CS219292B2 - Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid - Google Patents
Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS219292B2 CS219292B2 CS814222A CS422281A CS219292B2 CS 219292 B2 CS219292 B2 CS 219292B2 CS 814222 A CS814222 A CS 814222A CS 422281 A CS422281 A CS 422281A CS 219292 B2 CS219292 B2 CS 219292B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- beta
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 sulpho Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 21
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract description 17
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 20
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-NTZNESFSSA-N Amdinocillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=CN1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-NTZNESFSSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/74—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with carbocyclic rings directly attached to the carboxamido radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby esterů 6|S-hydroxymethylpenicilanové kyseliny. Tyto nové sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory /l-laktamázy.
Jednu z nejznámějších a široce používaných skupin antibakteriálních činidel tvoří skupina látek známých jako antibiotika β-laktamového typu. Tyto sloučeniny jsou charakteristické tím, že obsahují jádro sestávající z 2-azetidinonového (/3-laktamového) kruhu nakondenzovaného buď na thiazolidinový, nebo dihydro-l,3-thiazinový kruh. Pokud jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro kruh dihydrothiazinový, označují se tyto sloučeniny jako cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů, které se obvykle používají v klinické praxi, se uvádějí benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalosporinů jsou cefalotin, cefalexin a cefazolin.
Vzdor širokému používání a obecnému přijetí /3-laktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických činidel mají však tyto látky hlavní nevýhodu v tom, že určité látky této skupiny nejsou účinné proti určitým mikroorganismům. Panuje názor, že v četných případech je tato rezistence určitého mikroorganismu na dané β-laktamové antibiotikum způsobena tím, že mikroorganismus produkuje /З-laktamázu. Posledně zmíněnými sloučeninami jsou enzymy, které štěpí /З-laktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Určité látky jsou však nicméně schopny inhibovat 0-laktamázu a v případě, že se inhibitor /3-laktamázy použije v kombinaci s penicilinem, nebo cefalosporinem, může dojít ke zlepšení nebo zvýšení antibakteriální účinnosti penicilinu nebo cefalosporinů proti určitým mikroorganismům produkujícím /3-laktamázu. O zvýšení antibakteriální účinnosti se hovoří tehdy, je-li antibakteriální účinnost kombinace látky inhibující β-laktamázu a /З-laktamového antibiotika výrazně vyšší než součet antibakteriálních účinností individuálních komponent proti mikroorganismům produkujícím /Maktamázu.
Vynález se týká .způsobu výroby esterů 6/T-hydroxymethylpenicilanové kyseliny snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto sloučeniny jsou mocnými inhibitory mikrobiálních /Maktamáz a zvyšují účinnost (S-laktamových antibiotik.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora zmíněné snad no hydrolyzovatelné estery 6/?-hydroxymethylpenicilanové kyseliny společně s určitými /—aktamovými antibiotiky, jakož i způsob zvyšování účinnosti určitých /3-laktamových antibiotik jejich kombinováním s výše uvedenými snadno hydrolyzovatelnýml estery 6/í-hhdroxymnthylpenicilanové kyseliny.
Di Ninno a spol. [viz J. Org. Chem. 42, 2960 [1977]] popsali syntézu 6/3-hydroyyalkylpenicilanových kyselin a odpovídajících benzylesterů jako potenciálních antii bakteriálních činidel a užitečných meziproduktů.
6-Ethylpenicilanová kyselina a její sulfoyidový derivát jsou chráněny jako antibiotika v americkém patentním spisu č. 4 123 539.
6<aiHydroyy penicilanová kyselina a její estery byly již připraveny z 6-diazopenicii lanové kyseliny a odpovídajících esterů [viz J. Org. Chem. 39, 1444 [1974J].
Americký patentní spis č. 4 143 046 popisuje 6/--ub'stituované sulfonyloyypenicilanové kyseliny jako antibakteriální činidla.
Předmětem vynálezu je způsob výroby esterů 6/3-hydrooymnthylpenicilanové kyseliny obecného vzorce I
Z znamená aikanoyloyymethyiovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sůl sloučeniny vzorce II
s bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X—Z ve kterém
Z má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu.
Shora zmíněná reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek.
Nejvýhodnější sloučeninou vyráběnou způsobem podle vynálezu je látka shora uve deného obecného vzorce I, ve kterém Z znamená pivaloyloyymethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvlášť užitečné k zvyšování účinnosti /J-laktamových antibiotik u savců, což se provádí tak, že se . .zmíněnému subjektu současně podá sloučenina obecného vzorce I v množství zvyšujícím účinnost £3laktamového antibiotika, a /Maktamové antibiotikum.
Výhodnými /3-aktamovými .antibiotiky, jejichž antibiotickou účinnost je možno zvyšovat pomocí esterů vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou
6- [2-fenylacetamido] penicilanová kyselina 6-(2lfenoyyacetamiro) penicilanová kyselina, 6- (2-fenylpropionamido) penicilanová kyselina,
6- (D-2-amino-2-leny lacetamido) penicilanová kyselina,
6-[D-2 -amino-2i (4-hydr oyyfenyl j acetami^jp^icilanová kyselina,
6- [ Di2-aminoi2- (1,4-cykloheyadienyl jacetamido] penicilanová kyselina,
6- [ 1-ammocykloheyankarboyamido ] penicilanová kyselina,
6-[ 2-karboyyi2if enylacetamido j penicilanová kyselina,
6- [ 2l.karboxyl2l (3-thienyl) acetamido ] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- ( 4-ethylpiperazinl2,3-dion-llkarSoУl amido) -2·-fenylacetamido] penicilanová kyselina,
6-[ D-2-(4hhydr oyy-l,5-naftyridin-3-karboyamido) i2-fenylacetamido ] penicilanová kyselina,
6- (D-2-sulf o-2-fenylacetamido:] penicilanová kyselina,
6- ( D-2-sulf oaminol2lfenyl'acttamiro) penicilanová kyselina,
6- [ D-2- (imldazolidinl2-on-llkarSoyamido) -2-fenylacetamido ] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- [ 3-methylsulfonylimidazolidm-2-oni lllkarSoyamiro]l2lf enylacetamido] penicilanová kyselina,
6- [ [ hexahydro-lH-azepin-l-yl ]methylenamino] penicilanová kyselina, acetoyymethyli6i [ 2-.fenylacetamido) penicilanát, acetoyymethyli6i (D-2-amino-2-fenylaceti amido ] penicilanát, acetoyymethyli6- [ D-2-aminoi2- (4ihydroyyi fenyí) acetamido ] penicilanát, pivaloyloyymethyli6- ( 2-fenylacetamido) penicilanát, pivaloyloyymethyl-6-(D-2iainmo-2-f enylacetamido ) penicilanát, pivaloyloyynethyl-6l[D-2lamino-2l( 4ihydi r oyyfenyl ] acetamido ] penicilanát,
1- [ ethoyykarbonyloxy ] ethyl-6- (2-fenylacetamido] penicilanát,
1- [ ethoxykarbonyloyy ] ethyl-6- (D^-amino-2-fenylacetami(ro) penicilanát,
1- [ethoyykarbonyloxy) ethylů- [D^-aminoi2-(4ihydroyyfenyl jacetamido ] penicilanát, 3lftaliryll6l (2-f erylacetanido) penicilanát,
3-f t alidy 1-6- (L)- 2-amin co—-feny la cetéimid o) penicilanát,
3-ftalidy 1-6-[ D-2-amino-2f (4-hydroxyfenyl ] acetamido ] penicilanát,
6- (2-fenoxykarbony 1 -2-f enylacetamido) penicilanová kyselina,
6- (.2ftolyloxykarbonylf2ff enylacetamido ] penicilanová kyselina,
6-[2-(5-indanyloxykarbonyl)-2-fenylacetamído] penicilanová kyselina,
6- [ 2-f enoxykarbonyl-2- (3-thienyl) acetamido·] penicilanová kyselina,
6- [ 2-tolyloxykarbonylf2f (3-thienyl ] acetamido] penicilanová kyselina,
6-['2--5--ndanyloxykarbonyl )-2-( 3-thienyl )acetamido [penicilanová kyselina,
6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicilanová kyselina,
7- (2-( 2-thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina,
7-[2-(1-tetrazolyl) aoetamido]-3-(2-( 5-methylfl,3,4-thiadi'azolyl) thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcef alosporanová kyselina,
7-(D-2-formyloxy-f2fenylacetamido)f3-
- [ 5- (1-methyltetrazolyl ] thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina,
7- (D-2-amino-2-fenylacefamido) deacetoxymethylcefalosporanová kyselina, 7fαfmethoxyf7 - [ 2- (2-thienyl [acetamido ] -3-karbamoyloxymethylf3fdeacetoxymef thylcefalosporanová kyselina,
7-(2-kyanacetamido;)cefalosporanová kyselina,
7- (0-2--^11^^----6^+31:(^11^0) -3-[5-
- (1-me thyltetrazolyl ] thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina,
7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenylacetamido) deacetoxycefalosporanová kyselina,
7-(2-( 4-pyri dy lthi o) acetamido] cefalosporanová kyselina,
7- [ D-2-ainino-2-(1,4-cyklohexadienyl )acetarnido] cefalosporanová kyselina,
7- (0-2-3111010----6^17131^3101(:10) cefalosporanová kyselina,
7- [ D- (—) -a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido j -w- (4-hydroxyfenyl) acetamido--3-[ (l-methyl-l,2,3,44^^zol-5-yl) thiomethyl ^3-cef em^-karboxylová kyselina,
7- (D-2-a min ο--^η у1э c eea mido)-3-сЫсг-3fcefemf4-kαrbo·xylová kyselina,
7- [ 2- (2-amino-4-thi'azolyl ] -2- (methoxyimino) acetamido ] cefalosporanová kyselina, [ 6R,7R-f!-karbamoyloxymethylf7f (2Z )-2-methoxyimino- (2-furyl )acetamidocef-3-em-4-karboxylát ],
7- [ 2- (2-aminot'hiazol-4-yl) acetamido ] -3- [ (/l+dimeehylaminoethyl-lH-totrazol-5-у1Л1йо) methyl ] cef-3-emf4-karboxylOf vá kyselina, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Alkanoyloxymethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, ve významu symbolu Z, představuje esterotvorný zbytek snadno· hydrolyzovatelný ln vivo. Jedná se o skupinu teo reticky odvozenou od alkoholu obecného vzorce Z—OH, takže seskupení COOZ ve sloučenině obecného vzorce l představuje esterové seskupení. Mimoto má zbytek ve významu symbolu Z takový charakter, že seskupení COOZ se snadno· štěpí in vivo za uvolnění volné karboxylové skupiny (COOH).
Symbol Z tedy představuje takovou skupinu, že vystaví-li se sloučenina obecného vzorce l působení krve nebo tkáně savce, vznikne snadno odpovídající volná kyselina, tj. sloučenina obecného vzorce l, v němž symbol Z je nahrazen vodíkem. Takovéto skupiny ve významu symbolu Z jsou v oblasti chemie penicilinů známé. Ve . většině případů tyto skupiny zlepšují absorpční charakteristiky penicilinového derivátu. Kromě toho má být zbytek ve významu symbolu Z takového charakteru, že sloučenině obecného vzorce l propůjčuje farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti, a že při štěpení in vivo umožňuje uvolnění farmaceuticky upotřebitelných fragmentů.
Sloučeniny obecného vzorce l je obecně možno připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce ll esteriíikací. Volba konkrétní esterifikační metody bude přirozeně záviset na přesné struktuře fstorotvorného zbytku, odborníkům však nebude výběr vhodné metody činit potíží.
Výchozími halogenidy obecného vzorce X—Z se míní příslušné deriváty chloru, bromu a jodu. Reakce se . účelně provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce ll rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v N.Ndimethylformamidu, načež se přidá cca 1 molekvivalent halogenidu. Po prakticky úplném ukončení reakce se produkt izoluje standardním způsobem. Často postačuje pouhé zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým .rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pak izolace· produktu odpařením rozpouštědla. Obvykle používanými ' solemi výchozích látek jsou soli s alkalickými kovy, jako sůl sodná . a draselná, a soli s terciárními aminy, jako s triethylaminem, N-ethylpiperidinem, N,N-. -dimethylanilinem a N-methylmorfolinem. Reakce se provádí při teplotě pohybující se zhruba od 0 do 50 °C, obvykle zhruba od 0 do· 25 °C. Doba potřebná k dokončení reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako je koncentrace reakčních složek a reaktivita reakčních · činidel.
V případě halogenidů reaguje jodid rychleji než bromid, který zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu . je v praxi někdy výhodné přidat k reakční směsi až 1 molekvivalent jodidu alkalického kovu, což má za následek urychlení reakce. S plným zřetelem na shora uvedené faktory se obvykle používají reakční doby pohybující se od 1 zhruba do 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce ll jsou kyselé a tvoří soli s bazickými činidly. Zmí něné soli je možno připravovat stadardními postupy, jako smísením kyselé a zásadité složky, obvykle v molárním poměru 1 : : 1, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, tak, jak je to pro ten který případ vhodné. Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků lyofilizací, tak jak je to pro daný případ vhodné. Bazickými činidly, která se účelně používají к přípravě solí, jsou činidla jak organického, tak anorganického charakteru. Mezi tato činidla náležejí amoniak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady takovýchto bází se uvádějí primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5 diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako kalciumhydrid a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličiťan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako 2-ethylhexanoát sodný.
Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce II jsou soli sodné, soli draselné a soli s triethylaminem.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I účinnými inhibitory mikrobiálních /З-laktamáz a zvyšují antibakteriální účinnost β-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů] proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím β-laktamázu.
Schopnost shora uvedených sloučenin obecného vzorce I zvyšovat účinnost /3-laktamového antibiotika je možno prokázat testy, při nichž se měří minimální inhibiční koncentrace daného antibiotika samotného a minimální inhibiční koncentrace samotné sloučeniny obecného vzorce I. Tyto hodnoty minimálních inhibičních koncentrací se pak porovnávají s hodnotami minimálních inhibičních koncentrací naměřených u kombinace daného antibiotika a sloučeniny obecného vzorce I. Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než bylo možno předpokládat na základě znalostí hodnot účinností jednotlivých komponent, hovoří se o zvýšení účinnosti. Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací těchto kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v „Manuál of Clinical Microbiology“, ed. Lenet te, Spaulding a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.
Sloučeniny obecného vzorce I zvyšují in vivo antibakteriální účinnost |3-laktamových antibiotik, tzn., že snižují množství antibiotika, které je potřebné к ochraně myší proti jinak smrtelnému inokulu určité bakterie produkující /3-laktamázu.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I zvyšovat účinnost /З-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím >laktamázu činí tyto sloučeniny cennými a použitelnými к současné aplikaci spolu s /3-laktamovýin antlbiotikem při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bakteriálních infekcí je možno zmíněnou sloučeninu obecného vzorce I smísit s /3-laktamovým antlbiotikem a tato dvě činidla tedy aplikovat současně. Alternativně je možno uvedenou sloučeninu obecného vzorce I aplikovat separátně během léčby β-laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného vzorce I před zahájením léčby /З-laktamovým antibiotikem.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I к zvyšování účinnosti /З-laktamového antibiotika, se směs sloučeniny obecného vzorce I s /З-laktamovým antibiotikem podává s výhodou ve formě prostředku obsahujícího standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, β-laktamové antibiotikum a sloučeninu obecného vzorce I normálně obsahuje cca 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného nosiče.
Při použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s /З-laktamovým antibiotikem, je možno zmíněné sloučeniny aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně.
I když konečné rozhodnutí o dávkování používaném u člověka je věcí ošetřujícího lékaře, pohybuje se poměr denních dávek sloučenin obecného vzorce I a /3-laktamového antibiotika normálně v rozmezí zhruba od 1 : 3 do 3 : 1. Při použití sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s /3-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti a denní dávka při parenterálním podání se pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do 400 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto hodnoty jsou pochopitelně pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí používat dávky mimo výše zmíněná rozmezí.
Typická /З-laktamová antibiotika, s nimiž je možno souběžně podávat sloučeniny obecného vzorce I, jsou uvedena níže.
Odborníkům je jasné, že některé z výše uvedených /З-laktamových derivátů jsou účinné jak při orálním, tak parenterálním podání, zatímco jiné z těchto látek jsou účinné pouze při podání parenterálním. Pokud se tedy sloučenina obecného vzorce I má použít současně (tj. ve směsi) s /?--aktamovým antibiotikem, které je účinné pouze při parenterální aplikaci, je třeba použít kombinovaný prostředek vhodný k paření erálnímu podání. Pokud se sloučenina Obecného· vzorce I má použít současně (ve směsi) s /3-aktamovým antibiotikem, které je účinné jak při orálním, tak i parenterálním podání, je možno tuto směs účinných látek upravovat buď na prostředky k orálnímu podání, nebo na prostředky k podání parenterálnímu. Mimoto je možno orálně aplikovat prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a současně parenterálně aplikovat β-laktamové antibiotikum. Je pochopitelně rovněž možno aplikovat prostředek obsahující sloučeninu . obecného vzorce I parenterálně a souběžně orálně aplikovat /--laktamové antibiotikum.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Nukleární magnetické resonanční spektrum (NMR spektrum) bylo měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu (CDCI3) a polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetramethylsilanu nebo 2,2--limethyl-2-silapentan-5-sulfonátu. Tvary signálů se popisují zkratkami s následujícími významy:
s = singlet q = kvartet m = multiplet.
Příklad
Sulfon pivaloyloxymethyl-6/3-hydroxymethylpenicilanátu
K roztoku 1,0 g sodné soli sulfonu 6/3-hydrGxymethylpenicilanové kyseliny v 10 mililitrech dimethylformamidu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 0,52 ml chlormethylpivalátu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do· směsi vody a ethylacetátu, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 100 mililitry vody a pak třikrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,1 g žádaného' produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13):
1,27 (s, 9H),
1,42 (s, 3H),
1,6 (s, 3H),
2,9 (široký s. 1H1.
4,2 (m, 3H), '
4,58 (s, 1H),
4,75 (m, 1H) a
5,82 (ABq, 2H, 8л— ÓB = 16Hz).
Claims (2)
- pRedmět vynalezu1. Způsob výroby esterů 6/J-hyddoxyalkylpenicilanové kyseliny, 'obecného vzorce IH) ve kterémZ znamená alkanoyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sůl sloučeniny vzorce II (II) s bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceX—Z ve kterémZ má shora uvedený význam aX znamená atom halogenu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorceX—Z kdeX má význam jako v bodu 1 aZ znamená pivaloyloxymethylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS814222A CS219292B2 (en) | 1979-10-22 | 1981-06-05 | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/086,864 US4287181A (en) | 1979-10-22 | 1979-10-22 | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| CS807098A CS219291B2 (en) | 1979-10-22 | 1980-10-20 | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid |
| CS814222A CS219292B2 (en) | 1979-10-22 | 1981-06-05 | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219292B2 true CS219292B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=22201393
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807098A CS219291B2 (en) | 1979-10-22 | 1980-10-20 | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid |
| CS814222A CS219292B2 (en) | 1979-10-22 | 1981-06-05 | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807098A CS219291B2 (en) | 1979-10-22 | 1980-10-20 | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287181A (cs) |
| JP (2) | JPS5665892A (cs) |
| KR (1) | KR840000797B1 (cs) |
| AR (1) | AR227164A1 (cs) |
| AT (2) | AT369372B (cs) |
| AU (1) | AU519578B2 (cs) |
| BE (1) | BE885812A (cs) |
| BG (2) | BG35189A3 (cs) |
| CA (2) | CA1144159A (cs) |
| CH (2) | CH646175A5 (cs) |
| CS (2) | CS219291B2 (cs) |
| DD (1) | DD154542A5 (cs) |
| DE (1) | DE3039504C2 (cs) |
| DK (1) | DK389480A (cs) |
| ES (1) | ES496166A0 (cs) |
| FI (1) | FI71156C (cs) |
| FR (1) | FR2467852A1 (cs) |
| GB (3) | GB2061930B (cs) |
| GR (1) | GR70714B (cs) |
| GT (1) | GT198065892A (cs) |
| HU (1) | HU183236B (cs) |
| IE (3) | IE51026B1 (cs) |
| IL (1) | IL61307A (cs) |
| IN (1) | IN154918B (cs) |
| IT (1) | IT1149259B (cs) |
| LU (1) | LU82880A1 (cs) |
| MX (1) | MX6094E (cs) |
| NL (1) | NL183358C (cs) |
| NO (1) | NO159019C (cs) |
| NZ (1) | NZ195307A (cs) |
| PH (5) | PH16219A (cs) |
| PL (2) | PL129638B1 (cs) |
| PT (1) | PT71946B (cs) |
| RO (2) | RO81225B (cs) |
| SE (1) | SE451455B (cs) |
| SU (2) | SU1122227A3 (cs) |
| YU (2) | YU41743B (cs) |
| ZA (1) | ZA806452B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49768B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| GB2076812A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-09 | Ciba Geigy Ag | Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use |
| US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| JPS58109490A (ja) * | 1981-12-21 | 1983-06-29 | Sankyo Co Ltd | ペニシリン誘導体 |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4427678A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors |
| RO87705A (ro) * | 1982-01-11 | 1985-10-31 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 6-aminoalchilpenicilanic 1,1-dioxid |
| US4377590A (en) * | 1982-05-10 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| US4502990A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4499017A (en) * | 1983-06-06 | 1985-02-12 | Pfizer Inc. | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives |
| US4588527A (en) * | 1983-06-06 | 1986-05-13 | Pfizer Inc. | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
| DD247677A5 (de) * | 1984-01-30 | 1987-07-15 | ������@���Kk�� | Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylenpenicillan- und 6-(subst.)-hydroxymehtylpenicillansaeure und deren derivaten |
| EP0150984B1 (en) * | 1984-01-30 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| US4826833A (en) * | 1984-01-30 | 1989-05-02 | Pfizer Inc. | 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| US4503040A (en) * | 1984-02-27 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4847247A (en) * | 1984-07-30 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4590073A (en) * | 1984-10-22 | 1986-05-20 | Pfizer Inc. | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds |
| US4591459A (en) * | 1984-12-03 | 1986-05-27 | Pfizer Inc. | Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4675186A (en) | 1985-04-18 | 1987-06-23 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| US4762921A (en) * | 1985-04-18 | 1988-08-09 | Pfizer Inc. | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives |
| US4613462A (en) * | 1985-07-02 | 1986-09-23 | Pfizer, Inc. | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds |
| US4782050A (en) * | 1987-01-27 | 1988-11-01 | Pfizer Inc. | 6-beta(substituted)-(S)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
| ES2031589T3 (es) * | 1987-01-27 | 1992-12-16 | Pfizer Inc. | Acidos 6-beta-(sustituyente)-(s)-hidroximetil-penicilanicos y sus derivados. |
| US6395726B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-05-28 | American Cyanamid Company | 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| CA2528065A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
| EP2123657B1 (en) * | 2007-03-09 | 2012-11-21 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Method for producing 6-hydroxyethylpenam compound |
| CN109422765B (zh) * | 2017-09-05 | 2020-08-28 | 香港理工大学深圳研究院 | C类β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5749555B2 (cs) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| US4053468A (en) * | 1976-02-25 | 1977-10-11 | Smithkline Corporation | Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins |
| US4093625A (en) * | 1976-08-09 | 1978-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins |
| US4123539A (en) * | 1977-12-29 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | 6-Ethylpenicillanic acid |
| US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
| JPS5598186A (en) * | 1979-01-10 | 1980-07-25 | Beecham Group Ltd | Manufacture of penicillin derivative |
| GB2076812A (en) * | 1980-05-22 | 1981-12-09 | Ciba Geigy Ag | Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use |
-
1979
- 1979-10-22 US US06/086,864 patent/US4287181A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-12 DK DK389480A patent/DK389480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-10-08 IN IN736/DEL/80A patent/IN154918B/en unknown
- 1980-10-11 GR GR63135A patent/GR70714B/el unknown
- 1980-10-16 GB GB33342A patent/GB2061930B/en not_active Expired
- 1980-10-17 GT GT198065892A patent/GT198065892A/es unknown
- 1980-10-20 YU YU2676/80A patent/YU41743B/xx unknown
- 1980-10-20 JP JP14677480A patent/JPS5665892A/ja active Granted
- 1980-10-20 CS CS807098A patent/CS219291B2/cs unknown
- 1980-10-20 DE DE3039504A patent/DE3039504C2/de not_active Expired
- 1980-10-20 CA CA000362762A patent/CA1144159A/en not_active Expired
- 1980-10-20 IL IL61307A patent/IL61307A/xx unknown
- 1980-10-20 AR AR282932A patent/AR227164A1/es active
- 1980-10-20 AT AT0518580A patent/AT369372B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 SE SE8007354A patent/SE451455B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-20 NZ NZ195307A patent/NZ195307A/en unknown
- 1980-10-20 PH PH24748A patent/PH16219A/en unknown
- 1980-10-21 BE BE0/202544A patent/BE885812A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 IE IE2174/80A patent/IE51026B1/en unknown
- 1980-10-21 AU AU63548/80A patent/AU519578B2/en not_active Ceased
- 1980-10-21 NO NO803136A patent/NO159019C/no unknown
- 1980-10-21 PT PT71946A patent/PT71946B/pt unknown
- 1980-10-21 HU HU802552A patent/HU183236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 PL PL1980235907A patent/PL129638B1/pl unknown
- 1980-10-21 ZA ZA00806452A patent/ZA806452B/xx unknown
- 1980-10-21 BG BG049416A patent/BG35189A3/xx unknown
- 1980-10-21 SU SU802999190A patent/SU1122227A3/ru active
- 1980-10-21 IE IE293/85A patent/IE51027B1/en unknown
- 1980-10-21 PL PL1980227420A patent/PL129534B1/pl unknown
- 1980-10-21 MX MX809112U patent/MX6094E/es unknown
- 1980-10-21 KR KR1019800004041A patent/KR840000797B1/ko not_active Expired
- 1980-10-21 FI FI803311A patent/FI71156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-21 IE IE2229/85A patent/IE51028B1/en unknown
- 1980-10-21 FR FR8022477A patent/FR2467852A1/fr active Granted
- 1980-10-21 BG BG061372A patent/BG38639A3/xx unknown
- 1980-10-21 IT IT25488/80A patent/IT1149259B/it active
- 1980-10-22 RO RO102404A patent/RO81225B/ro unknown
- 1980-10-22 ES ES496166A patent/ES496166A0/es active Granted
- 1980-10-22 NL NLAANVRAGE8005810,A patent/NL183358C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 LU LU82880A patent/LU82880A1/fr unknown
- 1980-10-22 DD DD80224691A patent/DD154542A5/de unknown
- 1980-10-22 CH CH788180A patent/CH646175A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 RO RO108549A patent/RO86176B/ro unknown
-
1981
- 1981-06-05 CS CS814222A patent/CS219292B2/cs unknown
- 1981-08-26 SU SU813325756A patent/SU1026654A3/ru active
- 1981-11-06 PH PH26451A patent/PH18316A/en unknown
- 1981-11-06 PH PH26450A patent/PH17458A/en unknown
- 1981-11-06 PH PH26448A patent/PH17315A/en unknown
- 1981-11-06 PH PH26449A patent/PH17317A/en unknown
-
1982
- 1982-01-13 AT AT0010882A patent/AT374479B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-17 CA CA000418062A patent/CA1163924A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-03-21 YU YU671/83A patent/YU42075B/xx unknown
- 1983-06-21 GB GB08316829A patent/GB2128986B/en not_active Expired
- 1983-06-21 GB GB08316830A patent/GB2129421B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-06 CH CH1089/84A patent/CH647242A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-06 JP JP61024914A patent/JPS61178988A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219292B2 (en) | Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid | |
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| IE47079B1 (en) | Penicillanic acid s-oxide derivatives | |
| US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
| US4256733A (en) | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors | |
| FI71739B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna | |
| US4420426A (en) | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| US4432970A (en) | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| US4356174A (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| KR840000795B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬 페니실란산 에스테르의 제조방법 | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| US4656263A (en) | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4518530A (en) | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
| US4705784A (en) | Cephem compounds | |
| US4517126A (en) | Penicillanic acid derivative | |
| KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR810002025B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 |