PL129534B1 - Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid Download PDF

Info

Publication number
PL129534B1
PL129534B1 PL1980227420A PL22742080A PL129534B1 PL 129534 B1 PL129534 B1 PL 129534B1 PL 1980227420 A PL1980227420 A PL 1980227420A PL 22742080 A PL22742080 A PL 22742080A PL 129534 B1 PL129534 B1 PL 129534B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
acid
benzyl
added
Prior art date
Application number
PL1980227420A
Other languages
English (en)
Other versions
PL227420A1 (pl
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL227420A1 publication Critical patent/PL227420A1/xx
Publication of PL129534B1 publication Critical patent/PL129534B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/74—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with carbocyclic rings directly attached to the carboxamido radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 6 ^-hydroksyalkilo¬ penicylanowego o ogólnym wzorze 5, w którym Y oznacza podstawnik R lub R2, przy czym R ozna¬ cza grupe l-hydroksy-3-fenylopropylowa lub grupe alkilosulfonyloksymetoksylowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 8, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2—4 lub 16—18 ato¬ mach wegla, grupe benzoilowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa aminowa lub grupe tolueno-4-sulfo- nylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, grupe benzylowa, grupe pirydylowa lub grupe fe- nyloetylowa, a n oznacza liczbe zero lub 2, przy czym gdy Y oznacza podstawnik R, to wówczas 11 oznacza liczbe zero,- a gdy Y oznacza podstawnik R2, to wówczas n oznacza liczbe 2 ,a takze farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z zasada. Zwiazki te uzywane jako inhibitory /Maktamaz.Jedna z najbardziej znanych i szeroko stosowa¬ nych grup srodków przeciwbakteryjnych sa tak zwane antybiotyki /Maktamowe. Zwiazki te cha¬ rakteryzuja sie tym, ze zawieraja uklad cykliczny skladajacy sie z pierscienia 2-azetydynonu (^-lak¬ tam) skondensowanego z pierscieniem tiazolidyny lub z pierscieniem dwuwodoro-l,3-tiazyny. Zwiazki, których uklad cykliczny zawiera pierscien tiazoli¬ dyny zalicza sie zwykle do grupy penicylin, nato¬ miast zwiazki zawierajace pierscien dwuwodorotia- zyny zalicza sie do cefalosporyn. Typowymi przy¬ kladami penicylin stosowanych w praktyce klinicz¬ nej sa benzylopenicylina (penicylina G), fenoksy- metylopenicylina (penicylina V), ampicylina i kar- 5 benicylina, zas typowymi przykladami popularnych cefalosporyn sa cefalotyna, cefalexin i cefazolin.Glówna wada antybiotyków /Maktamowyeh, po¬ mimo ich szerokiego zastosowania i szerokiej ak¬ ceptacji, jako cennych srodków chemoterapeutycz- 10 nych, jest fakt, ze pewne antybiotyki nie sa czynne przeciw pewnym mikroorganizomom. Uwaza sie, ze w wielu przypadkach odpornosc poszczególnych mikroorganizmów na podany antybiotyk jff-lakta- mowy jest wynikiem wytwarzania przez mikroor- 15 ganizmy /Maktamaz. Substancje te sa enzymami, które powoduja rozszczepienie pierscienia /Makta- mowego penicylin cefalosporyn, w wyniku czego otrzymuje sie produkty pozbawione dzialania prze- ciwbakteryjnego. Jednakze pewne substancje wy- 20 kazuja zdolnosc hamowania dzialania /Maktamaz, w zwiazku z czym gdy stosuje sie substancje ha¬ mujaca dzialanie /Maktamaz w polaczeniu z peni¬ cylina lub cefalosopryna, moze ona zwiekszyc skutecznosc przeciwbakteryjna penicylin lub cefa- 25 losporyn przeciwko pewnym mikroorganzimom wytwarzajacym /Maktamazy. Uwaza sie, ze wzrost skutecznosci przeciwbakteryjnej wystepuje wów¬ czas, gdy dzialanie przeciwbakteryjne mieszaniny substancji hamujacej dzialanie /Maktamaz z anty- 3q biotykami /Maktamowym, jest wyraznie wieksze 129 534I 129 534 4 niz suma dzialan przeciwbakteryjnych poszczegól¬ nych skladników przeciwko mikroorganizmom wytwarzajacym ^-laktamazy. f ^Di.Ninna Tin. p. Org. Chem., 42, 2960 (1977)) ^ opisali* synteze kwasów 6 jff-hydroksyalkilopenicy- I lanowych bedacych skutecznymi srodkami prze- J "eiwbaktepyjnymi i odpowiednich estrów benzylo- j wych jako*uzytecznych pólproduktów.Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 123 539 ujaw¬ nia kwas 6-etylopenicylanowy i jego pochodna suifotlenkowa jako antybiotyki. W J. Org. Chem., 39, 1444 (1974) omówiono sposób wytwarzania kwa¬ su ' 6 a-hydroksypenicylanowego i jego estrów z kwsu 6-diazopenicylanowego i odpowiednich estrów. Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 143 046 ujawnia kwasy sulfonyloksypenicylanowe podsta¬ wione w pozycji 6/?, bedace srodkami przeciwbak- teryjnymi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie sze¬ reg kwasów 6 /ff-hydroksyalkilopenicylanowych be¬ dacych skutecznymi inhibitorami dzialania /?-lak- tamaz, zwiekszajacymi skutecznosc dzialania anty¬ biotyków /Maktamowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna takze przedstawic ogólnymi wzorami 1 i 2, w których R, R2, Ra i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza wodór.Korzystna grupa inhibitorów /£-laktamaz sa te zwiazki o wzorze 2, w których Ri i R4 oznaczaja atomy wodoru. Szczególnie korzystnymi zwiazka¬ mi z tej grupy sa zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, stearoilowa lub benzoilowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowia substancje czynne preparatów far¬ maceutycznych uzytecznych w leczeniu infekcji bakteryjnych u ssaków. Preparaty takie zawieraja farmakologicznie dopuszczalny nosnik, antybiotyk laktamowy i zwiazek o ogólnym wzorze 3 lub 4, w których to wzorach R oznacza grupe alkilosul- fonyloksymetylowa o 1—4 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym, albo grupe l-hydroksy-3-fenylo- propylowa, R2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 8, w którym R8 oznacza atom wodoru, grupe alka- noilowa o 2—4 lub 16—18 atomach wegla, grupe benzoilowa ewentualnie podstawiona grupa amino¬ wa lub grupa tolueno-4-sulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, benzylowa, pirydy- lowa lub /?-fenyloetylowa, a R5 oznacza atom wo¬ doru lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku z zasada.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R4 i R5 oznaczaja jednoczesnie atomy wo¬ doru, a R3 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, stearoilowa lub benzoilowa.Sposób zwiekszania skutecznosci dzialania anty¬ biotyku /Maktamowego u ssaków, w którym wy¬ korzystuje sie preparaty zawierajace zwiazki o wzorze 3 lub 4, polega na podawaniu pacjentowi zwiekszajacej skutecznosc antybiotyku ^-laktamo- wego ilosci zwiazku o wzorze 3 lub 4, w których to wzorach R, Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie lub tez jego farmakologicznie do¬ puszczalnej soli.W sposobie tym korzystnie stosuje sie korzystne zwiazki o wzorze 3 lub 4 omówione powyzej.Korzystnymi /Maktamami, których dzialanie jako antybiotyków wzrasta dzieki obecnosci sulfonów 5 kwasów 6 ^-hydroksyalkilopenicylanowych wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 6-(2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-(2-fenoksyacetamido)penicylanowy, kwas 6-(2-fe- nylopropionamido)penicylanowy, kwas 6-(D-2-ami- 10 no-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 7-[D-2- -amino-2 -(4 - hydroksyfenylo)acetamido]penicylano¬ wy, kwas 6-[D-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienylo)- acetamido]penicylanowy, kwas 6-(l-aminocyklo- heksanokarboksyamido)penicylanowy, kwas 6-(2- 15 -karboksy-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-[2-karboksy-2 -(3-tienylo)acetamido]penicylanowy, kwas 6-[D-2-(4-etylopiperazyno-2,3-dion-l-karbo- ksyamido)-2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[D-2-(4-hydroksy-l,5-naftyrydynylo - 3 - karboksy- 20 amido)-2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-(D- -2-sulfonylo-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-(D-2-sulfamino - 2 - fenyloacetamido)penicylanowy, kwas6-[D-2-(imidazolidyn-2-on-l-karboksyamido)-2- -fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[D-2-(3-me- 25 tylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-karboksyamido)-2- -fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[(heksahyd- ro - 1H - azepinylo - 1) metylenoamino] penicylanowy, 6-(2-fenyloacetamido)penicylanian acetoksymetylu, 6-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)penicylanian aceto- 30 ksymetylu, 6-[D-2-amino-2-(4-hydroksyfenyloace¬ tamido]penicylanian acetoksymetylu, 6-(2-fenylo- acetamido)penicylanian piwaloiloksymetylu, 6-(D- -2-fenyloacetamido)penicylanian piwaloiloksyme¬ tylu, 6-[D-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)acetamido]- M penicylanian piwaloiloksymetylu, 6-(2-fenyloaceta- mido)penicylanian l-(etoksykarbonyloksy)-etylu, 6-(D-2-amino - 2 - fenyloacetamido(penicylanian 1- -(eto-ksykarbonyloksy)etylu, 6-[D-2-amino-2-(4- -hydroksyfenylo)acetamido]penicylanian l-(etoksy- 40 karbonyloksy)etylu, 6-(2-fenyloacetamido)penicyla- nian 3-ftalidylu, 6-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)- penicylanian 3-ftalidylu, 6-[D-2-amino-2-(4-hydro- ksyfenylo)acetamido]penicylanian 3-ftalidylu, kwas 6-(2-fenoksykarbonylo -2 - fenyloacetamido)penicyla- 45 nowy, kwas 6-(2-toliloksykarbonylo-2-fenyloaceta- mido)penicylanowy, kwas 6-[2-(3-indanyloksykar- bonylo)-°-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[2-fenoksykarbonylo-2 -(3 - tienylo)acetamido]peni¬ cylanowy, kwas 6[2-toliloksykarbonylo-2-(3-tieny- 50 lo)acetamido]penicylanowy, kwas 6-[2-(5-indanylo- ksykarbonylo)-2 -(3 - tienylo)acetamido] - penicylano¬ wy, kwas 6-(2,2-dwumetylo-5-okso-4-fenylo-l-imi- dazolinylo)penicylanowy, kwas 7-[2-(2-tienylo)aceta- mido]cefalosporynowy, kwas 7-[2-(l-tetrazolilo)ace- 55 tamido] -3-[2-(3-metylo -1,3,4 - tiadiazolilo)tiometylo] - -3-dezacetoksymetylocefalosporanowy, kwas 7-(D- -2-formyloksy-2-fenyloacetamido)-3-[5-(l - metylote- trazolilo)tiometylo]-3-dezacetoksymetylocefalospora- nowy, kwas 7-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)deza- 60 cetoksycefalosporanowy, kwas 7-metoksy-7-[2-(2- -tienylo)acetamido]-3-karbamoiloksymetylo-3 - deza- cetoksymetylocefalosporanowy, kwas 7-(2-cyjano- acetamido)cefalosporanowy, kwas 71(D-2-hydroksy- -2-fenyloacetamido)-3-[5-(l - metylotetrazolilo)tiome- 65 tylo]-3-dezacetoksymetylocefalosporanowy, kwas129 534 7-(D-2-amino-2-p - hydroksyfenyloacetamido)dezace- toksycefalosporanowy, kwas 7-[2-(4-pirydylotio)- acetarrido]cefalosporanowy, kwas 7-[D-2-amino-2- -(1,4 - cykloheksadienylo)acetamido]cefalosporanowy, kwas 7-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)cefalospora- nowy, kwas 7-[D-/-/-a-(4-etylo-2,3-diokso-l-pi?era- zynokarboksyamido) - a-(4 - hydroksyfenylo)acetami- do]-3-[(4-metylo-l,2,4 - tetrazolilo-5)tiometylo]-3 - ce- femokarboksylowy-4, kwas 7-(D-2-amino-2-fenylo- acetamido)-3-chloro-3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-[2-(2-amino - 4-tiazolilo)- 2-(metoksyimino)acetami- do] cefalosporanowy, [6R,7R-3-karbamoiloksymety- lo-7( 2)-2-metoksyimino(2 -furylo)acetamid - 3 - cefe- mokarboksylan-4] oraz kwas 7-[2-(2-aminotiazolilo- -4)acetamido]-3-[((l,2-dwumetyloaminoetylo) - lH-te- trazolilo-5)tiomety lo] -3-cefemokarboksylowy-4 i farmakologicznie dopuszczalne sole tych kwasów.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym Y oznacza podstawnik R lub R2, przy czym R oznacza grupe l-hydroksy-3-fenylo- propylowa lub grupe alkilosulfonyloksymetoksylo- wa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 8, w któ¬ rym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2—4 lub 16—18 atomach wegla, grupe benzoilowi ewentualnie podstawiona grupa aminowa, lub gru¬ pe tolueno-4-sulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe fenyIowa, grupe benzylowa, grupe pirydy¬ lowa lub grupe fenyloetylowa, a n oznacza liczbe zero lub 2, przy czym gdy Y oznacza podstawnik R, to wówczas n oznacza liczbe zero, a gdy Y oznacza podstawnik R2, to wówczas n oznacza liczbe 2, a takze farmakoloigcznie dopuszczalne sole tych zwiazków z zasada wytwarza sie w ten sposób, ze usuwa sie grupe benzylowa ze zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym Y i n maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek w jego farmakologicznie dopusz¬ czalna sól z zasada.Wyjsciowe sulfony otrzymuje sie wygodnie z 6,6- -dwumromopenicylanianu jako zwiazku wyjscio¬ wego. W wyniku kondensacji odpowiedniego alde¬ hydu z enolanem, który powstaje w reakcji 6,6- -dwubromopenicalanianu benzylu z reagentem me¬ taloorganicznym (patrz Di Ninno i inni, w J. Org.Chem., 42, 2960 (1977)), otrzymuje sie 6-bromo-6- -hydroksyalkilopenicylanian benzylu.Produkt tej wstepnej kondensacji sklada sie z mieszanin diastereoizomerów, które powstaja w wyniku istnienia dwóch centrów asymetrii, jedne¬ go w pozycji 6 pierscienia penamowego i drugiego na atomie wegla w lancuchu w pozycji 6, jak to pokazuje wzór 9. Mozna latwo stwierdzic, ze tylko jedno z tych centrów stanowi centrum asymetrii w zwiazku, w którym R4 oznacza atom wodoru.Podstawniki w pozycji 6 okresla sie jako a lub /?, a ich wiazanie przedstawia sie we wzorze struktu¬ ralnym odpowiednio za pomoca linii przerywanej lub ciaglej. Konfiguracje stereochemiczna podstaw¬ ników w lancuchu bocznym okresla sie jako (R) lub (S) — (Cahn i in., Experientia, 12, 81 (1956)).Wyznaczenie konfiguracji opiera sie na spektro¬ skopii magnetycznego rezonansu jadrowego.Do 6,6-dwubromopenicyalnianu benzylu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku dodaje sie okolo 1 równo¬ waznika chlorku t-butylolitu lub chlorku t-butylo- magnezu w temperaturze —20°C do —78°C. NasT tepnie do otrzymanego enolanu dodaje sie odpo¬ wiedni aldehyd i po krótkim okresie czasu miesza- 5 nine reakcyjna gwaltownie oziebia sie, po czym; wyodrebnia sie produkt znanymi metodami.Dodatek chlorku cynku do roztworu enolanu przed dodaniem aldehydu ma duzy wplyw na ste- reochemie produktu kondensacji. Odpowiednio w lancuchu bocznym otrzymuje sie w tych warun¬ kach z wysoka przewaga konfiguracji (S).Jezeli jako wyjsciowy reagent metaloorganiczny stosuje sie dwuetylocynk, to wówczas otrzymuje sie z duza przewaga konfiguracje (R) w lancuchu bocznym produktu.Poczatkowa reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku dobrze rozpuszczajacym reagenty i w warunkach reakcji zasadniczo nie reagujacym z nimi i z produktami reakcji. Korzystne jest, aby rozpuszczalniki mialy temperatury wrzenia i tem¬ peratury krzepniecia zgodne- z temperaturami re¬ akcji. Takimi rozpuszczalnikami sa rozpuszczalniki aromatyczne, np. toluen i rozpuszczalniki eterowe, np. czterowodorofuran i eter etylowy lub ich mie¬ szaniny.Stosunek molowy wyjsciowej pochodnej penicy- lanianu i reagenta metaloorganicznego nie ma zna¬ czenia dla reakcji. Dodatek niewielkiego nadmiaru reagenta metaloorganicznego, na przyklad do 10% powyzej ilosci równomolowej, pomaga w zakon¬ czeniu reakcji i usuwa powazne trudnosci w wy¬ odrebnianiu zadanego produktu w postaci oczysz¬ czonej.Wilgoc mozna skutecznie usunac ze srodowiska reakcji poprzez zastosowanie atmosfery azotu lub argonu.Czas reakcji zalezy scisle od stezenia, tempera¬ tury reakcji i reaktywnosci wyjsciowych reagen¬ tów. Jezeli reakcje prowadzi sie w korzystnej tem¬ peraturze reakcji —60°C do —78°C, to wówczas czas reakcji tworzenia enolanu wynosi okolo 30— —45 minut. Czas reakcji potrzebny do utworzenia pólproduktu z wyzej wspomnianego enolanu i al¬ dehydu wynosi okolo 30—60 minut.Po zakonczeniu reakcji produkt wyodrebnia sie znanymi sposobami, a mieszanine diastereoizome¬ rów mozna rozdzielic za pomoca chromatografii ko¬ lumnowej. Jednak charakter nastepnej reakcji, która (usuwanie podstawnika bromkowego z pozy¬ cji 6) eliminuje koniecznosc rozdzielania epimerów a i fi.W wyniku dodawania do 6-bromów-6-hydroksy- alkilopenicylanianu benzylu otrzymanego w pierw¬ szej reakcji wodorku trój-n-buuylocyny otrzymuje sie 6-hydroksyalkilopenicylanian benzylu, w któ¬ rym ugrupowanie 6-hydroksyalkilowe ma konfigu¬ racje (}. Wynik ten nie zalezy od budowy podstawr ników w pozycji 6 wyjsciowych reagentów. W, ten sposób dodajac zarówno do estrów 6 a-bromo-6- -hydroksyalkilowych jak i do estrów 6 /?-bromo-6 hydroksyalkilowyeh wodorek trój-n-butylocyny otrzymuje sie jako glówny produkt ten sam ester 6 /?-hydroksyalkilowy, zakladajac, ze wszystkie inne parametry strukturalne w zwiazkach sa takie same. 15 20 2S 30 35 40 45 50 65 607 Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku reakcji, który dobrze rozpuszcza reagenty i w warunkach reakcji zasadniczo nie reaguje z nimi i z produktami reakcji. Ponadto korzystne jest, jezeli wspomnianym rozpuszczalnikiem jest roz¬ puszczalnik aprotonowy, nie mieszajacy sie z woda, którego temperatura wrzenia i temperatura krzep¬ niecia zgodna jest z temperaturami reakcji. Takimi rozpuszczalnikami sa benzen, toluen lub ich mie¬ szaniny.Czas reakcji zalezy od stezenia, temperatury re¬ akcji i reaktywnosci reagentów. Jezeli reakcje pro¬ wadzi sie w korzystnej temperaturze, to znaczy temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna, to konczy sie ona zwykle w ciagu 4—5 godzin.Stpsunek molowy reagentów nie ma znaczenia dla przebiegu reakcji. Zwykle stosuje sie nadmiar wodorku cyny, przy czym mozna stosowac nad¬ miar do 100% powyzej ilosci równomolowych.Po zakonczeniu reakcji usuwa sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozciera sie na proszek z heksanem w celu usuniecia cynoorganicznych produktów ubocznych. Pólprodukt mozna oczyscic, a izomery rozdzielic za pomoca chromatografii kolumnowej.Utlenianie 6^-(S)hydroksyalkilopenicylanianu ben¬ zylu i 6 /^(R)hydroksyalkilopenicylanianu benzylu do odpowiedniego sulfonu o wzorze 7, w którym R2 ma wy;z;ej podane znaczenie, prowadzi sie do¬ godnie stosujac nadtlenowy kwas organiczny, np. kwas nadtlenokarboksylowy, taki jak kwas m-chlo- ronadbenzoesowy. Reakcje prowadzi sie dodajac do odpowiedniego 6 /?-(R)hydroksyalkilopenicylanianu lub 6 /?-(S)hydroksyalkilopenicylanianu benzylu okolo 2—4 równowazników, korzystnie 2,2 równo¬ waznika, utleniacza w obojetnym rozpuszczalniku.Typowymi rozpuszczalnikami sa chlorowane weglo¬ wodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i 1,2-dwuchloroetan.Utleniacz i substrat laczy sie wstepnie w roz- puszczczalniku w temperaturze 0—5PC. Nastepnie mieszanine pozostawia sie do ogrzania do tempera¬ tury pokojowej. Czas reakcji wynosi 3—6 godzin.Podczas wyodrebniania sulfonów usuwa sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy wode i rozpuszczalnik nie mieszajacy sie z woda, taki jak octan etylu. Odczyn pH mieszaniny woda- -rozpuszczalnik organiczny doprowadza sie do war¬ tosci 7,0 a nadmiar nadtlenku rozklada sie za po¬ moca wodorosiarczynu sodowego. Pólprodukt za¬ warty w fazie organicznej wyodrebnia sie i oczysz¬ cza tradycyjnymi sposobami.Jak wspomniano, zwiazki o wzorach 1 i 2, w których Ri oznacza atom wodoru, wytwarza sie usuwajac grupe benzylowa z odpowiednich estrów benzylowych. Odpowiedni ester benzylowy dodaje sie do zawiesiny stanowiacego katalizator wstepnie uwodornionego 5% palladu na weglanie wapnia w 50% roztworze metanolu w wodzie. Hydrogeno- lize prowadzi sie w temperaturze pokojowej zwykle pod cisnieniem 276—345 kPa w srodowisku roz¬ puszczalnika obojetnego w warunkach reakcji.W tych warunkach reakcja konczy sie zwykle w ciagu 30—60 minut. W wyniku odsaczenia zuzytego katalizatora a nastepnie usuniecia rozpuszczalnika 9 534 * poprzez odparowanie ze stanu zamrozenia wyod¬ rebnia sie sól wapniowa. Przesacz, po usuniceiu katalizatora, zakwasza sie, po czym ekstrahuje sie go rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie i z woda, takim jak octan etylu, w wyniku czego wyodrebnia sie wolny kwas, w którym Ri oznacza atom wodoru.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 2, w którym Rt oznacza atom wodoru, mozna równiez wytwarzac 10 stosujac poprzednio opisany ciag reakcji, ale w innej kolejnosci. Przykladowo, utworzony poczat¬ kowo, 6-bromo-6-hydroksypenicylanian benzylu mozna utleniac jak opisano poprzednio, a nastepnie usuwac podstawnik bromowy w pozycji 6 za .po¬ il moca wodorku trój-n-butylocyny i dalej grupe benzylowa.Zwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe alkanoilowa, wytwarza sie prowadzac acylowanie sulfonu 6 /-hydroksyalkilopenicylaniahu benzy- 20 lu, a nastepnie hydrogenolize estru benzylowego.Otrzymuje sie w ten sposób zwiazki o wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Ri ozna¬ cza atom wodoru.Acylowanie prowadzi sie kontaktujac odpo- 25 wiedni sulfon penicylanianu z odpowiednim halo¬ genkiem kwasowym w 10—20% nadmiarze wzgle¬ dem ilosci równomolowej, w obojetnym rozpusz¬ czalniku reakcji, takim jak chlorek metylenu.Trzeciorzedowa amina dodana w ilosciach równo- 30 molowych w stosunku do halogenku kwasowego dziala jako akceptor tworzacego sie chlorowodoru.Acylowanie prowadzi sie w temperaturze reakcji okolo 0—5°C w ciagu okolo 20—30 minut. Pólpro¬ dukt otrzymuje sie usuwajac rozpuszczalnik i do- 35 dajac do pozostalosci mieszanine wody i octanu * etylu. Odparowujac faze organiczna otrzymuje sie zadane zwiazki.Wytwarzanie koncowych produktów, zwiazków o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe alkanoilo- 40 wa, a Ri oznacza atom wodoru, prowadzi sie usu¬ wajac grupe benzylowa w poprzednio opisanych warunkach.Wszystkie zwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe benzoilowa lub grupe aminobenzo- 45 ilowa, wytwarza sie w sposób podobny do wytwa¬ rzania zwiazków, w których R3 oznacza grupe al¬ kanoilowa, poddajac odpowiedni sulfon 6 /Miydro- ksyalkilopenicylanianu benzylu wstepnemu acylo- waniu, po czym usuwa sie z estru ugrupowanie 50 estrowe.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilosulfonyloksymetylowa oraz zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza grupe tolueno-4-sul- fonylowa, wytwarza sie najdogodniej poddajac od- 55 powiedni 6 /?-hydroksyalkilopenicylanian benzylu wstepnemu acylowaniu za pomoca równomolowej ilosci odpowiedniego chlorku sulfonylu. Jako roz¬ puszczalnik stosuje sie pirydyne prowadzac reakcje w temperaturze 0°C, w ciagu okolo 2—3 godzin.M Produkt wyodrebnia sie za pomoca szybkiego chlo¬ dzenia mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie ekstrak- cij i oczyszczania.Nastepnie prowadzi sie reakcje usuwania grupy benzylowej z posredniego estru za pomoca 65 wodoru i 5% palladu na weglanie wapnia, zgodnio.9 129 534 li z poprzednio opisanym tokiem postepowania.Koncowy etap wytwarzania zwiazków o wzorze 2 polega na utlenieniu kwasów 6 /?-sulfonyloksyalki- lopenicylanowyeh nadmanganianem potasu w mie¬ szaninie wody i chlorku metylenu o wartosci pil 6—6,4 w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji, trwajacej okolo 45—60 minut, odczyn mie¬ szaniny reakcyjnej doprowadza sie do wartosci pH 1,5 i produkt wyodrebnia sie z fazy organicz¬ nej.Zwiazki o wzorze 1 i 2, w którym Ri oznacza atom wodoru maja" charakter kwasowy i tworza sole ze zwiazkami zasadowymi. Sole takie sa rów¬ niez objete zakresem wynalazku. Sole te mozna wytwarzac znanymi sposobami, takimi jak pola¬ czenie skladników kwasowych i zasadowych w stosunku 1 :1, w srodowisku wodnym, niewodnym lub czesciowo wodnym, w zaleznosci od potrzeb.Sole wyodrebnia sie droga odsaczenia, wytracenia w nierozpuszczalniku i odsaczenia, odparowania rozpuszczalnika lub, w przypadku rozpuszczalni¬ ków wodnych, przez liofilizacje.Substancjami zasadowymi, które sa odpowiednie do stosowania w celu wytworzenia soli, moga byc zarówno zwiazki organiczne jak i nieorganiczne, takie jak amoniak, aminy, organiczne:.wodorotlen¬ ki, weglany, wo metali alkalicznych, a takze wodorotlenki, wegla¬ ny, wodorki i; alkoholany metali ziem alkalicznycn.Typowymi przykladami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe, takie jak n-propyloamina, n-tau- tyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloami- na i oktyloamina, aminy drugorzedowe, takie jak dwuetyloamina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina i l,5-*diaza- bicyklo[4.3.0]nonen-5, wodorotlenki, takie jak wo¬ dorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodo¬ rotlenek amonowy i wodorotlenek barowy, alkoho¬ lany, takie jak etanolan sodowy i etanolan pota¬ sowy, wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wo¬ dorek sodowy, weglany, takie jak weglan potasowy i weglan sodowy, wodoroweglany, takie jak wodo¬ roweglan sodowy i wodoroweglan potasowy oraz sole kwasów tluszczowych o dlugim lancuchu z me¬ talami alkalicznymi, takie jak 2-etyloheksandkar- boksylan sodowy.Korzystnymi solami zwiazków o wzorach 1 i 2, w których Ri oznacza atom wodoru, sa sole sodo¬ we, potasowe i sole z trójetyloamina.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorach 1 i 2, w których Ri oznacza atom wodoru sa sku¬ tecznymi inhibitorami /ff-laktamaz i zwiekszaja ak¬ tywnosc przeciwbakteryjna antybiotyków /Makta- mowych (penicylin i cefalosporyn) przeciwko wielu mikroorganizmom, szczególnie tym, które wytwa¬ rzaja /?-laktamazy. Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 lub 2 do zwiekszania aktywnosci antybiotyków /Maktamowych mozna ocenic na podstawie do¬ swiadczen, w których mierzy sie wartosc MIC da¬ nego antybiotyku oddzielnie oraz zwiazku o wzo¬ rze 1 lub 2 oddzielnie. Nastepnie otrzymane war¬ tosci MIC porównuje sie z wartosciami otrzyma¬ nymi dla mieszaniny danego antybiotyku i zwiazku o wzorze 1 lub 2. Jezeli aktywnosc przeciwbakte¬ ryjna mieszaniny jest wyraznie wieksza niz prze¬ widywana na podstawie aktywnosci poszczególnych zwiazków, uwaza sie wówczas, ze sianowi to zwiekszenie aktywnosci. Watttoscfc; KUC mte&artin 5 wyznacza sie stosujac sposób opisany przez Barryego i Sabath'a w ^Manual of Cllhfóal Mlcto- biology" wydanej przez Lenette'a, Spauldittga i Truanta, wydanie drugie, 1974, AmeTiean Society for Microbiology.Zwiazki o wzorach 1 i 2, w których Rt oznacza atom wodoru, zwiekszaja aktywnosc* przeciwbakte¬ ¬ryjna antybiotyków /Maktanaowych in vivo. Ozna¬ cza to, ze zmniejszaja, one ilosc antybiotyku, która potrzebna Jest do oe&rony myszy przeciwko, w innym przypadku smiertelnym, szczepionkom pew¬ nych bakterii wytwarzajacych /Maktamazy* Zdolnosc zwiazków ó- wzorach 1 i a, w których Ri azfl&ieza atom wodoru, do zwiekszania aktyw¬ nosci antybiotyków /£-laktarnowych przeciwko bak¬ teriom wytwarzajacym £~laktamaay umozliwia po¬ dawanie ich wspólnie z antybiotykami ^-laktamo- wymi w leczeniu infekcji bakteryjnych u ssaków, szczególnie u ludzi; W leczeniu infekcji bakteryj¬ nych wspomniany zwiazek o wzorze 1 lub 2 mozna zmieszac z antybiotykiem jff-laktamowyw* i w ten sposób podawac oba srodki jednoczesnie, Alterna¬ tywnie, zwiazek o wzorze 1 lub 2 mozna podawac jako oddzielny srodek poiieza* trwania leczenia za pomoca antybiotyku ^-Isfktarnowego. W pewnych przypadkach korzystne jest podanie pacjentowi zwiazku o wzorze 1 lub 2 przed rozpoczeciem le¬ czenia za pomoca antybiotyku ^-Jaktamowega Stosujac zwiazek o wzorze 1 hih- 2, w którym Ri oznacza atom wodoru^ do zwiekszania aktywnosci antybiotyku /fc-laktamowegó, mieszanine zwiazku o wzorze 1 lub 2 z antybiotykiem korzystnie po¬ daje sie w preparacie z typowymi nosnikami far¬ makologicznymi lub srodkami rozcienczajacymi.Preparat farmakologiczny zlozony z farmakologicz¬ nie dopuszczalnego nosnika, antybiotyku 0-Jakta- mowego i zwiazku o Wzorze 1 lub Zy w którym Ri oznacza atom wodoru, zawiera zwykle okolct 5— —8W0 wagowych farmakologicznie dopuszczalnego nosnika. \ Zwiazki o wzorze 1 lub 2, w którym Ri oznacza atom .wodoru, w polaczeniu z antybiotykiem ^lak- tamowym mozna podawac doustnie lub pozajelito- wo, to jest sródmiesniowo, podskórnie lub do¬ otrzewnowe. O dawce leku podawanej ludziom de¬ cyduje ostatecznie lekarz, jednak sto^unefc zwiaz¬ ków o wzorze 1 lub 2 do antybiotyku /Maktamowe- go w dziennych dawkach wynosi X iZ lub 3:1.Ponadto, jezeli stosuje sie zwiazki rfr wzorce 1 lub 2 w polaczeniu z innym antybiotykiem ^laktamo- wym, to wówczas dzienna dawka doustna kazdego ze skladników wynosi zwykle okolo 10—20ft mg na kilogram wagi ciala, a dzienna dawka pozajelitowa kazdego ze skladników wynosi zwykle okolo 10— —400 mg na kilogram wagi ciala. Powyzsze liczby podaje sie jedynie przykladowo, gdyz w pewnych przypadkach moze byc konieczne stosowanie in¬ nych dawek.Typowymi antybiotykami /Maktamowyrni, z któ¬ rymi moga byc wspólnie podawane zwiazki o wzo¬ rach 1 lub 2 sa: 15 20 » 30 35 40 45 50 55 6011 129 534 12 kwas 6-(2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-(2-fenoksyacetamido)penicylanowy, kwas 6-(2-fe- nylopropionamido)penicylanowy, kwas 6-(D-2-ami- no-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-[D-2- -amino - 2-(4 - hydroksyfenylo)acetamido]penicylano- wy, 6-[D-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienylo)acetanu¬ do]penicylanowy, kwas 6-(l-aminocyk]óheksano- karboksyamido)penicylanowy, kwas 6-(2-karboksy- -2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-[2-kar- boksy-2-(3-tienylo)acetamido]penicylanowy, kwas 6-[D-2-(4-etylopiperazyno-2,3-dion - 1 - karboksyami- dq)-2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[D-2- -(4-hydroksy-l,5-naftyrydynylo - 3 - karboksyamido)- -2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-(D-2-sul- fonylo-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas 6-(D- -2-sulfamino-2-fenyloacetamido)penicylanowy, kwas b-UJ-2-(imidazolidyn-"-on-l-karboksyamido)-2-feny- loacetamido]penicylanowy, kwas 6-[D-2-(3-metylo- sulfonyloimidazolidyn-2-on-l - karboksyamido)-2-fe- nyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[(heksanydro- -lH-azepinylo-l)metylenoamino]penicylanowy, 6-(2- -fenyloacetamido)penicylanian acetoksymetylu, 6-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)penicylanian aceto- ksymetylu, 6-[D-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)ace- tamido]penicylanian acetoksymetylu, 6-(2-fenylo- acetamido)penicylanian piwaloiloksymetylu, 6-(D- -2-amino-2-fenyloacetamido)penicylanian piwaloilo¬ ksymetylu, 6-[D-2-amino-2-(4-hydroksyfenylo)ace- tamido]penicylanian piwaloiloksymetylu, 6-(2-feny- loacetamido)penicylanian 1-(etoksykarbonyloksy)- etylu, 6-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)penicylanian 1 -(etoksykarbonyloksy)etylu, 6-[D-2-amino-2-(4- -hydroksyfenylo)acetamido]penicylanian 1-(etoksy- karbonyloksy)etylu, 6-(2-fenyloacetamido)penicyla- nian 3-ftalidylu, 6-(D-2-amino-2-fenyloacetamido)- penicylanian 3-ftalidylu, 6-[D-2-amino-2-(4-hydro- ksyfenylo)acetamido]penicylanian 3-ftalidylu. kwas 6-(2-fenoksykarbonylo -2 - fenyloacetamido)penicyla¬ nowy, kwas 6-(2-toliloksykarbonylo-2-fenyloaceta- mido)penicylanowy, kwas 6-[2-(5-indanyloksykar- bonylo)-2-fenyloacetamido]penicylanowy, kwas 6-[2- -fenoksykarbonylo-2-(3 - tienylo)acetamidolpenicy la¬ nowy, kwas 6-[2-toliloksykarbonylo-2-(3-tienylo)- acetamido]penicylanowy, kwas 6-[2-(5-indanyloksy- karbonylo) - 2 - (3 - tienylo) acetamido] penicylanowy, kwas 6-(2,2-dwumetylo-5-okso-4-fenylo-l-imidazoli- dynylo)penicylanowy, kwas 7-[2-(2-tienylo)acetami- do]cefalosporanowy, kwas 7-[2-(l-tetrazolilo)aceta- mido]-3-[2-(5-metylo-l,3,4 - tiadiazolilo)tiometylo]- 3- -dezacetoksymetylocefalosporanowy, kwas 7-(D-2- -formyloksy-2-fenylocetamido)-3-[5- (1 - metylotetra- zolilo)tiometylo]-3 -dezacetoksymetylocefalosporano- wy, kwas 7-(D-2-amino-2~fenyloacetamido)dezace- toksycefalosporanowy, kwas 7-metoksy-7-[2-(2-tie- nylo)acetamido] -3-karbamoiloksymetylo-3 -dezaceto- metoksymetylocefalosporanowy, kwas 7-(2-cyjano- acetamido)cefalosporanowy, kwas 7-(D-2-hydroksy- -2-fenyloacetamido)- 3-[5-1 - metylotetrazolilo)tiome- tylo]-3-dezacetoksymetylocefalosporanowy, kwas 7-(D-2-amino - 2-p-hydroksyfenyloacetamido)dezace- 5 toksycefalosporanowy, kwas 7-[2-(4-pirydylo- tio)acetamido]cefalosporanowy, kwas 7-[D-2-amino- -2 -(1,4 - cykloheksadienylo)acetamido]cefalosporano¬ wy, kwas 71(D-2-amino-2-fenyloacetamido)ceiaiu- sporanowy, 7-(D-/-/-a-(4-etylo-2-3-diokso-l-pipera- zynokarboksyamido/-a - /4 - hydroksyfenylo)acetami- do]-3-[(1-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo-5)tiometylo] - 3-ce- femokarboksylowy-4, kwas 7-(D-2-amino-2-fenylo- acetamido)-3-chloro-3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)- 2 - (metoksyimino)acetami- do] -cefalosporanowy, [6R,7R-3-karbamoiloksymety~ lo-7(2Z)-2-metoksyimino)-2-furylo)acetamido-3-cefe- mokarboksylan-4] i kwas 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)- acetamido]-3 -[(/l ,2-dwumetyloaminoetyloMH-tetra- zolilo-5)tiometylo]-3-cefemokarboksylowy-4 oraz ich farmokologicznie dopuszczalne sole.Niektóre z powyzszych zwiazków sa aktywne przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, pod¬ czas gdy inne sa aktywne jedynie przy podawaniu droga pozajelitowa. Gdy zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, maja byc podane jednoczesnie, to jest w mieszaninie z antybioty¬ kiem /Maktamowym, który jest aktywny jedynie przy podawaniu droga pozajelitowa, to wówczas konieczne jest polaczenie tych zwiazków w prepa¬ rat odpowiedni do podawania pozajelitowego. Gdy zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru maja byc podane jednoczesnie (zmieszane) z antybiotykiem /Maktamowym, który jest aktyw¬ ny przy podawaniu droga doustna lub pozajelito¬ wa, to wówczas mozna przygotowac preparaty od¬ powiednie albo dla podawania doustnego albo dla podawania pozajelitowego.Dodatkowo mozliwe jest podawanie preparatów zwiazków o wzorze 1 droga doustna, podczas gdy w tym samym czasie podaje sie dodatkowo anty¬ biotyk /Maktamowy droga pozajelitowa. Mozliwe jest równiez podawanie preparatów zwiazków o wzorze 1 droga pozajelitowa, podczas gdy w tym samym czasie podaje sie antybiotyk /Maktamowy droga doustna.Dzialanie biologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku potwierdzaja wyniki nastepujacych prób.Próba A. Zbadano przydatnosc zwiazków o wzo¬ rze 5 do hamowania zdolnosci /Maktamaz do hyd- rolizowania pierscienia /Maktamowego penicyliny G oraz ampicyliny. Wymienione antybiotyki stosowa¬ no w róznych stezeniach. Wyniki próby przedsta¬ wiono w tabeli 1, w której przedstawiono znacze¬ nie podstawnika Y i wspólczynnika n oraz stezenia inhibitora, czyli badanego zwiazku o wzorze 5. 15 20 25 30 35 40 45 50129 534 13 .,.*.. " Tabela 1 Zródlo lak- tamazy 1 E. cloacae Staph. au- reus 1 Staph. aureus 01A400 Kleb. np. 53A079 Pseud. mer. 52A104 Antybiotyk (stezenie w ^molach) 2 Penicylina G (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Penicylina G (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Ampicylina (33) Penicylina G | (33) Badany inhibitor Y 3 HOCH2- C6H5G02CH2- 4-H2NC6H4CO2CH2- CH3(CH2)i6C02CH2- CH3C02CH2- wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 17 wzór 16 4-CH3C6H4S03CH2~ NQCH2- C6H5C02CH2- 4-H2NC6H4COjCH2- CH3(CH2)i6C02CH2- CH3C02CH2- wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 17 wzór 16 wzór 17 1 wzór 16 4-CH3C6H4S03CH2- H03SOCH2- HOCHj- HOCH2- n 4 2 1 2 2 2 2 2 2 _2_ 2 2 ' 2 0 0 2 2 0 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 ¦ 2 2 ° 2~ 2 2 Stezenie w; ^molach 5 1,0 16,5 GG 66 66 GG 66 GG 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66 1,0 16,5 66 66 16,5 66 66 66 GG GG 66 66 66 66 66 GG 66 66 66 16,5 1,0 16,5 66 1,0 16,5 Zahamowac nie hydrolizy m 6 | 11,4 ' " 52,0 "" 7*7,0 ' 28,2 65,6 "'*¦- '51,3 15,9 ioo ~ 0 99,4 34,0- " 1 100 100 85,6 48,2 "" 97,a 100 85,7 39,3 7a,8; 98^3 100 100 92J- "" 100 '" j ¦ He. " 59,7 ' 35^2 0 0 14^1 lT2 ~ Tob 92,5 68 1 T9 100 77,8 ^~ 96,3 81,2 100 100 21,7 93,415 yi 129 534 16 1 _ .1 E. coli 51A129\ 2 Ampicylina (33) 3 HOCH2- 4 2 5 0,67 1,0 16,5 66 6 92,1 95,7 100 100 1 Próba' B. Przeprowadzono próbe dzialania zwiaz¬ ków o wzorze 5 (w tym przypadku zwiazku o wzo¬ rze 18) wespól z ampicylina. Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli 2, badany zwiazek obni¬ za wartosc minimalnego stezenia inhibitujacego (MIC) wobec odpornej bakterii. Próby prowadzono in vitro.Mikroorganizm Staphylococcus aureus 01A400 I Citrobacter divirus 70C031 Escherichia coli 51A129 Pseudomonas i aeruginosa 52A104 1 Klebsiella pneu- moniae 53A079 1 Proteus morganii 57G001 1 Serratia marces- cena 63A095 1 Enterobacter eloacae 67B009 Tabela 2 MIC | Zwiazek o wzorze 18 200 200 50 200 50 200 200 100 Ampicy¬ lina 25 200 200 200 100 100 200 200 Zwiazek o wzorze 18 oraz Ampi¬ cylina 3,12 25 12,5 | 100 i 6,25 1,56 6,25 12,5 | Próba C. Zbadano dzialanie zwiazku o wzorze 18, ampicyliny i ich kompozycji in vivo, obliczajac wartosc PD5o, to jest dawki zabezpieczajacej 50% badanych zwierzat przed chorobotwórczym dziala¬ niem Staphylococcus aureus 01A400, Wyniki próby podano w tabeli 3.Tabela 3 Badany srodek zwiazek 0 wzorze 18 1 ampicylina I zwiazek 0 wzorze 18+ +ampicylina (1 :1) PD50 (mg/kg) doustnie 100 100 96 podskórnie 100 100 17,1 10 15 20 25 Ilustracje sposobu wedlug wynalazku stanowia ponizsze przyklady, Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (MNR) mierzono przy czestotli¬ wosci 60 MHz dla roztworów w deuretochloro- formie (CDC13), zdeuterowanym dwumetylosuiio- tlenku (DMSO-d6) lub tlenku deuteru (D^O), o ile 35 45 50 5S 60 65 nie podano inaczej, a polozenia pików wyrazone sa w czesciach na milion (ppm) przesuniecia che- miecznego w stosunku do czterometylosilanu lub 4,4-dwumetylo-4-silapentanosulfonianu sodowego.Stosuje sie nastepujace skróty dla ksztaltów pików: s — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kwartet, m — multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 6 /?-hydro- ksymetylopenicylanowego.A. Wytwarzanie 6-bromo-6-hydroksymetylopeni- cylanu benzylu.Roztwór 44,9 g 6,6-dwubromopenicylanianu ben¬ zylu w 600 ml suchego czterowodorofuranu oziebia sie do temperatury —78°C, po czym wkrapla sie podczas gwaltownego mieszania w obojetnej atmos¬ ferze 56,4 ml chlorku t-butylomagnezu utrzymujac temperature —60°C. Roztwór reakcyjny miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 30 minut, a naste* pnie dodaje do niego 5 równowazników molowych gazowego formaldehydu w strumieniu azotu. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie szybko do tempera¬ tury —78°C wkraplajac 5,7 ml kwasu octowego w ciagu ponad 25 min. Roztwór reakcyjny pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanej po¬ zostalosci dodaje sie 200 ml wody i 200 ml octanu etylu. Oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje sie ponownie octanem etylu.Nastepnie laczy sie warstwy organiczne, przemywa kolejno 200 ml wody, 200 ml 5w/o wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 200 ml solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. W wyniku usuniecia rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 38,2 g wymaganego produktu beda¬ cego epimerami przy weglu w pozycji 6.B. Wytwarzanie 6 /Miydroksymetylopenicylanianu benzylu.Roztwór zawierajacy 10 g 6-bromo-6-hydroksy- metylopenicylanianu benzylu, 6,9 ml wodorku trój- -n-butylocyny i slady azodwuizobutyronitrylu w 200 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozciera sie na proszek z heksanem i chromatografuje na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine toluen/octan etylu w stosun¬ ku 2:1. Otrzymuje sie 7,5 g produktu.C. Wytwarzanie sulfonu 6 /Miydroksymetylopeni¬ cylanianu benzylu.Do roztworu 7,5 g 6 /Miydroksymetylopenicyla¬ nianu benzylu w 600 ml chlorku metylenu oziebio¬ nego do temperatury 0—5°C dodaje sie 11,8 g kwa¬ su m-chloronadbenzoesowego. Nastepnie roztwór pozostawia sie do ogrzania do temperatury poko¬ jowej i miesza sie w ciagu 5 godzin. Usuwa sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a pozo-129 534 17 stalosc rozdziela pomiedzy 200 ml wody i 200 ml octanu i tylu. Odczyn mieszaniny reakcyjnej do¬ prowadza sie do wartosci pH 7 dodajac nasycony roztwór wodoroweglanu sodowego, przy czym do¬ daje sie ilosc wodoroweglanu sodowego dostateczna do otrzymania negatywnego wyniku próby nad- tlenkowej (próba jodowo-skrobiowa). Nastepnie rozdziela sie warstwy i warstwe wodna przemywa octanem etylu. Laczy sie warstwe organiczna i roz¬ twory po przemyciu warstwy wodnej, przemywa kolejno woda, 5°/o roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i solanka, po czym suszy sie za pomoca siar¬ czanu magnezu. W wyniku usuniecia rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie piane, która chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym stosujac jako eluent mieszanine chloro- form-octan etylu w stosunku 20 :3, otrzymujac 3,5 g wymaganego pólproduktu.D. Wytwarzanie sulfonu 6 /5-hydroksymetylopeni- cylinianu wapnia.Do roztworu 30 ml wody z metanolem w. sto¬ sunku 1 : 1 dodaje sie 3,5 g 5% palladu na wegla¬ nie wapnia i katalizator wstepnie uwodornia sie pod cisnieniem 325 kPa w aparaturze do uwodor¬ niania. Do otrzymanego katalizatora dodaje sie 3.5 g sulfonu 6 /?-hydroksymetylopenicylanianu ben¬ zylu w 10 ml metanolu i 20 ml czterowodorofu- ranu, po czym mieszanine reakcyjna wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem 330 kPa w ciagu 30 minut. Nastepnie katalizator przesacza sie za pomoca pomocniczego materialu filtracyjne¬ go, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany wodny roztwór pozostalosci eks¬ trahuje sie dwukrotnie 100 ml octanu etylu i od¬ parowuje ze stanu zamrozenia otrzymujac 3,0 g wymaganego produktu jako sól wapniowa.Widmo NMR (CDC13 — wolny kwas): 1,49 (s, 3H), 1.6 (z, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,32 (s, 1H) i 4,9 (d, 1H, J = 4Hz) ppm.Przyklad II. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?[l(S)hydroksyetylo]penicylanowego.A. Wytwarzanie 6 /^-bromo-5 a-[l(S)hydroksyety- ]o]penicylanianu benzylu.Do roztworu 9 g 6,6-dwubromopenicylanianu ben¬ zylu wT 200 ml suchego toluenu wkrapla sie pod¬ czas mieszania w temperaturze —78°C w atmosfe¬ rze argonu 15 ml t-butylolitu w pentanie. Roztwór 0 barwie zielono-zóltej miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 15 minut, a nastepnie dodaje sie 10 ml IM roztworu bezwodnego chlorku cynku w czterowodorofuranie. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —78°C w ciagu 45 minut i do¬ daje 5 ml aldehydu octowego utrzymujac tempera¬ ture —78°C. Roztwór miesza sie w ciagu dalszej 1 godziny, po czym gwaltownie oziebia za pomoca 5 ml kwasu octowego w 50 ml eteru w tempera¬ turze —78°C i pozostawia do ogrzania do tempera¬ tury pokojowej. Toluen usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a otrzymana pozostalosc rozdziela pomiedzy wode i octan etylu. Oddziela sie war¬ stwe organiczna a warstwe wodna przemywa dwu¬ krotnie 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne laczy sie i przemywa sie 5% roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego a nastepnie nasyconym roztworem solanki. Nastepnie roztwór suszy sie za 10 15 25 40 18 xt.Ig pomoca siarczanu magnezowego i zateza otrzymu¬ jac olej, który chromatografuje sie na zelu mionkowym stosujac jako eluent mieszanine en-octan etylu w stosunku 10 : 2, otrzymujac £% g 6 a-bromopenicylaniami benzylu i 3,9 g wymagal¬ nego produktu. Próbke analityczna oczyszczaovsie za pomoca rekrystalizacji z eteru otrzymujac 'pro7 dukt o temperaturze topnienia 124—125°C.Widmo NMR (CDC13): 1,42 (s, 3H), 1,45 (d, "g J = 6Hz, 1,67 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 4,3 (q, ^H, J = 6Hz), 4,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (s, 1H) i*g^ (s, 5H) ppm.' B. Wytwarzanie 6 ^-[l(S)hydroksyetylo]penicvj^/- b /Din nianu benzylu. icb 65 Do 20 ml roztworu metanol-woda w stosunku 1 : 1 dodaje sie 1,1 g palladu na weglanie wagiiia i otrzymana mieszanine uwodornia sie pod cisnje^ niern 325 kPa w ciagu 20 minut. Do otrzymaniem czarnej zawiesiny dodaje sie 1,1 g 6 /?-bromq-#a- -[l(S)hydroksyetylo]penicylanianu benzylu i pyor wadzi uwodornianie pod cisnieniem 325 kPa^iJE ciagu 30 minut. Nastepnie usuwa sie zuzyty ka$a±r lizator za pomoca przesaczenia a przesacz zafcaza pod zmniejszonym cisnieniem. Odczyn otrzymanego roztworu wodnego doprowadza sie do wartosci pH 8 i mieszanine reakcyjna ekstrahuje chlorki^rjj metylenu. Oddziela sie warstwe organiczna, su§zy za pomoca siarczanu magnezu i odparowuje ^do. oleju. Nastepnie pozostaly olej chromatografu,^ sie na 150 g zelu krzemionkowego stosujac jajcft eluent mieszanine chloroform-octan etylu _#$ stosunku 10 : 1. Laczy sie frakcje 23—33 i od^T, rowuje do sucha otrzymujac 148 g wymaganej produktu. vx0 Widmo NMR (CDCI3) 1,35 (d, 3H), 1,4 (s, 3H), 1$8 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 3,45 (dd, 1H, J= 10, 4Hz),: *& (m, l.H), 4,33 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,38 (d, 1H„ \ J =4Hz) i 7,33 (s, 5H) ppm. ¦ . bW C. Wytwarzanie sulfonu 6 ic»-[l(S)hydroksyetyl'ó»FI penicylanianubenzylu. toC Do roztworu 148 mg 6 /j-[l(S)hydroksyetylo]perS- cylanianu benzylu w 20 ml chlorku metylenu do^7 daje sie porcjami 223 mg kwasu m-chloronadbeft-1 zoesowego w temperaturze 0—5DC. Otrzymana mie^ szanine reakcyjna pozostawia sie mieszajac w tertio peraturze pokojowej w ciagu nocy. Nastepnie ot?-0* sacza sie nierozpuszczalne cialo stale a przesacz1 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem ó?ol sucha. Otrzymana pozostalosc rozdziela sie p6A-n miedzy 5*Va wodny roztwór wodoroweglanu sodo¬ wego i octan etylu. Do gwaltownie mieszanego3 roztworu dodaje sie wodorosiarczyn sodowy momentu otrzymania negatywnego wyniku prób^ nadtlenkowej (jodowo-skrobiowej). Nastepnie od-s dziela sie warstwe organiczna a warstwe wodrtc^ ekstrahuje dodatkowa iloscia octanu etylu. Pola¬ czone warstwy organiczne przemywa sie kolejna" nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowej i nasyconym roztworem solanki po czym suszy stejn za pomoca siarczanu magnezu. W wyniku usuniecife rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnienierOT otrzymuje sie 160 mg. produktu w postaci oleju. ^ Widmo NMR (CDCI3) 1,27 (s,3H), 1,35 (d, 3H,U* J= 6Hz), 1,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J = ll,129 534 19 20 5ilz'(s, 1H), 4,77 (m, lrf), 4,77 (d, 1H, J= 5Hz), 5,28 (ABq, 2H, J= 12Hz) i 7,43 (s, 5H) ppm.T. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydro- ksyetylo]penicylanowego.Zawiesine 160 mg 5°/o palladu na weglanie wapnia w 20 ml roztworu metanol-woda w stosunku 1 : 1 uwodornia sie wstepnie pod cisnieniem 325 kPa w ciagu 20. minut. Do otrzymanej zawiesiny do¬ daje sie 160 mg., sulfonu 6jff-[l(S)hydroksyetylo]pe- nicylanianu benzylu i uwodornianie prowadzi sie pod cisnieniem 350 kPa w ciagu 1 godziny. Naste¬ pnie przesacza sie zuzyty katalizator i, doprowadza odczyn przesacza do wartosci pH 8. Roztwór wod¬ ny ekstrahuje sie octanem etylu, po czym dopro¬ wadza odczyn roztworu do "wartosci pH 1,8 i do¬ daje swiezy octan etylu. Warstwe octanu etylu od¬ dziela sie i suszy za pomoca siarczanu magnezu i zateza, otrzymujac 90 mg oleju. Olej krystalizuje sie otrzymujac cialo stale bialej barwy topniejace z rozkladem°w temperaturze 160—161,5°C.Widmo' NMR (CDCl3-DMSO-D6) 1,2 (d, 3H, J- = 6Hz,) 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,80 (dd, 1H, J= i0, 5Hz), 4,28 (s, 1H, 4,5 (m, 1H) i 5,20 d, 1H, J = = 5Hz) ppm.P r~z y k l a d III. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 p~[l(R)fhydroksyetylo]penicylanowego.A. Wytwarzanie 6 ^-bromo-6 a-[l(R)hydroksyely- lo]pehicylanianu benzylu.Do 50 ml toluenu oziebionego do temperatury —78°C dodaje sie powoli 70 ml dwuetylocynku, który równiez oziebia sie do temperatury —78°C.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 45 g &,{-dwubromopenicylanianu benzylu w 250 ml tolu¬ enu w ciagu 45 minut. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu godziny w lazni chlodzacej, po czym dodaje sie 17 ml aldehydu octowego i w dal- czyin ciagu roztwór miesza sie w ciagu godziny.Roztwór reakcyjny oziebia sie gwaltownie dodajac 11,5 ml kwasu octowego w 100 ml eteru etylowego.Nastepnie usuwa sie laznie chlodzaca i mieszanine reakcyjna pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodaje sie równa ilosc wody i octanu etylu, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagli 5 minut* Oddziela sie warstwe organiczna i przemywa ja kolejno trzema porcjami po 75 ml wpdy, trzema porcjami po 75 ml nasyconego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego i jedna 100 ml porcje nasyconego roztworu solanki. Warstwe orga¬ niczna suszy sie za pomoca siarczanu magnezu i. odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac olej, który chrpmatografuje sie na 500 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine cjiloroform-octan etylu w stosunku 10 :1. Laczy sie frakcje 13—29 i odparowuje do sucha otrzymujac 20 g surowego produktu, który rekrystalizuje sie z. mieszaniny eter etylowy-heksan otrzymujac 12,7 g produktu o temperaturze topnienia 109—110aC. Wy¬ odrebniony produkt zawiera równiez 6 ^-bromo- -6 a*[l(S)hydroksyetylo]penicylanian benzylu.B. Wytwarzanie 6 /?-[l(R)hydroksyetylo]penicyla- nianu benzylu.Roztwór J,0 g 6/?-bromo-6 a-[l(R)hydroksyetylo]- penicylanianu benzylu i 1,4 ml wodorku trój-n-bu- tylocyny w 35 ml benzenu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 40 minut w atmosferze azotu. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie kilkakrot- 5 nie na proszek z heksanem. Otrzymana pozostalosc chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine chloroform-octan etylu w stosunku 20:1. Laczy sie frakcje 82—109 i od¬ parowuje otrzymujac 750 ml wymaganego pro- 10 duktu.Widmo NMR (CDC13) 1,18 (d, 3H, J= 6Hz), 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,6 (n, 1H), 3,45 (dd, 1H, J = 9, 4Hz), 4,2 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, J=4Hz) i 7,33 (s, 5H) ppm. u C. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksyetylo]- penicylanianu benzylu.Mieszanine 335 mg 6 /?-[l(R)hydroksyetylo]penicy- lanianu benzylu i 507 mg kwasu m-chloronadben- zoesowego w 50 ml chlorku metylu miesza sie w 20 temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Przesacza sie ciala stale, a z przesaczu usuwa sie rozpusz¬ czalnik. Otrzymana pozostalosc rozdziela sie po¬ miedzy 50 ml wody i 50 ml octanu etylu. Do mie¬ szanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami 25 wodorosiarczyn sodowy do momentu rozkladu calej ilosci nadtlenku co uwidacznia negatywny wynik próby jodowo-skrobiowej. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, suszy za pomoca siarczanu magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym 30 cisnieniem. Otrzymana pozostalosc stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania.D. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(R)hydro- ksyetylo] sulfonopenicylanowego.Zawiesine 1,78 g 5°/o palladu na weglanie wapnia n w 40 ml mieszaniny metanol-woda w stosunku 1 : 1 uwodornia sie pod cisnieniem 345 kPa w ciagu 20 miut. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 1,67 g 6 /7-[l(R)hydroksyetylo]sulfonopenicylanianu benzy¬ lu i prowadzi uwodornianie pod cisnieniem 345 kPa 40 w ciagu 1 godziny. Nastepnie usuwa sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem i ekstrahuje wodny roztwór pozostalosci octanu etylu. Warstwe wodna zakwasza sie do odczynu pH 2 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie na- 45 syconym roztworem solanki, suszy za pomoca siar¬ czanu magnezu i zateza, otrzymujac 1,0 g ciala stalego bialej barwy topniejacego z rozkladem w temperaturze 182—183°C.Widmo NMR (DMSO-D6) 1,15 (d, 3H, J= 6Hz), 50 1,37 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H, J= 10, 5Hz), 4,28 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,11 (d, 1H, J =5Hz) i 5,5 (m, 4H).Przyklad IV. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydroksyetylo]penicylanowego.M A. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-bromo-6 a-[l(S)hyd- roksyetylo]penicylanianu benzylu.Do 500 ml chlorku metylenu dodaje sie w tem¬ peraturze 5°C w atmosferze azotu 14,7 g 6 /?-bro- mo-6 a-[l(S)hydroksyetylo]penicylanianu benzylu 60 stosujac tok postepowania z przykladu IIA, i 17,8 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i otrzymana mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy. Nas¬ tepnie dodaje sie dodatkowo 200 mg kwasu nad- benzoesowego i mieszanine miesza sie w ciagu dal- 65 szych 2,5 godzin. Roztwór reakcyjny przesacza sie21 i przesacz zateza otrzymujac cialo stale bialej bar¬ wy. Nastepnie do pozostalosci dodaje sie jednako¬ wa objetosc mieszaniny woda-octan etylu i odczyn roztworu doprowadza do wartosci pH 7,4 za po¬ moca nasyconego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego. Oddziela sie warstwe organiczna, dodaje swieza wode i doprowadza odczyn roztworu do wartosci pH 8,2 stosujac nasycony roztwór wodo¬ roweglanu sodowrego. Warstwe octanu etylu prze¬ mywa sie trzema porcjami po 400 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i roztworem solanki. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy za pomoca siarczanu magnezu i odparowuje otrzy¬ mujac 18,2 g oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,28 (s, 3H), 1,43 (d, 3H, J= 6Hz), 1,55 (s, 3H), 4,2 (q, 1H, J =6Hz), 4,57 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,23 (Abq, 2H, J = 12Hz) i 7,38 (s, 5H) ppm.B. Wytwarzanie sulfonu 6/7-[l(S)hydroksyetyloJ- penicylanianu benzylu.Do roztworu 740 mg sulfonu 6/?-bromo-6 a-[l(S)- hydroksyetylo]penicylanianu benzylu w 10 ml ben¬ zenu dodaje sie w atmosferze azotu 0,52. ml wo¬ dorku trój-n-butylocyny i otrzymana mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika pod chlodnica zwrotna w ciagu .3 go¬ dzin. Nastepnie usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem benzen i pozostalosc rozciera na proszek z heksanem. Heksan dekantuje sie a otrzymana pozostalosc stosuje w nastepnym etapie bez dal¬ szego oczyszczania.C. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydroksy- etylo]penicylanowego. 1 g 5°/o palladu na weglanie wapr.ia w 20 ml wody wstepnie uwodornia sie pod cisnieniem 345 kPa. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie su¬ rowy sulfon 6 /?-[l(S)hydroksyetylo] penicylanianu benzylu, otrzymany w toku postepowania z przy¬ kladu IVB, w 20 ml metanolu i prowadzi sie uwo¬ dornianie pod cisnieniem 345 kPa w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie dodaje sie dodatkowo 500 mg kata¬ lizatora i reakcje prowadzi w ciagu 45 minut. Zu¬ zyty katalizator przesacza sie i przesacz ekstrahuje dwiema 50 ml porcjami octanu etylu. Roztwór wodny zalewa sie swiezym octanem etylu dopro¬ wadzajac odczyn roztworu do wartosci pH 1,5.Oddziela sie warstwe organiczna, po czym warstwe wodna ekstrahuje sie siedmioma porcjami 100 ml octanu etylu. Ekstrakty kwasu octowego laczy sie, przemywa roztworem solanki, suszy za pomoca siarczanu magnezu i zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 230 mg produktu.Widmo NMR jest identyczne jak widmo produk¬ tu, który otrzymuje sie zgodnie z tokiem postepo¬ wania z przykladu IID.Przyklad y. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?- [1 (R)hydroksyetylo]penicylanowego.A. Wytwarzanie 6 /?-bromo-6 a- [l(R)hydroksyety¬ lo]penicylanianu benzylu.Do roztworu 2,9 g 6 /?-bromo-6 a-[l(R)hydroksy- etylo]penicylanianu benzylu (przyklad IIIA) w 100 ml chlorku metylenu, który oziebia sie do tem¬ peratury 0—5°C, dodaje sie 3,6 g kwasu m-chloro- nadbenzoesowego i otrzymana mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu nocy w temperaturze po- J534 22 kojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w jednakowej ilosci mieszaniny woda-octan' etylu.Doprowadza sie . odczyn mieszaniny do wartosci i pH 7,4 za pomoca nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i oddziela warstwe organiczna.Nastepnie warstwe organiczna przemywa sie na' syconym roztworem solanki, suszy za pomoca siar¬ czanu magnezowego i zateza do oleju, który krys- 1§ talizuje. Otrzymuje sie 4,0 g produktu.Widmo NMR (CDC13) 1,25 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J =6Hz), 1,5 (s, 3H), 2,9 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H, J = =10,5Hz), 4,43 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J =5Hz), 5,17 (ABq, 2H, J= l2Hz) i 7,32 (s, 5H) ppm. 15 B. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksyetylo]- penicylanianu benzylu.Mieszanine 3,0 g sulfonu 6 ^hromo-6 a-[l(R)hyd- roksyetylo]penicylanianu benzylu i 2,9 ml wodorku trój-n-butylocyny w 100 ml benzenu ogrzewa sie w 20 temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 30 mi¬ nut. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ekstrahuje kilkakrotnie heksanem. Pozostaly produkt chromatografuje sie 25 na 250 g zelu :krzemionkowego otrzymujac 1,67 g wymaganego produktu, który uzywa sie do nastep¬ nego e^apu. iC. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(R)hydro- ksyetylojpenieylanowego, 30 1,7 g 5°/f palladu na weglanie wapnia w 40 ml 50%, roztworu metanol-woda uwodornia sie wstep¬ nie pod cisnieniem 345 kPa w ciagu 20 minut. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 1,67 g sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksyetylo]penicylanianu benzylu i pro- 35 wadzi, uwodornianie w ciagli 1 godziny. Nastepnie przesacza; sie katalizator i z przesaczu usuwa sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Wodny roz¬ twór pozostalosci ekstrahuje sie woda, a nastepnie doprowadza sie odczyn roztworu do wartosci 4p pH 2,0.t Zakwaszony roztwór wodny ekstrahuje sie kilkakrotnie octnem etylu, i polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztworem solanki, po czym suszy za pomoca siarczanu magnezu. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 1,0 g pro- 45 duktu, który pod zadnym wzgledem niz rózni sie od produktu otrzymanego w przykladzie IIID.Przyklad VI. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydroksybenzylo]penicylanowego i 6 /?- - [l(R)hydroksybenzylo]-penicylanowego. |0 A. Wytwarzanie 6 rc-bromo-6 /?-[l(R)hydroksyben- zylo]penicylanianu benzylu i 6 a-bromo-6 ^-[1(S)- hydroksybenzyl o]penicylanianu benzylu.Do roztworu 9,0 g 6,6-dwubromopenicylanianu benzylu w 200 ml suchego toluenu, który oziebia 55 sie do temperatury—78°C i utrzymuje w atmosferze argonu dodaje sie 14 ml t-butylolitu, który oziebia sie do temperatury —67°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w, lazni chlodzacej w ciagu 45 minut, po czym dodaje 2 ml benzaldehydu i mieszanine 60 miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie -dodaje sie roztwór 1,2 ml kwasu octowego w 50 ml eteru ety¬ lowego w ciagu ponad 10 minut i mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze ^78°C w ciagu 30 minut.Dodaje sie nastepnie 100 ml wody i 100 ml eteru 6= etylowego i mieszanine miesza w temperaturze po^23 129 534 24 kojowej w ciagu 30 minut Oddziela sie warstwe organiczna,,a, warstwe, wadna przemywa eterem.Wafstwe organiczna i roztwory po przemyciu laczy sie, i,przerwywa kolejno 50 ml wody, dwiema porcja¬ mi ,#iq 50 ml nasyconego .*roztworu wodnego wodo¬ roweglanu sojdowego i nasyconym roztworem so¬ lanki,, Wa^we organiczna suszy sie za pomoca siarczanu magnezu i zateza otrzymujac 10,3 g oleju.Powstaly produkt chromatografuje sie na 450 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent miesza¬ nine chloroform-octan etylu w stosunku 20:1.Laczy sie nastepnie frakcje 71—101 i zateza otrzy¬ mujac 1,97 g produktu w postaci pólstalej.B. Wytwarzanie 6/?-[l(R)hydroksybenzylo]penicy- lanianu benzylu i 6 /?-[l(S)hydroksybenzylo]penicy- lanianu benzylu.Roztwór 1,9 g 6 a-bromo-6 /Ml(R)hydroksybenzy- lo]-penicylanianu benzylu i 6 a-bromo-6 /?-£l(S) hyd- droksybenzylo]penicylanianu benzylu oraz 1,1 ml wodorku trój-n-butylocyny w 30 ml suchego tolu¬ enu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3,5 godziny. Nastepnie dodaje sie dodatkowo 1,0 ml wodorku i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Ben¬ zen usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem po czym tworzy sie zawiesine otrzymanej pozostalosci z heksanem. Nastepnie heksan dekantuje sie i chromatografuje 850 mg powstalego oleju na 100 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine chloroform-octan etylu w stosunku 20 : 3. Laczy sie frakcje 20—34 i usuwa rozpusz¬ czalnik otrzymujac 495 mg 6 /?-[l(R)hydroksybenzy- 101 penicylanianu benzylu.Widmo NMR (CDC13) 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H, J= 4, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (d, 1H, J = 4Hz) i 7,35 (m, 10H) ppm.Laczy sie frakcje, 35—58 i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 380 mg 6 /?-[l(S)hydro- ksybenzylo]penicylanianu benzylu.Widmo NMR (CDC13) 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J=4, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 5,10 (d, 1H, J =4Hz), 5,10 (s, 2H), 5,10 (m, 1H) i 7,35 (m, 10H) ppm.C. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksybenzy- lo]penicylanianu benzylu.Do roztworu 490 mg 6/?-[l(R)hydroksybenzylo]- penicylanianu benzylu w 50 ml chlorku metylenu, który oziebia sie do temperatury —5°C dodaje sie 1,35 g kwasu m-chloronadbenzoesowego i otrzyma¬ na mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy.Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem a do pozostalosci dodaje sie taka sama objetosc octanu etylu i wody. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do wartosci pH 7,2 za pomoca nasyconego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego, po czym dodaje sie ilosc wodorosiarczynu sodowego dostateczna do rozkladu kwasu nadtle¬ nowego (negatywna próba skrobiowo-jodowa).Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa ko¬ lejno, woda o odczynie pH 8,2, nasyconym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i solanki. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy za pomoca siarczanu magnezu zateza otrzymujac 395 mg ciala stalego bialej barwy. Produkt chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent miesza¬ nine toluen-octan etylu w stosunku 10 : 12. Laczy sie frakcje 18—27 i zateza otrzymujac 148 mg pro- 5 duktu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,22 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J = 10, 5Hz), 4,47 s, 1H), 4,67 (d, 1H, J =5Hz), 5,2 (ABq, 2H), 5,63 (d, 1H, J= 10Hz) i 7,37 (m, 10H) ppm. io C1. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(S)hydroksybenzy- lo]-penicylanianu benzylu.Powtarza sie tok postepowania z przykladu VIC stosujac jako material wyjsciowy 6 /?-[l(S)hydroksy- benzylo]penicylanian benzylo otrzymujac wymagany 15 produkt.Widmo NMR (CDC13) 1,19 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H, J = 10, 5Hz), 4,38 (d, 1H, J = 5Hz), 4,43 (s, 1H), 5,20 (ABq, 2H), 5,77 (d, 1H, J= 10Hz) i 7,37 (m, 10H) ppm. 20 D. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(R)hydro-' ksybenzylo]penicylanowego.Do zawiesiny 148 mg 5°/o palladu na weglanie wapnia w 20 ml roztworu metanol-woda w sto¬ sunku 1:1, który uwodornia sie wstepnie pod cis- 25 nieniem 327 kPa w ciagu 20 minut, dodaje sie 140 mg sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksybenzylo]penicyla- nianu benzylu i prowadzi uwodornianie pod po¬ czatkowym cisnieniem 327 kPa w ciagu 40 minut.Nastepnie dodaje sie dodatkowo 140 mg katalizato- 30 ra i prowadzi reakcje redukcji w ciagu 30 minut, po czym dodaje ostatnia porcje 140 mg kataliza¬ tora i prowadzi redukcje w ciagu dalszych 30 mi¬ nut. Zuzyty katalizator przesacza sie i przesacz ekstrahuje octanem etylu. Oddziela sie warstwe 35 wodna, doprowadza odczyn roztworu do wartosci pH 1,5 i dodaje swiezy octan etylu. Ekstrakt octanu etylu przemywa sie roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 40 90 mg produktu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,50 (s, 3H), 1,67 (s. 3H), 4,1 (dd, 1H, J = 10, 5Hz), 4,45 (s, 1H), 4,78 (d, 1H, J= 10 Hz) i 7,4 (m, 5H).D. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydro- 45 ksybenzylo] penicylanowego.Do zawiesiny 170 mg 5% palladu na weglanie wania w 20 ml mieszaniny woda-metanol w sto¬ sunku 1 : 1, który poddaje sie wstepnej redukcji, dodaje sie 170 mg sulfonu 6/?-[l(S)hydroksybenzylo]- 50 penicylanianu benzylu i prowadzi uwodornianie pod cisnieniem 325 kPa w ciagu 40 minut. Nas¬ tepnie dodaje sie dodatkowo 340 mg katalizatora i prowadzi redukcje w ciagu 3 godzin. Katalizator przesacza sie, przemywa mieszanine czterowodoro- 55 furan-woda w stosunku 1:1, po czym laczy sie przesacz i roztwory po przemyciu katalizatora i zateza. Pozostala wode ekstrahuje sie octanem etylu i zakwasza warstwa wodna doprowadzajac jej odczyn do wartosci pH 1,5, po czyni ekstrahuje oo swiezym octanem etylu. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 100 mg produktu topniejacego z rozkladem w temperatu¬ ra rze 164—165°C,129 534 25 2t Widmo NMR (CDC13) 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 5, 10Hz), 4,4 (d, 1H, J = 5Hz), 4,4 (s, 1H), 5,7 (d, 1H, J = 10Hz), i 7,4 (m, 5H) ppm.Przyklad VII. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydroksy-2-fenyloetylo]penicylanowego i 6 ^-[l(R)hydroksy-2-fenyloetylo]penicylanowego.A. Wytwarzanie 6 a-bromo-6 /?-[l(R)hydroksy-2- -fenyloetylo] penicylanianu benzylu i 6 /?-bromo-6 a- -[l(S)hydroksy-2-fenyloetylo]penicylanianu benzylu.Do roztworu 9,0 g 6,6-dwubromopenicylanianu, benzylu i 200 ml toluenu, który oziebia sie do tem¬ peratury —78°C i utrzymuje w atmosferze argonu dodaje sie 9,2 ml 2,5M roztworu t-tutylolitu, po czym otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 40 minut. Nastepnie dodaje sie 2,34 ml aldehydu fenylooctowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, dodaje 1,2 ml kwasu octowego w 25 ml eteru etylowego po czym mieszanine mie¬ sza w temperaturze —78°C w ciagu 30 minut. Nas¬ tepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym do¬ daje do niej taka sama ilosc wody. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie i zachowuje, a warstwe wodna ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna i ekstrakty laczy sie, przemywa kolejno woda, na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego i roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezowego. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozo¬ stalosc w postaci oleju chromatografuje na 5000 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent miesza¬ nine chloroform-octan etylu w stosunku 20 : 0,2.Laczy sie frakcje 150—154 i zateza otrzymujac 670 mg 6 a-bromo-6 /?-[l(R)hydroksy-2-fenyloetylo]- penicylanianu benzylu.Widmo NMR (CDC13) 1,35 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 2,85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 s, 1H) 5,13 (s, 2H), 5,57 (s, 1H) i 7,33 (m, 10H) ppm.Laczy sie frakcje 155—195 i zateza otrzymujac 4.84 g 6/?-bromo-6 a-[l(S)hydroksy-2-fenyloetylo]- penicylanianu benzylu.Widmo NMR (CDC13) 1,35 (s, 1H), 1,00 (s, 3H), 2.85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,42 (s, 1H) i 7,33 (s, 10H) ppm.B. Wytwarzanie 6/?-[l(R)hydroksy-2-fenyloetylo]- penicylanianu benzylu i 6 /?-[l(S)hydroksy-2-fenyio- etylo]penicylanianu benzylu.Do 80 ml roztworu benzenowego zawierajacego 5,51 g 6 a-bromo-6 ^-[l(R)hydroksy-2-fenyloetylo]- penicylanianu benzylu i 6 /?-bromo-6 a-[l(S)hydro- ksy-2-fenyloetylo]penicylanianu benzylu, który wy¬ odrebnia sie stosujac tok postepowania z przykla¬ du VIIa, dodaje sie 3,2 ml wodorku trój-n-butylo- cyny i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmos¬ ferze azotu w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik usu¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc przemywa kilkakrotnie heksanem. Otrzymuje sie 4,2 g pozostalosci, która chromatografuje sie 5.00 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine chloroform-octan etylu w stosunku 20:3.Laczy sie frakcje 50—61 i zateza otrzymujac 596 mg 6 /?-[l(S)hydroksy-2-fenyloetylo]penicylania- nu benzylu.Widmo NMR (CDClj) 1,35 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H, J = 4, 10Hz), 4,23 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J= = 4Hz), 7,22 (s, 5H) i 7,3 (s, 5H) ppm. i Frakcje 65—75 laczy sie i zateza otrzymujac 1,5 g 6 /?-[1 (R)hydroksy-2-fenyloetylo]penicylanianu ben¬ zylu.Widmo NMR (CDC13) 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J = 5, 9Hz), 4,30 10 (m 1H), 4,40 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J=5Hz), 7,19 (s, 5H) i 7,3 (s, 5H) ppm.C. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(S)hydroksy-2-fe- nyloetylo]penicylanianu benzylu.Roztwór 300 mg 6 /?-[l(S)hydroksy-2-fenetylo]- 10 penicylanianu benzylu w 50 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury 0—50C, po czym dodaje sie do niego 630 mg kwasu m-chloronadbenzoeso- wego i otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu nocy. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym 20 cisnieniem i do pozostalosci dodaje taka sama obje¬ tosc wody i octanu etylu. Odczyn roztworu dopro¬ wadza sie do wartosci pH 7,2 za pomoca nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym dodaje sie ilosc wodorosiarczynu sodowego dosta- 25 teczna do otrzymania negatywnego wyniku próby jodowo-skrobiowej. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, do której dodaje sie taka sama obje¬ tosc wody i doprowadza odczyn roztworu do war¬ tosci pH 8,2 w sposób wyzej opisany. Warstwe * organiczna oddziela sie, przemywa roztworem so¬ lanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usu¬ wajac rozpuszczalnik otrzymuje sie 320 mg pro¬ duktu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,22 (s, 1H), 1,5 (s, 1H), 2,3 35 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H, J=5; 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,6 (d, 1H, J= 5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H), i 7,3 (s, 5H) ppm.C\ Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksy-2-feny- loetylopenicylanianu benzylu.Stosujac tok postepowania z przykladu VIIC i jako materialy wyjsciowe 700 mg 6 ^-[l(R)hydro- ksy-2-fenyloetylo]penicylanianu benzylu i 850 mg kwasu m-chlorobenzoesowego otrzymuje sie 610 mg wymaganego produktu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,25 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 2,8 (m, H), 3,7 (dd, 1H, J= 5, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J =5Hz), 4,80 (m, 1H), 5,18 (ABq, TH), 7,22 (s, 5H) i 7,3 (s, 5H) ppm.D. Wytwarzanie soli sodowej sulfonu kwasu 6 /?- -[l(R)hydroksy-2-fenyloetylo]penicylanowego.Do zawiesiny 600 mg 5% palladu na weglanie wapnia, który wstepnie uwodornia sie pod cisnie¬ niem 325 kPa w ciagu 20 minut, w 20 ml miesza- 55 niny woda-metanol w stosunku 1 :1 podaje sie 600 mg sulfonu 6/?-[l(R)hydroksy-2-fenyloetylo]pe- nicylaniau benzylu. Uwodornianie prowadzi sie w ciagu 35 minut pod cisnieniem 330 kPa, po czym dodaje sie 600 mg katalizatora i prowadzi uwodor- 60 nianie pod cisnieniem 330 kPa w ciagu dalszych 10 minut. Odsacza sie zuzyty katalizator i przemy¬ wa go mieszanina woda-metanol w stosunku 1:1.Przesacz i roztwory po przemyciu laczy sie i usu¬ wa metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ ga staly roztwór wody o odczynie pH 8,0 ekstrahuje. 40 45129534 27 28 sie octanem etylu i rozdziela warstwy. Warstwa woclna zakwasza sie do odczynu o wartosci pH 1,8 i ekstrahuje octanem etylu. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Nastepnie usuwajac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 390 mg produktu w postaci ciala stalego bialej barwy.Wolny kwas rozpuszcza sie w octanie etylu za¬ wierajacym niewielka ilosc eteru etylowego. Do tego roztworu dodaje sie 177 mg 2-etylokapfonianu sodowego po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny. Wytracona sól sodowa produktu w postaci ciala stalego przesacza sie i suszy otrzy¬ mujac 250 mg produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 205—208°C.Widmo NMR (D2Q) 1,42 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 4,0 (dd, 1H, J= 5, 10Hz), 4,3 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,0 (d, 1H, J =5Hz) i 7,3 (s, 5H) ppm.D\ Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)-hydro- ksy-2-fenyloetylo]penicylanowego.Do zawiesiny 320 mg 3°/o palladu na weglanie wap¬ nia, który poddaje sie wczesniejszemu uwodornie¬ niu w 20 ml mieszaniny woda-metanol w stosunku 1 :1 dodaje sie 320 mg sulfonu 6 £-[l(S)hydroksy-2- -fenyloetylo]penicylanianu benzylu i otrzymana mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod poczatkowym cisnieniem 325 kPa w ciagu 30 minut.Nastepnie przesacza sie katalizator, przemywa go woda z metanolem i laczy przesacz z roztworami po przemyciu katalizatora. Metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym wodny roztwór pozostalosci ekstrahuje sie dwukrotnie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie roztworem solanki, suszy za pomoca siarczanu magnezu i odparowuje do oleju, otrzymujac 80 mg produktu w postaci oleju, który nastepnie zestala sie topniejac z roz¬ kladem w temperaturze 80—85°C.Widmo NMR (CDC13) 1,4: (s, 1H), 1,65 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 4,0 (dd, 1H, J= 5, 10Hz), 4,3 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), J = 5Hz) i 7,3 (s, 5H) ppm.Przyklad VIII. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(R)-hydroksy-3 - fenylopropylo]penicylanowego i kwasu 6 /?-[l(S)hydroksy-3-fenylopropylo]penicyla¬ nowego, A. Wytwarzanie 6 a-bromo-6 /?-[l(R)hydroksy-3- -fenylopropylo]penicylanianu benzylu i 6 a-bromo- -6 j#-[l-(S)hydroksy - 3 - fenylopropylo]penicylanianu benzylu. 4,5 g 6,6-dwubromopenicylanianu benzylu roz¬ puszcza sie w 100 ml suchego toluenu i otrzymany roztwór oziebia do temperatury —70°C. Do oziebio¬ nego roztworu dodaje sie 7,3 ml t-butylolitu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w lazni chlodzacej w ciagu 20 minut, po czym dodaje sie do niej 1,3 ml aldehydu hydrocynamonowego i miesza w ciagu dalszych 20 minut. Nastepnie dodaje sie 0,57 ml kwasu octowego i mieszanine reakcyjna pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej.Toluen usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a do pozostalosci dodaje taka sama objetosc chlo¬ roformu i wody. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa roztworem polanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczalnik otrzy¬ muje sie 5,3 g produktu w postaci oleju. Produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografowania na zelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny chloroform-octan etylu w stosunku 20 : 1. 5 Laczy sie frakcje 88—155 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,2 g pro¬ duktu.Analiza elementarna dla C24H2o04NSBr: Obliczono: C 57,2 H 5,2 N 2,8 10 Stwierdzono: C 56,5 H 5,2 N 2,9.B. Wytwarzanie 6 /7-[l(R)hydroksy-3-fenylopropy- lo]penicylanianu benzylu i 6 /?-[l(S)hydroksy-3-fe- nylopropylo]penicylanianu benzylu.Roztwór 1,5 g 6 a-bromo-6/?-[l(R)hydroksy-3-fe- 15 nylopropylo]penicylanianu benzylu i 6 a-bromo-6 /?- -[l(S)hydroksy-3-fenylopropylo]penicylanianu ben¬ zylu i 1,72 ml wodorku trój-n-butylocyny w 100 ml benzenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu so 2 godzin i 40 minut. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymane 3,7 g po¬ zostalosci chromatografuje na 150 g zelu krzemion¬ kowego stosujac jako eluent mieszanine chloro¬ form-octan etylu w stosunku 20 : 1. 25 Laczy sie frakcje 63—80 i usuwa rozpuszczalnik otrzymujac 244 mg 6 /?-[l(S)hydroksy-3-fenylopro- pylo] penicylanianu benzylu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,59 (dd, 1H, J = 4, 10Hz), „ 4,1 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,20 (s, rH), 5,43 (d, 1H, J=4Hz), 7,25 (s, 5H) i 7,4 (s, 5H) ppm.Laczy sie frakcje 114—133 i odparowuje rozpusz¬ czalnik otrzymujac 369 mg 6 /?-[l(R)hydroksy-3-fe- nylopropylo]penicylanianu benzylu w postaci oleju. u Widmo NMR (CDC13) 1,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,55 (dd, 1H, J= 4, 9Hz), 4,1 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,35 (d, 1H, J = 4Hz), 7,25 (s, 5H) i 7,4 (s, 5H) ppm.C. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksy-3-fe- 4G nylopropylojpenicylanianu benzylu.Do roztworu 585 mg 6 /?-[l(R)hydroksy-3-fenylo- propylo] penicylanianu benzylu w 35 ml chlorku metylenu, który oziebia sie do temperatury 0—5°C dodaje sie 700 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego 45 i otrzymana mieszanine reakcyjna miesza w ciagu nocy. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie taka sama objetosc wody i octanu etylu.-Odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 7,2 za po- 50 moca nasyconego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego i oddziela sie warstwe organiczna. Do war¬ stwy octanu etylu dodaje sie taka sama objetosc wody i ponownie doprowadza odczyn roztworu do wartosci 8,4 stosujac wyzej opisany sposób. Nas- 55 tepnie oddziela sie warstwe octanu etylu, przemy¬ wa trzykrotnie 50 ml nasyconego roztworu wodo¬ roweglanu sodowego i roztworem solanki, po czym suszy sie za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczalnik otrzymuje sie 678 mg produktu w 60 postaci oleju, który krystalizuje podczas stania.Temperatura topnienia produktu wynosi 142— —143°C.Widmo NMR (CDCI3) 1,30 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, rH), 3,83 (dd, 1H, J= 5, 9Hz), 4,50 65 (s, 1H), 4,55 (d, 1H, J =5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,2 (ABq,20 2H), 7,2 (s, 5H) i 7,38 (s, 5H) ppm.C\ Wytwarzanie sulfonu 6 /Hl(S)hydroksy-3-fe- nylopropylo]penicylanianu benzylu.Stosuje sie tok postepowania z przykladu VlII-C uzywajac jako materialu wyjsciowego 300 mg 6 /?- - [1(S)hydroksy-3-fenylopropylo)penicylanianu ben¬ zylu i 361 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego w 35 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 346 mg pro¬ duktu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,28 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H, J=5, 10Hz), 4,45 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 5Hz), 5,22 (ABq, 2H), 7,22 (s, 5H) i 7,38 (s, 4H ppm.D. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(R)hydro- ksy-3-fenylopropylo]penicylanowego. 678 mg sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksy-3-fenylopropy¬ lo] penicylanianu benzylu dodaje sie do zawiesiny 700 mg wstepnie uwodornionego 5% palladu na weglanie wapnia w 20 ml mieszaniny woda-metanol w stosunku 1:1. Mieszanine wytrzasa sie w atmos¬ ferze wodoru pod poczatkowym cisnieniem 358 kPa w ciagu 1 godziny. Po uplywie tego czasu dodaje sie dalsze 700 mg katalizatora i prowadzi uwodor¬ nianie w ciagu 1 godziny. Nastepnie przesacza sie katalizator i przemywa go woda z metanolem.Laczy sie przesacz i roztwory po przemyciu kata¬ lizatora i usuwa metanol pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Roztwór wodny pozostalosci ekstrahuje sie octanem etylu, po czym doprowadza odczyn roz¬ tworu wodnego do wartosci pH 1,5 i ekstrahuje go ponownie swiezym octanem etylu. Warstwe orga¬ niczna przemywa sie roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczal¬ nik otrzymuje sie 304 mg produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 138—140°C.Próbke 190 mg wolnego kwasu rozpuszcza sie w octanie etylu po czym dodaje do roztworu 99 mg 2-etylokapronianu sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy, po czym sól sodowa wy¬ maganego produktu przesacza sie i suszy. Otrzy¬ muje sie 165 mg soli sodowej produktu.Widmo NMR (DMSO-D6) wolnego kwasu wyka¬ zuje absorpcje przy 1,45 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2HS) 3,85 (dd, 1H, J = 5, 9Hz), 4,35 (s, 1H), 4,60 (d, 1H, J= 5Hz), 4,75 (m, 1H) i 7,33 (s, 5H), ppm.D\ Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydro- ksy-3-fenylopropylo]penicylanowego.Powtarza sie tok postepowania z przykladu VIII-D stosujac jako material wyjsciowy 346 mg sulfonu 6 /?- [1 (S)hydroksy-3-fenylopropylo]penicyla - nianu benzylu i 350 mg 5% palladu na weglanie wapnia w 20 ml mieszaniny woda-metanol w sto¬ sunku 1:1. Otrzymuje sie 196 mg wymaganego produktu topniejacego z rozkladem w temperatu¬ rze 146—148°C.Próbke 126 mg sulfonu kwasu 6 /?-[l(S)hydroksy- -3-fenylopropylo]penicylanowego rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu, po czym dodaje sie do niej 57 mg 2-etylokapronianu sodowego. Nastepnie dodaje sie niewielka ilosc eteru etylowego. Z mie¬ szaniny reakcyjnej wytraca sie osad, który prze¬ sacza sie i suszy otrzymujac 57 mg soli sodowej wymaganego produktu. :?534 3* Widmo NMR (DMSO-D6) wolnego kwasu Wyka¬ zuje absorpcje przy 1,47 (s, 1H), 1,60 (s, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (dd, 1H, J=5, 10 Hz), 4,40 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,70 (d, 1H) i 7,2 (s, 5H) ppm. 5 Przyklad IX. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 ^-[l(R)hydroksy - l-(2'-pirydylo)metylo]penicylano- wego i 6^-[l(S)hydroksy-l-(2'-pirydylo)metylo]peni- cylanowego.A. Wytwarzanie 6^-[l(R)hydroksy-l-(2,-pirydylo- 10 metylo)penicylanianu benzylu i 6 /?-[l(S)hydroksy-l~ -(2'-pirydylo)metylo]penicylanianu benzylu.Do roztworu 9,0 g 6,6-dwubromopenicylanianu benzylu w 200 ml toluenu, który oziebia sie do tem¬ peratury —78°C, dodaje sie w atmosferze argonu 15 11,8 ml t-butylolitu i otrzymany roztwór zielonej barwy miesza sie w ciagu 30 minut. Nastepnie do¬ daje sie 1,9 ml 2-pirydylokarbonylooksyaldehydu i mieszanine miesza sie w lazni oziebiajacej w cia¬ gu 45 minut, po czym dodaje sie 1,2 ml kwasu 20 octowego w 25 ml eteru etylowego w ciagu ponad 20 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w lazni oziebiajacej po czym pozostawia do ogrzania do temperatury 10°C. Nastepnie mie¬ szanine chromatografuje sie na kolumnie Florisil 25 stosujac jako eluent mieszanine toluen-octan etylu w stosunku 2 :1. Laczy sie frakcje 3—5, po 300 ml kazda, i odparowuje otrzymujac 4,8 g oleju.Olej rozpuszcza sie w 60 ml suchego benzenu, do którego dodaje sie nastepnie 3,2 ml wodorku 30 trój-n-butylocyny. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 2,5 godziny.Nastepnie dodaje sie dodatkowo 2,0 ml wodorku i mieszanine ogrzewa w ciagu nocy*. Benzen usuwa 35 sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym kilka¬ krotnie tworzy sie zawiesine pozostalosci w heksa¬ nie. Pozostaly olej chromatografuje sie na 500 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent miesza¬ nine toluen-octan etylu w stosunku 2:1. 40 Laczy sie frakcje 104—131 i usuwa rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 480 mg 6/?-[l(R)hydroksy-l-(2'-pirydylo)metylo] pe¬ nicylanianu benzylu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,45 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 45 3,87 (dd, 1H, J = 4, 10Hz), 4,53 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,48 (d, 1H, J=4Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) i 8,6 (m, 1H) ppm.Laczy sie frakcje 136—190 i usuwa rozpuszczal¬ nik - pód zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 50 950 mg 6^-[l(S)hydroksy-l-(2-pirydylo)metylo]pe- nicylanianu benzylu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,40 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 4, 9Hz), 4,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,45 (d, 1H, J= 4Hz), 7,3 (s, 5H), 55 7,4 (m, 3H) i 8,5 (m, 1H) ppm.B. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksy-l-(2'- -pirydylo)metylo]penicylanianu benzylu.Do roztworu 480 mg 6 /?-[l(R)hydroksy-l-(2'-pi- rydylo)metylo] penicylanianu benzylu w 40 ml 60 chlorku metylenu, który oziebia sie do temperatury 0—5°C, dodaje sie 500 mg kwasu m-chloronadben¬ zoesowego w atmosferze azotu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do 66 otrzymanej pozostalosci dodaje sie taka sama iloscI2T534 31 32 wody i octanu etylu. Doprowadza sie odczyn roz¬ tworu do wartosci pH 7,2 za pomoca nasyconego roztworu, wodoroweglanu sodowego, po czym do¬ daje sie ilosc wodorociarczynu sodowego dosta¬ teczna do otrzymania negatywnego wyniku próby skrobiowo-jodowej. Warstwe wodna oddziela sie, dodaje sie swiezy octan etylu i doprowadza war¬ tosc pH do 8,2 w wyzej opisany sposób. Warstwe octanu etylu oddziela sie, przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego i roztworem solanki, po czym suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwa¬ jac rozpuszczalnik otrzymuje sie 480 mg oleju, który chromatografuje sie na 50 g zelu krzemion¬ kowego stosujac jako eluent octan etylu. Laczy sie frakcje 22—55 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 125 mg produktu.Widmo .NMR 4,40 (s, JH),. 4,79 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J=4Hz), 5,18 (ABq, 2H, J=12Hz), 5,6 (m, 1H, 7,2 (m, 3H), 7,25 (s, 5H,) i 8,1 (m, 1H ppm.B\ Wytwarzanie sulfonu 6^-[l(S)hydroksy-l-,2'- -.pirydylo)metylo]penicylanianu benzylu.Stosujac, jako materialy wyjsciowe 250 mg 6/?- -[l(S)hydroksy - M2' - pirydylo)metylo]penicylanianu benzylu i 320 mg kwasu m-chloronadoenzoesowego w 25 ml chlorku metylenu oraz tok postepowania jak z przykladu IX-B, otrzymuje sie 240 mg wy¬ maganego produktu w postaci ciala stalego bialej barwy o temperaturze topnienia 140—145°C.Widmo NMR 4,6 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,3 (ABq, 2H, J = 12Hz), 5,95 (m, 1H)7 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) i 8,4 (m, 1H) ppm.C. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 fi -fl(R)hydro- ksy-1-(2'-pirydylo)metylo]penicylanowego.Do zawiesiny 120 mg 5% palladu na weglanie wapnia, który poddaje sie wstepnej redukcji, w 20 ml mieszaniny metanol-woda w stosunku 1 : 1 dodaje sie 120 ml sulfonu 6 /?-[l(R)hydroksy-l-(2'- -pirydylp/metylo)penicylanianu benzylu i mieszanine reakcyjna wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod poczatkowym cisnieniem 325 kPa w ciagu 30 mi- riut. Nastepnie dodaje sie dodatkowo 120 mg kata¬ lizatora i prowadzi uwodornianie pod cisnieniem 425 kPa w ciagu 45 minut. Katalizator przesacza sie przemywa metanolem z woda i laczy roztwory po przemyciu z przesaczem. Metanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i wodny roztwór pozosta¬ losci ekstrahuje octanem etylu. Warstwe wodna odparowuje sie ze stanu zamrozenia otrzymujac 90 mg wymaganego produktu w postaci soli wap¬ niowej.Widmo NMR (D20) 1,50 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) 4,35 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,18 (d, 1H, J=4Hz), 5,65 (d, 1H, J=llHz), 7,7 (m, 3H) i 8,6 (plaskie pasmo d, 1H, J=4Hz) ppm.C\ Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 ^-[l(S)hydro- ksy-l-(2'-pirydylo)metylo]penicylanowego.Powtarza sie tok postepowania z przykladu XII-C stosujac jako materialy wyjsciowe 240 mg $ $-[l(S)hydroksy-lT(2'- pirydylo)metylo]penicylania- un benzylu i 480 mg palladu na weglanie wapnia w 0 ml mieszaniny metanol-woda, otrzymujac 170 mg soli wapniowej wymaganego produktu.Przyklad X. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-acetoksymetylopenicylanowego.A. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-acetoksymetylopeni- cylanianu benzylu. "" Do roztworu 500 mg sulfonu 6 /7-hydroksymety- lopenicylaniau benzylu i 0,196 ml trójetyloaminy 5 w 20 ml chlorku metylenu, który oziebia sie do temperatury 0—5°C, dodaje sie 0,1 ml chlorku ace¬ tylu i 10 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 20 minut, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do 10 pozostalosci dodaje sie octan etylu. Otrzymane cialo stale przesacza sie, przesacz przemywa ko¬ lejno woda, woda o odczynie pH 1,0 nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i roztworem solanki. Warstwe organiczna suszy sie za pomoca 15 siarczanu magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 600 mg produktu w postaci oleju.Widmo NMR (CDC13) 1,30 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 3,65 M (d, 1H, J =Hz), 5,22 (ABq, 2H, J= 12Hz) i 7,4 (s, 5H) ppm.B. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 ^-acetoksyme- tylopenicylanowego.Do zawiesiny 600 mg 5% palladu na weglanie 25 wapnia, który poddaje sie wstepnej redukcji w 20 ml wody nasyconej wodorem do cisnienia 345 kPa w ciagu 20 minut dodaje sie 660 mg estru benzylowego sulfonu kwasu 6 /?-acetoksymetylope- nicylanowego. Otrzymana mieszanine wstrzasa sie 30 w atmosferze wodoru pod poczatkowym cisnie¬ niem 345 kPa w ciagu 45 minut. Nastepnie prze¬ sacza sie katalizator i przemywa go metanolem z woda. Przesacz i roztwory po przemyciu katali¬ zatora laczy sie i odparowuje ze stanu zamrozenia 35 otrzymujac 360 mg wymaganego produktu w pos¬ taci soli wapniowej.Widmo NMR (D^O) 1,5 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,60 (m, 2H) i 5,07 (d, 1H, J =4Hz) ppm. 40 Przyklad XI. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /2-stearoiloksymetylopenicylanowego.A. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-stearoiloksymetylo- penicylanianu benzylu.Stosujac jako materialy wyjsciowe 500 mg sul- 45 fonu 6 /?-hydroksymetylopenicylaniau benzylu, 430 mg chlorku stearoilu, 0,196 ml trójetyloaminy i 10 mg 4-dwumetyloaminopirydyny oraz tok poste¬ powania z przykladu X-A, wytwarza sie 784 mg wymaganego produktu w postaci oleju. 50 Widmo NMR (CDC13) 1,4 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H, 4,52 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, J= 4Hz), 5,22 (ABq, 2H, J = 12Hz) i 7,4 (s, 5H) ppm.B. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-stearoiloksy- metylopenicylanowego. 5i Stosujac tok postepowania z przykladu X-B, a jako materialy wyjsciowe 776 mg sulfonu 6-/?- -stearoiloksymetylopenicylanianu benzylu i 880 mg SPk palladu na weglanie wapnia w 25 ml miesza¬ niny woda-metanol w stosunku 1 :1 wytwarza sie 60 524 mg soli wapniowej wymaganego produktu.Nastepnie tworzy sie zawiesine soli wapniowej w 200 ml octanu etylu i 200 ml wody i dodaje do niej ilosc 6N kwasu solnego potrzebna do otrzy¬ mania roztworu o wartosci pH 2,0. Warstwe octanu 65 etylu oddziela sie, przemywa roztworem solanki33 i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczalnik otrzymuje sie 260 mg wymaganego produktu w postaci ciala stalego bialej barwy.Widmo NMR (CDC13 i DMSO-D6) 1,4 (m, 3H), 2,35 (m, : H), 4,2 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,60 (m, 2H) i 4,63 (d, 1H, J =4Hz) ppm.Przyklad XII. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-benzoiloksymetylopenicylanowego.A. Wytwarzanie sulfonu kwasu benzylobenzoilo- ksymetylopenicylanowego.Do roztworu 300 mg sulfonu 6 /Miydroksymety- lopenicylanianu benzylu i 0,11 ml trójetyloaminy w 25 ml chlorku metylenu, który oziebia sie do temperatury 0—5°C dodaje sie 0,094 ml chlorku benzoilu i 10 mg 4-dwumetyloarninopirydyny. Roz¬ twór reakcyjny miesza sie w lazni oziebiajacej w ciagu 30 minut, po czym przemywa go kolejno woda, woda o wartosci pH 1,0, nasyconym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i roztworem solanki.Warstwe organiczna suszy sie za pomoca siarczanu magnezu, a nastepnie usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra- fuje sie na 20 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine toluen-octan etylu w stosunku 8 :1. Laczy sie frakcje 15—30 i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 280 mg produktu w postaci oleju.Widmo NMR CDC13) 1,26 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,79 (d, 1H, J =4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,2 (ABq, 2H, J=12Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (m, 3H) i 8,2 (m, 2H) ppm.B. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-benzoiloksy- metylopenicylanowego.Do zawiesiny 270 mg 5% palladu na weglanie wapnia, który poddaje sie wstepnej redukcji, w 15 ml mieszaniny woda-metanol w stosunku 1 : 1 dodaje sie 270 mg sulfonu kwasu benzylobenzoilo- ksymetylopenicylanowego i otrzymana mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod czastko¬ wym cisnieniem 345 kPa w ciagu 40 minut. Kata¬ lizator przesacza sie i odparowuje metanol. Pozo¬ staly roztwór wodny ekstrahuje sie octanem etylu i odparowuje ze stanu zamrozenia otrzymujac 200 mg soli wapniowej produktu.Widmo NMR (D20) soli wapniowej wykazuje absorpcje przy 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,8 (m, 3H), 5,1 (d, 1H, J=4Hz), 7,6 (m, 3H) i 8,0 (m, 2H) ppm.Przyklad XIII. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6/M'-aminobenzoiloksymetylopenicylanowego.A. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-4'-nitrobenzoiloksy- metylopenicylanianu benzylu.Do roztworu 500 mg sulfonu 6 /?-hydroksymety- lopenicylanianu benzylu i 0,196 ml trójetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu, który oziebia sie do temperatury 0—5°C dodaje sie w atmosferze argo¬ nu 264 mg chlorku 4'-nitrobenzoilu i 10 mg 4-dwu- metyloaminopirydyny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w lazni oziebiajacej w ciagu 30 minut, po czym przemywa kolejno woda, woda o wartosci pH 1,0, nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i roztworem solanki. Warstwe organiczna suszy sie za pomoca siarczanu magnezu i usuwa pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik otrzy¬ mujac 657 mg produktu w postaci pólstalej. 19 534 34 Widmo NMR (CDC18) 1,33 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,8 (d, 1H, J=4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,23 (ABq,2H, J =l Hz), 7,39 (s, 5H) i 8,2 (s, 4H) ppm.B. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /M^aminoben- 5 zoiloksymetylopenicylanowego.Do zawiesiny 650 mg 5% palladu na weglanie wapnia, który poddaje sie wstepnej redukcji w 20 ml mieszaniny woda-metanol w stosunku 1 : 1 i 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie 650 mg io estru benzylowego sulfonu kwasu 6 /ff-benzylo(4'- -nitrobenzoiloksy)metylopenicylanowego i otrzyma¬ na mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem poczatkowym 345 kPa w ciagu 1 godziny. Odsacza sie zuzyty katalizator i rozdziela ii pozostalosc pomiedzy octan etylu i wode. Nastepnie oddziela sie warstwe wodna i odparowuje ze stanu zamrozenia otrzymujac 560 mg produktu w postaci soli wapniowej.Widmo NMR (D20) soli wapniowej wykazuje ab- ao sorpcje przy 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,70 (m, 3H), 5,1 (d, 1H, J =4Hz), 6,78 (d, 2H, J= 9Hz) i 7,8 (d, 2H, J =9Hz) ppm.Przyklad XIV. Wytwarzanie sulfonu kwasu 6 /?-4'-tolilosulfonyloksymetylopenicylanowego. 25 A. Wytwarzanie 6 /?-4'-tolilosulfonyloksymetylope- nicylanianu benzylu.Do roztworu 1,24 g chlorku 4-tolilosulfonylu w 3,5 ml pirydyny, który oziebia sie do temperatury 0°C wkrapla sie 800 mg 6 /?-hydroksymetylopenicy- M laniami benzylu w 1,5 ml pirydyny w atmosferze argonu. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w lazni oziebiajacej w.ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 0,80 ml wody i mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut. Nastepnie M mieszanine reakcyjna dodaje sie do 30 ml wody i doprowadza odczyn roztworu do wartosci pH 1,0 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem etylowym, oddziela warstwe organiczna i przemywa ja kolejna 1,2N 40 kwasem solnym, woda i roztworem solanki. War¬ stwe organiczna suszy sie za pomoca siarczanu magnezu i odparowuje do 841 mg oleju, który chromatografuje sie na 100 g zelu krzemicnkowego stosujac jako eluent mieszanine chloroform-octan 45 etylu w stosunku 10:1.Laczy sie frakcje 10—25 i .odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik otrzymu¬ jac 680 mg produktu.B. Wytwarzanie kwasu 6/?-(4'-tolilpsulfonyloksyr 50 metylopenicylanowego.Do zawiesiny 680 mg 5% palladu na weglanie wapnia, który poddaje sie wstepnemu uwodornia¬ niu, w 20 ml mieszaniny metanol-woda w stosunku 1 : 1 dodaje sie 680 mg 6 /?-4'-tolilosulfonyloksyme- 55 tylopenicylanianu benzylu i prowadzi uwodornianie pod cisnieniem 338 kPa w ciagu 30 minut. Nastep¬ nie dodaje sie dodatkowo 680 mg katalizatora i pro¬ wadzi reakcje w ciagu dalszych 30 minut. Odsacza sie katalizator i z przesaczu odparowuje sie meta- 60 nol. Roztwór wodny pozostalosci ekstrahuje sie octanem etylu i zakwasza warstwe wodna do war¬ tosci pH 2,0. Nastepnie stosuje sie swiezy octan etylu do ekstrakcji zakwaszonej warstwy wodnej.Warstwe organiczna oddziela sie, suszy za pomoca 65 siarczanu magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod129 534 35 36 zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 463 mg pro¬ duktu w postaci pólstalej.Widmo NMR (CDC13) 1,57 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,2 (s, 1H), 5,4 (d, 1H, J =4Hz) i 7,6 (ABq, 4H, J =10Hz) ppm.C. Wytwarzanie sulfonu 6 /?-(4'-tolilo§ulfonyloksy- metylopenicylanówego.Do roztworu 460 mg kwasu 6 ^-(4l-tolilosulfonylo- ksymetylopenicylahowego w 20 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 20 ml wody i doprowadza odczyn otrzymanej mieszaniny do wartosci 6,9 za pomoca roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna oddziela sie a warstwe organiczna ekstrahuje sie dwiema porcjami po 20 ml wody. Do wody pola¬ czonej z roztworami po ekstrakcji warstwy orga¬ nicznej wkrapla sie 238 mg nadmanganianu potasu w 5 ml wody zawierajacej 0,16 ml kwasu fosforo¬ wego. Podczas trwania reakcji, w ciagu 45 minut utrzymuje sie odczyn roztworu na wartosci pH 6,0—6,4 dodajac do niego wodny roztwór wodoro¬ tlenku sodowego. Nastepnie doprowadza sie odczyn roztworu do wartosci pH 1,5 za pomoca 6N kwasu solnego i dodaje 20 ml octanu etylu. Mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje 460 mg wodorosiarczynu sodowego w jednej porcji. Odczyn roztworu doprowadza sie ponownie do wartosci pH 1,5 za pomoca 6N kwasu solnego, oddziela war¬ stwe organiczna, przemywa ja roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczalnik otrzymuje sie 300 mg produktu w postaci piany.Widmo NMR (CDC13) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,4 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,8 (d, 1H, J=4Hz) i 7,6 (ABq, 4H J=10Hz) ppm.Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu 6/?-[l(S)- hydroksy-3-fenylopropylo]penicylanowego.Do zawiesiny 244 mg 5% palladu na weglanie wapnia, który poddaje sie wstepnej redukcji z wo¬ dorem pod cisnieniem 345 kPa w ciagu 20 minut, w 20 ml mieszaniny woda-metanol w stosunku 1 : 1 dodaje sie 244 mg 6 /?-[l(S)hydroksy-3-fenylopropy- lo]penicylaniami benzylu (przyklad VIII-B) i otrzy¬ mana mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodo¬ ru pod poczatkowym cisnieniem 359 kPa w ciagu 1 godziny. Po uplywie tego czasu dodaje sie dalsze 244 mg katalizatora i prowadzi uwodornienie w ciagu 1 godziny. Nastepnie ponownie dodaje sie 244 mg katalizatora i prowadzi reakcje w ciagu 1 godziny. Katalizator przesacza sie a metanol usu¬ wa pod zmniejszonym cisnieniem. Wodny roztwór pozostalosci ekstrahuje sie octanem etylu, po czym zakwasza do wartosci pH 1,8 za pomoca 6N kwasu solnego. Zakwaszony roztwór wodny ekstrahuje sie swiezym octanem etylu, oddziela warstwe orga¬ niczna, przemywa roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 127 mg wymaganego produktu o temperaturze top¬ nienia 135—137,5°C.Widmo NMR (CDC13, DMSO-D6) 1,57 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,8 (no, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,6 (d, d, J= 10, 4Hz). 4,0 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 5,4 (d, 1H, J= 4Hz), i 7,2 (s, 5H) ppm.Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 6 /?-[l(R)- hydroksy-3-fenylopropylo] penicylanowego. 5 Do zawiesiny 369 mg 5°/o palladu na weglanie wapnia, który poddaje sie wstepnej redukcji z wo¬ dorem pod cisnieniem 359 kPa w ciagu 20 minut, w 20 ml mieszaniny woda-metanol w stosunku 1 :1 dodaje sie 369 mg 6 /?-[l(R)hydroksy-3-fenylopropy- lo]penicylanianu benzylu (przyklad VIII-B i otrzy¬ mana mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wo¬ doru pod cisnieniem 359 kPa W ciagu 1 godziny.Nastepnie w ciagu trzech godzin dodaje sie co go¬ dzina trzy 370 mg porcje katalizatora uzupelniajac wodorem do cisnienia 359 kPa. Po uplywie godziny od ostatniego dodania katalizator przesacza sie i z przesaczu usuwa pod zmniejszonym cisnieniem metanol. Wodna pozostalosc ekstrahuje sie octanem etylu i zakwasza do pH 1,5 za pomoca 6N kwasu solnego. Nastepnie do zakwaszonego roztworu wod¬ nego dodaje sie swiezy octan etylu, oddziela war¬ stwe organiczna, przemywa ja roztworem solanki i suszy za pomoca siarczanu magnezu. Usuwajac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 110 mg wymaganego produktu o tempera¬ turze topnienia 131—135°C.Widmo NMR (CDC13, DMSO-D6) 1,53 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (d, d, J= 9, 4Hz), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,3 (d, 1H, J= 4Hz) i 7,3 (s, 5H) ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 6 /?-hydroksyalkilopenicylanowego o ogólnym wzorze 5, w którym Y oznacza podstawnik R lub R2, przy czym R oznacza grupe l-hydroksy-3-feny- lopropylowa lub grupe alkilosulfonyloksymetoksy- lowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 8, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2—4 lub 16—18 atomach wegla, grupe benzoilowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa aminowa lub grupe to- lueno-4-sulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe fenyIowa, grupe benzylowa, grupe pirydylo- wa lub grupe fenyloetylowa, a n oznacza liczbe zero lub 2, przy czym gdy Y oznacza podstaw¬ nik R, to wówczas n oznacza liczbe zero, a gdy Y oznacza podstawnik R2, to wówczas n oznacza liczbe 2, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z zasada, znamienny tym, ze usuwa sie grupe benzylowa ze zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym Y i n maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie pow¬ staly zwiazek w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe benzylowa usuwa sie ze zwiazku o wzorze 6 droga hydrogenolizy w obecnosci katalizatora pal¬ ladowego i w srodowisku rozpuszczalnika obojet¬ nego w warunkach reakcji. 15 20 25 30 35 40 45 50 H129 534 BH H „CH, D HtfO. CH, 0^N tO.R, 0^N t08R, mori wór 2 JH ,CH, p y H°*,cH, 0^,N C02Rs 0^ C02R5 wzór3 hizór 4 v H h(& ,.ch3 H H(°)n CH $ ""C02H 0^~N "-C02CHAH5 wzór 5 *wr£ H H °* ,CH3 0-R, q/-n^C00C6Hs fVLH — wzór z7 w^dr ^ l_IQ Br Hs £H3 R;H^pf-CH3 O foCHCHs Wzór 9 P)ts) Cl{R) ch*-{s) V--CH- SAch- 'HsJ:h- Ho' HO HO Wzór10 Wzór 11 Wzór 12 chJr) , (R) /Js ^pH~C6Hr"PH- CeH5^CH- HO 5ho HO Wzór 13 Wzór14 wzór 15 rn IS) (R) HO un7 WzoM6 Wzór 17 H g2 Ch3 HOCH2^Ch3 0 t02H Wzór 18 PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 6 /?-hydroksyalkilopenicylanowego o ogólnym wzorze 5, w którym Y oznacza podstawnik R lub R2, przy czym R oznacza grupe l-hydroksy-3-feny- lopropylowa lub grupe alkilosulfonyloksymetoksy- lowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 8, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe alkanoilowa o 2—4 lub 16—18 atomach wegla, grupe benzoilowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa aminowa lub grupe to- lueno-4-sulfonylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe fenyIowa, grupe benzylowa, grupe pirydylo- wa lub grupe fenyloetylowa, a n oznacza liczbe zero lub 2, przy czym gdy Y oznacza podstaw¬ nik R, to wówczas n oznacza liczbe zero, a gdy Y oznacza podstawnik R2, to wówczas n oznacza liczbe 2, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z zasada, znamienny tym, ze usuwa sie grupe benzylowa ze zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym Y i n maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie pow¬ staly zwiazek w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z zasada.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe benzylowa usuwa sie ze zwiazku o wzorze 6 droga hydrogenolizy w obecnosci katalizatora pal¬ ladowego i w srodowisku rozpuszczalnika obojet¬ nego w warunkach reakcji. 15 20 25 30 35 40 45 50 H129 534 BH H „CH, D HtfO. CH, 0^N tO.R, 0^N t08R, mori wór 2 JH ,CH, p y H°*,cH, 0^,N C02Rs 0^ C02R5 wzór3 hizór 4 v H h(& ,.ch3 H H(°)n CH $ ""C02H 0^~N "-C02CHAH5 wzór 5 *wr£ H H °* ,CH3 0-R, q/-n^C00C6Hs fVLH — wzór z7 w^dr ^ l_IQ Br Hs £H3 R;H^pf-CH3 O foCHCHs Wzór 9 P)ts) Cl{R) ch*-{s) V--CH- SAch- 'HsJ:h- Ho' HO HO Wzór10 Wzór 11 Wzór 12 chJr) , (R) /Js ^pH~C6Hr"PH- CeH5^CH- HO 5ho HO Wzór 13 Wzór14 wzór 15 rn IS) (R) HO un7 WzoM6 Wzór 17 H g2 Ch3 HOCH2^Ch3 0 t02H Wzór 18 PL PL PL PL
PL1980227420A 1979-10-22 1980-10-21 Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid PL129534B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/086,864 US4287181A (en) 1979-10-22 1979-10-22 Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL227420A1 PL227420A1 (pl) 1982-08-30
PL129534B1 true PL129534B1 (en) 1984-05-31

Family

ID=22201393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980235907A PL129638B1 (en) 1979-10-22 1980-10-21 Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid
PL1980227420A PL129534B1 (en) 1979-10-22 1980-10-21 Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980235907A PL129638B1 (en) 1979-10-22 1980-10-21 Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4287181A (pl)
JP (2) JPS5665892A (pl)
KR (1) KR840000797B1 (pl)
AR (1) AR227164A1 (pl)
AT (2) AT369372B (pl)
AU (1) AU519578B2 (pl)
BE (1) BE885812A (pl)
BG (2) BG38639A3 (pl)
CA (2) CA1144159A (pl)
CH (2) CH646175A5 (pl)
CS (2) CS219291B2 (pl)
DD (1) DD154542A5 (pl)
DE (1) DE3039504C2 (pl)
DK (1) DK389480A (pl)
ES (1) ES496166A0 (pl)
FI (1) FI71156C (pl)
FR (1) FR2467852A1 (pl)
GB (3) GB2061930B (pl)
GR (1) GR70714B (pl)
GT (1) GT198065892A (pl)
HU (1) HU183236B (pl)
IE (3) IE51027B1 (pl)
IL (1) IL61307A (pl)
IN (1) IN154918B (pl)
IT (1) IT1149259B (pl)
LU (1) LU82880A1 (pl)
MX (1) MX6094E (pl)
NL (1) NL183358C (pl)
NO (1) NO159019C (pl)
NZ (1) NZ195307A (pl)
PH (5) PH16219A (pl)
PL (2) PL129638B1 (pl)
PT (1) PT71946B (pl)
RO (2) RO86176B (pl)
SE (1) SE451455B (pl)
SU (2) SU1122227A3 (pl)
YU (2) YU41743B (pl)
ZA (1) ZA806452B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49770B1 (en) * 1979-05-21 1985-12-11 Leo Pharm Prod Ltd 6beta-halopenicillanic acid derivatives
GB2076812A (en) * 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use
US4444687A (en) * 1981-06-08 1984-04-24 Bristol-Myers Company 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4351840A (en) * 1981-09-18 1982-09-28 Pfizer Inc. Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
JPS58109490A (ja) * 1981-12-21 1983-06-29 Sankyo Co Ltd ペニシリン誘導体
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
RO87705A (ro) * 1982-01-11 1985-10-31 Pfizer Inc,Us Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 6-aminoalchilpenicilanic 1,1-dioxid
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4502990A (en) * 1983-06-06 1985-03-05 Pfizer Inc. Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US4588527A (en) * 1983-06-06 1986-05-13 Pfizer Inc. Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
US4499017A (en) * 1983-06-06 1985-02-12 Pfizer Inc. Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
DD247677A5 (de) * 1984-01-30 1987-07-15 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylenpenicillan- und 6-(subst.)-hydroxymehtylpenicillansaeure und deren derivaten
US4826833A (en) * 1984-01-30 1989-05-02 Pfizer Inc. 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US5015473A (en) * 1984-01-30 1991-05-14 Pfizer Inc. 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
DE3584015D1 (de) * 1984-01-30 1991-10-17 Pfizer 6-(substituierte) methylen-penicillansaeure und 6-(substituierte) hydroxymethyl-penicillansaeure und deren derivate.
US4503040A (en) * 1984-02-27 1985-03-05 Pfizer Inc. 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4847247A (en) * 1984-07-30 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4590073A (en) * 1984-10-22 1986-05-20 Pfizer Inc. 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4591459A (en) * 1984-12-03 1986-05-27 Pfizer Inc. Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides
US4762921A (en) * 1985-04-18 1988-08-09 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US4675186A (en) 1985-04-18 1987-06-23 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US4613462A (en) * 1985-07-02 1986-09-23 Pfizer, Inc. 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
EP0276942B1 (en) * 1987-01-27 1992-04-01 Pfizer Inc. 6-beta(substituted)-(s)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US4782050A (en) * 1987-01-27 1988-11-01 Pfizer Inc. 6-beta(substituted)-(S)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US6395726B1 (en) 1999-01-26 2002-05-28 American Cyanamid Company 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
EP1636240A1 (en) * 2003-06-05 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Beta-lactamase inhibitor prodrug
US8293893B2 (en) * 2007-03-09 2012-10-23 Otsuka Chemical Co., Ltd. Method for producing 6-hydroxyethylpenam compound
CN109422765B (zh) * 2017-09-05 2020-08-28 香港理工大学深圳研究院 C类β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5749555B2 (pl) * 1973-04-04 1982-10-22
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
US4053468A (en) * 1976-02-25 1977-10-11 Smithkline Corporation Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins
US4093625A (en) * 1976-08-09 1978-06-06 Massachusetts Institute Of Technology 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
US4272439A (en) * 1978-06-02 1981-06-09 Schering Corporation 6-(Substituted-hydroxymethylene penams)
JPS5598186A (en) * 1979-01-10 1980-07-25 Beecham Group Ltd Manufacture of penicillin derivative
GB2076812A (en) * 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
PL235907A1 (pl) 1982-09-13
RO81225A (ro) 1983-02-15
FI71156C (fi) 1986-11-24
DE3039504A1 (de) 1981-04-30
KR830004309A (ko) 1983-07-09
GB2061930B (en) 1984-06-13
AT374479B (de) 1984-04-25
CA1163924A (en) 1984-03-20
DD154542A5 (de) 1982-03-31
ATA10882A (de) 1983-09-15
NL183358B (nl) 1988-05-02
CS219292B2 (en) 1983-03-25
YU42075B (en) 1988-04-30
PH18316A (en) 1985-05-29
AR227164A1 (es) 1982-09-30
LU82880A1 (fr) 1981-06-04
YU41743B (en) 1987-12-31
PT71946B (en) 1981-08-31
PH17458A (en) 1984-08-29
RO86176B (ro) 1985-03-31
AU519578B2 (en) 1981-12-10
GB2129421B (en) 1984-11-14
FI803311L (fi) 1981-04-23
NZ195307A (en) 1984-08-24
SU1026654A3 (ru) 1983-06-30
AU6354880A (en) 1981-04-30
IE802174L (en) 1981-04-22
IT8025488A0 (it) 1980-10-21
DK389480A (da) 1981-04-23
NL8005810A (nl) 1981-04-24
GB2128986A (en) 1984-05-10
BG35189A3 (en) 1984-02-15
PT71946A (en) 1980-11-01
IT1149259B (it) 1986-12-03
FR2467852A1 (fr) 1981-04-30
AT369372B (de) 1982-12-27
BG38639A3 (en) 1986-01-15
FI71156B (fi) 1986-08-14
JPS61178988A (ja) 1986-08-11
SE451455B (sv) 1987-10-12
GB8316830D0 (en) 1983-07-27
GB2128986B (en) 1985-06-19
RO86176A (ro) 1985-03-15
FR2467852B1 (pl) 1983-10-07
YU267680A (en) 1983-09-30
KR840000797B1 (ko) 1984-06-12
JPS5665892A (en) 1981-06-03
IE51026B1 (en) 1986-09-17
ZA806452B (en) 1981-10-28
PL129638B1 (en) 1984-05-31
IN154918B (pl) 1984-12-22
GB2129421A (en) 1984-05-16
HU183236B (en) 1984-04-28
BE885812A (fr) 1981-04-21
CA1144159A (en) 1983-04-05
NO159019C (no) 1988-11-23
IE850293L (en) 1981-04-22
GT198065892A (es) 1982-04-10
NL183358C (nl) 1988-10-03
IE51028B1 (en) 1986-09-17
PH17315A (en) 1984-07-20
IE852229L (en) 1981-04-22
SU1122227A3 (ru) 1984-10-30
IL61307A (en) 1984-03-30
SE8007354L (sv) 1981-04-23
NO159019B (no) 1988-08-15
CH646175A5 (fr) 1984-11-15
CS219291B2 (en) 1983-03-25
GR70714B (pl) 1983-01-18
IE51027B1 (en) 1986-09-17
RO81225B (ro) 1983-02-28
US4287181A (en) 1981-09-01
CH647242A5 (fr) 1985-01-15
PL227420A1 (pl) 1982-08-30
MX6094E (es) 1984-11-12
IL61307A0 (en) 1980-12-31
GB2061930A (en) 1981-05-20
YU67183A (en) 1984-02-29
DE3039504C2 (de) 1984-10-11
GB8316829D0 (en) 1983-07-27
ATA518580A (de) 1982-05-15
PH17317A (en) 1984-07-20
JPS6135197B2 (pl) 1986-08-12
ES8204437A1 (es) 1982-05-01
PH16219A (en) 1983-08-09
ES496166A0 (es) 1982-05-01
NO803136L (no) 1981-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL129534B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid
NO162192B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt beta-laktam-antibiotikum.
EP0005889A1 (en) Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them
FI113775B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3beta-alkenyyli-penaami-johdannaisten valmistamiseksi
JPS6056160B2 (ja) β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド
US4420426A (en) 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4241050A (en) Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
FI71739B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna
IE46611B1 (en) Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives
US4122086A (en) Isopenicillins
US4231928A (en) Antibacterial agents
US4590073A (en) 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4260598A (en) Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3968109A (en) Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
EP0083977A1 (en) 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor
GB2076803A (en) Substituted 7-(???-oxy-imino- acetamido)-cephalosporins and process for their preparation
US4735938A (en) 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics
US4613462A (en) 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
CH618442A5 (en) Process for the preparation of new penicillins and of new cephalosporins
JPS6026800B2 (ja) 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法
US4661480A (en) Formamido oxacephems
US3985738A (en) 7-(D-.alpha.-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(tetrazolo-[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids