CS219292B2 - Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid - Google Patents

Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid Download PDF

Info

Publication number
CS219292B2
CS219292B2 CS814222A CS422281A CS219292B2 CS 219292 B2 CS219292 B2 CS 219292B2 CS 814222 A CS814222 A CS 814222A CS 422281 A CS422281 A CS 422281A CS 219292 B2 CS219292 B2 CS 219292B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
beta
compound
compounds
Prior art date
Application number
CS814222A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael S Kellog
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS814222A priority Critical patent/CS219292B2/cs
Publication of CS219292B2 publication Critical patent/CS219292B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/74—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with carbocyclic rings directly attached to the carboxamido radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby esterů 6|S-hydroxymethylpenicilanové kyseliny. Tyto nové sloučeniny jsou užitečné jako inhibitory /l-laktamázy.
Jednu z nejznámějších a široce používaných skupin antibakteriálních činidel tvoří skupina látek známých jako antibiotika β-laktamového typu. Tyto sloučeniny jsou charakteristické tím, že obsahují jádro sestávající z 2-azetidinonového (/3-laktamového) kruhu nakondenzovaného buď na thiazolidinový, nebo dihydro-l,3-thiazinový kruh. Pokud jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro kruh dihydrothiazinový, označují se tyto sloučeniny jako cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů, které se obvykle používají v klinické praxi, se uvádějí benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymethylpenicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin, typickými příklady obvyklých cefalosporinů jsou cefalotin, cefalexin a cefazolin.
Vzdor širokému používání a obecnému přijetí /3-laktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických činidel mají však tyto látky hlavní nevýhodu v tom, že určité látky této skupiny nejsou účinné proti určitým mikroorganismům. Panuje názor, že v četných případech je tato rezistence určitého mikroorganismu na dané β-laktamové antibiotikum způsobena tím, že mikroorganismus produkuje /З-laktamázu. Posledně zmíněnými sloučeninami jsou enzymy, které štěpí /З-laktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriální účinnost. Určité látky jsou však nicméně schopny inhibovat 0-laktamázu a v případě, že se inhibitor /3-laktamázy použije v kombinaci s penicilinem, nebo cefalosporinem, může dojít ke zlepšení nebo zvýšení antibakteriální účinnosti penicilinu nebo cefalosporinů proti určitým mikroorganismům produkujícím /3-laktamázu. O zvýšení antibakteriální účinnosti se hovoří tehdy, je-li antibakteriální účinnost kombinace látky inhibující β-laktamázu a /З-laktamového antibiotika výrazně vyšší než součet antibakteriálních účinností individuálních komponent proti mikroorganismům produkujícím /Maktamázu.
Vynález se týká .způsobu výroby esterů 6/T-hydroxymethylpenicilanové kyseliny snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto sloučeniny jsou mocnými inhibitory mikrobiálních /Maktamáz a zvyšují účinnost (S-laktamových antibiotik.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora zmíněné snad no hydrolyzovatelné estery 6/?-hydroxymethylpenicilanové kyseliny společně s určitými /—aktamovými antibiotiky, jakož i způsob zvyšování účinnosti určitých /3-laktamových antibiotik jejich kombinováním s výše uvedenými snadno hydrolyzovatelnýml estery 6/í-hhdroxymnthylpenicilanové kyseliny.
Di Ninno a spol. [viz J. Org. Chem. 42, 2960 [1977]] popsali syntézu 6/3-hydroyyalkylpenicilanových kyselin a odpovídajících benzylesterů jako potenciálních antii bakteriálních činidel a užitečných meziproduktů.
6-Ethylpenicilanová kyselina a její sulfoyidový derivát jsou chráněny jako antibiotika v americkém patentním spisu č. 4 123 539.
6<aiHydroyy penicilanová kyselina a její estery byly již připraveny z 6-diazopenicii lanové kyseliny a odpovídajících esterů [viz J. Org. Chem. 39, 1444 [1974J].
Americký patentní spis č. 4 143 046 popisuje 6/--ub'stituované sulfonyloyypenicilanové kyseliny jako antibakteriální činidla.
Předmětem vynálezu je způsob výroby esterů 6/3-hydrooymnthylpenicilanové kyseliny obecného vzorce I
Z znamená aikanoyloyymethyiovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sůl sloučeniny vzorce II
s bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X—Z ve kterém
Z má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu.
Shora zmíněná reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek.
Nejvýhodnější sloučeninou vyráběnou způsobem podle vynálezu je látka shora uve deného obecného vzorce I, ve kterém Z znamená pivaloyloyymethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvlášť užitečné k zvyšování účinnosti /J-laktamových antibiotik u savců, což se provádí tak, že se . .zmíněnému subjektu současně podá sloučenina obecného vzorce I v množství zvyšujícím účinnost £3laktamového antibiotika, a /Maktamové antibiotikum.
Výhodnými /3-aktamovými .antibiotiky, jejichž antibiotickou účinnost je možno zvyšovat pomocí esterů vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou
6- [2-fenylacetamido] penicilanová kyselina 6-(2lfenoyyacetamiro) penicilanová kyselina, 6- (2-fenylpropionamido) penicilanová kyselina,
6- (D-2-amino-2-leny lacetamido) penicilanová kyselina,
6-[D-2 -amino-2i (4-hydr oyyfenyl j acetami^jp^icilanová kyselina,
6- [ Di2-aminoi2- (1,4-cykloheyadienyl jacetamido] penicilanová kyselina,
6- [ 1-ammocykloheyankarboyamido ] penicilanová kyselina,
6-[ 2-karboyyi2if enylacetamido j penicilanová kyselina,
6- [ 2l.karboxyl2l (3-thienyl) acetamido ] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- ( 4-ethylpiperazinl2,3-dion-llkarSoУl amido) -2·-fenylacetamido] penicilanová kyselina,
6-[ D-2-(4hhydr oyy-l,5-naftyridin-3-karboyamido) i2-fenylacetamido ] penicilanová kyselina,
6- (D-2-sulf o-2-fenylacetamido:] penicilanová kyselina,
6- ( D-2-sulf oaminol2lfenyl'acttamiro) penicilanová kyselina,
6- [ D-2- (imldazolidinl2-on-llkarSoyamido) -2-fenylacetamido ] penicilanová kyselina,
6- [ D-2- [ 3-methylsulfonylimidazolidm-2-oni lllkarSoyamiro]l2lf enylacetamido] penicilanová kyselina,
6- [ [ hexahydro-lH-azepin-l-yl ]methylenamino] penicilanová kyselina, acetoyymethyli6i [ 2-.fenylacetamido) penicilanát, acetoyymethyli6i (D-2-amino-2-fenylaceti amido ] penicilanát, acetoyymethyli6- [ D-2-aminoi2- (4ihydroyyi fenyí) acetamido ] penicilanát, pivaloyloyymethyli6- ( 2-fenylacetamido) penicilanát, pivaloyloyymethyl-6-(D-2iainmo-2-f enylacetamido ) penicilanát, pivaloyloyynethyl-6l[D-2lamino-2l( 4ihydi r oyyfenyl ] acetamido ] penicilanát,
1- [ ethoyykarbonyloxy ] ethyl-6- (2-fenylacetamido] penicilanát,
1- [ ethoxykarbonyloyy ] ethyl-6- (D^-amino-2-fenylacetami(ro) penicilanát,
1- [ethoyykarbonyloxy) ethylů- [D^-aminoi2-(4ihydroyyfenyl jacetamido ] penicilanát, 3lftaliryll6l (2-f erylacetanido) penicilanát,
3-f t alidy 1-6- (L)- 2-amin co—-feny la cetéimid o) penicilanát,
3-ftalidy 1-6-[ D-2-amino-2f (4-hydroxyfenyl ] acetamido ] penicilanát,
6- (2-fenoxykarbony 1 -2-f enylacetamido) penicilanová kyselina,
6- (.2ftolyloxykarbonylf2ff enylacetamido ] penicilanová kyselina,
6-[2-(5-indanyloxykarbonyl)-2-fenylacetamído] penicilanová kyselina,
6- [ 2-f enoxykarbonyl-2- (3-thienyl) acetamido·] penicilanová kyselina,
6- [ 2-tolyloxykarbonylf2f (3-thienyl ] acetamido] penicilanová kyselina,
6-['2--5--ndanyloxykarbonyl )-2-( 3-thienyl )acetamido [penicilanová kyselina,
6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicilanová kyselina,
7- (2-( 2-thienyl) acetamido ] cefalosporanová kyselina,
7-[2-(1-tetrazolyl) aoetamido]-3-(2-( 5-methylfl,3,4-thiadi'azolyl) thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcef alosporanová kyselina,
7-(D-2-formyloxy-f2fenylacetamido)f3-
- [ 5- (1-methyltetrazolyl ] thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina,
7- (D-2-amino-2-fenylacefamido) deacetoxymethylcefalosporanová kyselina, 7fαfmethoxyf7 - [ 2- (2-thienyl [acetamido ] -3-karbamoyloxymethylf3fdeacetoxymef thylcefalosporanová kyselina,
7-(2-kyanacetamido;)cefalosporanová kyselina,
7- (0-2--^11^^----6^+31:(^11^0) -3-[5-
- (1-me thyltetrazolyl ] thiomethyl ] -3-deacetoxymethylcefalosporanová kyselina,
7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenylacetamido) deacetoxycefalosporanová kyselina,
7-(2-( 4-pyri dy lthi o) acetamido] cefalosporanová kyselina,
7- [ D-2-ainino-2-(1,4-cyklohexadienyl )acetarnido] cefalosporanová kyselina,
7- (0-2-3111010----6^17131^3101(:10) cefalosporanová kyselina,
7- [ D- (—) -a- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido j -w- (4-hydroxyfenyl) acetamido--3-[ (l-methyl-l,2,3,44^^zol-5-yl) thiomethyl ^3-cef em^-karboxylová kyselina,
7- (D-2-a min ο--^η у1э c eea mido)-3-сЫсг-3fcefemf4-kαrbo·xylová kyselina,
7- [ 2- (2-amino-4-thi'azolyl ] -2- (methoxyimino) acetamido ] cefalosporanová kyselina, [ 6R,7R-f!-karbamoyloxymethylf7f (2Z )-2-methoxyimino- (2-furyl )acetamidocef-3-em-4-karboxylát ],
7- [ 2- (2-aminot'hiazol-4-yl) acetamido ] -3- [ (/l+dimeehylaminoethyl-lH-totrazol-5-у1Л1йо) methyl ] cef-3-emf4-karboxylOf vá kyselina, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Alkanoyloxymethylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, ve významu symbolu Z, představuje esterotvorný zbytek snadno· hydrolyzovatelný ln vivo. Jedná se o skupinu teo reticky odvozenou od alkoholu obecného vzorce Z—OH, takže seskupení COOZ ve sloučenině obecného vzorce l představuje esterové seskupení. Mimoto má zbytek ve významu symbolu Z takový charakter, že seskupení COOZ se snadno· štěpí in vivo za uvolnění volné karboxylové skupiny (COOH).
Symbol Z tedy představuje takovou skupinu, že vystaví-li se sloučenina obecného vzorce l působení krve nebo tkáně savce, vznikne snadno odpovídající volná kyselina, tj. sloučenina obecného vzorce l, v němž symbol Z je nahrazen vodíkem. Takovéto skupiny ve významu symbolu Z jsou v oblasti chemie penicilinů známé. Ve . většině případů tyto skupiny zlepšují absorpční charakteristiky penicilinového derivátu. Kromě toho má být zbytek ve významu symbolu Z takového charakteru, že sloučenině obecného vzorce l propůjčuje farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti, a že při štěpení in vivo umožňuje uvolnění farmaceuticky upotřebitelných fragmentů.
Sloučeniny obecného vzorce l je obecně možno připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce ll esteriíikací. Volba konkrétní esterifikační metody bude přirozeně záviset na přesné struktuře fstorotvorného zbytku, odborníkům však nebude výběr vhodné metody činit potíží.
Výchozími halogenidy obecného vzorce X—Z se míní příslušné deriváty chloru, bromu a jodu. Reakce se . účelně provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce ll rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v N.Ndimethylformamidu, načež se přidá cca 1 molekvivalent halogenidu. Po prakticky úplném ukončení reakce se produkt izoluje standardním způsobem. Často postačuje pouhé zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickým .rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pak izolace· produktu odpařením rozpouštědla. Obvykle používanými ' solemi výchozích látek jsou soli s alkalickými kovy, jako sůl sodná . a draselná, a soli s terciárními aminy, jako s triethylaminem, N-ethylpiperidinem, N,N-. -dimethylanilinem a N-methylmorfolinem. Reakce se provádí při teplotě pohybující se zhruba od 0 do 50 °C, obvykle zhruba od 0 do· 25 °C. Doba potřebná k dokončení reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako je koncentrace reakčních složek a reaktivita reakčních · činidel.
V případě halogenidů reaguje jodid rychleji než bromid, který zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu . je v praxi někdy výhodné přidat k reakční směsi až 1 molekvivalent jodidu alkalického kovu, což má za následek urychlení reakce. S plným zřetelem na shora uvedené faktory se obvykle používají reakční doby pohybující se od 1 zhruba do 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce ll jsou kyselé a tvoří soli s bazickými činidly. Zmí něné soli je možno připravovat stadardními postupy, jako smísením kyselé a zásadité složky, obvykle v molárním poměru 1 : : 1, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, tak, jak je to pro ten který případ vhodné. Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků lyofilizací, tak jak je to pro daný případ vhodné. Bazickými činidly, která se účelně používají к přípravě solí, jsou činidla jak organického, tak anorganického charakteru. Mezi tato činidla náležejí amoniak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady takovýchto bází se uvádějí primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5 diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako kalciumhydrid a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličiťan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako 2-ethylhexanoát sodný.
Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce II jsou soli sodné, soli draselné a soli s triethylaminem.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou sloučeniny obecného vzorce I účinnými inhibitory mikrobiálních /З-laktamáz a zvyšují antibakteriální účinnost β-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů] proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím β-laktamázu.
Schopnost shora uvedených sloučenin obecného vzorce I zvyšovat účinnost /3-laktamového antibiotika je možno prokázat testy, při nichž se měří minimální inhibiční koncentrace daného antibiotika samotného a minimální inhibiční koncentrace samotné sloučeniny obecného vzorce I. Tyto hodnoty minimálních inhibičních koncentrací se pak porovnávají s hodnotami minimálních inhibičních koncentrací naměřených u kombinace daného antibiotika a sloučeniny obecného vzorce I. Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než bylo možno předpokládat na základě znalostí hodnot účinností jednotlivých komponent, hovoří se o zvýšení účinnosti. Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací těchto kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v „Manuál of Clinical Microbiology“, ed. Lenet te, Spaulding a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.
Sloučeniny obecného vzorce I zvyšují in vivo antibakteriální účinnost |3-laktamových antibiotik, tzn., že snižují množství antibiotika, které je potřebné к ochraně myší proti jinak smrtelnému inokulu určité bakterie produkující /3-laktamázu.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I zvyšovat účinnost /З-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím >laktamázu činí tyto sloučeniny cennými a použitelnými к současné aplikaci spolu s /3-laktamovýin antlbiotikem při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména člověka. Při léčbě bakteriálních infekcí je možno zmíněnou sloučeninu obecného vzorce I smísit s /3-laktamovým antlbiotikem a tato dvě činidla tedy aplikovat současně. Alternativně je možno uvedenou sloučeninu obecného vzorce I aplikovat separátně během léčby β-laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného vzorce I před zahájením léčby /З-laktamovým antibiotikem.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I к zvyšování účinnosti /З-laktamového antibiotika, se směs sloučeniny obecného vzorce I s /З-laktamovým antibiotikem podává s výhodou ve formě prostředku obsahujícího standardní farmaceutické nosiče nebo ředidla. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič, β-laktamové antibiotikum a sloučeninu obecného vzorce I normálně obsahuje cca 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky upotřebitelného nosiče.
Při použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s /З-laktamovým antibiotikem, je možno zmíněné sloučeniny aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně.
I když konečné rozhodnutí o dávkování používaném u člověka je věcí ošetřujícího lékaře, pohybuje se poměr denních dávek sloučenin obecného vzorce I a /3-laktamového antibiotika normálně v rozmezí zhruba od 1 : 3 do 3 : 1. Při použití sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s /3-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti a denní dávka při parenterálním podání se pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do 400 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto hodnoty jsou pochopitelně pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí používat dávky mimo výše zmíněná rozmezí.
Typická /З-laktamová antibiotika, s nimiž je možno souběžně podávat sloučeniny obecného vzorce I, jsou uvedena níže.
Odborníkům je jasné, že některé z výše uvedených /З-laktamových derivátů jsou účinné jak při orálním, tak parenterálním podání, zatímco jiné z těchto látek jsou účinné pouze při podání parenterálním. Pokud se tedy sloučenina obecného vzorce I má použít současně (tj. ve směsi) s /?--aktamovým antibiotikem, které je účinné pouze při parenterální aplikaci, je třeba použít kombinovaný prostředek vhodný k paření erálnímu podání. Pokud se sloučenina Obecného· vzorce I má použít současně (ve směsi) s /3-aktamovým antibiotikem, které je účinné jak při orálním, tak i parenterálním podání, je možno tuto směs účinných látek upravovat buď na prostředky k orálnímu podání, nebo na prostředky k podání parenterálnímu. Mimoto je možno orálně aplikovat prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a současně parenterálně aplikovat β-laktamové antibiotikum. Je pochopitelně rovněž možno aplikovat prostředek obsahující sloučeninu . obecného vzorce I parenterálně a souběžně orálně aplikovat /--laktamové antibiotikum.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Nukleární magnetické resonanční spektrum (NMR spektrum) bylo měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu (CDCI3) a polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetramethylsilanu nebo 2,2--limethyl-2-silapentan-5-sulfonátu. Tvary signálů se popisují zkratkami s následujícími významy:
s = singlet q = kvartet m = multiplet.
Příklad
Sulfon pivaloyloxymethyl-6/3-hydroxymethylpenicilanátu
K roztoku 1,0 g sodné soli sulfonu 6/3-hydrGxymethylpenicilanové kyseliny v 10 mililitrech dimethylformamidu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 0,52 ml chlormethylpivalátu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do· směsi vody a ethylacetátu, ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 100 mililitry vody a pak třikrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,1 g žádaného' produktu ve formě oleje.
NMR spektrum (CDC13):
1,27 (s, 9H),
1,42 (s, 3H),
1,6 (s, 3H),
2,9 (široký s. 1H1.
4,2 (m, 3H), '
4,58 (s, 1H),
4,75 (m, 1H) a
5,82 (ABq, 2H, 8л— ÓB = 16Hz).

Claims (2)

  1. pRedmět vynalezu
    1. Způsob výroby esterů 6/J-hyddoxyalkylpenicilanové kyseliny, 'obecného vzorce I
    H) ve kterém
    Z znamená alkanoyloxymethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sůl sloučeniny vzorce II (II) s bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    X—Z ve kterém
    Z má shora uvedený význam a
    X znamená atom halogenu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce
    X—Z kde
    X má význam jako v bodu 1 a
    Z znamená pivaloyloxymethylovou skupinu.
CS814222A 1979-10-22 1981-06-05 Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid CS219292B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS814222A CS219292B2 (en) 1979-10-22 1981-06-05 Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/086,864 US4287181A (en) 1979-10-22 1979-10-22 Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors
CS807098A CS219291B2 (en) 1979-10-22 1980-10-20 Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid
CS814222A CS219292B2 (en) 1979-10-22 1981-06-05 Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219292B2 true CS219292B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=22201393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807098A CS219291B2 (en) 1979-10-22 1980-10-20 Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid
CS814222A CS219292B2 (en) 1979-10-22 1981-06-05 Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807098A CS219291B2 (en) 1979-10-22 1980-10-20 Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4287181A (cs)
JP (2) JPS5665892A (cs)
KR (1) KR840000797B1 (cs)
AR (1) AR227164A1 (cs)
AT (2) AT369372B (cs)
AU (1) AU519578B2 (cs)
BE (1) BE885812A (cs)
BG (2) BG38639A3 (cs)
CA (2) CA1144159A (cs)
CH (2) CH646175A5 (cs)
CS (2) CS219291B2 (cs)
DD (1) DD154542A5 (cs)
DE (1) DE3039504C2 (cs)
DK (1) DK389480A (cs)
ES (1) ES496166A0 (cs)
FI (1) FI71156C (cs)
FR (1) FR2467852A1 (cs)
GB (3) GB2061930B (cs)
GR (1) GR70714B (cs)
GT (1) GT198065892A (cs)
HU (1) HU183236B (cs)
IE (3) IE51027B1 (cs)
IL (1) IL61307A (cs)
IN (1) IN154918B (cs)
IT (1) IT1149259B (cs)
LU (1) LU82880A1 (cs)
MX (1) MX6094E (cs)
NL (1) NL183358C (cs)
NO (1) NO159019C (cs)
NZ (1) NZ195307A (cs)
PH (5) PH16219A (cs)
PL (2) PL129534B1 (cs)
PT (1) PT71946B (cs)
RO (2) RO81225B (cs)
SE (1) SE451455B (cs)
SU (2) SU1122227A3 (cs)
YU (2) YU41743B (cs)
ZA (1) ZA806452B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE49768B1 (en) * 1979-05-21 1985-12-11 Leo Pharm Prod Ltd 6beta-halopenicillanic acid derivatives
GB2076812A (en) * 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use
US4444687A (en) * 1981-06-08 1984-04-24 Bristol-Myers Company 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
US4351840A (en) 1981-09-18 1982-09-28 Pfizer Inc. Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
JPS58109490A (ja) * 1981-12-21 1983-06-29 Sankyo Co Ltd ペニシリン誘導体
RO87705A (ro) * 1982-01-11 1985-10-31 Pfizer Inc,Us Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 6-aminoalchilpenicilanic 1,1-dioxid
US4452796A (en) * 1982-06-14 1984-06-05 Pfizer Inc. 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4502990A (en) * 1983-06-06 1985-03-05 Pfizer Inc. Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US4588527A (en) * 1983-06-06 1986-05-13 Pfizer Inc. Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
US4536393A (en) * 1983-06-06 1985-08-20 Pfizer Inc. 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
US4499017A (en) * 1983-06-06 1985-02-12 Pfizer Inc. Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
US4826833A (en) * 1984-01-30 1989-05-02 Pfizer Inc. 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
EP0150984B1 (en) * 1984-01-30 1991-09-11 Pfizer Inc. 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
ES8604972A1 (es) * 1984-01-30 1986-02-16 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de acidos 6-metilen-(sustituido) penicilanicos y derivados de los mismos.
US5015473A (en) * 1984-01-30 1991-05-14 Pfizer Inc. 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US4503040A (en) * 1984-02-27 1985-03-05 Pfizer Inc. 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4847247A (en) * 1984-07-30 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4590073A (en) * 1984-10-22 1986-05-20 Pfizer Inc. 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4591459A (en) * 1984-12-03 1986-05-27 Pfizer Inc. Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides
US4675186A (en) 1985-04-18 1987-06-23 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US4762921A (en) * 1985-04-18 1988-08-09 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US4613462A (en) * 1985-07-02 1986-09-23 Pfizer, Inc. 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4782050A (en) * 1987-01-27 1988-11-01 Pfizer Inc. 6-beta(substituted)-(S)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
ES2031589T3 (es) * 1987-01-27 1992-12-16 Pfizer Inc. Acidos 6-beta-(sustituyente)-(s)-hidroximetil-penicilanicos y sus derivados.
US6395726B1 (en) 1999-01-26 2002-05-28 American Cyanamid Company 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
CA2528065A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Pfizer Products Inc. Beta-lactamase inhibitor prodrug
ES2398258T3 (es) * 2007-03-09 2013-03-14 Otsuka Chemical Co., Ltd. Procedimiento para producir un compuesto 6-hidroxieltil penam
CN109422765B (zh) * 2017-09-05 2020-08-28 香港理工大学深圳研究院 C类β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5749555B2 (cs) * 1973-04-04 1982-10-22
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
US4053468A (en) * 1976-02-25 1977-10-11 Smithkline Corporation Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins
US4093625A (en) * 1976-08-09 1978-06-06 Massachusetts Institute Of Technology 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
US4272439A (en) * 1978-06-02 1981-06-09 Schering Corporation 6-(Substituted-hydroxymethylene penams)
JPS5598186A (en) * 1979-01-10 1980-07-25 Beecham Group Ltd Manufacture of penicillin derivative
GB2076812A (en) * 1980-05-22 1981-12-09 Ciba Geigy Ag Penam-dioxide compounds, processes for their manufacture, and their use

Also Published As

Publication number Publication date
AT369372B (de) 1982-12-27
NL8005810A (nl) 1981-04-24
FI71156B (fi) 1986-08-14
FI803311L (fi) 1981-04-23
BG38639A3 (en) 1986-01-15
AR227164A1 (es) 1982-09-30
FR2467852B1 (cs) 1983-10-07
PH17317A (en) 1984-07-20
PH16219A (en) 1983-08-09
GB2128986B (en) 1985-06-19
NO803136L (no) 1981-04-23
PH17458A (en) 1984-08-29
BG35189A3 (en) 1984-02-15
KR830004309A (ko) 1983-07-09
CH646175A5 (fr) 1984-11-15
IT8025488A0 (it) 1980-10-21
IE51027B1 (en) 1986-09-17
DK389480A (da) 1981-04-23
GB2129421A (en) 1984-05-16
GB8316829D0 (en) 1983-07-27
SU1026654A3 (ru) 1983-06-30
DD154542A5 (de) 1982-03-31
IE850293L (en) 1981-04-22
IN154918B (cs) 1984-12-22
RO81225A (ro) 1983-02-15
NO159019C (no) 1988-11-23
CA1144159A (en) 1983-04-05
GB8316830D0 (en) 1983-07-27
YU41743B (en) 1987-12-31
GB2129421B (en) 1984-11-14
GB2061930B (en) 1984-06-13
IL61307A (en) 1984-03-30
YU42075B (en) 1988-04-30
FI71156C (fi) 1986-11-24
PT71946B (en) 1981-08-31
US4287181A (en) 1981-09-01
CH647242A5 (fr) 1985-01-15
JPS5665892A (en) 1981-06-03
AU6354880A (en) 1981-04-30
IE852229L (en) 1981-04-22
MX6094E (es) 1984-11-12
JPS61178988A (ja) 1986-08-11
SE451455B (sv) 1987-10-12
IL61307A0 (en) 1980-12-31
KR840000797B1 (ko) 1984-06-12
AT374479B (de) 1984-04-25
CA1163924A (en) 1984-03-20
NO159019B (no) 1988-08-15
GR70714B (cs) 1983-01-18
RO86176A (ro) 1985-03-15
RO81225B (ro) 1983-02-28
NL183358B (nl) 1988-05-02
GB2061930A (en) 1981-05-20
PL235907A1 (cs) 1982-09-13
SU1122227A3 (ru) 1984-10-30
YU267680A (en) 1983-09-30
DE3039504C2 (de) 1984-10-11
PT71946A (en) 1980-11-01
FR2467852A1 (fr) 1981-04-30
PH17315A (en) 1984-07-20
IT1149259B (it) 1986-12-03
IE802174L (en) 1981-04-22
YU67183A (en) 1984-02-29
PL227420A1 (cs) 1982-08-30
JPS6135197B2 (cs) 1986-08-12
HU183236B (en) 1984-04-28
DE3039504A1 (de) 1981-04-30
ATA518580A (de) 1982-05-15
NL183358C (nl) 1988-10-03
ATA10882A (de) 1983-09-15
ES8204437A1 (es) 1982-05-01
IE51026B1 (en) 1986-09-17
ES496166A0 (es) 1982-05-01
IE51028B1 (en) 1986-09-17
GT198065892A (es) 1982-04-10
PL129534B1 (en) 1984-05-31
PH18316A (en) 1985-05-29
CS219291B2 (en) 1983-03-25
LU82880A1 (fr) 1981-06-04
AU519578B2 (en) 1981-12-10
BE885812A (fr) 1981-04-21
ZA806452B (en) 1981-10-28
GB2128986A (en) 1984-05-10
NZ195307A (en) 1984-08-24
PL129638B1 (en) 1984-05-31
SE8007354L (sv) 1981-04-23
RO86176B (ro) 1985-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219292B2 (en) Method of making the ester of the 6 beta-hydroxymethylpeniciline acid
US4234579A (en) Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE47079B1 (en) Penicillanic acid s-oxide derivatives
US4276285A (en) Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid
US4241050A (en) Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4256733A (en) Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
FI71739B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna
US4420426A (en) 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4260598A (en) Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
US4432970A (en) 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4356174A (en) Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5R)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
EP0083977A1 (en) 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor
KR840000795B1 (ko) 6β-하이드록시알킬 페니실란산 에스테르의 제조방법
US4656263A (en) 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer
EP0002927B1 (en) Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4518530A (en) 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors
KR820000740B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법
US4517126A (en) Penicillanic acid derivative
KR810002025B1 (ko) 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법