加水分解すると当業界で知られているものが
好ましい。好ましいエステルはメチレン単位の一個もし
くは複数の水素原子が必要により一個もしくは2個のメ
チル基またはエチル基および1〜5個の炭素原子を含有
するアルキル基で置換されているアルキルカルボニルオ
キシメチレン基、特にピバロイルオキシメチル基をもつ
ものまたはフタリド−3−イルエステルである。
遊離の酸に加水分解すると当業界で知られているものが
好ましい。好ましいエステルはメチレン単位の一個もし
くは複数の水素原子が必要により一個もしくは2個のメ
チル基またはエチル基および1〜5個の炭素原子を含有
するアルキル基で置換されているアルキルカルボニルオ
キシメチレン基、特にピバロイルオキシメチル基をもつ
ものまたはフタリド−3−イルエステルである。
本発明の主たる目的は、一般式Iのペニシラン酸1.1
−ジオキサイド並びにその塩およびエステルを製造する
ための経済性に富み(例えばlワン−ポット(one−
pot ) lで可能な)工業的に適用し得る方法を提
供することにある。上記化合物は、例えばオランダ特許
出願箱7806126(英国特許出願第2000138
A号に相当)、米国特許第4276285号、およびオ
ランダ特許出願第8001285号(英国特許出願第2
045755A号)の明細書により既に公知である。
−ジオキサイド並びにその塩およびエステルを製造する
ための経済性に富み(例えばlワン−ポット(one−
pot ) lで可能な)工業的に適用し得る方法を提
供することにある。上記化合物は、例えばオランダ特許
出願箱7806126(英国特許出願第2000138
A号に相当)、米国特許第4276285号、およびオ
ランダ特許出願第8001285号(英国特許出願第2
045755A号)の明細書により既に公知である。
概略すれば1本発明の一局面は、一般式(ただしXは前
記の定義どおりであり、Rは水素またはペニシリン分野
に公知のような製薬的に許容し得るエステル基、例えば
前記のものを表わす)の6−α−ブロモおよび/または
6,6−ジブロモベニシラ/酸1.1−−)オキサイド
誘導8体を出発原料とし、該化合物を6−位で脱臭素し
て一般式■の化合物を得、必要により得られた酸(R=
H)を製薬的に許容し得る塩またはエステルに変換する
。
記の定義どおりであり、Rは水素またはペニシリン分野
に公知のような製薬的に許容し得るエステル基、例えば
前記のものを表わす)の6−α−ブロモおよび/または
6,6−ジブロモベニシラ/酸1.1−−)オキサイド
誘導8体を出発原料とし、該化合物を6−位で脱臭素し
て一般式■の化合物を得、必要により得られた酸(R=
H)を製薬的に許容し得る塩またはエステルに変換する
。
一般式
〔ただし、XおよびRは前記の定義どおりである〕のペ
ニシラン酸1 、1−ジオキサイドの製造法に関する。
ニシラン酸1 、1−ジオキサイドの製造法に関する。
上記ブロモ化合物を製造する魅力ある方法は、「6−α
−ブロモーおよび/またd6.6−シfロモペニシラン
酸1,1−ジオキサイドの製造」という発明の名称の本
件出願と同日の特許出願に開示されており、その内容を
本明細書では参考とする。
−ブロモーおよび/またd6.6−シfロモペニシラン
酸1,1−ジオキサイドの製造」という発明の名称の本
件出願と同日の特許出願に開示されており、その内容を
本明細書では参考とする。
上記の同日出願の明細書に記載のとおり、6−β−アミ
ノ−ペニシラン酸のジアゾ化、臭素化により6−α−プ
ロモーペニシラン酸が得られることがオランダ特許出願
箱7806126号(英国特許出願第2[100138
Aに相当)の明細書によシ公知である。オランダ特許出
願第7806126号は、更に上記化合物f ノ4ラジ
ウム触媒と水素で 式 のペニシラン酸へ還元(すなわち脱臭素)する工程と、
最後に該ペニシラン酸を例えば6−クロロ安息香酸また
は過マンガン酸塩1例えば過マンガン酸カリウムで酸化
することによるPASの製造とを開示している。
ノ−ペニシラン酸のジアゾ化、臭素化により6−α−プ
ロモーペニシラン酸が得られることがオランダ特許出願
箱7806126号(英国特許出願第2[100138
Aに相当)の明細書によシ公知である。オランダ特許出
願第7806126号は、更に上記化合物f ノ4ラジ
ウム触媒と水素で 式 のペニシラン酸へ還元(すなわち脱臭素)する工程と、
最後に該ペニシラン酸を例えば6−クロロ安息香酸また
は過マンガン酸塩1例えば過マンガン酸カリウムで酸化
することによるPASの製造とを開示している。
74?ラゾウム触媒と水素によるオランダ特許出願78
06126号に記載の償元(すなわち脱臭素)は、既
に英国特許第1072108号によシ公知である。この
特許並びにオランダ特許出願第78 06126号の該
当する実施例から明らかなように、この還元方法は経済
的でなくしかも極めて実施し難いものである。いくつか
の欠点の中でも、6−α−ブロモ−および6 、6−−
)フoモー ペニシラン酸の構造の5員環中の裸のチオ
エーテル結合は多量の触媒の使用を必要とし、加えて時
として新しい触媒量による還元順序のくシ返しを必要と
し、かつ長い反応時間および大気圧より高い水素x力下
での操作を必要とするからである。
06126号に記載の償元(すなわち脱臭素)は、既
に英国特許第1072108号によシ公知である。この
特許並びにオランダ特許出願第78 06126号の該
当する実施例から明らかなように、この還元方法は経済
的でなくしかも極めて実施し難いものである。いくつか
の欠点の中でも、6−α−ブロモ−および6 、6−−
)フoモー ペニシラン酸の構造の5員環中の裸のチオ
エーテル結合は多量の触媒の使用を必要とし、加えて時
として新しい触媒量による還元順序のくシ返しを必要と
し、かつ長い反応時間および大気圧より高い水素x力下
での操作を必要とするからである。
それ故、発明者らがこの種の反応に相当経験をつみ重ね
た後ですら、オランダ特許出願第7806126号に記
載の方法の0.3モルスケール1 でめ追試に費やした多くの試みに於て約10%の叱括平
均収率(高々15%に満たない)を得ることができなか
ったことは爾〈べきことではない。
た後ですら、オランダ特許出願第7806126号に記
載の方法の0.3モルスケール1 でめ追試に費やした多くの試みに於て約10%の叱括平
均収率(高々15%に満たない)を得ることができなか
ったことは爾〈べきことではない。
冑、本明細書で総括収率という用語は、出発原料として
の6−β−アミノーイニシラン酸に基いて、4を算した
収率を意味する。
の6−β−アミノーイニシラン酸に基いて、4を算した
収率を意味する。
第二の系列の特許出願、例えばオランダ特許出願第80
01285(英国特許出願第2045755Aに相当
)には、上記の最後の二つの工程を逆にすることにより
、総括収率を高めることができたことが開示されている
。
01285(英国特許出願第2045755Aに相当
)には、上記の最後の二つの工程を逆にすることにより
、総括収率を高めることができたことが開示されている
。
すなわち、最後の工程に於て式
の化合物の混合物について行なう還元は常圧より° 高
い圧力Fで操作して約175の触媒の使用を伴ない、こ
れは従来の使用量よりも有意に少ないものであシ、しか
も還元順序のくり返すも殆んどないものであることが見
い出された。しかしながら、この方法により6−α−プ
ロモーイニシラン酸を過マンガン酸塩で式■の化合物に
酸化する操作を完全に行なうと約80チ以上の収率を序
なうが。
い圧力Fで操作して約175の触媒の使用を伴ない、こ
れは従来の使用量よりも有意に少ないものであシ、しか
も還元順序のくり返すも殆んどないものであることが見
い出された。しかしながら、この方法により6−α−プ
ロモーイニシラン酸を過マンガン酸塩で式■の化合物に
酸化する操作を完全に行なうと約80チ以上の収率を序
なうが。
有用でかつ通常少量の剛生成物の6.6−ジプロモーイ
ニシラン酸の酸化は収率が良くない、 PAS(×が水
素を表わす弐Iの化合物)の総括収率は最高20俤を越
えられなかった。広範な研究と実験の結果、不充分な先
行技術のジアゾ化−臭素化操作のみならず、/4ラジウ
ム触媒による還元工程の不充分な結果によって−低い総
括収率が得られることが見い出された。これは、オラン
ダ特許出願第8001285(英国特許出願20457
55A号に相当)がトリアルキルスズハイドライド(例
えばトリブチルスズハイドライド)によゐ還元、また極
めて不明線表記載ではあるが酢酸、ギ酸またはリン酸塩
緩衝剤中の亜鉛による還元の如きその他の還元方法につ
き記載していることからもわかるように、同様のことが
推定し得石。
ニシラン酸の酸化は収率が良くない、 PAS(×が水
素を表わす弐Iの化合物)の総括収率は最高20俤を越
えられなかった。広範な研究と実験の結果、不充分な先
行技術のジアゾ化−臭素化操作のみならず、/4ラジウ
ム触媒による還元工程の不充分な結果によって−低い総
括収率が得られることが見い出された。これは、オラン
ダ特許出願第8001285(英国特許出願20457
55A号に相当)がトリアルキルスズハイドライド(例
えばトリブチルスズハイドライド)によゐ還元、また極
めて不明線表記載ではあるが酢酸、ギ酸またはリン酸塩
緩衝剤中の亜鉛による還元の如きその他の還元方法につ
き記載していることからもわかるように、同様のことが
推定し得石。
PARの経済的でかつ工業的に適用し得る合成を開発す
ることについての要求から見て、トリブチルスズハイド
ライドは実施不能な程高価な試薬であり、更に酸中量体
の還元にあまり適さないことけ明らかであり、一方リン
酸塩緩衝剤中の亜鉛による還元は1本発明者らの知る限
りではノ臂ラジウム触媒による還元により得られる収率
よりも低収率をもたらし、を九酢酸中の亜鉛による還元
は、・比較的、良好な収率を与えるとは犬え、依然とし
て満足のゆくものではないことが明らかである。
ることについての要求から見て、トリブチルスズハイド
ライドは実施不能な程高価な試薬であり、更に酸中量体
の還元にあまり適さないことけ明らかであり、一方リン
酸塩緩衝剤中の亜鉛による還元は1本発明者らの知る限
りではノ臂ラジウム触媒による還元により得られる収率
よりも低収率をもたらし、を九酢酸中の亜鉛による還元
は、・比較的、良好な収率を与えるとは犬え、依然とし
て満足のゆくものではないことが明らかである。
広範々実験の結果、PASの殆ど定量的な収率(例えば
90チ)を亀たらL得る、極めて容易に適用し得る式璽
および■の化合物の還元方法が亜鉛と水中で測定したp
Kaが3.5以下の酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、
クエン酸または硫酸とを用いる2、5〜6、好ましくは
3〜5の調節されたpHでの還元により達成されること
が、驚くべきことに令兄い出された。塩酸、臭化水素酸
または硫酸を使用することが最も好ましい。
90チ)を亀たらL得る、極めて容易に適用し得る式璽
および■の化合物の還元方法が亜鉛と水中で測定したp
Kaが3.5以下の酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、
クエン酸または硫酸とを用いる2、5〜6、好ましくは
3〜5の調節されたpHでの還元により達成されること
が、驚くべきことに令兄い出された。塩酸、臭化水素酸
または硫酸を使用することが最も好ましい。
前記の同日出願の方法によってブロモ化合物がつくられ
る出発原料としての6−β−アきノペエシラン酸1,1
−ゾオ中サイドに基いて計算した総括収率が60〜70
%である(一方、オランダ特許出願第8001285号
に記載のシグナネラ(Clgnarslla )のジア
ゾ化−臭素化操作および過マンガン酸塩による酸化につ
いての適尚表操作が33〜381最高可能な40−の総
括収率を与える)という事実から、本発明の還元方法の
利点は明らかであることが当業者に認められよう。
る出発原料としての6−β−アきノペエシラン酸1,1
−ゾオ中サイドに基いて計算した総括収率が60〜70
%である(一方、オランダ特許出願第8001285号
に記載のシグナネラ(Clgnarslla )のジア
ゾ化−臭素化操作および過マンガン酸塩による酸化につ
いての適尚表操作が33〜381最高可能な40−の総
括収率を与える)という事実から、本発明の還元方法の
利点は明らかであることが当業者に認められよう。
本発明の還元方法につき、以下説明する。本発5
明に至る研究に於て主目的の一つは、弐■および■の臭
化物を式璽の最終生成物に還元するための極めて価値あ
る実用的で簡単かつ経済的な方法を見い出すことであっ
た。
化物を式璽の最終生成物に還元するための極めて価値あ
る実用的で簡単かつ経済的な方法を見い出すことであっ
た。
先行技術、例えば好ましい態様に於て、その特許出願の
最後の式を記載する頁の反応式Vに従って例えば実施例
XXII の工程4から誘導し得るような2.2,2
−トリクロロエテル6−α−プロモー2−βクロロメチ
ル−2−メチル−ペナム−3−カルがキシレート1,1
−ジオキサイFを出発原料として酢酸およびジメチルホ
ルムアミPの混合液中の亜鉛により臭素原子と2.2.
2−1リクロロエチル保護基の水素への相伴なう置換を
用いてわずかに37優の収率で所望の2−β−クロロメ
チル−2−メチル−ベナム−3カルがン酸1.1−ジオ
キサイドを得る関連化合物すなわちβ−メチル基に於て
塩素原子で置換されたPAS銹導体の製造に関するオラ
ンダ特許出願第8001285号、同第7806126
号および未公開オランダ特許出願第81 00209号
(英6 国特許出願第2070592A号に相当)に既に開示さ
れたものから見て1本発明に於ける弐■および■の化合
物の臭素原子を置換するための満足な還元方法は狭く限
定された条件により特徴づけられることが藺められよう
。 □亜鉛金属、例えば亜鉛微粉末により得
られる予期されぬ驚くべき程有効な還元方法は事実狭く
制限された反応条件と関連する。
最後の式を記載する頁の反応式Vに従って例えば実施例
XXII の工程4から誘導し得るような2.2,2
−トリクロロエテル6−α−プロモー2−βクロロメチ
ル−2−メチル−ペナム−3−カルがキシレート1,1
−ジオキサイFを出発原料として酢酸およびジメチルホ
ルムアミPの混合液中の亜鉛により臭素原子と2.2.
2−1リクロロエチル保護基の水素への相伴なう置換を
用いてわずかに37優の収率で所望の2−β−クロロメ
チル−2−メチル−ベナム−3カルがン酸1.1−ジオ
キサイドを得る関連化合物すなわちβ−メチル基に於て
塩素原子で置換されたPAS銹導体の製造に関するオラ
ンダ特許出願第8001285号、同第7806126
号および未公開オランダ特許出願第81 00209号
(英6 国特許出願第2070592A号に相当)に既に開示さ
れたものから見て1本発明に於ける弐■および■の化合
物の臭素原子を置換するための満足な還元方法は狭く限
定された条件により特徴づけられることが藺められよう
。 □亜鉛金属、例えば亜鉛微粉末により得
られる予期されぬ驚くべき程有効な還元方法は事実狭く
制限された反応条件と関連する。
かくしてRが水素である場合には、
−水中で、必要によりアセトニトリル、酢酸メチルまた
は酢酸エチルの如き、不活性有機溶媒で希釈した水中で
(後者の場合には二層系中でめ還元を伴なう。好ましく
は少くとも5チの量の水を使用する。) −pH2,5〜6で、好ましくはpH!i、5〜5で −pH2,5〜6、好ましくは3.5〜5を保つため3
.5以下の水中のpKa値を有する酸、好オしくは希塩
酸もしくは希臭化水素酸または希硫酸を添加、好ましく
は連続式で添加しながら、 −0〜20℃で変化し得る温度で、好ましくはモノ臭化
物については15℃以下の温度で、式Wのゾ臭化物につ
いては10℃以下の温度で。
は酢酸エチルの如き、不活性有機溶媒で希釈した水中で
(後者の場合には二層系中でめ還元を伴なう。好ましく
は少くとも5チの量の水を使用する。) −pH2,5〜6で、好ましくはpH!i、5〜5で −pH2,5〜6、好ましくは3.5〜5を保つため3
.5以下の水中のpKa値を有する酸、好オしくは希塩
酸もしくは希臭化水素酸または希硫酸を添加、好ましく
は連続式で添加しながら、 −0〜20℃で変化し得る温度で、好ましくはモノ臭化
物については15℃以下の温度で、式Wのゾ臭化物につ
いては10℃以下の温度で。
−一般には亜鉛金属、好ましくは亜鉛微粉末を用いて
−導入された臭素原子数に関して、式■のモノ臭化物1
モルの還元については約1.2〜約2モルの亜鉛、式■
のジ臭化物1モル当り約2.4〜約4モルの亜鉛を用い
て、 (殆んど)純粋な式■および/または■の化合物が比較
的濃厚な浴液中で還元される理想の状況に関しては約2
0%の最小過剰量で、一方一層希釈された場合またはジ
アゾ化−臭素化反応後の調節(manlpulatlo
n ) の数が相当減少されている場合には実質的に
より過剰の蓋が使用される。
モルの還元については約1.2〜約2モルの亜鉛、式■
のジ臭化物1モル当り約2.4〜約4モルの亜鉛を用い
て、 (殆んど)純粋な式■および/または■の化合物が比較
的濃厚な浴液中で還元される理想の状況に関しては約2
0%の最小過剰量で、一方一層希釈された場合またはジ
アゾ化−臭素化反応後の調節(manlpulatlo
n ) の数が相当減少されている場合には実質的に
より過剰の蓋が使用される。
上記還元工程に於て亜鉛と共に使用し得る希塩酸、布臭
化水累酸および希硫酸以外の3.5以下の水中pKa値
を有する酸は、例えば過塩素酸、アリールスルホン酸(
例えばp−トリルスルホン酸)および充分酸性のアルカ
ン酸、アルカンジ酸(例えばマロン酸)およびクエン酸
である。
化水累酸および希硫酸以外の3.5以下の水中pKa値
を有する酸は、例えば過塩素酸、アリールスルホン酸(
例えばp−トリルスルホン酸)および充分酸性のアルカ
ン酸、アルカンジ酸(例えばマロン酸)およびクエン酸
である。
式IV(Rが水素)のジ臭化物を出発原料とする式Iの
実際に純粋な化合物の転化収率並びに実際の単離収率は
少くとも85チ、通常的90%である。式11[(Rが
水素)のモノ臭化物を出発原料とする転化収率は100
俤に近く、実質的に純粋な9 生成物の95−以上の単離収率を与える。
実際に純粋な化合物の転化収率並びに実際の単離収率は
少くとも85チ、通常的90%である。式11[(Rが
水素)のモノ臭化物を出発原料とする転化収率は100
俤に近く、実質的に純粋な9 生成物の95−以上の単離収率を与える。
Rが水素以外の基を表わす場合には、酢酸メチルおよび
酢酸エチルの如きその他の水混和性溶媒もしくは一部水
混和性溶媒が使用し得るが、好ましい主たる溶媒は亜鉛
、酸および溶解した臭素化物質の間の不均一反応に於け
る充分な接触を確実にするのに充分かつ少量の水、す表
わち約10容量−の水を含有するアセトニトリルである
こと以外は反応条件は帥記のものと東質的には同じであ
る。Rがその他の基を表わす場合には物質がモノ臭化物
であるかジ臭化物でおるかは重要ではない。
酢酸エチルの如きその他の水混和性溶媒もしくは一部水
混和性溶媒が使用し得るが、好ましい主たる溶媒は亜鉛
、酸および溶解した臭素化物質の間の不均一反応に於け
る充分な接触を確実にするのに充分かつ少量の水、す表
わち約10容量−の水を含有するアセトニトリルである
こと以外は反応条件は帥記のものと東質的には同じであ
る。Rがその他の基を表わす場合には物質がモノ臭化物
であるかジ臭化物でおるかは重要ではない。
両者の場合転化収率ならびに実質的に純粋な生成物の実
際の単離収率は85%を越えて良好でおるからである。
際の単離収率は85%を越えて良好でおるからである。
極めて価値ある経済的でかつ調節し易いことは別として
、この驚くべき程有効な還元方法は、簡単な単離操作並
びに還元中に副生成物が実際に非抽出性の化合物に殆ど
変換されるという偶発性の状況とも関連する。それ故、
実質的に不純なブロモ誘導体を出発原料とした場合でさ
えも、特にR2O が水素の場合に複雑でかい抽出操作が実質的により純粋
な最終生成物をもたらす。
、この驚くべき程有効な還元方法は、簡単な単離操作並
びに還元中に副生成物が実際に非抽出性の化合物に殆ど
変換されるという偶発性の状況とも関連する。それ故、
実質的に不純なブロモ誘導体を出発原料とした場合でさ
えも、特にR2O が水素の場合に複雑でかい抽出操作が実質的により純粋
な最終生成物をもたらす。
一般式■およびVの6−ブロモーおよび6.6−ゾプロ
モベエシラン酸誘導体を脱臭素するだめの前記の特別の
方法は特異であり、特に還元剤が安価で普通に入手し得
る塩酸、臭化水素酸または硫酸と組合せた亜鉛である場
合に6−ブロモおよび/lたは6,6−ジブロモベニシ
ラン酸化合物の脱臭素について先行技術、例えばIIf
I配した特許に開示された従来の操作よりも曳好な収率
を与える。
モベエシラン酸誘導体を脱臭素するだめの前記の特別の
方法は特異であり、特に還元剤が安価で普通に入手し得
る塩酸、臭化水素酸または硫酸と組合せた亜鉛である場
合に6−ブロモおよび/lたは6,6−ジブロモベニシ
ラン酸化合物の脱臭素について先行技術、例えばIIf
I配した特許に開示された従来の操作よりも曳好な収率
を与える。
本発明を次の実施例および製造例によし示すが。
これらは本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1
6.6−ジプロモペニシラン酸1.1−ジオキサイドお
よび6α−ブロモペニシラン酸1.1−ジオキサイドの
粗製混合物のペニシラン酸1.1−ジオキサイドへの還
元。
よび6α−ブロモペニシラン酸1.1−ジオキサイドの
粗製混合物のペニシラン酸1.1−ジオキサイドへの還
元。
(a) 同時出願の実施例1に従い製造したブロモ化
合物の粗製混合物zt5ft−sかatぜて水20−と
アセトニトリル10−の水冷混合物に懸濁した。4N水
酸化ナトリウムを添加するとpH5,2で透明溶液とな
った。ついで、亜鉛粉末2?を激しく、か1!まぜて加
えた。0〜10℃で4N塩酸を徐々に導入し、pHが5
.5〜4.0に急速に減少した。約20分後、薄層クロ
マドグ2フイーで明らかなように、転化は明確に完結し
た。過剰の亜鉛を濾過で除去し、水洗した。アセトニト
リルを除くため、巣めたF液を若干減圧で濃縮した。残
存水溶液’t:pH2で酢酸エチルで反覆抽出した。集
めた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液の少量で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾かし、−過し、減圧で蒸発し
、減圧で強く乾燥した。わずかに着色した固体1.11
を得た。
合物の粗製混合物zt5ft−sかatぜて水20−と
アセトニトリル10−の水冷混合物に懸濁した。4N水
酸化ナトリウムを添加するとpH5,2で透明溶液とな
った。ついで、亜鉛粉末2?を激しく、か1!まぜて加
えた。0〜10℃で4N塩酸を徐々に導入し、pHが5
.5〜4.0に急速に減少した。約20分後、薄層クロ
マドグ2フイーで明らかなように、転化は明確に完結し
た。過剰の亜鉛を濾過で除去し、水洗した。アセトニト
リルを除くため、巣めたF液を若干減圧で濃縮した。残
存水溶液’t:pH2で酢酸エチルで反覆抽出した。集
めた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液の少量で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾かし、−過し、減圧で蒸発し
、減圧で強く乾燥した。わずかに着色した固体1.11
を得た。
薄層クロマトグラフィーにより生成物を分析し、良好な
純度でおることがわかった。単離生成物のプロトン核磁
気共鳴(PMR)スペクトルによって、このものは13
対0.7対0.8モル比のペニシラン酸1,1−ジオキ
サイド、1mの未知副生物、酢酸エチルからなっていた
。
純度でおることがわかった。単離生成物のプロトン核磁
気共鳴(PMR)スペクトルによって、このものは13
対0.7対0.8モル比のペニシラン酸1,1−ジオキ
サイド、1mの未知副生物、酢酸エチルからなっていた
。
これは少なくと4.90重量−の純変、すなわち原料2
.0ノから出発し所望の生成物的1゜0?を意味し、約
55−の総括収率を意味する。
.0ノから出発し所望の生成物的1゜0?を意味し、約
55−の総括収率を意味する。
PMHによる同定(d6− DMSO、δ値ppmで、
テトラメチルシラン、60 Mc ) : C(CHs
)2−1゜36(−重線、3H)および1.48(−
重線、3H)、C6−82%3.08〜3.9(四重−
1JAB 16−2 cps 、 2 H% J5−6
1 、9 cps高磁場半分にみられる、J5−64
、2Cρ$分裂)母タンの低磁場半分にみられる)、c
3− Hs 4−27 (−重線、IH)、Cs−H
1約5.15(狭い四重線、J 値約1.9、−6 4 、2 C1)S、IH)。
テトラメチルシラン、60 Mc ) : C(CHs
)2−1゜36(−重線、3H)および1.48(−
重線、3H)、C6−82%3.08〜3.9(四重−
1JAB 16−2 cps 、 2 H% J5−6
1 、9 cps高磁場半分にみられる、J5−64
、2Cρ$分裂)母タンの低磁場半分にみられる)、c
3− Hs 4−27 (−重線、IH)、Cs−H
1約5.15(狭い四重線、J 値約1.9、−6 4 、2 C1)S、IH)。
(b) 同時出願の実施例1bに従い製造したブロモ
化合物の粗製混合物(ただしくa)の混合物よりも若干
さらに精製した)を、存在する過剰のゾ臭化物にさらに
適した条件を使い亜鉛で同様に還元した、すなわち0〜
5℃でpH4,2〜4.7で還元した。単離した粗製ペ
ニシラン酸1.1−ゾオキサイドは上記で得られたもの
よりも純粋であった。実際の総括収率は少なくとも6゜
チであった。
化合物の粗製混合物(ただしくa)の混合物よりも若干
さらに精製した)を、存在する過剰のゾ臭化物にさらに
適した条件を使い亜鉛で同様に還元した、すなわち0〜
5℃でpH4,2〜4.7で還元した。単離した粗製ペ
ニシラン酸1.1−ゾオキサイドは上記で得られたもの
よりも純粋であった。実際の総括収率は少なくとも6゜
チであった。
実施例2
ブロモ化合物の粗製混合物の還元。
原料は同時出願の実施例11に従い6β−アミノペニシ
ラン酸1.1−ジオ中シトのジアゾ化−臭素化によって
得たブロモ化合物からなっていた。
ラン酸1.1−ジオ中シトのジアゾ化−臭素化によって
得たブロモ化合物からなっていた。
ジアゾ化−臭素化工1後、アセトニトリルを減圧で除去
し、ついでジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した
。集めた酢酸エチル抽出液を少量の飽和塩化ナトリウム
溶液で2回洗い、冷水150−と混合し、4N水酸化ナ
トリウムを添加してpHt−5,5にした。
し、ついでジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した
。集めた酢酸エチル抽出液を少量の飽和塩化ナトリウム
溶液で2回洗い、冷水150−と混合し、4N水酸化ナ
トリウムを添加してpHt−5,5にした。
混合物1−10℃で激しくかきまぜ、亜鉛粉末5?を4
回に分け15分で添加し、その間pHが3.5〜4.0
に留まるような速度で4N塩酸を滴下した。その後亜鉛
粉末3?を加えs pH補正が最早必要となくなるまで
、かくはんを約2Ω分続けた。濾過助剤で補強したガラ
ス濾過器を通し3 濾過によって亜鉛を除き、水および酢酸エチルで洗った
。集めたP液を4N塩酸でpH2,0にし、層を分離さ
せた。水層を酢酸エテル150−で4回抽出し、集めた
抽出液を少量の飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、減圧で蒸発し、
Q、5salHg で強く乾燥した。わずかに着色し
た大きな結晶性生成物10.Ofを得た。薄層クロマト
グラフィーおよびPMRスペクトルによって、未知の分
解生成物の存在に関してはすぐれた品位であることがわ
かった。
回に分け15分で添加し、その間pHが3.5〜4.0
に留まるような速度で4N塩酸を滴下した。その後亜鉛
粉末3?を加えs pH補正が最早必要となくなるまで
、かくはんを約2Ω分続けた。濾過助剤で補強したガラ
ス濾過器を通し3 濾過によって亜鉛を除き、水および酢酸エチルで洗った
。集めたP液を4N塩酸でpH2,0にし、層を分離さ
せた。水層を酢酸エテル150−で4回抽出し、集めた
抽出液を少量の飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、減圧で蒸発し、
Q、5salHg で強く乾燥した。わずかに着色し
た大きな結晶性生成物10.Ofを得た。薄層クロマト
グラフィーおよびPMRスペクトルによって、未知の分
解生成物の存在に関してはすぐれた品位であることがわ
かった。
実施例3
亜鉛および塩酸による6、6−ジブロモおよび6α−ブ
ロモペニシラン酸1.1−ジオキサイドの還元とリン酸
塩−クエン酸塩緩衝液中の亜鉛による還元との比較。
ロモペニシラン酸1.1−ジオキサイドの還元とリン酸
塩−クエン酸塩緩衝液中の亜鉛による還元との比較。
両実験においては、6.6−ジプロモペニシラン酸1.
1−ジオキサイドとはるかに少量の6α−プロ七Rニジ
ランM1.1−ゾオキサイドの同一の完全に純粋ではな
い混合物の同一量を使った。
1−ジオキサイドとはるかに少量の6α−プロ七Rニジ
ランM1.1−ゾオキサイドの同一の完全に純粋ではな
い混合物の同一量を使った。
4
できるだけ反応条件と単離操作を同様に保った。
(a) クエン酸の0゜1モル1度C21P/13
)水溶液68ydおよびNs、、HPO4” 2820
0 、2 モル濃度(35,6p/J)水溶液52−
から、マツクイルペンに従いPH5,6のリン酸塩/ク
エン酸塩緩衝液をつくった。実際のpHは5.6に近か
った。
)水溶液68ydおよびNs、、HPO4” 2820
0 、2 モル濃度(35,6p/J)水溶液52−
から、マツクイルペンに従いPH5,6のリン酸塩/ク
エン酸塩緩衝液をつくった。実際のpHは5.6に近か
った。
6℃で、酢酸エテル1〇−中の数回のジアゾ化−臭素化
実験の単離物の均質混合物からの臭化物の粗製混合物3
.OFの懸濁液を、激しくか1!まぜて上記でつくっ九
緩衝液100−と混合し5pH5,aとなった。亜鉛粉
末の秤量した量(6))から、少量を直ちに添加し、
pHの迅速な上昇を期待した。これが起ら々がったので
、4N水酸化ナトリウム数滴を添加してpHを3.5に
上げ、ついで直接さらに亜鉛を導入した。亜鉛的31の
導入後、pHは4.[]までになり、6℃で連続操作し
た。ついで、亜鉛の残りの量を−ばに添加した。還元中
Ii度は上がらなかった。開始30分後つくった薄層り
ロマトグラムは原料の完全な転化を示したが、きれいな
様式ではなかった。プレートは多くの分解を示し九。混
合物1yラス濾過器を通し一過し、未反応亜鉛を水て洗
った。pH4,0を有する集めたP液を4N塩酸の添加
によりpH2,0とし、ついで酢酸・エチル50−で4
回抽出し、薄層クロマトグラフィーで検査し水からペニ
シラン酸1.1−ジオ中すイドが完全に除去された。飽
和塩化ナトリウム溶液10−で1回洗った後、集めた抽
出液を水浴中で無水硫酸マグネシウムおよび活性炭0.
51とかきまぜた。F遇し、濾過クー中を酢酸エチルで
洗った後、集めたなお着色したF液を減圧で蒸発し、つ
いで減圧で強く乾燥した。着色生成物0.820tを得
た。生成物が純粋であれば、原料の組成と純度を考慮し
、収率・は50%でめった。
実験の単離物の均質混合物からの臭化物の粗製混合物3
.OFの懸濁液を、激しくか1!まぜて上記でつくっ九
緩衝液100−と混合し5pH5,aとなった。亜鉛粉
末の秤量した量(6))から、少量を直ちに添加し、
pHの迅速な上昇を期待した。これが起ら々がったので
、4N水酸化ナトリウム数滴を添加してpHを3.5に
上げ、ついで直接さらに亜鉛を導入した。亜鉛的31の
導入後、pHは4.[]までになり、6℃で連続操作し
た。ついで、亜鉛の残りの量を−ばに添加した。還元中
Ii度は上がらなかった。開始30分後つくった薄層り
ロマトグラムは原料の完全な転化を示したが、きれいな
様式ではなかった。プレートは多くの分解を示し九。混
合物1yラス濾過器を通し一過し、未反応亜鉛を水て洗
った。pH4,0を有する集めたP液を4N塩酸の添加
によりpH2,0とし、ついで酢酸・エチル50−で4
回抽出し、薄層クロマトグラフィーで検査し水からペニ
シラン酸1.1−ジオ中すイドが完全に除去された。飽
和塩化ナトリウム溶液10−で1回洗った後、集めた抽
出液を水浴中で無水硫酸マグネシウムおよび活性炭0.
51とかきまぜた。F遇し、濾過クー中を酢酸エチルで
洗った後、集めたなお着色したF液を減圧で蒸発し、つ
いで減圧で強く乾燥した。着色生成物0.820tを得
た。生成物が純粋であれば、原料の組成と純度を考慮し
、収率・は50%でめった。
生成物のPMRスペクト々によって、この本のは・クエ
ン°酸5モルチと酢酸エチル1註を含んでいた。他の不
純物本存在するから、ペニシラン酸1.1−ジオキサイ
ドの実際の収率は40%より多くなかった。
ン°酸5モルチと酢酸エチル1註を含んでいた。他の不
純物本存在するから、ペニシラン酸1.1−ジオキサイ
ドの実際の収率は40%より多くなかった。
(b) 氷f冷した酢酸エチル10d中の同一原料3
、0?の懸濁液に、かきまぜて氷水45−を加え、つい
でpH4.Qで完全に溶けるまで・・4N水酸化ナトリ
ウムを注意して添加した。亜鉛粉末の61の秤量した量
から、少量を激しくかきまぜて加え、直ちに4N塩酸を
導入しpH5、5とした。反応温度を6℃付近に保ち、
亜鉛の約半分e15分以内に加え、その間4N塩酸の添
加によりpH を4.0に保った。15分反応後、残
りの亜鉛を一度に添加した。(a)のように開始30分
後かくはんを止めたが、転化は20分後に完結していた
。薄層クロマトグラフィーは臭化物の完全な消失を示し
、また実験(a)に比ベベニンラン酸1.1ージオキサ
イドのはるかに多い選択的生成を示した。若しく極性の
分解生成物に関連するプレートの原点の斑点は比較的は
るかに小さく、また実験(・)の生成物に対比し、一層
大きいR,値を有する所望の化合物より極性の小さい不
純物は存在しなかった。
、0?の懸濁液に、かきまぜて氷水45−を加え、つい
でpH4.Qで完全に溶けるまで・・4N水酸化ナトリ
ウムを注意して添加した。亜鉛粉末の61の秤量した量
から、少量を激しくかきまぜて加え、直ちに4N塩酸を
導入しpH5、5とした。反応温度を6℃付近に保ち、
亜鉛の約半分e15分以内に加え、その間4N塩酸の添
加によりpH を4.0に保った。15分反応後、残
りの亜鉛を一度に添加した。(a)のように開始30分
後かくはんを止めたが、転化は20分後に完結していた
。薄層クロマトグラフィーは臭化物の完全な消失を示し
、また実験(a)に比ベベニンラン酸1.1ージオキサ
イドのはるかに多い選択的生成を示した。若しく極性の
分解生成物に関連するプレートの原点の斑点は比較的は
るかに小さく、また実験(・)の生成物に対比し、一層
大きいR,値を有する所望の化合物より極性の小さい不
純物は存在しなかった。
7
反応混合物を上記のように処理した。最終P液は一層着
色が少なく、そこで結晶性最終生成物も着色が少々かっ
た。収量は1.48Pで、上記で得たものよりかなり多
かった。生成物が純粋であれば、収率は90.2−とな
る。実験(a)の生成物に比べ、生成物(b)のかなり
よい品位のために、PMRによりペニシラン酸1,1−
ジオキサイド含量の決定を可能にした。この測定は91
重量−の純度を与えた。これは82.1−の収率を意味
し、実験(a)で得たものより少なくとも2倍多い。
色が少なく、そこで結晶性最終生成物も着色が少々かっ
た。収量は1.48Pで、上記で得たものよりかなり多
かった。生成物が純粋であれば、収率は90.2−とな
る。実験(a)の生成物に比べ、生成物(b)のかなり
よい品位のために、PMRによりペニシラン酸1,1−
ジオキサイド含量の決定を可能にした。この測定は91
重量−の純度を与えた。これは82.1−の収率を意味
し、実験(a)で得たものより少なくとも2倍多い。
さらに変化させた一抽出操作によって、勿論実験(、)
から一層純粋な生成物をまた実験(b)から実際上純粋
な生成物を得ることが.可能であるが、このような操作
は若干の損失をきたし、最後には単離生成物の量の多分
なお一層大きい差をきたす。原料は約9対1の比でゾ臭
化物とモノ臭化物を含んでいた。
から一層純粋な生成物をまた実験(b)から実際上純粋
な生成物を得ることが.可能であるが、このような操作
は若干の損失をきたし、最後には単離生成物の量の多分
なお一層大きい差をきたす。原料は約9対1の比でゾ臭
化物とモノ臭化物を含んでいた。
実施、例・4
亜鉛とハロダン化水素酸による6.6−ゾブロ8
モおよび6α−ブロモペニシラン[1,1−ジオ午すイ
ドの還元とリン酸塩緩衝液中の亜鉛による還元とのさら
に比較。
ドの還元とリン酸塩緩衝液中の亜鉛による還元とのさら
に比較。
原料は次のようにしてつくった。同時出願の実施例8お
よび9に記載のような種々の小規模実験から得られた多
数の単離物を集め、その後酢酸エチルと水の混合物に懸
濁した。原料が完全に溶けるまで希水酸化ナトリウムを
加え、その後pH6、5で層を分離させた。有機層を捨
て、水層をpH 2.5で酢酸エチルで抽出し友。この
抽出液を集め、少量の飽和−塩化ナトリウム溶液で2回
洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、−過し、減圧で蒸発
し、減圧で乾燥した。
よび9に記載のような種々の小規模実験から得られた多
数の単離物を集め、その後酢酸エチルと水の混合物に懸
濁した。原料が完全に溶けるまで希水酸化ナトリウムを
加え、その後pH6、5で層を分離させた。有機層を捨
て、水層をpH 2.5で酢酸エチルで抽出し友。この
抽出液を集め、少量の飽和−塩化ナトリウム溶液で2回
洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、−過し、減圧で蒸発
し、減圧で乾燥した。
ジ臭化物がモノ臭化物より著しく過剰でおるこの均一な
比較的、純−粋な臭化物混合物t1秤量した量の内部標
準の添加を含むPMHの測定により分析した。次の還元
実験のためのこの原料につき。
比較的、純−粋な臭化物混合物t1秤量した量の内部標
準の添加を含むPMHの測定により分析した。次の還元
実験のためのこの原料につき。
正確な含量およびジ臭化物/モノ臭化物モル比□をこの
方式で決定した。
方式で決定した。
(a) 臭化物の上記混合物51をか!まぜ氷で冷し
て、酢酸エチル20−および蒸留水1看中のNa2HP
O4’ 2H2035゜61の溶液にpH6,5まで1
0%リン酸を加えることによりつくったリン酸塩緩衝液
40mの混合物に懸濁した。原料は溶解し、pH4,0
の透明混合物を生じた。
て、酢酸エチル20−および蒸留水1看中のNa2HP
O4’ 2H2035゜61の溶液にpH6,5まで1
0%リン酸を加えることによりつくったリン酸塩緩衝液
40mの混合物に懸濁した。原料は溶解し、pH4,0
の透明混合物を生じた。
混合物がpH5,5となるまで希リン酸を加えた。4℃
で亜鉛51を5分で添加した。これはpHまたは温度に
変化を生じなかった。亜鉛5iを添加後、もう一度温度
を6℃に上げた。
で亜鉛51を5分で添加した。これはpHまたは温度に
変化を生じなかった。亜鉛5iを添加後、もう一度温度
を6℃に上げた。
pHのわずかな降下と温度の小さな上昇によって、反応
が起ったことがわかった。6〜8℃でさらに約15分か
くはん後、反応を止めた。薄層クロマトグラフィーは原
料の完全な転化を示した。プレートは実施例3の実験(
a)のものと類似であったが、わずかに多い選択的還元
を示した。反応混合物を実施例3に記載と同一方法で処
理した。帯黄色生成物の収量1,4Bfで、実施例3、
実験(a)の物質よが良好な印象を与えた。単離生成物
および対照化合物の秤量した量の混合物でとったPMR
スペクトルから〜・単離生成物は95.3重旨優の純度
をもつと計算できた。主な不純物は酢酸エチル(3,4
重量係)であった。これは1.581?のまたは47.
0優の実際収率を意味する。
が起ったことがわかった。6〜8℃でさらに約15分か
くはん後、反応を止めた。薄層クロマトグラフィーは原
料の完全な転化を示した。プレートは実施例3の実験(
a)のものと類似であったが、わずかに多い選択的還元
を示した。反応混合物を実施例3に記載と同一方法で処
理した。帯黄色生成物の収量1,4Bfで、実施例3、
実験(a)の物質よが良好な印象を与えた。単離生成物
および対照化合物の秤量した量の混合物でとったPMR
スペクトルから〜・単離生成物は95.3重旨優の純度
をもつと計算できた。主な不純物は酢酸エチル(3,4
重量係)であった。これは1.581?のまたは47.
0優の実際収率を意味する。
生成物の収率(なお低いが)および品位は実施例3の実
験(a)で得たも′のより実質上良好であった。原料の
使用一度は両実験で同一でなかったから、−クエン酸陰
イオンがリン酸陰イオンよ゛りも有害であると結論する
ことは正しくない。
験(a)で得たも′のより実質上良好であった。原料の
使用一度は両実験で同一でなかったから、−クエン酸陰
イオンがリン酸陰イオンよ゛りも有害であると結論する
ことは正しくない。
(b) この実験は実験(a)のできるだけ正確なく
り返しであったが、ただし一つの計画的変化を行なった
。ハロゲン陰イオンが触媒効果を本つことができるかお
よび(または)リン酸陰イオンの明らかに有害な効果を
減少できるかを確定するために、臭化ナトリウム1?を
リン酸塩緩衝液に加えた。しかし、これは還元工程から
も、または薄層クロマトグラフィーからも、または単離
生成物の収率と品位からも明らかではなかった。収it
1.4oyopMRによシ決定した純度はわずかに71
.8重量幅であった。これは1 わずかに0.997F、すなわち33.9憾の実際収率
を意味する。
り返しであったが、ただし一つの計画的変化を行なった
。ハロゲン陰イオンが触媒効果を本つことができるかお
よび(または)リン酸陰イオンの明らかに有害な効果を
減少できるかを確定するために、臭化ナトリウム1?を
リン酸塩緩衝液に加えた。しかし、これは還元工程から
も、または薄層クロマトグラフィーからも、または単離
生成物の収率と品位からも明らかではなかった。収it
1.4oyopMRによシ決定した純度はわずかに71
.8重量幅であった。これは1 わずかに0.997F、すなわち33.9憾の実際収率
を意味する。
実施例6および4の実験から、従来の当該技術で提案さ
れた推奨に対比し、リン酸塩緩衝液は使ってはならない
ことが全く明らかである。
れた推奨に対比し、リン酸塩緩衝液は使ってはならない
ことが全く明らかである。
純粋に科学的見地から1本実施例の実験(a)および(
b)の比較で明らかなようなイオン強度の増加は、求核
置換と関連したまたはそれにより生じる一つの方法また
は他の方法で、望ましくない副反応の相対割合を拡大で
きると主張できる。
b)の比較で明らかなようなイオン強度の増加は、求核
置換と関連したまたはそれにより生じる一つの方法また
は他の方法で、望ましくない副反応の相対割合を拡大で
きると主張できる。
一部分これは事実であり得るが、一部分にすぎない。本
発明の開発実験中、ブロモ化合物の製造型後行なう還元
、そこで酢酸エテルにより臭化物を中間抽出しついで水
等と混合せずに還元すると、最高約20係低い収率を生
じ得ることを経験した。すなわち同一助剤で全収率は5
5〜60優の代り[45〜50優で・あり、また中5間
抽出を8含む操作に比較し、相対的に一層多くの亜鉛を
使う必要があった。しかし、このような条件では、イオ
ン強度は実施例3および4の2 リン酸塩緩衝液実験の場合よりなお大であり、面接行な
う還元の時として低い収率は、実質上一層多い分解生成
物の存在のような、他の原因があり得る。□
゛ (c) 同一原料5fを氷で冷して酢酸エテル2”
0’ dと冷水50−の混合物に懸濁した。pH5で完
全に溶けるまで4N*酸化ナトリウムを加えた。
発明の開発実験中、ブロモ化合物の製造型後行なう還元
、そこで酢酸エテルにより臭化物を中間抽出しついで水
等と混合せずに還元すると、最高約20係低い収率を生
じ得ることを経験した。すなわち同一助剤で全収率は5
5〜60優の代り[45〜50優で・あり、また中5間
抽出を8含む操作に比較し、相対的に一層多くの亜鉛を
使う必要があった。しかし、このような条件では、イオ
ン強度は実施例3および4の2 リン酸塩緩衝液実験の場合よりなお大であり、面接行な
う還元の時として低い収率は、実質上一層多い分解生成
物の存在のような、他の原因があり得る。□
゛ (c) 同一原料5fを氷で冷して酢酸エテル2”
0’ dと冷水50−の混合物に懸濁した。pH5で完
全に溶けるまで4N*酸化ナトリウムを加えた。
激しくかきまぜた混合物が4℃でpH5,8に運する壕
で、約4Nの臭化水素酸を滴下した。
で、約4Nの臭化水素酸を滴下した。
亜鉛・粉末4tを徐々に4回に分け15分で導入し、そ
の間D・13.5〜4を保つために希臭化水素酸を滴下
した。・はじめに温度は1o℃に上ったが、そのvk6
〜8℃におさまった。亜鉛の最°後の部分を導゛入後、
pHはまもなく一定となり、完全に転化したことを示し
た。さらに亜鉛を添加する理由□はなかったが、実験(
a)および(b)の条件に類似させるために、混合物”
を8′〜1゛0℃でさらに15分かきまぜ゛た。ふつう
の単離操作に従った。収t2.46N。純粋なら゛ば、
どの重さは90.11の収率を意味する。PMRで10
0優にごく近い純度であることがわかった。そこで実際
収率は少なくとも89係であった。
の間D・13.5〜4を保つために希臭化水素酸を滴下
した。・はじめに温度は1o℃に上ったが、そのvk6
〜8℃におさまった。亜鉛の最°後の部分を導゛入後、
pHはまもなく一定となり、完全に転化したことを示し
た。さらに亜鉛を添加する理由□はなかったが、実験(
a)および(b)の条件に類似させるために、混合物”
を8′〜1゛0℃でさらに15分かきまぜ゛た。ふつう
の単離操作に従った。収t2.46N。純粋なら゛ば、
どの重さは90.11の収率を意味する。PMRで10
0優にごく近い純度であることがわかった。そこで実際
収率は少なくとも89係であった。
(d) この実験は実験(a)に比べ若干低濃度で実
施され、リン酸塩緩衝液に塩化ナトリウムの添加を含ん
だ。成分は臭化物の同一混合物3?、酢酸エチル20
yes !Jン酸塩緩衝液40m/、塩化ナトリウム2
001ng、混合物をpH3,7に酸性にするための希
リン酸であった。反応中温度を直接6〜8℃にした。亜
鉛粉末31を4回に分け15分で加えた。その後亜鉛粉
末2を一度に加え、ついで6〜10℃でさらに15分か
くはんした。薄層クロマトグラフィーは完全な転化を示
したが、また多くの分解も示した。半固体生成物の収量
0.820?、1004純粋ならば46 、51収率。
施され、リン酸塩緩衝液に塩化ナトリウムの添加を含ん
だ。成分は臭化物の同一混合物3?、酢酸エチル20
yes !Jン酸塩緩衝液40m/、塩化ナトリウム2
001ng、混合物をpH3,7に酸性にするための希
リン酸であった。反応中温度を直接6〜8℃にした。亜
鉛粉末31を4回に分け15分で加えた。その後亜鉛粉
末2を一度に加え、ついで6〜10℃でさらに15分か
くはんした。薄層クロマトグラフィーは完全な転化を示
したが、また多くの分解も示した。半固体生成物の収量
0.820?、1004純粋ならば46 、51収率。
薄層クロマトグラフィーは実験(a)の生成物に比べ幾
分低い純度を示した。
分低い純度を示した。
実際収率は40〜42憾と見積られた。
実施例5
亜鉛とfjIr酸によるおよびリン酸中の亜鉛による6
、6−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラン酸1,1
−ジオキサイrの還元の比較。
、6−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラン酸1,1
−ジオキサイrの還元の比較。
上記2つの実施例で示したようにリン酸塩緩衝液中の亜
鉛粉末による還元の劣った結果は、ある程度緩衝液中の
比較的商いイオン強度によって生じたから1本実施例で
は希リン酸を硫酸と比較した。原料は大規模実験でつく
り、さらに精製することなく使った。この原料はソ臭化
物84.5重!優とモノ臭化物6.0係を含んでいた。
鉛粉末による還元の劣った結果は、ある程度緩衝液中の
比較的商いイオン強度によって生じたから1本実施例で
は希リン酸を硫酸と比較した。原料は大規模実験でつく
り、さらに精製することなく使った。この原料はソ臭化
物84.5重!優とモノ臭化物6.0係を含んでいた。
そこでこの生成物5f中には、有用化合物11.77(
リモルが存在していた。
リモルが存在していた。
(a) 酢酸エチル20 mlおよび氷水5〇−中の
臭化物の粗製混合物5?の懸濁液に、pH5,0で透明
液となるまでかきまぜて4 N NaOHを滴下した。
臭化物の粗製混合物5?の懸濁液に、pH5,0で透明
液となるまでかきまぜて4 N NaOHを滴下した。
8℃でpH3,8となるまで10係リン酸を滴下した。
亜鉛粉末4?を8〜10℃で4尋分て15分以内に加え
た。上記実施例におけるように、リン#I隘イオンはp
Hの初期低下を生じることが認められ、これはハロr/
隙イオンまたはけ#陰イオンの存在下の還元中は決し5 て昭められなかった。10憾リン酸を徐々に添加するこ
とにより、 pHを6.5〜4.0に保った。亜鉛の添
加後、混合物をさらに8〜10℃で50分かきまぜた。
た。上記実施例におけるように、リン#I隘イオンはp
Hの初期低下を生じることが認められ、これはハロr/
隙イオンまたはけ#陰イオンの存在下の還元中は決し5 て昭められなかった。10憾リン酸を徐々に添加するこ
とにより、 pHを6.5〜4.0に保った。亜鉛の添
加後、混合物をさらに8〜10℃で50分かきまぜた。
通常の操作後、ひどく着色した生成物1.88Ltが得
られた。原料と同様に、このにおいのある生成物および
6.4゜5−トリメトキシフェニル酢酸の秤量した曾を
使い、PMRによシ定量分析した。純粋ならば収率は1
.88/25510.01177X100係=68.5
5係である。しかし、 PMRスペクトルは幾つかの分
解生成物の存在の結果として、最高58憾の純度を示し
た。そこで実際の収率はせいぜい404よりよくなかっ
た。
られた。原料と同様に、このにおいのある生成物および
6.4゜5−トリメトキシフェニル酢酸の秤量した曾を
使い、PMRによシ定量分析した。純粋ならば収率は1
.88/25510.01177X100係=68.5
5係である。しかし、 PMRスペクトルは幾つかの分
解生成物の存在の結果として、最高58憾の純度を示し
た。そこで実際の収率はせいぜい404よりよくなかっ
た。
(b)4N@酸で、正確に同−実験を実施した。収量は
2.62Pで、純粋なら95.54係収率である。PM
Rによる定量分析で少なくとも91重量係の純度である
ことがわかった。そこで実際の収率は少なくとも87嗟
であった。
2.62Pで、純粋なら95.54係収率である。PM
Rによる定量分析で少なくとも91重量係の純度である
ことがわかった。そこで実際の収率は少なくとも87嗟
であった。
実施例6
(ニジラン[1、1−オキサイドピバロイル第6
キシメチルエステルの製造。
アセトニトリル5〇−中の同時出願の実施例21に従い
製造した6、6−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラ
ン酸1,1−ジオキサイドのピノ90イルオキシメチル
エステルの混合物2.50?の溶液を2℃に冷した。冷
水5−および亜鉛粉末1 、Offを加えた。ついで1
N塩酸約10−を5〜10分で滴加し、その速度を2.
5以下でないpHと8℃より高くない温度になるよう調
節した。添加終了後、pHは徐々に6に上った。その間
につくった薄層クロマトグラムは、所望の化合物にきれ
いに完全に転化したことを示した。反応混合物を濾過助
剤で補強したガラス濾過器を通し濾過し、アセトニトリ
ルで洗った。集めたほとんど無色のp液を冷水30−で
ひきのばし、ついで減圧でアセトニトリルを共沸蒸留で
除き、油の沈殿を得た。種結晶を入れるために、減圧で
の濃縮を中断した。再び始めた濃縮で、油は結晶性生成
物に変化し、これを濾過で集め、冷水で洗い、五酸化リ
ン存在下に減圧で強く乾燥した。薄層クロマトゲラフイ
ーおよびPMRスペクトルにより実際上純粋□な生成物
1.59Fが得られた。最終生成物は原料より確かに一
層純粋であったから、収率は少なくとも88係である。
製造した6、6−ジブロモおよび6α−ブロモペニシラ
ン酸1,1−ジオキサイドのピノ90イルオキシメチル
エステルの混合物2.50?の溶液を2℃に冷した。冷
水5−および亜鉛粉末1 、Offを加えた。ついで1
N塩酸約10−を5〜10分で滴加し、その速度を2.
5以下でないpHと8℃より高くない温度になるよう調
節した。添加終了後、pHは徐々に6に上った。その間
につくった薄層クロマトグラムは、所望の化合物にきれ
いに完全に転化したことを示した。反応混合物を濾過助
剤で補強したガラス濾過器を通し濾過し、アセトニトリ
ルで洗った。集めたほとんど無色のp液を冷水30−で
ひきのばし、ついで減圧でアセトニトリルを共沸蒸留で
除き、油の沈殿を得た。種結晶を入れるために、減圧で
の濃縮を中断した。再び始めた濃縮で、油は結晶性生成
物に変化し、これを濾過で集め、冷水で洗い、五酸化リ
ン存在下に減圧で強く乾燥した。薄層クロマトゲラフイ
ーおよびPMRスペクトルにより実際上純粋□な生成物
1.59Fが得られた。最終生成物は原料より確かに一
層純粋であったから、収率は少なくとも88係である。
IRcK日rディスク、crn−’での値):2990
(中等)、1802(著しく強)、1778(著しく強
)、1755(著しく強)、1325(著しく強)、1
280(中等)・ 1200(強)、1165(’5m
)、1110(著しく強)。
(中等)、1802(著しく強)、1778(著しく強
)、1755(著しく強)、1325(著しく強)、1
280(中等)・ 1200(強)、1165(’5m
)、1110(著しく強)。
1000(強)、982(強)。
PMR(coct5.60MC,pPmでのa値t テ
トラメチルシラン): 1.22(−重線、9日)、1
.43(−重線、3H)、1.59(−重線、3H)、
5.45(二重線、J=3.3Hz。
トラメチルシラン): 1.22(−重線、9日)、1
.43(−重線、3H)、1.59(−重線、3H)、
5.45(二重線、J=3.3Hz。
2H)、4.39(−重線、1H)、4.62(三重線
、J=5 、3IH2,I H)、 5.65〜6.0
0(AB四重線、JA8= 5.4 H2,2H)。
、J=5 、3IH2,I H)、 5.65〜6.0
0(AB四重線、JA8= 5.4 H2,2H)。
実施例7
亜鉛粉末による還元における種々の酸の比較。
全実験において、同一原料、すなわち助剤としてカプロ
ラクタムの使用を含む大規模実験から直接得られた臭化
物の粗製混合物3.6?を使った。
ラクタムの使用を含む大規模実験から直接得られた臭化
物の粗製混合物3.6?を使った。
徹底的に除去しなかったため、原料はカプロラクタムの
かなシの残存量を含んでいた。最終生成物も種々の相対
量でカプロラクタムを含んでいた。
かなシの残存量を含んでいた。最終生成物も種々の相対
量でカプロラクタムを含んでいた。
原料中の臭化物の実際含量は5.21で、ジ臭化物とモ
ノ臭化物は4対3のモル比であり、すなわちジ臭化物5
.12ミリモルおよびモノ臭化物5 、84 ミIJモ
ルであった。合計有用化合物は8.96ミリモルであっ
た。そこで100係純粋な生成物の理論収量は2.08
8pである。全実験は8〜10℃での還元を含み、はじ
めの混合物は水50−と酢酸エテル20−で、亜鉛2?
を4回に分け15分で添加し、亜鉛1fを一度に添加し
、ついで30分さらにかくはんしたが、ただし最後の2
実験では、最初の6つの実験で保ったpH3,5よりか
な如高いpiで約2時間かくはんを続けた。固体ホウ酸
の添加によシ酸性混合物をpi15 、5Kl、た最後
の実験以外は、他のすべての実験で亜鉛と酸を導入する
前に4 N NaOHの添加に9 より混合物のpHを5にした。実験2〜6では約10係
水溶液として酸を導入した。実験7および8では、水中
での減少した溶解度のために、酸を固体形で添加した。
ノ臭化物は4対3のモル比であり、すなわちジ臭化物5
.12ミリモルおよびモノ臭化物5 、84 ミIJモ
ルであった。合計有用化合物は8.96ミリモルであっ
た。そこで100係純粋な生成物の理論収量は2.08
8pである。全実験は8〜10℃での還元を含み、はじ
めの混合物は水50−と酢酸エテル20−で、亜鉛2?
を4回に分け15分で添加し、亜鉛1fを一度に添加し
、ついで30分さらにかくはんしたが、ただし最後の2
実験では、最初の6つの実験で保ったpH3,5よりか
な如高いpiで約2時間かくはんを続けた。固体ホウ酸
の添加によシ酸性混合物をpi15 、5Kl、た最後
の実験以外は、他のすべての実験で亜鉛と酸を導入する
前に4 N NaOHの添加に9 より混合物のpHを5にした。実験2〜6では約10係
水溶液として酸を導入した。実験7および8では、水中
での減少した溶解度のために、酸を固体形で添加した。
0
Y
リン酸、ホウ酸、安息香酸は劣った収率となる。
後二者はまた実際上困難を与える。過塩素酸、アリール
スルホン酸、十分酸性のアルカン酸、アルカンニ酸、ク
エン酸は原則的に使用できるが、クエン酸を除いて、塩
酸、臭化水素M(実施例4(a)参照)、@l!(実施
例5(b)参照)に比較し実質上良好でない収率を与え
る。
スルホン酸、十分酸性のアルカン酸、アルカンニ酸、ク
エン酸は原則的に使用できるが、クエン酸を除いて、塩
酸、臭化水素M(実施例4(a)参照)、@l!(実施
例5(b)参照)に比較し実質上良好でない収率を与え
る。
実施例8
6−β−アミノペニシラン酸1,1−ノオキサイド(1
051’−、純度901.56.5ミリモル)を6−α
−ブロモ化合物および6,6−ジブロモ化合物の混合物
に変換し、続いて実施例1に記載のようにしてこの混合
物の還元を行なった。この実験を、還元中興なるpHを
用いて2回くり返した。
051’−、純度901.56.5ミリモル)を6−α
−ブロモ化合物および6,6−ジブロモ化合物の混合物
に変換し、続いて実施例1に記載のようにしてこの混合
物の還元を行なった。この実験を、還元中興なるpHを
用いて2回くり返した。
結果:
pHPASの収率
2.0 274(出発原料の52憾かがお存在する)3
.5〜4.Q 62係 6.5 54(出発原料の57q6がなお存在する)3 第1頁の続き @)発明者 ヘルマン・ピーチル・ファセルオランダ
国2613イックスゼット ・デルフト・ファン・デル・ヘ ールストラード19 □
.5〜4.Q 62係 6.5 54(出発原料の57q6がなお存在する)3 第1頁の続き @)発明者 ヘルマン・ピーチル・ファセルオランダ
国2613イックスゼット ・デルフト・ファン・デル・ヘ ールストラード19 □
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)6α−プロモーおよび(iたは)6.6−ジプロ
モベエシテン酸1.1+・ジオキサイドの脱臭素による
一般式 (ただしXは水素またはハロダン原子またはアセトキシ
基のような置換基を表わし、Rは水素または製薬的に許
容し得る金属またはエステル基を表わす)のペニシラン
酸1,1−ジオキサイドの製造法において、 次の一般式 および(または) (ただしXおよびRH上1記で定義した通りである)の
物質の脱臭素を水含有媒体中で、水中で測定し3.5以
下のpKB値を有する酸と組合せ比亜鉛で還元すること
により行ない、所望により(R=Hのと!ri)核酸を
製薬的に許容し得る基筒たけエステルに変えることを特
徴とする1配ペニシラン酸1.1−ジオキサイドの製造
法。 (2) 水含有媒体が不活性有機溶剤を含んでいる特
許請求の範囲第(1)項記載の製造法。 (3) 不活性有機溶剤がアセトニトリル、酢酸メチ
ル、または酢酸エチルである特許請求の範囲第(2)項
記載の製造法。 (4) 脱臭素を行なうpHが2.5〜6である特許
請求の範囲第(1)項〜第(3)項のいずれか一項記載
の製造法。 (519Hが3〜5である特許請求の範囲第(4)項記
載の製造法。 (6) 亜鉛による還元を希塩酸、希臭化水素酸、ま
たは希硫酸と組合せて行なう特許請求の範囲第(1)項
〜第(5)項のいずれか一項記載の製造法。 (7)0〜20℃、好ましくは0〜10℃の温度で反応
を実施する特許請求の範囲第(1)項〜第(6)項のい
ずれか一項記載の製造法。 (8) 原料中に存在する各臭素原子に対し、亜鉛1
.2〜2モルの量を使う特許請求の範囲第fl)項〜第
(7)項のいずれか一項記載の製造法。 (9) 得られるペニシラン酸1.1−ジオキサイド
生成物をそのナトリウムまたはカリウム塩に変えるR=
Hである特許請求の範囲第(1)項〜第(8)項のいず
れか一項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8211301 | 1982-04-19 | ||
GB8211301 | 1982-04-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58201788A true JPS58201788A (ja) | 1983-11-24 |
JPH034078B2 JPH034078B2 (ja) | 1991-01-22 |
Family
ID=10529780
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58069075A Granted JPS58201787A (ja) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | 6―α―ブロモ―および(または)6、6―ジブロモ―ペニシラン酸1、1―ジオキシド類の製造方法 |
JP58069076A Granted JPS58201788A (ja) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | ペニシラン酸1、1−ジオキサイドおよびその誘導体の製造法 |
JP62134809A Granted JPS6354376A (ja) | 1982-04-19 | 1987-05-29 | 6−ジアゾ−ペニシラン酸1,1−ジオキシドおよびその塩 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58069075A Granted JPS58201787A (ja) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | 6―α―ブロモ―および(または)6、6―ジブロモ―ペニシラン酸1、1―ジオキシド類の製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62134809A Granted JPS6354376A (ja) | 1982-04-19 | 1987-05-29 | 6−ジアゾ−ペニシラン酸1,1−ジオキシドおよびその塩 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4619786A (ja) |
EP (2) | EP0092286B1 (ja) |
JP (3) | JPS58201787A (ja) |
KR (2) | KR870000311B1 (ja) |
AT (2) | ATE26447T1 (ja) |
CA (2) | CA1218055A (ja) |
DE (2) | DE3370799D1 (ja) |
DK (3) | DK165295C (ja) |
ES (3) | ES521425A0 (ja) |
FI (2) | FI78298C (ja) |
GR (2) | GR77456B (ja) |
IE (2) | IE54522B1 (ja) |
NO (2) | NO159657C (ja) |
PT (2) | PT76527B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62249988A (ja) * | 1986-04-22 | 1987-10-30 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 2β−ハロゲノメチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸誘導体の製造法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4760058A (en) * | 1984-08-29 | 1988-07-26 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Penam derivatives |
JPH07103129B2 (ja) * | 1986-04-10 | 1995-11-08 | レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ/エス(レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ) | ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法 |
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