CS219291B2 - Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid - Google Patents
Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS219291B2 CS219291B2 CS807098A CS709880A CS219291B2 CS 219291 B2 CS219291 B2 CS 219291B2 CS 807098 A CS807098 A CS 807098A CS 709880 A CS709880 A CS 709880A CS 219291 B2 CS219291 B2 CS 219291B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzyl
- acid
- added
- ethyl acetate
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 72
- -1 sulpho Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 24
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract description 13
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract description 13
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 82
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 10
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100448366 Arabidopsis thaliana GH3.12 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/74—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with carbocyclic rings directly attached to the carboxamido radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 6/Miydroxyalkylpenicilanové kyseliny. Tyto nové sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory /Maktamázy.
Jednu z nejznámějších a široce používaných skupin antibakteriálních činidel tvoří skupina látek známých jako antibiotika /Maktamového typu. Tyto sloučeniny jsou charakteristické tím, že obsahují jádro sestávající z 2-azetidinonového (/Maktamového) kruhu nakondenzovaného buď na thiazolidinový, nebo dihydro-l,3-thiazinový kruh. Pokud jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro kruh dihydrothiazinový, označují se tyto sloučeniny jako cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů, které se obvykle používají v klinické praxi, se uvádějí benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalosporinů jsou cefalotin, cefalexin a cefazolin.
Vzdor širokému používání a obecnému přijetí /Maktamových antibiotik jako cenných chemotherapeutických činidel mají však tyto látky hlavní nevýhodu v tom, že určité látky této skupiny nejsou účinné proti určitým mikroorganismům. Panuje názor, že v četných případech je tato rezistence určitého mikroorganismu na dané /?-laktamové antibiotikum způsobena tím, že mikroorganismus produkuje /Maktamázu. Posledně zmíněnými sloučeninami jsou enzymy, které štěpí /Maktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost.
Určité látky jsou však nicméně schopny inhibovat (S-laktamázu a v případě, že se inhibitor β-laktamázy použije v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem, může dojít k zlepšení nebo zvýšení antibakteriální účinnosti penicilinu nebo cefalosporinů proti určitým mikroorganismům produkujícím β-laktamázu. O zvýšení antibakteriální účinnosti se hovoří tehdy, je-li antibakteriální účinnost kombinace látky inhibující /3-laktamázu a /З-laktamového antibiotika výrazně vyšší než součet antibakteriálních účinností individuálních komponent proti mikroorganismům produkujícím /Maktamázu.
Vynález se týká série 6^-hydroxyalkylpenicilanových kyselin a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, kteréžto sloučeniny jsou mocnými inhibitory mikrobiálních /Maktamáz a zvyšují účinnost /S-laktamových antibiotik. Vynález se dále týká benzyI-6£-hydroxyalkyIpenicilanátů, kteréžto estery jsou užitečnými chemic kýml meziprodukty pro výrobu odpovídajících kyselin.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora zmíněné 6|3-substituované penicilanové kyseliny a jejich adiční soli s bázemi společně s určitými /З-laktamovými antibiotiky, jakož i způsob zvyšování účinnosti určitých /31aktamových antibiotik jejich kombinováním s výše uvedenými 6j3--ut)stituovanými penicilanovými kyselinami a jejich adičními solemi s bázemi.
Di Ninno a spol. [viz J. Org. Chem. 42, 2960 (1977)] popsali syntézu 6/3hydroxyalkylpenicilanových kyselin a odpovídajících benzylesterů jáko potenciálních antibakteríálních činidel a užitečných meziproduktů.
6-Ethplpenicilanová kyselina a její sulfoxidový derivát jsou chráněny jako antibiotika v americkém patentním spisu č. 4 123 539.
ба-Hydroxypenicilanová kyselina a její estery byly již připraveny z 6-diazopenicilanové kyseliny a odpovídajících esterů [viz J. Org. Chem. 39, 1444 (1974)].
Americký patentní spis č. 4 143 046 popisuje 6/3-substituované tulfonyloxypenicilanové kyseliny jako antiSakteriální činidla.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 6j3hyddoxχaikylpenicilanové kyseliny obecného vzorce V
Y znamená zbytek R nebo· R2,
R znamená alkylsulfonyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylsulfonyloxymethylovou skupinu, substituovanou fenylsulfonyloxymethylovou skupinu, kde tuSttituent je vybírán ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, fluor, chlor, brom a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená 1-hydroxy-3-fenylpropylovou skupinu,
R2 znamená zbytek vzorce
O—RI
R4—CH— v němž
R3 představuje ^^skupinu, atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, fenyl sulfonylovou skupinu, substituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovanou fenylsulfonylovou skupinu, kde suSttituent je vybírán ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, fluor, chlor, b'rom a trifluormethylovou skupinu, a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu a n je číslo o hodnotě 0 nebo 2 s tím, že znamená-li Y zbytek R, pak n má hodnotu 0 a znamená-li Y zbytek R2, pak n má hodnotu 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi.
Pro lepší přehled je možno sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu rozdělit na deriváty neoxidované na atomu síry v kruhu a na odpovídající sulfony, tj. na látky odpovídající obecným vzorcům I a II
(f)
v nichž R a R2 mají shora uvedený význam, přičemž do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecných vzorců I a II s bázemi.
Výhodnou skupinu inhibitorů (-laktamázy tvoří sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R4 znamená atom vodíku. Z této skupiny jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny, v nichž R3 představuje atom vodíku, acetylovou skupinu, stearoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu.
Druhou skupinu výhodných sloučenin tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená atom vodíku a R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Z této skupiny jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny, v nichž R4 představuje methylovou skupinu.
Třetí skupinu výhodných sloučenin tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce I. Z této· skupiny jsou pak zvlášť . výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená methylsulfonyoxymethylovou skupinu, p-toluentulfonyloxymethylovou skupinu nebo -fenylpropylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků použitelných к léčbě bakteriálních infekcí savců, které obsahují farmaceuticky upotřebitelný nosič, /3-laktamové antibiotikum a sloučeninu vybranou z látek obecných vzorců I а II, a z jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Inhibitory (3-laktamázy podle vynálezu se účelně připravují za použití benzyl-6,6-dibrompenicilanátu jako výchozího materiálu. Kondenzací příslušného aldehydu s enolátem vzniklým reakcí benzyl-6,6-dibrompenicilanátu s organokovovým činidlem [jak popsali Di Ninno a spol. v J. Org. Chem. 42, 2960 (1977)] se získá benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicilanát, což je počáteční meziprodukt vedoucí к sloučeninám podle vynálezu.
Produkt této počáteční kondenzace sestává ze směsí diastereomerů, vzhledem ke dvěma centrům asymetrie, z nichž jedno se nachází v poloze 6 penamového jádra a druhé na uhlíkovém atomu v postranním řetězci navázaném v poloze 6. Poloha výše zmíněných center asymetrie je označena
| hvězdičkou v následujícím obecném vzorci. | |
| HO | H *__L· |
| W | |
| Rk Ó |
Je pochopitelné, že ve shora uvedeném meziproduktu v případě, že R4 znamená atom vodíku, existuje pouze jediné centrum asymetrie.
Substituenty v poloze 6 se označují a nebo β a s přihlédnutím к tomu jsou ve strukturních vzorcích označovány přerušovanou, resp. plnou čarou. Stereochemická konfigurace substituentu v postranním řetězci je označována symbolem (R) nebo (S) [viz Cahn a spol., Experientia, 12, 81 (1956)]. Přiřazení příslušné konfigurace se provádí na základě NMR spektroskopie.
V praxi se postupuje tak, že se na benzyl-6,6-dibrompenicilanát v inertním rozpouštědle působí při teplotě —20 až —78 °C cca 1 ekvivalentem terc.butyllithia nebo terc.butylmagnesiumchloridu. Vzniklý enolát se pak podrobí reakci s příslušným aldehydem, po krátké reakční době se reakce přeruší a produkt se izoluje obvyklým způsobem.
Zdá se, že přídavek chloridu zinečnatého к roztoku enolátu před přidáváním aldehydu má vliv na regulaci stereochemie v produktu kondenzace. Za těchto podmínek se totiž získává produkt, v jehož postranním řetězci vysoce převládá konfigurace (S).
Pokud se jako výchozí organokovové činidlo použije diethylzinek, získá se produkt s převládající konfigurací (R) v postranním řetěizci.
Výše zmíněná počáteční reakce se provádí v bezvodém inertním rozpouštědle, které v podstatné míře rozpouští reakční složky bez toho, že by v nějakém významnějším rozsahu reagovalo za reakčních podmínek s těmito reakčními složkami nebo s produktem. Je výhodné, odpovídá-li teplota varu a teplota tání tohoto rozpouštědla používaným reakčním teplotám. Takováto rozpouštědla a jejich směsi zahrnují aromatická rozpouštědlo, jako toluen, a rozpouštědla etherového typu, jako tetrahydrofuran a diethylether.
Molární poměr výchozího penicilanátu a organokovového činidla nehraje rozhodující úlohu. Použití mírného nadbytku organokovového činidla až do 10 % oproti ekvimolárnímu množství napomáhá dokončení reakce a nevyvolává žádné vážné problémy při izolaci žádaného produktu v čisté formě.
К vyloučení vlhkosti je možno reakci účelně provádět v atmosféře dusíku nebo argonu.
Reakční doba závisí na koncentraci reakčních složek, na reakční teplotě a na reaktivitě reakčních složek. Provádí-li se reakce při výhodné reakční teplotě pohybující se od —60 do —78 °C, činí reakční doba potřebná pro vznrk enolátu cca 30 až 45 minut. Reakční doba potřebná pro vznik meziproduktu z výše zmíněného enolátu a aldehydu se pohybuje zhruba od 30 do 60 minut.
Po ukončení reakce se produkt izoluje obvyklým způsobem a směs diastereomerů je možno rozdělit sloupcovou chromatografií. Vzhledem к charakteru následující reakce, jíž je odštěpení bromu v poloze 6, není však nutno separovat shora uvedené a- a /J-epimery na uhlíku v poloze 6.
Reakcí benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicilanátu, vzniklého v prvním reakčním stupni, s tri-n-butylcínhydridem, se získá benzyl-6-hyďroxyalkylpenicilanát, v němž 6-hydroxyalkylový zbytek je v /^'konfiguraci. Výsledek této reakce není závislý na konformaci substituentů v poloze 6 výchozího materiálu. Jak 6a-brom-6/3-hydroxyalkylestery, tak 6/3-brom-6a-hydroxyalkylestery tedy při reakci s tri-n-butylcínhydridem poskytnou jako hlavní produkt tentýž 6/3-hydroxyalkylester za předpokladu, že všechny ostatní strukturní parametry v těchto sloučeninách jsou totožné.
Shora popsané reakce se provádí v inertním rozpouštědle, které v podstatné míře rozpouští reakční složky, aniž by za reakčních podmínek nějak výrazněji reagovalo s reakčními komponentami nebo s výsledným produktem. Dále je výhodné, je-li tímto rozpouštědlem aprotické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jehož teplota varu a teplota tání jisou v souladu s reakční teplotou. Takovýmito výhodnými rozpouštědly jsou benzen a toluen, a jejich směsi.
Reakční doba závisí na koncentraci, reakční teplotě a na reaktivitě reakčních složek. Pokud se reakce provádí při výhodné teplotě, jíž je teplota varu rozpouštědla, je obvykle ukončena zhruba za 4 až 5 hodin.
Molární poměr reakčních složek nehraje v daném případě rozhodující úlohu. Obvykle se tri-n-butylcínhydrid používá v nadbytku, přičemž je možno použít až 100% nadbytek tohoto cínhydridu oproti ekvimolárnímu množství.
Po ukončení reakce se rozpouštědlo odstraní a zbytek se triturací s hexanem zbaví vedlejšího organocínového produktu. Žádaný meziprodukt je možno vyčistit a isomery oddělit sloupcovou chromatografií.
Oxidace výsledného 6/5-( Sj- a -(Rj-hydroxyalkylpenicilanátu na odpovídající sulfon obecného vzorce II, v němž karboxylová skupina je esterifikována benzylovou skupinou, se účelně provádí za použití organické peroxykyseliny, například peroxykarboxylové kyseliny, jako kyseliny m-chlor.perbenzoové. Reakce se provádí tak, že se na příslušný benizyl-6/5-(RJ- nebo -(S)-hydroxyalkylpenicilanát působí cca 2 až 4 ekvivalenty, s výhodou cca 2,2 ekvivalentu oxidačního činidla v inertním rozpouštědle. Typickými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorld, chloroform a 1,2-dichlorethan.
Oxidační činidlo a oxidovaná látka se nejprve smísí v rozpouštědle při teplotě 0 až 5 °C, načež se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční doba se pohybuje zhruba od 3 do 6 hodin.
К izolaci sulfonů, které jsou užitečnými meziprodukty, se rozpouštědlo odstraní a zbytek se roztřepe mezi vodou a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako ethylacetát. Hodnota pH směsi vody a organického rozpouštědla se upraví na 7,0 a všechen nadbytek peroxidu se rozloží hydrogensiřičitanem sodným. Meziprodukt, který je obsažen v organické fázi, se izoluje a vyčistí obvyklým způsobem.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I а II, tj. látky, které lze souhrnně popsat obecným vzorcem V, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi, připravují debenzylací příslušných benzylesterů, tedy tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém
Y a n mají shora uvedený význam s tím, že znamená-li Y zbytek R, pak n má hodnotu 0 a .znamená-li Y zbytek R2, pak n má hodnotu 2, odštěpí se benzylová skupina a získaný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.
V souhlase s tím se účelně postupuje tak, že se příslušný benzylester vnese do suspenze predhydrogenovaného 5% paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru v 50% vodném methanolu. Hydrogenolýza se provádí při teplotě místnosti a obvykle za tlaku 0,3 až 0,35 MPa. Za těchto podmínek je reakce obvykle ukončena za 30 až 60 minut. Odfiltrováním vypotřebovaného katalyzátoru a následujícím odstraněním rozpouštědla lyofilizací se získá odpovídající vápenatá sůl. Okyselením filtrátu po odstranění katalyzátoru a následující extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako ethylacetátem, se izoluje volná kyselina.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce II připravit rovněž shora popsanou sérií reakcí, prováděnou však v jiném pořadí. Tak například zpočátku připravené benzyl-6-brom-6-hydroxyalkylpenicilanáty je možno oxidovat shora popsaným způsobem, pak působením tri-n-butylcínhydridu odštěpit brom v poloze 6 a provést debenzylaci.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 představuje alkanoylový zbytek, se připravují acylací odpovídajícího benzyl-6/5-hydroxyalkylpenicilanát-sulfonu a následující hydrogenolýzou vzniklého benzylesteru, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 má shora uvedený význam.
Acylace se provádí tak, že se příslušný penicilanát-sulfon uvede do styku s až 10— —20% nadbytkem oproti ekvimolárnímu množství odpovídajícího halogenidu kyseliny, v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu. Jako činidlo vázající vznikající halogenovodík slouží terciární amin přidávaný v molárním množství, vztaženo na použitý halogenid kyseliny.
Acylace se provádí při reakční teplotě zhruba od 0 do 5 °C a potřebná reakční doba se při ní pohybuje zhruba od 20 do 30 minuit. Vzniklý meziprodukt se získá tak, že se rozpouštědlo odstraní, zbytek se rozmíchá s vodou a ethylacetátem, a organická fáze se odpaří.
Finální produkty, jimiž jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená alkanoylovou skupinu, se pak připravují debenzylací za shora popsaných podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 znamená benzoylovou skupinu, shora definovanou substituovanou benzoylovou skupinu nebo shora definovanou alkoxykarbonylovou skupinu, se vesměs připravují analogickým postupem jako ty sloučeniny, v nichž R3 představuje alkanoylovou skupinu. Tento postup zahrnuje počáteční acylaci odpovídajícího benzyl-6/J-hydroxyalkyl penicilanát-sulfonu a následující odštěpení benzylového zbytku z výsledného esteru.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená shora definovanou alkylsulfonyloxymethylovou skupinu, fenylsulfonyloxymethylovou skupinu nebo shora definovanou substituovanou fenylsulfonyloxymethylovou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 představuje shora definovanou alkylsulfonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo shora definovanou substituovanou fenylsulfonylovou skupinu se nejúčelněji připravují tak, že se nejprve acyluje příslušný benzyl-6lι!ShydroxyalУylpenicilanát cca ekvimolárním množstvím odpovídajícího sulfonylchloridu, za použití pyridinu jako rozpouštědla při reakční teplotě 0 °C, přičemž reakční doba činí zhruba 2 až 3 hodiny. Produkt se izoluje rozmícháním reakční směsi s vodou, následující extrakcí a vyčištěním.
Druhá reakce tohoto sledu reakcí spočívá v debenzylaci intermediárního esteru shora popsaným způsobem za použití vodíku a 5% paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru.
Finální stupeň vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce II spočívá v oxidaci 6/J-sulfonyloxyalkylpenicilanových kyselin manganistanem draselným ve směsi vody a methylenchloridu při teplotě místnosti a při pH 6 až 6,4. Po této reakci, která trvá zhruba 45 až 60 minut, se pH upraví na hodnotu
I, 5 a z organické fáze se izoluje žádaný produkt.
Syntéza těch sloučenin obecného vzorce
II, ve kterém R3 znamená sulfoskupinu, se uskutečňuje reakcí příslušného benzyl-6^-hydroxyalkylpenicilanát-sulfonu s komplexem kysličník sírový — pyridin v dimethylformamidu, při teplotě místnoisti. Reakce trvá 45 až 60 minut.
Produkt, který se izoluje jako pyridiniová sůl, se shora popsaným způsobem debenzyluje vodíkem v přítomnosti 5%: paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru.
Sloučeniny obecných vzorců I a II jsou kyselé a tvoří soli s bazickými činidly. Tyto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Zmíněné soli je možno připravovat standardními postupy, jako smísením kyselé a zásadité složky, obvykle v molárním poměru 1 : 1, ve vodném, nevodném nebo· částečně vodném prostředí, tak jak je to pro ten který případ vhodné.
Vzniké soli se pak izolují filtrací, vyprášením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací, tak jak je to pro daný případ vhodné. Bazickými činidly, které se účelně · používají k přípravě solí, jsou činidla jak organického, tak anorganického charakteru. Mezi tato činidla náležejí amoniak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhlicitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož í hyd roxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin.
Jako reprezentativní příklady takovýchto bází se uvádějí primární aminy, jako n-pzopylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, ' pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5-diazabicyklo [ 4,3,0 ] non-5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako kalciumhydrid a natři umhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhiičitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako 2-ethylhexanoát sodný.
Výhodnými solemi sloučenin obecných vzorců I a II jsou soli sodné, soli draselné a soli s triethylaminem,.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecných vzorců I a II účinnými inhibitory mikrobiálních β-laktamáz a zvyšují antíbakteriální účinnost β-laktamových antibiotik [ penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím /3-aktamázu. Schopnost shora uvedených sloučenin obecných vzorců I a II zvyšovat účinnost β-iaktamového antibiotika je možno· prokázat testy, při nichž se měří minimální inhibiční koncentrace daného antibiotika samotného a minimální inhibiční koncentrace samotné sloučeniny obecného vzorce I nebo· II. Tyto hodnoty minimálních inhibičních koncentrací se pak porovnávají s hodnotami minimálních inhibičních koncentrací naměřených u kombinace daného antibiotika a sloučeniny obecného· vzorce I nebo II. Pokud antíbakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než bylo možno předpokládat na základě znalostí hodnot účinností jednotlivých komponent, hovoří se o. zvýšení účinnosti. Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací těchto kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v „Manual of Clinical Microbiology“, ed. Lenette, Spaulding a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.
Sloučeniny obecných · vzorců I a II zvyšují in vivo antíbakteriální účinnost /3-laktamových antibiotik, tzn., že snižují množství antibiotika, které je potřebné k ochraně myší proti jinak smrtelnému inokulu určité bakterie produkující β-laktamázu.
Schopnost sloučenin obecných · vzorců I a II zvyšovat účinnost β-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím β-laktamázu činí tyto sloučeniny cennými a použitelnými k současné aplikaci spolu s β-laktamovým antibiotikem při léčbě · bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bakteriálních infekcí je možno zmíněnou sloučeninu obecného vzorce I nebo II smísit s j-laktamovým antibiotikem a tato dvě činidla tedy - aplikovat současně. Alternativně - je možno· uvedenou sloučeninu obeeného· vzorce I nebo II aplikovat separátně během léčby β-laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného vzorce - I nebo II před zahájením léčby β-laktamovým - antibiotikem.
Při použití . - sloučeniny obecného vzorce I nebo TI k -zvyšování účinnosti β-laktamového antibiotika, se směs sloučeniny obecného vzorce I nebo II s /3-aktamoivým antibiotikem podává s výhodou ve formě - prostředku obsahujícího standardní farmaceutické - nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, β-laktamové antibiotikum a - sloučeninu obecného vzorce I- nebo II normálně obsahuje - cca 5 až 80 °/o hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného nosiče.
Při použití sloučenin obecného - vzorce I nebo II v kombinaci s /Maktamovým antibiotikem je - možno zmíněné sloučeniny aplikovat - orálně nebo - parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně - nebo intraperitoneálně. I - když konečné rozhodnutí o- dávkování používaném u člověka je věcí -ošetřujícího lékaře, pohybuje se poměr denních dávek sloučenin obecného vzorce I nebo II a /31aktamového antibiotika normálně v rozmezí - zhruba od 1 : 3 do - 3 : 1. Při použití -sloučeniny obecného - vzorce I nebo - II v kombinaci s ^-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pohybuje pro - - každou - komponentu normálně v rozmezí - zhruba od 10 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti - a denní dávka při parenterálním podání se pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí -zhruba od 10 do 400 mg/kg - tělesné hmotnosti.
Tyto - hodnoty jsou pochopitelně -pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí používat dávky mimo- výše -zmíněná rozmezí.
Typickými /3-aktamovými antibiotiky, s nimiž je možno souběžně podávat sloučeniny - obecného vzorce I nebo II, - jsou
6- (2-fenylacetamido) penicilanová kyselina, 6- (2-fenoxyacetamido) penicilanová kyselina,
6-(2-fenylpropionamido)penicilanová kyselina,
6- (D-2-amino-2-f enylacetamldo) penicilanová - kyselina,
6-[D-2 -amino-2- (4-hydr oxyfenyl) acetamido ] penicilanová kyselina,
6- [- D-2-amino-2-(1,4-c yk lohexadienyl) acetamido] penicilanová kyselina,
6- (1-aminocyllkohexxnkarboxamido) penicilanová - kyselina,
6-(2-karboxy-2-f enylacetamido jpenicilanOvá kyselina,
6- [ 2-karboxy-2- (3-thienyl ] acetamido ] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- (4-ethylpiper azin-2,-ldionlllkarl boxamido) -2-fenylacetamido] penicilanová kyselina,
6-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-:karboxamido) -2-fenylacetamido] penicilanová kyselina,
6- (D-2-sulfo-2-fenySacetamldo) penicilanová kyselina,
6- (D-2-'Sulf onamino-2-fenylace.tamido ] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- (imidazolidin-2-on-l-karboxamido) -2-fenylacetamido] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- [ 3-methylsuifonyiimidazoiidin-2-on-l-karboxamido) -2-fenyladtamido] penicilanová kyselina,
6-[ (hexahsdro-lH-azepin-l-sl)mlthslenamino]penicilanová kyselina, acetoxymethyl-6- [ 2-fenylacetamido) penicilanát, acetoxsmethsl-6- (D-2-amino-2-fenylacetamido) penicilanát, acetoxymethsl-6- [ D-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl ] acetamido ] penicilanát, pl·val·oyloxymethyl-l-( 2-fenylacetamido) penicilanát, pivaioyloxymethsl-6- (D-2-amino-2-fenylacetamido) penicilanát, pivaioyioxymethyl-6-[D-2-amino-2-(4-hsdr oxyfenyl) acetamido] penicilanát,
1- (ethoxyУarbonsloxs )ethyl-6- (2-fenylacetamido) penicilanát,
1- [ -ethoxyka'rbonyioxy) ethyl-6- (D-2-amino-2-fenslacltamido) penicilanát,
1- (lthoxska'rbonsloxy) ethyl-6- [ D-2-amino-2- (4-hy d roxy fe ny 1) acetamido Jpenicilanát,
3-f talidyl-6- (2-fen ylacetamido) penicilanát,
3-f talidyl^- (D-2-amino-2-f ιπι^οιΙοιι^ο) penicilanát,
3-ftaiidsl-6- [ D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl) acetamido ] penicilanát,
6- (2-f enoxykarbonsi-2-f enylacetamldo) penicilanová -kyselina,
6-[ 2-tolsloxykaI?bony 1-2-fensiacetaml·do )penicilanová kyselina,
6- [ 2- (5-indanyloxykarbonyl) -2-fenylacetamido] penicilanová kyselina,
6- [ 2-f enoxskarbony 1-2- (3-thienyl) acetamido] penicilanová kyselina,
6- [ 2-tolyloxykarbonyl-2- (3-thienyl) acetamido] penicilanová -kyselina,
6- [ 2- (5-indansloxУ'karbonyl)-2- (3-thienyl) acetamido ] penicilanová - kyselina,
6- (2,2-diInethyi-5-oxo-4-feπy1i:i-imidazoiidinyljpenicilanová kyselina,
7- [ 2- (2-thienyl) acetamido ] cefalospor anová kyselina,
7-[2-(l-tetrazolyl) а се^илЬо] —-[ 2-('5-methsl-i,3,4-thiadiazolyl·)thiomlthyl]-3-deacltoxsme·thylcefalosporanová kyselina,
7-(D-2-f ormsloxy-2-feny1acetamido)-3- [5-(1-mlthyitltrazoiyi - )thlomethsl]-3-deacltoxymethslcefaiospoгanová kyselina,
7- (D-2-amino-2-fenylacetamido) deacetoxymethylcefalosporanová kyselina, 7->a-methoxy-7-[ 2- (2-thienyl Jacetamido ] -3-karbamoyloxymethyl-3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina,
7-(2-kyanacetamido)cefalosporanová kyselina,
7- (D-2-hydroxy-2-fenylacetamido) -3- [ 5- (1-methy ltetrazolyl) thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina,
7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenylacetamido)deacetoxycsfalosporanová kyselina, 7-(2-( 4-pyridylthio jacetamido] cef alosporanová kyselina,
7-[D-2-amino-2-(l,4-cyklohexadienyI)acetamido] cefalosporanová kyselina, 7- (D-2-a.mino-2-fenylacetamido) cefalosporanová kyselina,
7- [ D- (—)(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido ) (4-hydroxyfeny 1 Jacetamido ] -3- [ (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y 1) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
- (D-2-amino-2-f eny lacetamido) -3-chlor-3-cefem-4-karhoxylová kyselina,
7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino jacetamido]cefalosporanová kyselina, [ 6R, 7R-3-karbamoyloxymethy 1-7(2Z) -2-methoxyimino (2-furyl jacetamidocef-З-ет-4-kar boxylát ],
7-(2-( 2-aminothiazol-4-y 1) acetamido ] -3-[ (/1-2-dimethylaminoethyl-lH-tetrazol-5-yl/thio) methyl ]cef-3-em-4-karboxylová kyselina, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Odborníkům je jasné, že některé z výše uvedených ^-laktamových derivátů jsou účinné jak při orálním, tak parenterálním podání, zatímco jiné z těchto látek jsou účinné pouze při podání parenterálním. Pokud se tedy sloučenina obecného vzorce I nebo II má použít současně (tj. ve směsi] s /Maktamovým antibiotikem, které je účinné pouze při parenterální aplikaci, je třeba použít kombinovaný prostředek vhodný к parenterálnímu podání. Pokud se sloučenina obecného vzorce I nebo II má použít současně (ve směsi) s /3-laktamovým antibiotikem, které je účinné jak při orálním, tak i parenterálním podání, je možno tuto směs účinných látek upravovat buď na prostředky к orálnímu podání, nebo na prostředky к podání parenterálnímu. Mimoto je možno orálně aplikovat prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II a současně parenterálně aplikovat β-laktamové antibiotikum. Je pochopitelně rovněž možné aplikovat prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II parenterálně a souběžně orálně aplikovat /3-laktamové antibiotikum.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Nukleární magnetic ká resonanční spektra (NMR spektra) byla měřena při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu (CDC13), perdeuterodimethylsulfoxidu (DMSO—d6) nebo deuteriumoxidu (D2O), pokud není uvedeno jinak, a polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetramethylsilanu nebo· 2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonátu. Tvary signálů se popisují zkratkami s následujícími významy:
s = singlet d = dublet t — triplet q = kvartet m = multiplet.
Příklad 1
Sulfon 6(3-hydroxymethylpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanát
Roztok 44,9 g benzyl-6,6-dibrompenicilanátu v 600 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na —78 °C a v inertní atmosféře se к němu za intenzivního míchání přikape
56,4 ml terc.butylmagnesiumchloridu, přičemž se teplota udržuje na —60 °C. Po třicetiminutoivém míchání při teplotě —78 stupňů Celsia se do roztoku uvede 5 molekvivalentů plynného formaldehydu v proudu dusíku. Reakce se přeruší při teplotě —78 °C přikapáním 5,7 ml kyseliny octové v průběhu 25 minut, reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu.
К odparku se přidá 200 ml vody a 200 ml ethylacetátu, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, postupně se promyjí 200 ml vody, 200 ml 5% vodného; roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 38,2 g žádaného produktu epimerního na C6.
B. Benzyl-6j3-hydroxymethylpenicilanát
Roztok obsahující 10 g benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicilanátu, 6,9 ml tri-n-butylcínhydridu a stopu azobisisobutyronítrilu ve 200 ml benzenu se pod dusíkem 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zahustí se ve vakuu, zbytek se trituruje s hexanem a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2 : 1) jako elučního činidla. Získá se 7,5 g žádaného produktu.
C. Benzyl-6/3-hydroxymethylpenlcilanát-
-sulfon
K roztoku 7,5 g benzyl-6/3-hydroxymethylpenicilanátu v 600 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se · přidá 11,8 g m-chlorperbenzoové kyseliny. Výsledný · roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, 5 hodin se míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se roztřepe mezi ·200 ml vody a 200 ml ethylacetátu.
Přídavkem nasyceného roztoku · hydrogenuhličitanu sodného se pH směsi nastaví na hodnotu 7 a k směsi se přidává hydrogensiřičitan sodný až do negativní reakce na peroxidy (jodoškrobový test). Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se spojí s extrakty, postupně se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za · sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20 : 3) jako elučního činidla 3,5 g žádaného meziproduktu.
D.‘Kalcium-6h-dyoroxymethyepenicilanát-sulfon
K 30 · ml směsi stejných dílů vody a methanolu se · přidá · 3,5 g 5% paládia na uhličitanu · vápenatém · a katalyzátor se předhydrogenuje v hydrogenační aparatuře za tlaku · 0,33 · · MPa. K tomuto katalyzátoru se přidá ·3,5 g benzol-6/3-hydroxymethylyenicilanát-sulfonu v · 10 ml methanolu a 20 ml t:étraeydřofuranu, a směs se ·30 minut třepe ve · vodíkové atmosféře za tlaku 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes . pomocný filtrační · prostředek a filtrát se zahustí ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje dvakrát vždy 100 · ml ethylacetátu a loofilizuje se, čímž se získá · 3,0 g žádaného produktu ve formě vápenaté soli.
NMR spektrum (CDC13 — volná kyselina):
1,49 (s, 3H), '
1,6 (s, 3H),
4,1 (m, 3H),
4,32 (s, 1H) a
4,9 (d, 1H, J = 4 Hz). .
Příklad 2
Sulfon 6β- [ 1 (S) hydroryethol jpenicilanové kyseliny
A. · Ba^yl-OS-brom^a·- [1 (S) hodroxyethyl ] penicilanát
K · roztoku 9 g · benzyll6,6-dibrompenicilanátu ve · 200 ml · suchého toluenu se při teplotě —78 °C pod argonem přidá po kapkách 15 ml terc.butylliteia v pentanu. Zelenavě žlutý roztok se 15 minut míchá při teplotě —78 · °C, načež se · k němu přidá 10 mililitrů 1M roztoku bezvodého chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu. Směs se 45 minut míchá při · teplotě —78 · °C a pak · se k ní za udržování · teploty na —78 °C · přidá 5 ml acetaldehydu.
Po dalším jednohodinovém · míchání se · reakce při teplotě —78 °C přeruší přidáním 5 ml kyseliny octové v 50 · ml etheru, · reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, toluen se odpaří ve vakuu a zbytek se rozzřepe mezi vodu a ·etholacetát. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ·· extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy · se promyjí nejprve 5% vodným roztokem hydyogenueličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se · síranem horečnatým a · zahustí se na · olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (10:2) jako elučního činidla. Získá se 3,5 g benzyl-6a-brompenicilanátu a 3,9 g žádaného produktu. Analytický vzorek · se vyčistí překrystalováním z etheru a taje při · 124 až 125 °C.
NMR spektrum (CDC13) :1,42 (s, 3H),
1.45 (d, 3H, J — 6Hz),
1,67 (s, 3H),
2,55 (s, 1H),
4.3 (q, 1H, J = 6Hz),
4,6 (s, 1H),
5.3 (s, 2H),
5,5 (s, 1H) a
7.4 (s, 5H).
B. Вenyyl-6/-- (1( S l-hydroxyeehy 1 - penicilanát
K 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se přidá 1,1 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém a směs se 20 minut hydrogenuje za tlaku 0,33 MPa. K vzniklé ' černé suspenzi se přidá 1,1 g · benzyll6(J-broml -6α- [ 1 (S) leydroxoeteyl 1 penicílanátu · a v hydrogenaci za tlaku 0,33 · MPa se pokračuje 30 minut. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Hodnota pH vodného zbytku se upraví na 8 a směs se extrahuje methylenchloyil dem. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na · olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu za · použití směsi chloroformu a ethylacetátu (10 : 1) jako· elučního činidla. Frakce č. 23 až 33 se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 148 mg žádaného produktu.
NMR spektrum (CDC13): · 1,35 (d, 3Hj,
1.4 (s, 3H),
1,58 (s, 3H),
2.5 (m, 1H),
3.45 (dd, 1H, J = 10, 4Hz),
4,2 (m, 1H),
4.38 (s, 1H),
5,13 (s, 2H),
5.38 (d, 1H, · J = 4Hz) a
7,33 (s, 5Hj.
C. Benzyl-6/3-[ 1 (S) -hydroxyethyl ] penicilanát-sulfon
K roztoku 148 mg benzyl-6/3--l(S)hydroxyethyljpenicilanátu ve 20 ml methylenchloridu se při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá 223 mg m-chlorperbenzoové kyseliny a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Nerozpustné pevné podíly se odfiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se roztřepe mezi 5% vodný roztok hydrogenuhlicitanu sodného a ethylacetát a k směsi se 'za intenzivního míchání přidává hydrogensiřičítan sodný až do negativní reakce na peroxidy (jodoškrobový test). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promy]í postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpařením ve vakuu se z-baví rozpouštědla. Získá se 160 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDCl-): 1,27 (s, 3H),
1,35 (d, 3H, J = 6Hz),
1.5 (s, 3H),
3,2 (m, 1H),
3,85 (dd, 1H, J = 11, 5Hz),
4,53 (s, 1H),
4,77 (m, 1H),
4,77 (d, 1H, J = 5Hz),
5.28 (ABq, 2H, J — 12Hz) a
7,43 (s, 5H).
D. Sulfon 6/3[l(S)-hydroxyethyl]penlcilanové kyseliny
Suspenze 160 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se 20 minut hydrogenuje za tlaku 0.33 MPa, k výsledné předhydrogenované suspenzi se přidá 160 mg benzyl-63- l 1 (S) -hydroxyethyl] penicilanát-sulfonu a v hydrogenaci se pokračuje ještě 1 hodinu za tlaku 0,36 MPa. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a pH filtrátu se upraví na · hodnotu 8. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, hodnota pH se upraví na 1,8 a přidá se čerstvý ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší ' se síranem horečnatým a zahustí se na olejovitý zbytek o hmotnosti 90 mg. Tento olejovitý materiál postupně zkrystaluje na bílý pevný produkt tající za rozkladu při 160 až 161 °C.
NMR spektrum (CDC1j — DMSO—d6):
l,2(d, 3H, J = 6Hz),
1,42 (s, 3H),
1,52 (s, 3H),
3,80 (dd, 1H, J — 10, 5Hz),
4.28 (s, 1H),
4.5 (m, 1H),
5,20 (d, 1H, J = 5Hz).
Příklad 3
Sulfon 6/3-1 1 (R) -hydroxyethyljpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-63-hrom-6az· 1 1 (R) -hydroxyethyl ] penicilanát
K 50 ml toluenu, ochlazeného na —78 °C, se pozvolna přidá 70 ml diethylzinku, rovněž ochlazeného na —78 °C a k směsi se pak během 45 minut přidá 45 g benzyl-6,6-dibrompenicilanátu ve 250 ml toluenu. Reakční směs se za studená jednu hodinu míchá, pak se k ní přidá 17 ml acetaldehydu a v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakce se přeruší přidáním 11,5 ml kyseliny octové ve 100 ml diethyletheru, chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se nechá . ohřát na 'teplotu místnosti, přidá se k ní stejný objem -vody a ethylacetátu a směs se 5 minut míchá. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje třikrát vždy 75 ml vody, třikrát vždy 75 ml nasyceného roztoku hydrcgenuhličitanu sodného a jednou 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (10 : 1) jako elučního činidla. Frakce č. 13 až 29 se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 20 g surového 'meziproduktu, který po přékrytalování ze směsi diethyletheru a hexanu poskytne 12,7 g látky o' teplotě tání 109 až 110 °C. Izolovaný materiál rovněž obsahuje benzyl-bl-brom-Sa- [ 1 (S) hydroxyethyl ] penicilanát.
B. Benzy 1-6/3- l(R)-hydroxyethyl]penicilanát
Roztok 1,0 g be^yl^-brom-Ga- [ 1 (R) -hydtro^^^ť^t^l^^^llpenicilanátu a 1,4 ml tri-n-butylcínhydridu ve 35 ml benzenu se v dusíkové atmosféře 40 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se opakovane trituruje s hexanem a pak se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20: 1) jako elučního činidla. Frakce č. 82 až 109 se spojí a odpaří se, čímž se získá 750 ml žádaného produktu.
NMR spektrum (CDC13):
1, 18 (d, 3H, J = 6Hz),
1,38 (s,3H),
1,62 (s, 3H),
2,6 (m, 1H),
3,45 (dd, 1H, J = 9, 4Hz),
4,2 (m, 1H),
4,43 (s, 1H),
- 5,16 (s,2H),
5,33 (d, 1H, J = 4Hz) a . 7,33 (s,5H).
C. Benzyl-63- [ 1 (R) -hydroxyethyl]penicilanát-sulfon
Směs 335 mg benzyl-6/3--l( R)-hydroxyethyljpenicilanátu a 507 mg m-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se pevné podíly odfiltrují a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se roztřepe mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu a k směsi se za míchání přidává hydrogensiřičitan sodný až do rozkladu · · všech zbytků peroxidu (negativní jodoškrobový test). Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.
D. Sulfon -/3--l(R)-hydroxyethyl]<penicilanové kyseliny
Suspenze 1,78 g 5% paládia· na uhličitanu vápenatém ve 40 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se 20 minut hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. K výsledné suspenzi se přidá 1,67 g benzyl-6/3-l(R)-hydroxyethyl ] penicilanát-sulfonu a v hydrogenaci za tlaku 0,35 MPa se pokračuje ještě 1 hodinu. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na bílý pevný produkt o hmotnosti 1,0 g, tající za rozkladu při 182 až 183 °C.
NMR spektrum (DMSO—de):
1,15 (d, 3H, J = 6Hz),
1,37 (s, 3H),
1,47 (s, 3H),
3,87 (dd, 1H, J — 10, 5Hz],
4,28 (s, 1H),
4.5 (m, 1H),
5,11 (d, 1H, J = 5Hz) a
5.5 (m, 4H).
Příklad 4
Sulfon 6/3- l 1 (S) -hydroxyethyl ] penicilanové kyseliny
A. Benzy--6S'-ibrom-6.a- 1 1 (S)-hydroxyethyl]penicilanát-sulfon
K 500 ml methylenchloridu se za udržování · teploty na 5 °C pod dusíkem přidá 14,7 g benzyl-6/-brorn--6a-l(S)-hydroxyethyljpenicilanátu (viz příklad 2A) a 17,8 g m-chlorperbenzoové kyseliny, reakční směs se přes noc míchá, pak se k ní přidá dalších 200 mg perkyseliny a v míchání se pokračuje ještě 2,5 hodiny. Výsledná směs se zfiltruje a filtrát se zahustí na bílý pevný žbytek. K tomuto zbytku · se přidá stejný ob jem vody a ethylacetátu a hodnota pH se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nastaví na 7,4. Organická fáze se oddělí, vnese se do čerstvé vody a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 8,2. Ethylacetátová vrstva se promyje třikrát vždy 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak roztokem chloridu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 18,2 g.
NMR spektrum (CDC13):
1,28 (s, 3H), l,43(d, 3H, J = 6Hz),
1,55 (s, 3H],
4,2 (q, 1H, J = 6Hz),
4.57 (s, 1H],
4,85 (s, 1H),
5,23 [ABq, 2H, J = 12Hz) a
7,38 (s, 5H).
B. Benzyl-6/3-1 1 (S) -hydroxyethyl ] penicilanát-sulfon
K roztoku 740 mg benzy--63-brom-6a- 1 1 (S) -hydroxyethyl ] penicilanát-sulfonu v 10 ml benzenu se v dusíkové atmosféře přidá 0,52 ml tri-n-rutylcínhydridu a výsledná směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným · chladičem. Benzen se odpaří ve vakuu a zbytek se trlturuje s hexanem. Hexan se oddekantuje a zbytek se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího^ čištění.
C. Sulfon 6/3--1(S)-hydroxyethyl]penici.lanové kyseliny g 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml vody se predredukuje vodíkem za thlaku 0,35 MPa. K výsledné suspenzi se přidá surový benzyl-6/3- 1 1 (S) -hydroxyethyl ] penicilanát-sulfon, připravený v odstavci B, ve 20 ml methanolu a směs se ještě 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa, načež se přidá dalších 500 mg katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje 45 minut. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a filtrát se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Vodný podíl se převrství čerstvým ethylacetátem a pH se upraví na hodnotu 1,5. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje sedmkrát vždy 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 230 mg žádaného produktu, jehož NMR spektrum je identické se spektrem produktu připraveného v příkladu 2D.
Příklad 5
Sulfon 6/3-1 1 (R)-hydroxyethyl ] penicilanové kyseliny
A. Benzyl-6/3-brom-6a-[ l(R)-hydroxyethyl]penicilanát-sulfon
К roztoku 2,9 g benzyl-6/3-brom-6a-[l(R )-hydroxyethyljpenicilanátu (viz příklad ЗА) ve 100 ml mehtylenchloridu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 3,6 g m-chlorperbenzcové kyseliny a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve stejném objemu vody a ethylacetátu. Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,4, organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na olejovitý zbytek, který zkrystaluje. Výtěžek produktu činí 4,0 g.
NMR spektrum (CDC13):
1,25 (s, 3H), ; 1,28 (d, 3H, J = 6Hz),
1.5 (3, 3H),
2,9 (m, 1H),
3,7 (dd, 1H, J == 10, 5Hz), : 4,43 (s, 1H),
4.6 (m, 1H), • 4,57 (d, 1H, J = 5Hz),
5,17 (ABq, 2H, J = 12Hz) a
7,32 (s, 5H).
B. Benzyl-6/3-[ 1 (R)-hydroxyethyl ] penicilanát-sulfon
Směs 3,0 g benzyl-6/3-brom-6a--[l(R)-hydroxyethyljpenicilanát-sulfonu a 2,9 ml tri-n-butylcínhydridu ve 100 ml benzenu se v dusíkové atmosféře 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se několikrát extrahuje hexanem. Chromatografií zbylého materiálu na 250 g silikagelu se získá
1,67 g žádaného produktu, který se používá v následujícím reakčním stupni.
C. Sulfon 6/3-( l(R)-hydroxyethyl]penicilanové kyseliny
1.7 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém se ve 40 ml 50% vodného methanolu 20 minut předredukovává vodíkem za tlaku 0,35 МРа. К výsledné suspenzi se přidá
1,67 g benzyl-6/3-[l(R)-hydroxyethyl]penicilanát-sulfonu a v hydrogenaci se pokračuje ještě 1 hodinu. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se ve vakuu odpaří methanol. pH vodného zbytku se upraví na hodnotu 2,0 a okyselená vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 1,0 g produktu, který se ve všech ohledech shoduje s produktem připraveným v příkladu 3D.
Příklad 6
Sulfon 6/3-[l(S)-hydroxybenzyl ]penicilanové kyseliny a sulfon 6/3-( l(R)-hydroxybenzyljpemcilanové kyseliny
A. Benzyl-6aJbrom-6/3-[l(RJ- a (S)-hydroxybenzyl ] penicilanát
К roztoku 9,0 g benzyl-6,6-dibrompenicilanátu ve 200 ml suchého toluenu, ochlazenému na —78 °C, se v argonové atmosféře přidá 14 ml terc.butyllithia, ochlazeného· na —67 °C. Směs se za chladu 45 minut míchá, pak se к ní přidají 2 ml benzaldehydu a reakční směs se míchá ještě 1 hodinu. Během 10 minut se přidá roztok 1,2 ml kyseliny octové v 50 ml diethyletheru, směs se 30 minut míchá při teplotě —78 °C, pak se přidá 100 ml vody a 100 ml diethyletheru a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se spojí s etherem z promývání a postupně se promyje jednou 50 ml vody, dvakrát vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá 10,3 gramu olejovitého produktu.
Tento olejovitý zbytek se chromatografuje na 450 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20 : 1) jako elučního činidla. Frakce č. 71 až 101 se spojí a po zahuštění se z nich získá 1,97 g produktu ve formě polotuhé látky.
B. Benzyl-6/3- [ 1 (R)-hydroxybenzyl ] penicilanát a benzyl-6/3-[l(S)-hydroxybenzyl]penicilanát
Roztok 1,9 g benzyl-6a-brom-6/3-[l(R)- a (S)-hydroxybenzylJpenicilanátu a 1,1 ml tri-n-butylcínhydridu ve 30 ml suchého benzenu se v dusíkové atmosféře 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se přidá dalších 1,0 ml hydridu a v zahřívání к varu pod zpětným chladičem se pokračuje pres noc. Benzen se odpaří ve vakuu, zbytek se suspenduje v hexanu, hexan se oddekantuje a olejovitý zbytek o hmotnosti 850 mg se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20 : 3) jako elučního činidla. Frakce č. 20 až 34 se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 495 mg •benzyl-6/3- [ 1 (R) -hydroxybenzyl ] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC13):
1,42 (s, 3H),
1,67 (s, 3H),
3,2 (m, 1H),
3.9 (dd, 1H, J = 4, 10Hz),
4,42 (s, 1H),
5,2 (s, 2H),
5,2 (m, 1H),
5.4 (d, 1H, J = 4Hz) a
7,35 (m, 1OH).
Frakce č. 35 až 58 se spojí a po. zahuštění ve 'vakuu se z nich získá 380 mg benzyl-6/3- [ 1 (S ) -hydroxybenzyl ] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC13):
1,33 (s, 3H),
1.67 (s, 3H],
3.4 (m, 1H),
3,85 (dd, 1H, J = 4, 10 Hz),
4,42 (s, 1H),
5.10 (d, 1H, J = 4Hz),
5.10 (s, 2H),
5,10 (m, 1H), a
7,35 (m, 10H).
C. Benzy--63- [ 1 (R)-hydroxybenzyl ] penicilanát-sulfon
K roztoku 490 mg benzyl-6/3-[l(R)-hydroxybenzyl] penicilanátu v 50 ml methylenchloridu, ochlazeného na —5 °C, se přidá 1,35 g rm-hloopprbenzoooV kksellny a redakční směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá stejný objem ethylacetátu a vody. Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného upraví na 7,2 a nadbytek perkyseliny se rozloží přidáváním hydrogensiřičitanu sodného. až do negativní reakce na jodoškrobový test. Organická fáze se oddělí a postupně se promyje vodou o pH 8,2, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. ZísSká se 395 mg bílé pevné látky, která se chromatografuje na 100 .g silikagelu za použití směsi toluenu a ethslahetátu (10:12) jako elučního činidla. Frakce č. 18 až 27 se spojí a zahustí se, čímž se získá 148 mg olejovitého produktu.
NMR spektrum (CDC13):
1,22 (s, 3H),
1.5 (s, 3H),
2.6 (m, 1H),
4.7 (dd, 1H, J = 10, 5Hz),
4,47 (s, 1H),
4.67 (d, 1H, J = 5Ht:),
5,2 (ABq, 2H),
5,63 (d, 1H, J = 10Hz) a
7,37 (m, 10H).
C‘. Benzyl·6-^[llS)-hydroxybenzyl]penici( lanát-sulfon
Žádaný produkt se získá opakováním postupu popsaného v příkladu 6C, za použití benzy--63- [ 1 (S) -hydroxybenzyl ] penicilanátu jako výchozí látky
NMR spektrum (CDC13):
1.19 (s, 3H),
1,5 (s, 3H),
2,8 (m, 1H),
4.20 (dd, 1H, J = 10,5Hz),
4,38 (d, 1H, J = 5Hz),
4,43 (s, 1H),
5.20 (ABq, 2H),
5.77 (d, 1H, J = 10Hz) a
7,37 (m, 10
D. Sulfon 6/--(l(R)-hydгoxybenzyl]penic(lanové kyseliny
K suspenzi 148 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi . stejných dílů vody a methanolu, která byla 20 minut předhydrogenována za tlaku 0,33 MPa, se přidá 140 mg benzyl-6/3-(l(R)-hydroxybenzyl]penihiianát-suifonu a v hydrogenaci za počátečního tlaku 0,33 MPa se pokračuje 40 minut. Přidá se dalších 140 mg katalyzátoru a v redukci se pokračuje ještě 30 minut. Pak se přidá ještě 140 mg katalyzátoru a směs se redukuje ještě dalších 30 minut. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se oddělí, její pH se upraví na hodnotu 1,5 a přidá se čerstvý ethylacetát. Ethylacetátový extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 90 mg produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13):
1,50 (s, 3H), '
1,67 (s, 3H),
4,1 (dd, 1H, J = 10, 5Hz),
4,45 (s, 1H),
4.78 (d, 1H, J = 5Hz),
5,7 (d, 1H, J = 10Hz) a
7,4 [m, 5H).
D‘. Sulfon 6/3-l(S)(hydroxybenzyl]penihilanové kyseliny
K suspenzi 170 mg předredukovaného 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů vody a methanolu se přidá 170 mg benzyl-O/M^Sphydroxybenzyljpenihilanát-suifonu a směs se 40 minut hydrogenuje za tlaku 0,33 MPa. Po. přidání dalších 340 mg katalyzátoru se v redukci pokračuje ještě 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se směsí stejných dílů tetrahydrofuranu a vody, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zahustí se. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, pak se vodná vrstva okyselí na pH 1,5 a extrahuje se čerstvým .ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 100' mg produktu tajícího za rozkladu při 164 až 165 °C.
NMR spektrum (CDC13):
1.40 (s, 3H),
1,55 (s, 3H),
4,0 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4.4 (d, 1H, J = 5Hz),
4.4 (s, 1H),
5,7 (d, 1H, J = 10Hz) a
7.4 (m, 5H).
Příklad 7
Sulfon 6β- [ 1 (S )-hydroxy-2-f enethyl ] penicilanové kyseliny a sulfon 6/?-[ 1 (R )-hydroxy-2-f enethyl] penicilanové kyseliny
A. Benzyl-6í--bro'm-6/-[ 1 (R ]-hydroxy-2-f enethyl] penicilanát a ibenzyl-6i^---brom-6af- [ 1 (S) -hydroxy-2-fenethyl ] penicilanát
K roztoku 9,0 g benzyl-6,6-dibrompenicilanátu ve 200 ml toluenu, ochlazenému na —78 °C, se v argonové atmosféře přidá 9,2 ml 2,5M roztoku terc.butyllithia, směs se 40 minut míchá, pak se k ní přidá 2,34 ml fenylacetaldehydu, výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá 1,2 ml kyseliny octové ve 25 ml diethyletheru a v míchání při teplotě —78 °C se pokračuje 30 minut. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá s k ní stejný objem vody, organická vrstva se oddělí a uschová, a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se spojí s extrakty, postupně se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného- a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek o hmotnosti 11,0 g se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20:0,2) jeko elučního činidla.
Frakce č. 150 až 154 se spojí a zahustí se, čímž se získá 670 mg -benzyl-6a-brom-63- [ 1 (R ] -hydr oxy-2-fenethyl ] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC13):
1,35 (s, 1H),
1,53 (s, 1H],
2,85 (m, 3H),
4,23 (m, 1H),
4.41 (s, 1H),
5,13 (s, 2H), 5,57 (s, 1H) a 7,33 (m, 10H).
Spojením a zahuštěním frakcí č. 155 až 195 se získá 4,84 g benzyl-6/-brom-6odl(S)-hydroxy-2-f enethyl] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC^]: '
1,35 (s, 3H),
1,60 (s, 3H),
2,85 (m, 3H),
4,23 (m, 1H),
4,41 [9, 1H),
5,08 (s, 2H],
5.42 (s, 1H] a
7,33 (m, 10H).
B. Benzyl-6/- [ 1 (R ] -hydroxy-2-fenethyl] penicilanát a benzyl-6/-[l(S) hydroxy-2-fenethyl] penicilanát
K 80 ml benzenového roztoku, obsahujícího 5,51 g benzyl-6a-brom-6/-[l(R)-hydroxy-2-f enethyl] penicilanátu a benzyl-6(3-br om-6a- [ 1 (S ] -hydr oxy-2-f enethyl ] penicilanátu, izolovaných v příkladu 7A, se přidá
3,2 ml tri-n-butylcínhydridu a reakční směs se v dusíkové atmosféře 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého· tlaku a zbytek se několikrát promyje hexanem. Zbylý materiál o hmotnosti 4,2 g se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20 : 3] jako· elučního činidla.
Frakce č. 50 až 61 se spojí a zahuštěním se z nich získá 596 mg benzyl-6/--l(S)-hydroxy-2-f enethyl ] ' penicilanátu.
NMR spektrum (CDCJ,):
1.35 (s, 3H),
1,69 (s, 3H),
2.8 (m, 2H],
3,1 (m, 1H),
3,55 (dd, 1H, J = 4, 10Hz),
4,23 (m, 1H),
4,40 (s, 1H],
5,15 (s, 1H),
5.35 (d, 1H, J = 4Hz),
7.22 (s, 5H] a
7,3 (s, 5H).
Spojením a zahuštěním frakcí č. 65 až 75 se získá 1,5 g benzyl-6/^[l(R)-hydroxy-2-f enethyl ] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC13]:
1.35 (s, 3H),
1,6 (s, 3H),
2,78 (m, 2H),
2.9 (m, 1H],
3.43 (dd, 1H, J = 5,9Hz],
4,30 (m, lil),
4,40 (s, 1H),
5,12 (s, 1H),
5.22 (d, 1H, J = 5Hz),
7,19 (s, 5H), a
7,3 (s, 5H).
C. Benzyl-6/- [ 1 (S) -hydroxy-2-fenethyl Jpenicilanát-sulfon
K roztoku 300 mg benzyl[6/3-[l(S)[hydroxy-2-f enethyl] penicilanátu v 50 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 630 mg m-chlorperbenzoové kyseliny a reakční směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá stejný objem vody a ethylacetátu.
Hodnota pH směsi se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,2 a k směsi se až do negativního jodoškrobového testu přidává hydrogensiřičítan sodný. Organická fáze se oddělí, přidá se k ní stejný objem vody a hodnota pH se stejným způsobem jako výše upraví na 8,2. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se zísská 320 mg olejovitého produktu.
NMR spektrum (CDC1-):
1.22 (s, 1H),
1.5 (s, 1H),
2.8 (m, 2H],
3.8 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4,42 (s, 1H},
4.6 (d, 1H, J = 5Hz),
4,75 (m, 1H),
5,18 (ABq, 2H),
7.2 (s, 5H) a
7.3 (s, 5H).
C‘. Benzyl-63- [ '1 (R) -hydroxy-2-f enethyl ] penicilanát-sulfon
Postupem podle příkladu 7C se za použití 700 mg benzyl-6/--l(R)-hydroxy-2-fenethyljpenicilanátu a 850 mg -m-chlorperbenzoové kyseliny jako výchozích látek získá 610 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC1-):
1,25 (s, 1H),
1,52 (s, 1H),
2.8 (m, 2H),
3.7 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4,42 (s, 1H),
4,55 (d, 1H, J = 5Hz), .
4,80 (m, 1H),
5,18 (ABq, 2H],
7.22 (s, 5Hj a
7.3 (s, 5H).
D. Sodná sůl sulfonu 6/3--l(R)-hydroxy-2-fenethyljpenicilanové kyseliny
K suspenzi 600 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém, předhydrogenovaného za tlaku 0,33 MPa po- dobu 20 minut, ve 20 ml směsi stejných dílů vody a methanolu se přidá 600 mg benzyl-6/?--l(R)-hydroxy-2-f enethyl ]penicilanát-sulf onu a směs se 35 minut hydrogenuje za tlaku 0,34 MPa, načež se k ní přidá dalších 600 mg katalyzátoru a v hydrogenaci za tlaku 0,34 MPa se pokračuje ještě 10 minut. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a promyje se směsí stejných dílů methanolu a vody. Filtrát se spojí s promývací kapalinou a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Vodný zbytek (pH 8,0 j se extrahuje ethylacetátem, vrstvy se oddělí, vodná vrstva se okyselí na pH
1,8 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 390 mg žádaného- produktu ve formě bílé pevné látky.
Tato volná kyselina se rozpustí v ethylacotátu obsahujícím malé množství diethyletheru, k roztoku se .přidá 177 mg natrium-2-ethylhexanoátu a směs se 1 hodinu míchá. Vysrážená pevná sodná sůl produktu se odfiltruje a vysuší se. Získá se 250 mg sodné soli, tající za rozkladu při 205 až 208° Celsia.
NMR spektrum (D2O):
1,42 (s, 3H),
1,65 (s, 3H),
2.9 (m, 2H),
4,0 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4.3 (s, 1H),
4.9 (m, 1H),
5,0 (d, 1H, J = 5Hz) a
7.3 (s, 5H).
D‘. Sulfon 6/3-[ l(S)-hydroxy-2-fenethyl]penicilanové kyseliny
K suspenzi 320 mg předredukovaného· 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 200 ml směsi stejných dílů vody a methanolu se přidá 320 mg benzyl-6/3--l(S)-hydroxy-2-fenethyljpenicilanát-sulfonu a výsledná směs se 30 minut třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,33 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se vodou a methanolem a promývací kapaliny se spojí s filtrátem. Methanol se odpaří ve vakuu, vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem a pak se znovu extrahuje čerstvým ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 80 mg olejovitého zbytku, který ztuhne a taje za rozkladu .při 80 až 85 °C.
NMR spektrum (CDC1-):
1,42 (s, 1H), '
1,65 (s, 1H],
2.9 (m, 2Hj,
4,0 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4.3 (s, 1H),
4,8 (m, 1HJ,
4,85 (d, 1H, J = 5Hz] a
7.3 (s, 5H).
Příklad 8
Sulfon 6/3- [ 1 (R) -hydroxy-3-fenylpr opyl ] penicilanové kyseliny a sulfon 6/3- [ 1 (S)-hydroxy-3-fenylpropylJpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-6a-brom-6/3--l(Rj- a (S)-hydroxy-3--enylpropyl]penicilanát
4,5 g benzy--6,6-dibroiiipenicilanátu se rozpustí ve 100 ml suchého toluenu a roztok se ochladí na —70 °C. K ochlazenému roztoku se přidá 7,3 ml terc.butyllithia, po dvacetiminutovém míchání za chladu se přidá 1,3 ml aldehydu hydroskořicové kyseliny a v míchání se pokračuje ještě 20 minut. Po přidání 0,57 ml kyseliny octové se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, toluen se odpaří ve vakuu a přidá se stejný objem chloroformu a vody. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 5,3 g žádaného produktu ve formě oleje. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20 : 1) jako elučního činidla.
Frakce č. 88 až 155 se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá
3,2 g produktu.
Analýza: pro Сз/.НзоОл^МЗВг vypočteno:
C: 57,2 %, H: 5,2 %, N: 2,8 °/o;
nalezeno:
C: 56,5 %, H: 5,2 °/o, N: 2,9 %.
B. Benzyl-6/3-[l(R)-hydroxy-3-fenylpropyl]penicilanát a benzyl-6/í-[l(S)-hydroxy-3-fenylpropyl ] penicilanát
Roztok 1,5 g benzyl-6a-brom-6jS-[l(RJ- a (S} -hydroxy-3-fenylpropyl ] penicilanátu a 1,72 ml tri-n-butylcínhydridu ve 100 ml benzenu se v dusíkové atmosféře 2 hodiny a 40 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek o hmotnosti 3,7 g se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (20 : 1) jako elučního činidla.
Frakce č. 63 až 80 se spojí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 244 mg benzyl-6/3- [ 1 (S )-hydroxy-3-fenylpropyl ] penocilanátu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDCl3j:
1,40 (s, 3H),
1,50 (s, 3H],
1.8 (m, 2H),
2.8 (m, 3H),
3.59 (dd, 1H, J = 4, 10Hz),
4,1 (m, 1H),
4.43 (s, 1H),
5,20 (s, 2H),
5.43 (d, 1H, J = 4Hz),
7,25 (s, 5H) a
7,4 (s, 5H).
Frakce č. 114 až 133 se spojí a po odpaření rozpouštědla se z nich získá 369 mg olej ovitého benzyl-60- [ 1 (R) -hydroxy-3-f enylpropyl jpenicilanátu.
NMR spektrum (CDCl·,):
1,38 (s, ЗИ),
1.60 (s, 3H),
1.8 (m, 2H),
2.8 (m, 3H),
3.55 (dd, 1H, J = 4, 9Hzl,
4.1 (m, 1H),
4,43 (s, 1H),
5,20 (s, 2Hj,
5.35 (d, 1H, T 4Hz),
7,25 (s, 5I-I) a
7,4 (s, 5H).
C. Benzyl-6,8- [ 1 (R)-hydroxy-3-fenylpropyj ] penicilanát-sulfon
К roztoku 535 mg benzyl-6,&-[l(R)-hydroxy-3-fenylpropyl] penicilanátu ve 35 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 — 5° Celsia, se přidá 700 mg m-chlorperbenzoové kyseliny a reakční směs se pres noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku а к zbytku se přidá stejný objem vody a ethylacetátu. Přídavkem nasyceného· roztoku hydrogenuhličítánu sodného se pH upraví na hodnotu 7,2 a organická vrstva se oddělí. К ethylacotátové vrstvě se přidá stejný objem vody a hodnota pH se stejným postupem jako výše upraví na 8,4. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 678 mg žádaného produktu ve formě oleje, který stáním zkrystaluje a taje při 142 až 143 °C.
NMR spektrum (CDC13):
1,30 (s, 3H),
1,6 (s, 3H),
1.8 (m, 2Hj,
2.8 (m, 2H),
3,83 (dd, 1H, J = 5, 9Hz),
4,50 (s, 1H),
4.55 (d, 1H, J = 5Hz),
4,75 (m, 1H),
5.2 (ABq, 2H),
7.2 (s, 5H) a
7,38 (s, 5H).
C‘. Benzyl-6/3-[l(S)-hydroxy-3-fenylpropyl]penicilanát-sulfon
Opakuje se postup popsaný v příkladu 8C s tím, že se použije 300 mg benzyl-6j3-[l(S)-hydroxy-3-fenylpropyl]penicilanátu a 361 mg m-chlorperbenzoové kyseliny ve 35 ml methylenchloridu. Získá se 346 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDCbJ:
1,28 (s,3H),
1,52 (s, 1H),
1.8 (m, 2H),
2,80 (m, 2H),
3.9 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4,45 (s, 1H],
4,62 (m, 1H),
4,67 (d, 1H, J = 5Hz),
5.22 (ABq, 2H)
7.22 (s, 5H) а
7,38 (s, 5Н).
D. Sulfon 6/3-( l(R)-hydroxy-3-fenylpropyljipenicilanové kyseliny
К suspenzi. 700 mg předhydrogenovaného 5%' paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů vody a methanolu se přidá 678 mg benzyl-6/3-[l(R)-hydroxy-3-fenylpropyljpenicilanát-sulfonu a směs se ve vodíkové atmosféře 1 hodinu třepe za počátečního tlaku 0,36 MPa. Přidá se dalších 700 mg katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje ještě 1 hodinu. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se vodným methanolem. Kapaliny z promývání se spojí s filtrátem a methanol se odpaří ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, pak se pH vodné fáze upraví na hodnotu 1,5 a znovu se provede extrakce čerstvým ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 304 mg produktu tajícího za rozkladu při 138 až 140 °C.
Vzorek volné kyseliny o hmotnosti 190 mg se rozpustí v ethylacetátu а к roztoku se přidá 99 mg natrium-2-ethylhexanoátu. Směs se přes noc míchá, načež se vzniklá sodná sůl produktu odfiltruje a vysuší. Výtěžek činí 165 mg.
NMR spektrum (DMSO—d6) volná kyselina:
1,45 (s, H),
1,53 (s, 1H),
1,8 (m, 2H),
2,80 (m, 2Hj,
3,85 (dd, 1H, J = 5, 9Hz),
4,35 (s, 1H),
4,60 (d, 1H, J = 5Hz),
4,75 (m, 1H) a
7,23 (s, 5H).
D‘. Sulfon 6^-[l(S)-hydroxy-3-fenylpropyl]penicilanové kyseliny
Postup popsaný v příkladu 8D se opakuje s tím, že se použije 346 mg henzyl-6/3- [ 1(S) -hydroxy-3-fenylpropyl ] penicilanát-sulfonu a 350 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů vody a methanolu. Získá se 196 mg žádaného produktu tajícího za rozkladu při 146 až 148 °C.
126 mg sulfonu 6/3-( 1(S )-hydroxy-3-fenylpropyl Jpenicilanové kyseliny se rozpustí v malém množství ethylacetátu а к roztoku se přidá 57 mg natrium-2-ethylhexanoátu. Po přidání určitého množství diethyletheru se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 57 mg sodné soli žádaného produktu.
NMR spetrum (DMSO—dg) (volná kyselina):
1,47 (s, 1H),
1,60 (s, 1H),
2,0 (m, 2H),
2.8 (m, 2H],
3.9 (dd, 1H, J = 5, 10Hz),
4,40 (s, 1H),
4,67 (m, 1H),
4,70 (d, 1H) a
7,2 (s, 5H).
Příklad 9
Sulfon 6/3- [ 1 (R) -hydroxy-1- (2‘-pyridyl) methyl jpenicilanové kyselina a sulfon 6/3- [ 1 (S )-hydr oxy-1- (2‘-pyridyl )methyljpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-6/3-[l(R)- a (S)-hydroxy-l-(2‘-pyridyl) methyl ] penicilanát
К roztoku 9,0 g benzyl-6,6-dibrompenicilanátu ve 200 ml toluenu, ochlazenému na —78 °C, se v argonové atmosféře přidá
11.8 ml terc.butyllithia a vzniklý zelený roztok se 30 minut míchá. Po přidání 1,9 ml 2-pyridinkarboxaldehydu se reakční směs za studená 45 minut míchá, načež se к ní během 20 minut přidá 1,2 ml kyseliny octové ve 25 ml diethyletheru. Směs se 30 minut míchá za studená, pak se nechá ohřát na 10 °C a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2 : 1) jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 300 ml. Frakce č. 3 až 5 se spojí a po odpaření se z nich získá
4.8 g olejovitého materiálu.
Tento olejovitý materiál se rozpustí v 60 ml suchého benzenu, к němuž bylo přidáno
3,2 ml tri-n-butylcínhydridu. Výsledná směs se v dusíkové atmosféře 2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní přidá dalších 2,0 ml hydridu a v zahřívání se pokračuje přes noc. Benzen se odpaří ve vakuu a zbytek se několikrát rozmíchá v hexanu. Zbylý olej se chromatografuje na 500 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla.
Frakce č. 104 až 131 se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 480 mg olejovitého benzyl-6/3-[l(R)-hydr oxy-1- (2‘-pyridyl )methyl ] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC13):
1,45 (s, 3H),
1,73 (s, 3H),
3,87 (dd, 1H, J = 4, 10Hz),
4,53 (s, 1H),
4,65 (m, 1H),
5,20 (m, 1H),
5,23 (s, 2H),
5,48 (d, 1H, J = 4Hz),
7.4 (s, 5H),
7.5 (m, 3H) a
8.6 (m, 1H).
Frakce č. 136 až 190 se spojí a rozpouš tědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 950 mg olejovitého benzyl-6/8-[l(S)-hydroxy-1- (2‘-pyrldyl) methyl ] penicilanátu.
NMR spektrum (CDC13):
1.40 (s, 3H),
1,68 (s, 3H),
4,0 (m, 1H),
4,05 (dd, 1H, J = 4, 9Hz),
4,55 (s, 1H),
5.2 (s, 2H),
5.22 (m, 1H),
5,46 (d, 1H, J = 4Hz),
7.3 ís, 5H),
7.4 (m, 3H) a
8.5 (m, 1H).
B. Benzyl-6/3- [ 1 (R) -hydroxy-1- (2‘-pyridyl) methyl ] penicilanát-sulf on
К roztoku 480 mg benzyl-6/3-[l(R)-hydroxy-1- (2‘-pyridyl) methyl ] penicilanátu ve 40 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se v dusíkové atmosféře přidá 500 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Po jednohodinovém míchání se rozpouštědlo odpaří ve vakuu а к zbytku se přidá stejný objem vody a ethylacetátu. Hodnota pH se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,2 а к směsi se až do negativní reakce na jodoškrobový test přidává hydrogensiřičitan sodný. Vodná vrstva se oddělí, přidá se čerstvý ethylacetát a hodnota pH se stejným způsobem jako výše zvýší na 8,2.
Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 480 mg olejovitého materiálu, který se chromatografuje na 50 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce č. 22 až 55 se spojí a rozpouštědlo se odpáří ve vakuu, čímž se získá 125 mg produktu.
NMR spektrum (CDCl-J:
1.22 (s, 3H),
1,50 (s, 3H),
4.40 (s, 1H),
4.79 (m, 1H),
4.80 (d. 1H, J = 4Hz),
5,18 (ABq, 2H, J = 12Hz),
5.6 (m, 1H),
7,2 (m, 3H),
7,25 (s, 5H) a
8,1 (m, 1H).
B‘. Benzyl-6/3-[l(S)-hydroxy-l-(2‘-pyridyl)methyl] penicilanát-sulf on
Analogickým postupem jako v příkladu 12B se z 250 mg benzyl-6/3-[l(S)-hydroxy-l-(2‘-pyridyl) methyl] penicilanátu a 320 mg m-chlorperbenzoové kyseliny získá 240 mg žádaného produktu ve formě bílé pevné látKy tající pří 140 až 145 °G.
NMR spektrum (GDG13):
1,23 (s, 3H],
1,59 (s, 3Ή),
4.6 (s, 1H],
4,8 (m, 2H),
5.3 ( ABq, 2H, J = 12Hz),
5,95 (m, 1H),
7.4 (s, 5H),
7.5 (m, 3H) a
8,4 (m, 1H).
C. Sulfon 6/3-[l(R)-hydroxy-l-(2‘-pyridyl)methyljpenicilanové kyseliny
К suspenzi 120 mg předredukovaného 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se přidá 120 mg benzyl-6/i-[l(R)-hydroxy-l-(2‘-pyridyl) methyl] penicilanát-sulf onu a směs se třepe 30 minut ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,33 MPa. Přidá se dalších 120 mg katalyzátoru a v hydrogenaci za tlaku 0,33 MPa se pokračuje ještě 45 minut. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se vodným methanolem a promývací kapaliny se spojí s filtrátem. Methanol se odpaří ve vakuu a vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem. Lyofilizací vodné vrstvy se získá 90 mg žádaného produktu ve formě vápenaté soli.
NMR spektrum (D2O) (vápenatá sůl):
1,50 (s, 3H),
1.65 (s,3H),
4,35 (s, 1H),
4,70 (m, 1H),
5,18 (d, 1H, J = 4Hz),
5.65 (d, 1H, J = 11Hz),
7.7 (m, 3H) a
8.6 (široký d, 1H, J = Hz).
C‘. Sulfon 6|3-[l-(S)-hydroxy-l-(2‘-pyridyl)methyljpenicilanové kyseliny
Postup popsaný v příkladu 9C se opakuje s tím, že se vyjde z 240 mg benzyl-6/3-[ 1 (S)-hydroxy-1-(2*-pyridyl) methyl ]penicilanátu a 480 mg paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml vodného methanolu. Získá se 170 mg vápenaté soli žádaného produktu.
Příklad 10
Sulfon 6/3-acetoxymethylpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-6/3-ac3toxymethylpenicilanát-sulfon
К roztoku 500 mg benzyl-6/3-hydroxymethylpenicilanát-sulfonu a 0,196 ml trlethylaminu ve 20 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 0,1 ml acetylchloridu a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po dvacetiminutovém míchání se roz pouštědlo odpaří ve vakuu а к zbytku se přidá ethylacetát. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a filtrát se postupně promyje vodou, vodou okyselenou na pH 1,0, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo· se odpaří ve vakuu, čímž se získá 600 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDCI3):
1,30 (s, 3H),
1.59 (s, 3H),
2.1 (s, 3H),
4.2 (m, 1H),
4.5 (s, 1H),
4.6 (m, 2H),
3,65 (d, 1H, J = Hz),
5,22 (ABq, 2H, J = 12Hz) a
7.4 (s, 5H).
В. Sulfon 6/S-acetoxymethylpenicilanové kyseliny
К suspenzi 600 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém, přednedukovaného ve 20 mililitrech vody dvacetiminutovou hydrogenací vodíkem za tlaku 0,35 MPa, se přidá 600 mg benzyl-6/3-acetoxymethylpenicilanát-sulfonu. Výsledná směs se 45 minut třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se vodným methanolem. Filtrát se spojí s kapalinami z promývání a lyofilizuje se. Získá se 360 mg žádaného produktu ve formě vápenaté soli.
NMR spektrum (D2O) (vápenatá sůl):
1.5 (s, 3H),
1,61 (s, 3H),
2,18 (s, 3H),
4,25 (s, 1H),
4.3 (m, 1H),
4.60 (m, 2H) a
5,07 (d, 1H, J = 4Hz).
Přikladli
Sulfon 6/S-stearoyloxymethylpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-60-stearoyloxymethylpenicilanát-sulfon
Postup popsaný v příkladu 10A se opakuje za použití 500 mg benzyl-6|il-hydroxymethylpenlcilanát-sulfonu, 430 mg stearoylchloridu, 0,196 ml trlethylaminu a 10 mg 4-dim'ethylammopyridinu. Získá se 784 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13):
1.4 (m, 3H),
2.4 (m, 2H),
4,2 (m, 1H),
4,52 (s, 1H),
4,60 (m, 2H),
4,63 (d, 1H, J = 4Hz),
5,22 (ABq, 2H, J = 12Hz) a
7.4 (s, 5H).
В. Sulfon 6/?-stearoyloxymethylpenicilanové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 10B se za použití 776 mg benzyl-6/3-stearoyloxymethylpenicilanát-sulfonu a 880 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 25 ml směsi stejných dílů methanolu a vody získá 524 miligramů vápenaté soli žádaného produktu. Vápenatá sůl se suspenduje ve 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody, a suspenze se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2,0. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 260 mg žádaného produktu ve formě bílé pevné látky.
NMR spektrum (CDCI3 a DMSO—d6):
1.4 (m, 3H),
2,35 (m, 2H),
4,2 (m, 1H),
4,39 (s, 1H),
4,60 (m, 2H) a
4,63 (d, 1H, J = 4Hz).
Příklad 12
Sulfon 6/?-benzoyloxymethylpenicllanové kyseliny
A. Benzyl-OiS-benzoyloxymethylpenicilanát-sulfon
К roztoku 300 mg benzyl-6/3-hydroxymethylpenicilanát-sulfonu a 0,11 ml triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 0,094 ml benzoylchloridu a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakční roztoik se za studená 30 minut míchá, pak se postupně promyje vodou, vodou okyselenou na pH 1,0, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (8 : 1) jako elučního činidla. Frakce č. 15 až 30 se spojí a po zahuštění ve vaikuu se z nich získá 280 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13):
1,26 (s, 3H),
1,53 (s, 3H),
4.2 (m, 1H),
4,57 (s, 1H),
4,79 (d, 1H, J = 4Hz),
4,9 (m, 2H),
5.2 (ABq, 2H, J = 12Hz),
7.4 (s, 5H),
7.5 (m, ЗН) а
8.2 (m, 2Н) ppm.
В. Sulfon 6/3-benzoyloxymethylpenicllanové kyseliny
К suspenzi 270 mg předredukovaného 5iO/o paládia na uhličitanu vápenatém v 15 ml směsi stejných dílů vody a methanolu se přidá 270 mg benzyl-60-benzoyloxymethylpenicilanát-sulfonu a výsledná směs se 40 minut třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odpaří. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem a pak se lyofilizuje. Získá se 200 mg vápenaté soli žádaného produktu.
NMR spektrum (D2O) [vápenatá sůl):
1.5 (s, 3H),
1.6 (s, 3H),
4,8 (m, 3H),
5.1 (d, 1H, J = 4Hz),
7.6 (m, ЗН) a
8,0 (m, 2H).
Příklad 13
Sulfon 6j5-4‘-aminobenzoyloxymethylpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-6$-4‘-nitrobenzoyloxymethylpenicilanát-sulfon
К směsi 500 mg benzyl-6/3-hydroxymethylpenicilanát-sulfonu a 0,196 ml triethylamínu ve 20 ml methylenchloridu, ochlazené na 0 až 5 °C, se v argonové atmosféře přidá 264 mg 4‘-nitrobenzoylchloridu a 10 miligramů 4-dimethylaminopyridínu. Reakční směs se za studená 30 minut míchá, pak se postupně promyje vodou, vodou okyselenou na pH 1,0, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 657 mg žádaného produktu ve formě polotuhé látky.
NMR spektrum (CDC13):
1,33 (s, 3H),
1.58 (s, 3H),
4.3 (m, 1H),
4.58 (s, 1H),
4.8 (d, 1H, J = 4Hz),
4.9 (m, 2Hj,
5,23 (ABq, 2H, J = 12Hz),
7,39 (s, 5H) a
8.2 (s, 4H).
B. Sulfon 6/3-4‘-агп1поЬепхоу1охуте111у1penicilanové kyseliny
К suspenzi 650 mg předredukovaného 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů vody a methanolu a 10 mililitrů tetrahydrofuranu se přidá 650 mg benzyl-6/í-4‘-nitrobenzoyloxymethylpenicilanát-sulfonu a výsledná směs se 1 hodinu třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se oddělí a lyofilizací se z ní získá 560 mg žádaného produktu ve formě vápenaté soli.
NMR spektrum (D2O) (vápenatá sůl):
1.5 (s, 3H),
1.6 (s, 3H),
4,39 (s, 1H),
4,70 (m, 3H),
5,1 (d, 1H, J = 4Hz),
6,78 (d, 2H. J = 9Hz),
7,8 (d, 2H, ) = 9Hz).
P ř í к 1 á d 1 4
Sulfon 6jS-4‘-tolylsulfonyloxymethylpenicilanové kyseliny
A. Benzyl-e/MMolylsulfonyloxymethylpenicilanát
К roztoku 1,24 g 4-tolylsulfonylchloridu ve
3,5 ml pyridinu, ochlazenému na 0 °C, se v argonové atmosféře přikape 800 mg benzyl-6/J-hydroxymethylpenicilanátu v 1,5 ml pyridinu. Reakční směs se za studená 2 hodiny míchá, pak se к ní přidá 0,80 ml vody a v míchání se pokračuje ještě 30 minut při teplotě 0°C. Výsledná směs se vylije do 30 ml vody a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 1,0. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organická fáze se oddělí a postupně še promyje 1,2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 841 mg, který se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (10 : 1) jako elučního činidla.
Frakce č. 10 a 25 se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 680 mg žádaného produktu.
B. 6/3-4‘-tolylsulfonyloxymethylpenicilanová kyselina
К suspenzi 680 mg předredukovaného 5% paládia na uhličitanu vápenatém ve 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se přidá 680 mg benzyl-6/?-4‘-tolylsulfonyloxymethylpenicilanátu a směs se 30 minut redukuje vodíkem za tlaku 0,35 MPa. Přidá se dalších 680 mg katalyzátoru a v redukci se pokračuje ještě 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odpaří methanol. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, vodná vrstva se okyselí na pH 2,0 a extrahuje se čerstvým ethylacetátem.
Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 463 mg žádaného produktu ve formě polotuhé látky.
NMR spektrum (CDC13):
1,57 (s, 3H],
1.6 (s, 3H],
2,37 (s, 3H],
4.1 (m, 3H],
4.2 (s, 1H],
5.4 (d, 1H, J = 4Hz) a
7.6 (ABq, 4H, J = 10Hz).
C. Sulfon 6/8-4‘-tolylsulfonyloxymethylpenicilanové kyseliny
К roztoku 460 mg 6/i-4‘-tolylsulfonyloxymethylpenicilanové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu se přidá 20 ml vody a pH výsledné směsi se roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 6,9. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se extrahuje dvakrát vždy 20 ml vody. Vodná vrstva se spojí s promývacími kapalinami a přikape se к ní 238 mg manganistanu draselného v 5 ml vody obsahující 0,16 ml kyseliny fosforečné. V průběhu reakce trvající 45 minut se pH reakční směsi přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného udržuje na 6,0 až 6,4. Hodnota pH reakční směsi se pak 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 1,5 a přidá se 20 ml ethylacetátu. Po ochlazení směsi na 0 °C se v jediné dávce přidá 460 mg hydrogensiřičitanu sodného, pH se 6N kyselinou chlorovodíkovou znovu upraví na 1,5, organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 300 mg žádaného produktu ve formě pěny.
NMR spektrum (CDCl3j:
1.45 (s, 3H),
1,65 (s,3H),
2.45 (s, 3H),
4.4 (m, 3H],
4,42 (s, 1H],
4,8 (d, 1H, J = 4Hz] a
7,6 (ABq, 4H, J = 10Hz).
Příklad 15 6/Ž-methylsulfonyloxymethylpenicilanová kyselina
A. Benzyl-6/3-methylsulfonyloxymethylpenicilanát
К roztoku 800 mg benzyl-6(S-hydroxymethylpenicilanátu a 0,55 ml triethylaminu ve 25 ml methylenchloridu, ochlazenému na —10 °C, se přidá 194 mg methylsulfonylchloridu. Po jednohodinovém míchání se reakční směs postupně promyje vodou, vodou okyselenou na pH 1,0, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roz tokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří se к suchu, čímž se získá 650 mg žádaného produktu.
B. 6/3-methylsulfonyloxymethylpenicilanová kyselina
К suspenzi 300 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém, předredukovaného patnáctiminutovou redukcí vodíkem za tlaku 0,33 MPa, ve 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se přidá 300 mg benzyl-6/3-methylsulfonyloxymethylpenicilanátu a v redukcí za tlaku 0,33 MPa se pokračuje ještě 30 minut, načež se přidá dalších 300 mg katalyzátoru a v redukci se pokračuje ještě dalších 30 minut. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se ve vakuu odpaří methanol. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, načež se pH vodné fáze 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2 a okyselená vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení organické vrstvy síranem hořečnatým a odpaření se získá 269 mg žádaného produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13):
1,56 (s, 3H],
1,68 (s, 3H),
3,06 (s, 3H],
4,1 (m, 1H],
4,41 (s, 1H],
4,52 (m, 2H],
5,47 (d, 1H, J4Hz] a 8,3(3,111].
P г í к 1 a d 1 6
6/1- [ 1- (S) -hydroxy-3-f enylpr opyl ] penicilanová kyselina
Ksuspenzi 244 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém, předredukovaného dvacetiminutovou hydrogenací vodíkem za tlaku 0,35 MPa, ve 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se přidá 244 mg benzyl-6(8- [ 1 (S) -hy droxy-3-f enylpr opyl ] pěnidla nátu (viz příklad 8B] a výsledná směs se 1 hodinu třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,36 MPa. Přidá se dalších 244 mg katalyzátoru, v hydrogenací se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se znovu přidá 244 mg katalyzátoru a v redukci se pokračuje další 1 hodinu. Katalyzátor se odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, pak se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,8 a kyselá vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za snížené ho tlaku se získá 127 mg žádaného produktu o teplotě tání 135 až 137 °C.
NMR spektrum (CDCI3, DMSO—de):
1,57 (s, 3H),
1,59 (s, 3H],
1.8 (m, 2H),
2.8 (m, 2H),
3,6 (d, d, J = 10, 4Hz),
4,0 (m, 1H),
4,13 (s, 1H),
5,4 (d, 1H, J = 4Hz) a
7,2 (s, 5Hj.
Příklad 17 ββ- [ 1- (R) -hydroxy-3-f enylpropyl ] penicilanová kyselina
К suspenzi 369 mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém předredukovaného dvacetiminutovou hydrogenací vodíkem za tlaku 0,36 MPa, ve 20 ml směsi stejných dílů methanolu a vody se přidá 369 mg benzyl-6>[ 1 [ R j -hydroxy-3-fenylpropyl j penicilanátu (viz příklad 8B) a výsledná směs se 1 hodinu třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,36 MPa.
V průběhu 3 hodin se vždy po 1 hodině přidá třikrát vždy 370 mg katalyzátoru a po každém tomto přídavku se pokračuje v hydrogenací vodíkem za tlaku 0,36 MPa. Za 1 hodinu po posledním přidání katalyzátoru se směs zfiltruje a z filtrátu se odpaří methanol. Vodný zbytek se extrahuje ethylacetátem, pak se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,5, к okyselené vodné fázi se přidá čerstvý ethylacetát a směs se protřěpe. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 110 mg žádaného produktu o teplotě tání 131 až 135 stupňů Celsia.
NMR spektrum (CDC13, DMSO—d6):
1,53 (s, 3H),
1,65 (s, 3H),
1.8 (m, 2H),
2.8 (m, 2H),
3,5 (d, d, J = 9, 4Hz),
4,1 (m, 1H),
4.3 (s, lHj,
5.3 (d, 1H, J = 4Hz),
7.3 (s, 5H).
Claims (2)
1. Způsob výroby nových derivátů 6/3-hydroxyalkylpenicilanové kyseliny obecného vzorce V (V) ve kterém
Y znamená zbytek R nebo R2,
R znamená alkylsulfonyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylsulfonyloxymethylovou skupinu, substituovanou fenylsulfonyloxymethylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, fluor, chlor, brom a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená 1-hydroxy-3-fenylpropylovou skupinu,
R2 znamená zbytek vzorce
O-R3
I
R4—CH— v němž atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, substituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovanou fenylsulfonylovou skupinu, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu, fluor, chlor, brom a trifluormethylovou skupinu, a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, a n je číslo· o hodnotě 0 nebo 2 s tím, že znamená-li Y zbytek R, pak n má hodnotu 0 a znamená-li Y zbytek R2, pak n má hodnotu 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém
R3 představuje sulfoskupinu, atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4
Y a n mají shora uvedený význam s tím,
219291 43 že znamená-li Y zbytek R, pak n má hodnotu 0 a znamená-li Y zbytek R2, pak n má hodnotu 2, odštěpí benzylová skupina a získaný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se benzylová skupina ze sloučenin obecného· vzorce VI odštěpí hydrogenací v přítomnosti paládiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS814222A CS219292B2 (en) | 1979-10-22 | 1981-06-05 | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/086,864 US4287181A (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219291B2 true CS219291B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=22201393
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807098A CS219291B2 (en) | 1979-10-22 | 1980-10-20 | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid |
| CS814222A CS219292B2 (en) | 1979-10-22 | 1981-06-05 | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814222A CS219292B2 (en) | 1979-10-22 | 1981-06-05 | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287181A (cs) |
| JP (2) | JPS5665892A (cs) |
| KR (1) | KR840000797B1 (cs) |
| AR (1) | AR227164A1 (cs) |
| AT (2) | AT369372B (cs) |
| AU (1) | AU519578B2 (cs) |
| BE (1) | BE885812A (cs) |
| BG (2) | BG35189A3 (cs) |
| CA (2) | CA1144159A (cs) |
| CH (2) | CH646175A5 (cs) |
| CS (2) | CS219291B2 (cs) |
| DD (1) | DD154542A5 (cs) |
| DE (1) | DE3039504C2 (cs) |
| DK (1) | DK389480A (cs) |
| ES (1) | ES496166A0 (cs) |
| FI (1) | FI71156C (cs) |
| FR (1) | FR2467852A1 (cs) |
| GB (3) | GB2061930B (cs) |
| GR (1) | GR70714B (cs) |
| GT (1) | GT198065892A (cs) |
| HU (1) | HU183236B (cs) |
| IE (3) | IE51027B1 (cs) |
| IL (1) | IL61307A (cs) |
| IN (1) | IN154918B (cs) |
| IT (1) | IT1149259B (cs) |
| LU (1) | LU82880A1 (cs) |
| MX (1) | MX6094E (cs) |
| NL (1) | NL183358C (cs) |
| NO (1) | NO159019C (cs) |
| NZ (1) | NZ195307A (cs) |
| PH (5) | PH16219A (cs) |
| PL (2) | PL129534B1 (cs) |
| PT (1) | PT71946B (cs) |
| RO (2) | RO81225B (cs) |
| SE (1) | SE451455B (cs) |
| SU (2) | SU1122227A3 (cs) |
| YU (2) | YU41743B (cs) |
| ZA (1) | ZA806452B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL59948A0 (en) * | 1979-05-21 | 1980-06-30 | Rech Applications Therap | Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2076812A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-09 | Ciba Geigy Ag | Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use |
| US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| JPS58109490A (ja) * | 1981-12-21 | 1983-06-29 | Sankyo Co Ltd | ペニシリン誘導体 |
| US4427678A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| RO84910B (ro) * | 1982-01-11 | 1984-09-30 | Pfizer Inc. | Procedeu pentru prepararea unor derivati 1, 1-dioxizi ai acidului 6-aminoalchilpenicilanic |
| US4377590A (en) * | 1982-05-10 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors |
| US4502990A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4588527A (en) * | 1983-06-06 | 1986-05-13 | Pfizer Inc. | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US4499017A (en) * | 1983-06-06 | 1985-02-12 | Pfizer Inc. | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
| ES8604972A1 (es) * | 1984-01-30 | 1986-02-16 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de acidos 6-metilen-(sustituido) penicilanicos y derivados de los mismos. |
| EP0150984B1 (en) * | 1984-01-30 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| US4826833A (en) * | 1984-01-30 | 1989-05-02 | Pfizer Inc. | 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| US4503040A (en) * | 1984-02-27 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4847247A (en) * | 1984-07-30 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4590073A (en) * | 1984-10-22 | 1986-05-20 | Pfizer Inc. | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds |
| US4591459A (en) * | 1984-12-03 | 1986-05-27 | Pfizer Inc. | Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4675186A (en) | 1985-04-18 | 1987-06-23 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| US4762921A (en) * | 1985-04-18 | 1988-08-09 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| US4613462A (en) * | 1985-07-02 | 1986-09-23 | Pfizer, Inc. | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds |
| US4782050A (en) * | 1987-01-27 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | 6-beta(substituted)-(S)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| ATE74359T1 (de) * | 1987-01-27 | 1992-04-15 | Pfizer | 6-beta(substituierte)-(s)hydroxymethylpenicillans|ure und deren derivate. |
| US6395726B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-05-28 | American Cyanamid Company | 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| JP2006526612A (ja) * | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ |
| US8293893B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-10-23 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Method for producing 6-hydroxyethylpenam compound |
| CN109422765B (zh) * | 2017-09-05 | 2020-08-28 | 香港理工大学深圳研究院 | C类β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5749555B2 (cs) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| US4053468A (en) * | 1976-02-25 | 1977-10-11 | Smithkline Corporation | Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins |
| US4093625A (en) * | 1976-08-09 | 1978-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins |
| US4123539A (en) * | 1977-12-29 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | 6-Ethylpenicillanic acid |
| US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
| JPS5598186A (en) * | 1979-01-10 | 1980-07-25 | Beecham Group Ltd | Manufacture of penicillin derivative |
| GB2076812A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-09 | Ciba Geigy Ag | Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use |
-
1979
- 1979-10-22 US US06/086,864 patent/US4287181A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-12 DK DK389480A patent/DK389480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-08 IN IN736/DEL/80A patent/IN154918B/en unknown
- 1980-10-11 GR GR63135A patent/GR70714B/el unknown
- 1980-10-16 GB GB33342A patent/GB2061930B/en not_active Expired
- 1980-10-17 GT GT198065892A patent/GT198065892A/es unknown
- 1980-10-20 AT AT0518580A patent/AT369372B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 IL IL61307A patent/IL61307A/xx unknown
- 1980-10-20 DE DE3039504A patent/DE3039504C2/de not_active Expired
- 1980-10-20 CA CA000362762A patent/CA1144159A/en not_active Expired
- 1980-10-20 AR AR282932A patent/AR227164A1/es active
- 1980-10-20 YU YU2676/80A patent/YU41743B/xx unknown
- 1980-10-20 PH PH24748A patent/PH16219A/en unknown
- 1980-10-20 SE SE8007354A patent/SE451455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 NZ NZ195307A patent/NZ195307A/en unknown
- 1980-10-20 JP JP14677480A patent/JPS5665892A/ja active Granted
- 1980-10-20 CS CS807098A patent/CS219291B2/cs unknown
- 1980-10-21 PL PL1980227420A patent/PL129534B1/pl unknown
- 1980-10-21 NO NO803136A patent/NO159019C/no unknown
- 1980-10-21 BE BE0/202544A patent/BE885812A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 PT PT71946A patent/PT71946B/pt unknown
- 1980-10-21 BG BG049416A patent/BG35189A3/xx unknown
- 1980-10-21 PL PL1980235907A patent/PL129638B1/pl unknown
- 1980-10-21 SU SU802999190A patent/SU1122227A3/ru active
- 1980-10-21 IT IT25488/80A patent/IT1149259B/it active
- 1980-10-21 ZA ZA00806452A patent/ZA806452B/xx unknown
- 1980-10-21 FI FI803311A patent/FI71156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 KR KR1019800004041A patent/KR840000797B1/ko not_active Expired
- 1980-10-21 IE IE293/85A patent/IE51027B1/en unknown
- 1980-10-21 BG BG061372A patent/BG38639A3/xx unknown
- 1980-10-21 IE IE2174/80A patent/IE51026B1/en unknown
- 1980-10-21 IE IE2229/85A patent/IE51028B1/en unknown
- 1980-10-21 MX MX809112U patent/MX6094E/es unknown
- 1980-10-21 HU HU802552A patent/HU183236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 FR FR8022477A patent/FR2467852A1/fr active Granted
- 1980-10-21 AU AU63548/80A patent/AU519578B2/en not_active Ceased
- 1980-10-22 DD DD80224691A patent/DD154542A5/de unknown
- 1980-10-22 RO RO102404A patent/RO81225B/ro unknown
- 1980-10-22 LU LU82880A patent/LU82880A1/fr unknown
- 1980-10-22 ES ES496166A patent/ES496166A0/es active Granted
- 1980-10-22 RO RO108549A patent/RO86176B/ro unknown
- 1980-10-22 CH CH788180A patent/CH646175A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 NL NLAANVRAGE8005810,A patent/NL183358C/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-05 CS CS814222A patent/CS219292B2/cs unknown
- 1981-08-26 SU SU813325756A patent/SU1026654A3/ru active
- 1981-11-06 PH PH26451A patent/PH18316A/en unknown
- 1981-11-06 PH PH26450A patent/PH17458A/en unknown
- 1981-11-06 PH PH26448A patent/PH17315A/en unknown
- 1981-11-06 PH PH26449A patent/PH17317A/en unknown
-
1982
- 1982-01-13 AT AT0010882A patent/AT374479B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-17 CA CA000418062A patent/CA1163924A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-03-21 YU YU671/83A patent/YU42075B/xx unknown
- 1983-06-21 GB GB08316830A patent/GB2129421B/en not_active Expired
- 1983-06-21 GB GB08316829A patent/GB2128986B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-06 CH CH1089/84A patent/CH647242A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-06 JP JP61024914A patent/JPS61178988A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219291B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid | |
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| HU180042B (en) | Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives | |
| JP2642314B2 (ja) | β−ラクタマーゼ阻害剤としての２−β−アルケニルペナムスルホン | |
| US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
| EP0013617A1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
| US4256733A (en) | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors | |
| US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| SU1192626A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира | |
| US4590073A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| EP0287734A1 (en) | 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents |