AT374479B - Verfahren zur herstellung von neuen 6betahydroxyalkylpenicillansaeurederivaten - Google Patents

Description

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   Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Wirkstoffe ist die der sogenannten   e-Lactamantibiotika.   Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus, der aus einem 2-Acetidinon-   (ss-Lactam-)-Ring   entweder an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1, 3-thiazin-Ring besteht. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich artmässig als Penicilline bezeichnet, während für den Fall, dass der Kern einen Dihydrothiazin-Ring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden.

   Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampieillin und Carbenicillin ; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalotin, Cephalexin und Cephazolin. 



   Doch trotz der weiten Verwendung und der breiten Annahme der ss-Lactamantibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie den grossen Nachteil, dass bestimmte Vertreter gegen gewisse Mikroorganismen nicht wirksam sind. Man nimmt an, dass in vielen Fällen diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ss-Lactamantibiotikum darauf zurückzuführen ist, dass der Mikroorganismus eine ss-Lactamase produziert. Letztere sind Enzyme, die den ss-Lactamring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten spalten, denen antibakterielle Wirksamkeit fehlt.

   Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ss-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ss-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegen- über bestimmten ss-Lactamase produzierenden Mikroorganismen steigern oder verstärken. Vermutlich tritt eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit ein, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ss-Lactamase-hemmenden Substanz und eines ss-Lactam-Antibiotikums wesentlich grösser ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten. 



   Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen 6 ss-Hydroxyalkylpenicillansäuren und Salzen, die starke Inhibitoren mikrobieller ss-Lactamasen sind und die Wirksamkeit von   ss-Lactam-Antibiotika   verstärken. Dabei sind Benzyl-6 ss-hydroxyalkylpenicillanate brauchbare chemische Zwischenstufen für die entsprechenden Säuren. 



   Di Ninno et al., J. Org. Chem. 42,2960 (1977) haben die Synthese von 6ss-Hydroxyalkylpenicillansäuren und deren entsprechenden Benzylestern als mögliche antibakterielle Mittel bzw. brauchbare Zwischenstufen beschrieben. 



   6-Äthylpenicillansäure und deren Sulfoxydderivat sind als Antibiotika in der US-PS Nr.   4,     123,   539 beansprucht. 



     6et-Hydroxypenicillansäure   und deren Ester wurden aus 6-Diazopenicillansäure und den entsprechenden Estern hergestellt (J. Org. Chem. 39,1444 [1974]). 



   Die US-PS Nr. 4, 143, 046 offenbart 6ss-substituierte Sulfonyloxypenicillansäuren als antibakterielle Mittel. 



   Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6 ss-Hydroxyalkylpenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel 
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 worin Z einen in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Rest bedeutet, z. B. Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 C-Atomen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Basensalz einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
X-Z,   (lier)   worin Z die obige Bedeutung hat und X Halogen ist, umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren dienen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein   ss-Lactam-Antibiotikum   und eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz hievon enthalten. 



   Beispiele von in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten sind Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 C-Atomen,   l- (Alkanoyloxy)-äthyl   mit 4 bis 7 C-Atomen,   l-Methyl-l- (alkanoyloxy)-äthyl   mit 5 bis 8 C-Atomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 C-Atomen,   l- (Alkoxycarbonyloxy)-äthyI   
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 4-Crotonolactonyl und   Y-Butyrolacton-4-yl.   



   Zur Steigerung der Wirksamkeit eines ss-Lactam-Antibiotikums wird dem zu behandelnden Individuum ein die ss-Lactam-Antibiotikum-Wirksamkeit steigernder Anteil einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hievon verabreicht. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen ss-Lactamase-Inhibitoren werden zweckmässig von   Benzyl-6, 6-   - dibrompenicillanat ausgehend hergestellt. Die Kondensation eines geeigneten Aldehyds mit dem durch die Umsetzung von Benzyl-6, 6-dibrompenicillanat mit einem metallorganischen Reagens gebildeten Enolat, vorgeschlagen von Di Ninno et al., J. Org. Chem. 42,2960 (1977), führt zur Bildung eines   Benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicillanats,   der ersten Zwischenstufe, die zu den gewünschten Produkten führt. 



   Das Produkt dieser ersten Kondensation besteht aus einem Diastereomerengemisch auf Grund eines asymmetrischen Zentrums in 6-Stellung des Penam-Kerns, wie folgt : 
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Die Substituenten in 6-Stellung werden mit a oder ss bezeichnet und in der Strukturformel durch eine unterbrochene bzw. eine ausgezogene Bindung angegeben. Die Zuordnung der Konfiguration gründet sich auf die kernmagnetische Resonanzspektroskopie. 



   Experimentell wird   Benzyl-6, 6-dibrompenicillanat   in einem inerten Lösungsmittel bei -20   bis-78 C   mit etwa 1 Äquivalent tert. Butyllithium oder   tert. Butylmagnesiumchlorid   behandelt. Das anfallende Enolat wird dann mit dem geeigneten Aldehyd behandelt, und nach kurzer Reaktionszeit wird das Reaktionsmedium abgeschreckt und das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert. 



   Die erste Reaktion erfolgt in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, das die Reaktionskomponenten erheblich löst, ohne mit ihnen oder Produkten unter Reaktionsbedingungen stark zu reagieren. Vorzugsweise haben diese Lösungsmittel Siedepunkte und Gefrierpunkte, die mit den Reaktionstemperaturen in Einklang zu bringen sind. Solche Lösungsmittel oder Gemische umfassen aromatische Lösungsmittel, wie Toluol, und ätherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und   Diäthyläther.   



   Das Molverhältnis des Ausgangs-Penicillanatderivats und der metallorganischen Reaktionskomponente ist unkritisch. 



   Die Verwendung eines geringen Überschusses der metallorganischen Verbindung, bis zu 10% über der äquimolaren Menge, fördert den   Reaktionsabschluss   und bietet kein ernstes Problem bei der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter Form. 



   Feuchtigkeit kann aus dem Reaktionssystem durch Verwendung einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre wirksam ausgeschlossen werden. 

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   Die Reaktionszeit hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Erfolgt die Umsetzung bei der bevorzugten Reaktionstemperatur von   - 60 bis -78OC,   beträgt die Reaktionszeit für die Bildung des Enolats etwa 30 bis 45 min. Die Reaktionszeit für die Bildung des Zwischenstufenprodukts aus dem vorerwähnten Enolat und Aldehyd beträgt etwa 30 bis 60 min. 



   Ist die Umsetzung beendet, wird das Produkt nach herkömmlichen Massnahmen isoliert, und das Diastereomerengemisch kann säulenchromatographisch getrennt werden. Die Art der nächsten Reaktion, nämlich die Abspaltung des 6-Brom-Substituenten, schliesst jedoch die Notwendigkeit der Trennung der a-und ss-Epimeren am C6 aus. 



   Die Behandlung des Benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicillanats aus der ersten Umsetzung mit Tri-n-butylzinnhydrid führt zur Bildung eines Benzyl-6-hydroxyalkylpenicillanats, bei dem der 6-Hydroxyalkylrest in ss-Konfiguration steht. Dieses Ergebnis ist unabhängig von der Konformation der Substituenten in 6-Stellung der Ausgangsreagentien. So liefern sowohl   6ex-Brom-6ss-hydroxy-   alkylester als auch   66-Brom-6 a-hydroxyalkylester   beim Behandeln mit Tri-n-butylzinnhydrid den gleichen 6 ss-Hydroxyalkylester als Hauptprodukt unter der Annahme, dass alle weiteren Strukturparameter in den Verbindungen die gleichen sind. 



   Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, das die Reaktionskomponenten in erheblichem Masse in Lösung bringt, ohne in starkem Ausmass mit ihnen oder dem Produkt unter Reaktionsbedingungen zu reagieren. Das Lösungsmittel ist weiterhin vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, mit Wasser nicht mischbar und hat einen Siedepunkt und Gefrierpunkt, die mit den Reaktionstemperaturen vereinbar sind. Solche Lösungsmittel oder deren Gemische schliessen die bevorzugten Lösungsmittel Benzol und Toluol ein. 



   Die Reaktionszeit hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Reagentien ab. Wenn die Umsetzung bei der bevorzugten Temperatur, der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, erfolgt, ist sie gewöhnlich in etwa 4 bis 5 h beendet. 



   Das Molverhältnis der Reagentien ist für das Verfahren unkritisch. Gewöhnlich wird ein Überschuss an Zinnhydrid eingesetzt, und sogar 100%iger Überschuss zum äquimolaren Anteil kann verwendet werden. 



   Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Hexan verrieben, um das Organozinn-Nebenprodukt zu entfernen. Das Zwischenstufenprodukt kann gereinigt und die Isomeren können säulenchromatographisch getrennt werden. 



   Die Oxydation des anfallenden Benzyl-6ss-hydroxyalkylpenicillanats zu den entsprechenden Sulfonen erfolgt bequemerweise mit einem organischen Peroxyd, z. B. einer Peroxycarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung erfolgt unter Behandeln des geeigneten Benzyl-6ss-hydroxyalkylpenicillanats mit etwa 2 bis etwa 4 Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2, 2 Äquivalenten des Oxydationsmittels in einem inerten Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1, 2-Dichloräthan. 



   Oxydationsmittel und Substrat werden zunächst in einem Lösungsmittel bei 0 bis   5 C   zusammengebracht. Die Temperatur kann auf Raumtemperatur steigen. Die Reaktionszeit beträgt etwa 3 bis 6 h. 



   Während der Isolierung der Sulfone wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, verteilt. 



  Der PH-Wert des Gemischs aus Wasser und organischem Lösungsmittel wird auf 7,0 eingestellt, und überschüssiges Peroxyd wird mit Natriumbisulfit zerstört. Das Zwischenstufenprodukt, das in der organischen Phase erhalten wird, wird isoliert und nach herkömmlichen Massnahmen gereinigt. 



   Die Ausgangsmaterialien (II) für das erfindungsgemässe Verfahren werden durch Debenzylierung der entsprechenden Benzylester hergestellt. Daher wird der geeignete Benzylester zu einer Suspension von vorhydriertem 5%   Pd/CaCOs-Katalysator   in 50%iger Methanol/Wasser-Lösung gegeben. 



  Die Hydrogenolyse erfolgt bei Raumtemperatur und gewöhnlich bei 3, 1 bis 3, 4 bar Druck. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung gewöhnlich in 30 bis 60 min beendet. Abfiltrieren des verbrauchten Katalysators und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels durch Gefriertrocknen führt zur Isolierung des Calciumsalzes. Ansäuern des Filtrats nach dem Entfernen des Katalysators 

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 und anschliessendes Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, führt zur Isolierung der freien Säure. 



   Anderseits können die Ausgangsverbindungen der Formel (II) auch nach der gleichen, zuvor beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden, aber in anderer Reihenfolge. Beispielsweise können die zunächst gebildeten   Benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicillanate   wie zuvor beschrieben oxydiert werden, worauf der 6-Brom-Substituent mit Tri-n-butylzinnhydrid abgespalten und debenzyliert wird. 



   Die Gruppe Z in einer Verbindung der Formel (I) ist eine Gruppe, die sich von einem Alkohol der Formel Z - OH ableitet, so dass der Rest   CO : Z   in einer Verbindung der Formel (I) eine Estergruppierung darstellt. Ferner ist Z von solcher Art, dass die Gruppierung   CO : Z   in vivo leicht unter Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) gespalten wird. Das heisst, Z ist eine Gruppe der Art, dass, wenn eine Verbindung der Formel (I) Säugetierblut oder-gewebe ausgesetzt wird, die Ausgangsverbindung der Formel (II) leicht gebildet wird. Die Gruppen Z sind auf dem Penicillingebiet bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung.

   Ausserdem sollte Z von solcher Art sein, dass sich pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften einer Verbindung der Formel   (I)   ergeben und bei der Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freigesetzt werden. 



   Die Gruppen Z sind somit bekannt und vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht erkennbar, vgl. die DE-OS 2517316. Typische Gruppen sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl. Bevorzugte Gruppen für Z sind jedoch die bereits oben angegebenen. 



   Verbindungen der Formel   (I)   werden direkt aus der Verbindung der Formel (II) durch Verestern hergestellt. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, vom Fachmann kann aber leicht eine geeignete Methode gewählt werden. Wird Z unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl gewählt, können sie durch Alkylieren der Verbindung der Formel (II) mit einem   3-Phthalidylhalogenid,   einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem   y- Butyrolacton -4-y I-halogenid,   einem Alkanoyloxyalkylhalogenid oder einem Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid hergestellt werden. Der Begriff "Halogenid" soll Derivate des Chlors, Broms und Jods bezeichnen.

   Die Umsetzung erfolgt bequemerweise unter Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, und anschliessende Zugabe von etwa 1 Moläquivalent des Halogenids. Wenn die Umsetzung praktisch vollständig abgelaufen ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Häufig reicht es aus, das Reaktionsmedium mit einem Überschuss an Wasser einfach zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und darauf durch Abdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Als Ausgangsmaterial gewöhnlich verwendete Salze sind Alkalimetallsalze, wie Natriumund Kaliumsalz, tert. Aminsalze, wie von Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N, N-Dimethylanilin und 
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 toren, wie der Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität des Reagentien.

   So reagiert unter den Halogenverbindungen das Jodid schneller als das Bromid, das wieder schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Moläquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies beschleunigt die Umsetzung. Unter voller Beachtung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewendet. 



   Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel   (I)   starke Inhibitoren für mikrobielle ss-Lactamasen und steigern die antibakterielle Wirksamkeit von ss-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ss-Lactamase produzieren. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel   (I),   die Wirksamkeit eines ss-Lactam-Antibiotikums zu erhöhen, kann nach Versuchen bestimmt werden, bei denen die MHK eines gegebenen Antibiotikums allein und die einer Verbindung der Formel   (I)   allein gemessen wird. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel   (I)   erhalten werden.

   Wenn die anti- 

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 bakterielle Stärke der Kombination erheblich grösser ist, als aus den Stärken der einzelnen Verbindungen vorherzusagen gewesen wäre, wird dies als Verstärkung der Aktivität angesehen. Die MHK-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage, 1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode gemessen. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   verstärken die antibakterielle Wirksamkeit der ss-Lactam- - Antibiotika in vivo. Das heisst, sie setzen den Anteil des Antibiotikums herab, der zum Schutz von Mäusen gegen ein sonst letales Inoculum bestimmter ss-Lactamase-produzierender Bakterien nötig ist. 



   Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel   (I),   die Wirksamkeit eines   ss -Lactam-Antibiotikums   gegen ss-Lactamase-produzierende Bakterien zu verstärken, macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ss-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern, insbesondere beim Menschen, brauchbar. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel (I) mit dem ss-Lactam-Antibiotikum gemischt und die beiden Mittel können somit gleichzeitig verabreicht werden. Anderseits kann die Verbindung der Formel   (I)   als getrenntes Mittel im Verlauf der Behandlung mit einem ss-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden. 
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   Wenn eine Verbindung der Formel (I) zur Verstärkung der Wirksamkeit eines   ss -Lactam-Anti-   biotikums verwendet wird, wird ein Gemisch von   (I)   mit dem ss-Lactam-Antibiotikum vorzugsweise in Mischung mit pharmazeutischen Standardträgern   oder -verdünnungsmitteln   verabreicht. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem ss-Lactam-Antibiotikum und einer Verbindung der Formel   (I)   enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80%-Masse des pharmazeutisch annehmbaren Trägers. 



   Wenn die Verbindungen der Formel   (I)   in Kombination mit einem andern ss-Lactam-Antibiotikum verwendet werden, können sie oral oder parenteral, d. h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Obwohl der verschreibende Arzt letztlich die beim Menschen anzuwendende Dosis festlegen wird, so liegt doch das Verhältnis der täglichen Dosis der Verbindung der Formel   (I) zum ss-Lactam-Antibiotikum   normalerweise im Bereich von etwa 1 : 3 bis 3 : 1.

   Ausserdem liegt bei Verwendung der Verbindungen der Formel   (I)   in Kombination mit einem weiteren   ss-Lactam-Antibiotikum   die orale Tagesdosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpermasse und die parenterale Tagesdosis einer jeden Komponente normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpermasse. Diese Werte dienen jedoch nur der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen ausserhalb dieser Grenzwerte einzusetzen. 



   Wie der Fachmann weiss, sind einige   ss-Lactam-Verbindungen   bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig   (d. h.   im Gemisch) mit einem   ss-Lactam-Anti-   biotikum, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet werden soll, wird eine für parenterale Verwendung geeignete Kombination erforderlich. Wenn die Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ss-Lactam-Antibiotikum verwendet werden sollen, das oral oder parenteral wirksam ist, können für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Kombinationen hergestellt werden.

   Ausserdem können Präparate der Verbindungen der Formel   (I)   oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres   ss-Lactam-Antibiotikum   parenteral verabreicht wird ; und es können auch Präparate der Verbindungen der Formel (I) parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das andere   ss-Lactam-Antibiotikum   oral verabreicht wird. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) wurde bei 60 MHz für Lösungen 
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Natrium-2, 2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonatdrückt. 



    Beispiel : Pivaloyloxymethyl-6 ss-hydroxymethylpenicillanatsulfon   
Zu einer Lösung von 1, 0 g 6ss-Hydroxymethylpenicillansäuresulfonnatriumsalz in 10 ml Dime- 

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 thylformamid, auf 0 bis   5 C   gekühlt, wurden 0, 52 ml Chlormethylpivalat gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, 3mal mit je 100 ml Wasser und 3mal mit je 50 ml Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei 1, 1 g des Produkts als Öl erhalten wurden. 



   Das NMR-Spektrum   (CDCIa)   zeigte Absorption bei 1, 27 (s, 9H),   1, 42   (s, 3H),   1, 6   (s, 3H), 
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9ppm. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6ss-Hydroxyalkylpenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 worin Z einen in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Rest bedeutet, z. B. Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 C-Atomen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Basensalz einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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