SU1122227A3

SU1122227A3 - Способ получени производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей

Info

Publication number: SU1122227A3
Application number: SU802999190A
Authority: SU
Inventors: Стефен Келлог Майкл
Original assignee: Пфайзер Инк.(Фирма)
Priority date: 1979-10-22
Filing date: 1980-10-21
Publication date: 1984-10-30
Also published as: AT369372B; NL8005810A; FI71156B; FI803311L; BG38639A3; AR227164A1; FR2467852B1; PH17317A; PH16219A; GB2128986B; NO803136L; PH17458A; BG35189A3; KR830004309A; CH646175A5; IT8025488A0; IE51027B1; DK389480A; GB2129421A; GB8316829D0

Abstract

Способ получени производных 6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы н (о) ш, 5 о .П g СООН где У - 1-окси-З-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы O-RI RZ-CH- где R - атом водорода, BJ. каноил, бензоил или аминобензоил; Rj - атом водорода, С -С -алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых основных солей, отличающийс тем, что в соединении формулы ч «н, . со Y О г1-, COOCHaCgHs где у имеет указанные значени , удал ют бензильную группу путем гидрировани в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ito ее фармацевтически приемлемой основN3 ной соли. 1Ю. ;Ю

Description

Изобретение относитс к способу получени новых аналогов пенициллина , а именно новых производных 6воксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемьрс основ ных солей, которые обладают свойств ми ингибиторов б-лактамаэы. Известен способ получени биологически активных 7-ациланинопеницил лановых кислот, заключающийс в том что бензиловый сложный эфир соответ ствующей 7-ациламинопенициллановой кислоты подвергают каталитическому гидрогенолизу путем гидрирова.ни на палладиевым катализатором в среде инертного в услови х реакции раство рител ij . Известен способ получени биологически активных серусодержащих ана логов пенициллина фотохимической реакцией эфиров 6-диазопеницилланов кислоты с соединением тиола с последующей деэтерификацией образующегос 6-тиопроизводного 2j . Цель изобретени - получение новых аналогов пенициллина, содержащи бВ-оксиалкильные заместители, расши р ющих арсенал ингибиторов 8-лакта- мазы. Цель достигаетс основанным на известной реакции деэтерификации сложных бензиловых эфиров пеницилла новых кислот каталитическим гидроге нолизом способом получени производ ных бй-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы /соон где У - 1-окси-З-фенилпропил, толил сульфонилоксиметил или ради кал формулы 0-R/ СН- . где R. - атом водорода, С -С далканоил , бензоил или аминобензоил; Rj - атом водорода, С -С4-алкил фенил или бензил; или их фармацевтически приемлемых основных солей, который заключаетс в том, что в соединении формулы 1 7 S .СН, FjfJl CHa(II), -N / COOCHjCeHs где у имеет указанные значени , удал ют бензильную группу путем гидрировани в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли. Исходные соединени формулы II обычно получают из бензил 6,;6-дибромпенициллата посредством конденсации соответствующего альдегида с енол том , обравовавшимс в реакции бензил 6,6-дибромпеницилланата с металлоорганическим реагентом, приводит к образованию бензил 6-бром-6-оксиалкилпеницшшаната - промежуточного соединени , привод щего к продуктам формулы II. Экспериментально бензил 6,6-дибромпеницилланат в среде инертного растворител при (-20) - (-78) С обрабатьшают примерно одним эквивалентом трет-бутиллити или трет-бутилмагнийхлорида . Полученный в результате енол т обрабатывают соответствующим альдегидом и после непродолжительного времени реакцию прекращают и продукт выдел ют. Добавление хлористого цинка к ра-. створу енол та перед добавлением альдегида оказывает вли ние на контроль стехиометрии продукта конденсации . В соответствии с этим в указанных услови х в боковой цепи имеет место значительное преобладание (S) конфигурации. Когда в качестве начального металлоорганического реагента используетс дизтилцинк, в боковой цепи продукта реакции преобладает конфигураци (R). Реакцию провод т в среде безводного инертного растворител , который в ощутимой степени раствор ет реагенты , что не сопровождаетс заметной реакцией с реагентами или продуктами реакхщи в используемых услови х . Такие растворители или- их смеси включают ароматические растворители , например толуол, и эфирные растворители, например тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Мол рное отношение.исходного пеницилланатного производного к метал лоорганическому реагенту не играет в указанном процессе решающей роли. Использование небольшого избытка металлоорганического реагента, напр мер на 10% выше эквимол рного количества , приводит к скорейшему завер шению реакции. Влагу следует тщательно удал ть из реакционной системы, использу дл этого атмосферу азота или аргона . Врем реакции зависит от концент рации реагентов, температуры проведени процесса и реакционной способ ности исходных реагентов. В том слу чае, когда реакцию провод т при предпочтительной температуре, лежащей в интервале (-60) - (-78) С, врем реакции дл образовани енол та 30-45 мин. Врем реакции дл обр зовани промежуточного продукта из указанного енол та и альдегида 30-60 мин. После проведени реакции продукт выдел ют и диастереомерную смесь можно разделить методом хроматографировани на колонке. Дл удалени 6-бромзаместител необходимо разделитьОй-и В-эпимеры при 6-м атоме углерода. Обработка бензил 6-бром-6-с5ксиалкилпеницилланата , полученного в первой реакции, гидридом три-н-бутилолоза приводит к образованию бен зил 6-оксиалкилпеницилланата, в коiTopoM 6-оксиалкильный фрагмент находитс в В-конфи1урации. Этот результат не зависит от конформации заместителей в положении 6 исходных реагентов. Так, бЫ-бром-бВ-окси алкильные эфиры и 6В-бром-6в4-оксиалкильные эфиры при обработке гидридом три-н-бутилолова дают один и тот же бВ-оксиалкиловый эфир в каче стве основного продукта. Реакцию провод т в среде инертн го растворител , который заметно ра вор ет реагенты, не реагиру при э в ощутимой степени с реагентами или продуктами в услови х проведени п цесса. Кроме того, предпочитают, чтобы указанный растворитель был апротонным, не смешивалс с водой и имел температуру кипени и замер зани , совместимые с температурами реакции. Такие растворители или их смеси включают в качестве предпочтительных растворителей бензол и тоуол . Врем реакции зависит от концентрации , температуры реакции и реакционной способности реагентов. Когда реакцию провод т при предпочтительной температуре, температуре начала стекани флегмы растворител , реакци обычно завершаетс за 4-5 ч. Мол рное соотношение реагентов не вл етс решающим дл проведени процесса. Обычно используют избыток гидрида олова, который может составл ть до 100% по сравнению с эквимол рным количеством. После завершени реакции растворитель удал ют, остаток обрабатывают гексано дл удалени побочного оловоорганического продукта. Промежуточный продукт может быть очищен, а изомеры могут быть разделены хроматографированием на колонке; Окисление полученного в результате 6B-(S) и (R) оксиалкилпеницилланата в соответствующие сульфоны формулы II обычно провод т с использованием органической пероксикислоты, например такой, как W-хлорпербензрйна кислота. Реакцию, провод т путем обработки соответствующего бензил 6В-(Ю или (S) оксцалкилпеницилланата 2-4 .эквивалентами, предпочтительно 2,2, окислител в среде инертного растворител . Типичными растворител ми вл ютс хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан . Окислитель и субстрат вначале смешивают в растворителе при 0-5 С. Температуру повышают до комнатной. Врем реакции З-б ч. В ходе выделени сульфонов растворитель удал ют, а остаток раздел ют между водой и несмешивающимс с водой растворителем, таким как этилацетат. рН смеси вода - органический растворитель поддерживают на 7,0 и избыток перекиси разлагают бисульфатом натри . Дебензилирование соответствующих бензиловых эфиров формулы II осуществл ют обычно следующим образом: бензиловый эфир добавл ют к суспензии ,предварительно гидрированного катализатора , состо щего из 6% паллади на карбонате кальци в 50% воднометанольном растворе. Гидрогенолиз провод т при комнатной температуре обычно при давлении 45 50 фунт/дюйм. В этих услови х реакци как правило завершаетс за 30-60 мин. Фильтраци отработанного катализатора с последующим удалением растворител сушкой на холоду приводит к вьщелению кальциевой сол Подкисление фильтрата после удалени катализатора с последующей экстракцией несмешивающимс с водой растворителем, таким как этилацетат приводит к выделению свободной кислоты . Соединени формулы I вл ютс кислыми и образовывают соли с основ ными агентами. Такие соли также вхо д т в сферу насто щего изобретени и могут быть получены по стандартным методикам, например контактированием кислотных и основных компоне тов, обычно при их соотношении (мол рном ) 1:1, в водной, неводной или в частично водной среде. Затем их выдел ют фильтрацией, осаждением с помощью нераствор ющего агента с по ледующей фильтрацией, выпариванием растворител или в случае водных ра створов лиофилизацией. Основные аге ты, которые обычно используют при образовании соли, принадлежат как к органическим, так и неорганическим соединени м и могут включать ам миак, органические амины, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты, бикарбонаты, гидриды и алкоксиды, а также гидроокиси щелочноземельных металлов, карбонаты, гидриды и алкоксиды . Оснбвани ми могут быть пер вичные амины, такие как н-пропиламин , н-бутиламин, анилин, циклогексиламин , бензиламин и октиламин; вторичные амины, такие как диэтиламин , морфолйн, пирролидин и пиперидин; третичные амины, такие как триэтиламин, N-этилпиперидин, N-метилморфолин и 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-ен; такие гидроокиси, как гидроокись натри , гидроокись кали , гидроокись аммоний и гидроокись бари ; такие алкоксиды, как |этилат натри и этилат кали ; такие гидриды, как гидрид кальци . гидрид натри ; карбонаты, такие как карбонат натри и карбонат кали ; бикарбонаты, такие как бикарбонат натри и бикарбонат кали ; а также соли щелочных металлов длинноцепных жирных кислот, например 2-этилгексаноат . Предпочтительными сол ми соединений формул I вл ютс соли натри , кали и триэтиламина. Соединени формулы I вл ютс ингибиторами микробных В-лактамаз и повышают антибактериальную эффективность В-лактамных антибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которые производ т В-лактамазу. Способность указанных соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика может быть оценена в экспериментах, в которых измер ют МИК одного данного антибиотика и соединени формулы I. Затем полученные значени МИК сравнивают со значени ми МИК, полученными с комбинацией данного антибиотика и соединени формулы I. В этом случае, когда антибактериальна мощность комбинации значительно Bbmie, чем значение, которое можно было бы предсказать, исход из мощностей индивидуальных компонентов, полученный результат можно рассматривать как свидетельство повьш1ени активности. Значени МИК комбинации измер ют с использованием способа Бэрри и Сабата. Соединени формулы I повышают антибактериальную эффективность В-лактамных антибиотиков in vivo. Другими словами они понижают количество антибиотика , которое необходимо, чтобы защитить мышей против летального в других обсто тельствах количества прививочного материала, из некоторых В-лактамазапроизвод щих бактерий. Способность соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика против В-лактамазапроизвод щих бактерий, делает их особенно ценными дл совместного применени с В-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих , особенно У людей. При лечении бактериальной инфекции соединение формулы I может объедин тьс с В-лактамным антибиотиком и два этих агента могут примен тьс одновременно . С другой стороны, соединение формулы I может примен тьс в качестве отдельного агента в ходе лечени В-лактамным антибиотиком. В некоторых случа х оказываетс полезным предварительный прием о.оелинени формулы I перед началом лечени йлактамным антибиотиком. При использовании соединени Лормулы 1 с тем, чтобы повысить эффсктивность В-лактамных антибиотиков, смесь I с (J-лактамным антибиотиком примен етс предпочтительно в рецептуре со стандартными фармацевтическими носител ми или разбавител ми . Фармацевтическа композици , включающа фармацевтически применимый носитель, Й-лактампый антибиотик и соединение формулы I обычно содержит 5-80 вес.% фармацевтически применимого носител . При использовании соединений формулы I в комбинации с другим В-пактамным антибиотиком указанные соединени могут примен тьс орально или парентерально, например внутримышечно , подкожно или внутрибрюшинно. Отношение дневных дозировок соединений формулы I к количеству 6-лактамного антибиотика обычно 1:3-3:1. Кроме того, при использовании соединений формулы I в комбинации с другим В-лактамным антибиотиком дневна оральна дозировка каждого компонента обычно 10-200 мг/кг живого веса, а дневна парентеральна дози ровка каждого компонента обычно 10-400 мг/кг живого веса. в некоторых случа х необходимо исполь зовать дозировки, выход щие за указанные пределы. Некоторые из указанных В-лактамных соединений эффективны при их Оральном, или парентеральном применении , тогда как другие эффективны лишь при парентеральном применении. Когда соединени формулы I использу ютс одновременно с В-лактамным ант биотиком, который эффективен лишь при парентеральном применении, треб етс объединенна рецептура, подход ща дл парентерального, использовани . Когда соединени формулы I используютс одновременно с В-лактамным антибиотиком, который эффективен при оральном и парентеральном применении, могут быть изготовлены комбинации, подход щие как дл орал ного, так и дл парентерального при менени . Кроме того, можно примен т препараты соединений формулы I орально, в то врем как примен етс дополнительное количество В-лактамного антибиотика парентеральным путем; также можно примен ть препараты соединений формулы I парентерально , одновременно примен дополнительное количество В-лактамного антибиотика оральным путем. Результаты испытаний соединений формулы I представлены в табл. 1-3. В примерах спектры ЯМР измерены при 60 МГц дл растворов в дейтерохлороформе (CDClj), пердейтеродиметилсульфоксиде (даСО - d) или окиси дейтери (), если не указано особо, и положени пиков выражены в част х на миллион (ррт) в убывании от пика, даваемого тетраметилсиланом или натрий 2,2-диметил-2-силапентан5-сульфонатом . Пример 1. Сульфон бВ-оксиметилпенициллановой кислоты. A.Бензил 6-бром-6-оксиметилпеницилланат . Раствор 44,9 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 600 мл сухого тетрагидрофурана до и по капл м добавл ют 56,4 мл трет-бутилмагний хлорида при интенсивном перемешивании в инертной атмосфере , поддержива при этом -60 С. После перемешивани в течение 30 мин при -78 С, раствор обрабатывают газообразным формальдегидом в токе азота до добавлени 5 мол. экв.. этого вещества . Реакцию прекращают при в результате добавлени 5,7 мл уксусной кислоты в течение 45 мин. Реакционньв раствор нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме . К остатку добавл ют 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отдел ют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объедин ют, последовательно промывают водой (200 мл), 5%-ным водным раствором бикарбоната натри (200 мл) и рассолом (200 мл) и сушат над сульфатом магни . Удалением растворител при пониженном давлении получают 38,2 г продукта, . эпимер при С-6. B.Бензил 6(3-оксиметилпеницилланат . Раствор, содержа1ций Ю г бензил 6-бром-6-гидроксиметилпеницилланата, 6,9 г три-н-бутилолова гидрида и следы азо-бис-изобутиронитрила в 200 мл бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме 1 Остаток обрабатывают гексаном и. хроматографируют на силикагеле, использу в качестве элюента смесь толуола с этилацетатом (2:1) с образованием 7,5 г продукта.

C.Сульфон бензил бй-гидроксиметилпеницилланата . М-хлорпербензойную кислоту (11,8 г) добавл ют к раствору 7,5 г бензил бВ-гидроксиметнлпеницилланата в 600 мл хлористого метилена, охлажденного до 05 С. Затем раствору дают нагретьс до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Растворитель удал ют в вакууме, а остаток распредел ют между 200 мл воды и 200 мл этилацетата. рН смеси устанавливают равным 7 путем добавлени насыщенного раствора бикарбоната натри , затем добавл ют достаточное количество

бисульфита натри с тем, чтобы получить отрицательную пробу на перекиси (крахмал - иодид). Слои раздел ют и водный слой промывают этилацетатом . Органический слой -и промывание жидкости объедин ют, последовательно промывают водой, 5%-ным раствором бикарбоната натри , рассолом и сушат над сульфатом магни . Удаление растворител при пониженном давле-. НИИ дает пену, котора после хроматографировани на силикагеле (хлороформ - этилацетат 20:3) дает 3,5 г промежуточного продукта,

D,Сульфон бВ-гидроксиметилпеницилланата кальци . К 30 мл раствора вода - метанол (1:1) добавл ют 3,5 г катализатора, состо щего из 5%-ного палладий на карбонате кальци , и катализатор предварительно гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см) В аппарате дл гидрировани . К полученному катализатору добавл ют 3,5 г сульфона бензил. бВ-гидроксиметилпеницилланата в 10мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, полученную смесь встр хивают в атмосфере водорода при давлении

48 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Катализатор фильтруют через фильтр и фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) и сушат на холоду с образованием 3,0 г продукта в виде соли кальци . В спектре ЯМР (CDClj - свободна кислота) наблюдают абсорбционные полосы при 1,49 (S, ЗН); 1,6 (S, ЗН); 4,1 (т,ЗН 4,32(5, 1Н); 4,9 (d, 1Н, Гц) ррш

П р и м е р 2. Сульфон (S) гидроксиэтшт}пенициллановой кислоты.

A.Вензил 6й-бром-6оС- 1 (S)гидpoкcиэтилJпeнициллaнaт . К перемешиваемому раствору 9 г бензил 6,6-дибромпениц11лланата в 200 мл сухого толуола

при в атмсгсфере аргона по капл м добавл ют 15 мл трет-бутиллйти в пентане. Зеленовато-желтый раствор перемешивают в течение 15 мин при -78 С с последующим добавлением 10 мл

0 1М раствора безводного хлористого цинка в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78 С и добавл ют 5 мл ацетальдегида . После дополнительного перемешивани в течение 1 ч реакцию

5 прекращают добавлением 5 мл уксусной кислоты в 50 мл эфира при -78 С и смеси дают нагретьс до комнатной температуры. Толуол удал ют в

0 Iвакууме, а остаток распредел ют между водой и этилацетатом. Органическую фазу отдел ют, а водную экстрагируют (2x100 мл) этилацетатом. Объединенные органические соли промывают 5%-ным водным раствором би5 карбоната натри и затем насьш1енным раствором рассола. Затем их сушат над сульфатом магни и концентрируют до состо ни масла, которое при хроматографировании на силикагеле с ис0 пользованием в качестве элюэнта смеси толуол - этилацетат (10:2) дает 3,5 г бензил 6о ;-бромпеницилланата и 3,9 г необходимого продукта. Аналитический образец очищают перекрис5 таллизацией из эфира, т.пл. 124-125 С.

В спектре ЯМР (CDCl,) абсорбционные пики при 1,42 (S, ЗН); 1,45 (d, ЗН, Гц); 1,67 (S, ЗН); 2,55 (S, 1Н); 4,3 (q, 1Н, Гц); 4,6 (S,1H);

0 5,3 (S, 2Н); 5,5 (S, 1Н) и 7,4 (S, . 5Н) ррт.

B.Бензил (S)гидpoкcиэтилJпeнициллaнaт . К 20 мл смеси метанол 5 вода (1:1) добавл ют 1,1 г 5%-ного палладий-на карбонате кальци и полученную смесь гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм,(3,3 кг/см) в течение 20 мин. К полученному черному

0 шламу добавл ют 1,1 г бензил бВ-бромбоС- l (З)гидроксиэтил пеницилланата

и гидрирование продолжают при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Отработанный ка5 тализатор удал ют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. рН оставшегос водного раствора устанавливают равным 8 и его экстрагируют хлористым метиленом . Органическую фазу отдел ют, су шат над сульфатом магни и выпаривают до состо ни масла. Оставшеес масло затем хроматографируют на 150 г силикагел с использованием в качестве элюента смеси хлороформ этилацетат (10:1). Фракции 23-33 объедин ют и выпаривают с образованием 148 мг продукта. Спектр ЯМР (CDClj) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,35 (d, ЗН); 1,4 (S, ЗН); 1,58 (S, ЗН); 2,5 (т, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, I 10.,4 Гц); 4,2 (т, Ш); 4,33 (S, 1Н); 5,13 (S, 2Н); 5,38 (d, 1Н, I 4 Гц) и 7,33 (S, 5Н) ррт. C.Сульфон бензил (S)гидpoкcиэтилЗпeнициллaнaтa . К раствору 148 мл бензил (5)гидроксиэтил пеницилланата в 20 мл хлористого метилена при 0-5с по част м добавл ют 223 мг м-хлорпенбензойной кислоты . Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комг натной температуре в течение ночи. Нерастворившиес твердые вещества отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха Остаток распредел ют между 5%-ным водным раствором бикарбоната натри и этилацетатом. Добавл ют бисульфат натри к тщательно перемешиваемой смеси до отрицательной пробы на перекись (крахмал - иодид). Органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои последовательно промывают насыи;енным водным раствором бикарбоната натри и раствором рассола, затем сушат над сульфатом магни . Удалением растворител в вакууме получают 160 г продуктав виде масла. Спектр ЯМР (CDClj) дает следующие абсорбционные максимумы при 1.27(S, ЗН); 1,35 (d, ЗН, Гц) 1,5 (S, ЗН); 3,2 (т, 1Н); 3,85 (dd 1Н, 1 11,5 Гц); 4,53 (S, 1Н); 4,77 (т, Ш); 4,77 (d, 1Н, Гц) 5.28(ABq, 2Н, . Гц) и 7,43 (S, 5Н) ррт ,.. D.Сульфон (S)гидpoкcиэтилJ пeницйллaнoвoй кислоты. Суспензию 160 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 20 мл смеси метанол вода (1:1) предварительно гидрируют 2712 при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 20 мин. К полученной суспензии добавл ют 160 мг сульфона бензил (5)-гидроксиэтил пеницилланата и гидрирование продолжают при 51 фунт/дюйм (3,3 кг/см) в течение 1 ч. Отработанный катализатор фильтруют и рН фильтрата устанавливают равным 8. После экстракции водного раствора этилацетатом рН устанавливают равным 1,8 и добавл ют свежий этилацетат . Этилацетатный слой отдел ют, сушат над сульфатом магни и концентрируют до состо ни маслаJ90 мг. Далее масло перекристаллизовывают с образованием белого твердого вещества , т.пл. 160-161,5 С. Спектр ЯМР (CDClj-DMCO-D) дает абсорбционные максимумы при 1,2 (d, ЗН, Гц); 1,42 (S, ЗН); 1,52 (S, ЗН); 3,80 (dd, Ш, ,5 Гц); 4,28 (S, 1Н); 4,5 (т, 1Н)и5;20 (d, 1Н, Гц) ррт. Пример 3. Сульфон (R)гидроксиэтил пенициллановой кислоты. , А. Бензил 6B-6poM-6eC- l (Югидро- . ксиэтил пеницилланат. К 50 мл толуола , охлажденного до -78 С, добавл ют медленно 70 мл диэтилцинка, также охлажденного до -78 С. Далее 45 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 250 мл толуола добавл ют к реакционной смеси в течение 45 мин. Через час перемешивани на холоде 17 мл ацетальдегида добавл ют к реакцион (Ной смеси и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакцию прекраща- ют путем добавлени 11,5 мл уксусной кислоты в 100 мл диэтилового эфира. Охладительную ванну удал ют и реакционной смеси дают нагретьс до комнатной температуры. К реакционной смеси добавл ют равный объем воды и этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отдел ют и последовательно промывают водой (3x75 мл), насьщенным раствором бикарбоната натри (3x75 мл) и насьш1енным раствором рассола (1x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме до состо ни масла, которое хроматографируют на 500 г силикагел с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - этилацетат (lOtI). Фракции 13-29 объедин ют и выпаривают досуха с образованием 20 г сырого промежуточного продукта, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир гексан с образованием 12,7, т.пл. . Выделенное соединение также содержит бензил бВ-бром-6о, (Югид оксиэтил пеницилланат.

B.Бензил (Югид.роксиэтилТ пеницилланат . Раствор 1,0 г бензил 6B-6poM-6jk- l (Югидроксиэтил пеницил ланата и 1,4 мл гидрида,три-н-бутилолова в 35 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин

в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток вновь обрабатывают гексаном. Остаток хроматографируют на 100 г силикагел с использованием смеси хлороформ этилацетат (20:1) в качестве элюента Фракции 82-109 объедин ют и выпаривают с образованием 750-мл продукта. Спектр ЯМР (CDClj) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,18 (d, ЗН, Гц); 1,38 (S, ЗН); 1,62 (S, ЗН); 2,6 (п, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, ,4 Гц); 4,2 (га, 1Н); 4,43 (S, 1Н) 5,16 (S, 2Н); 5,33 (d, 1H,. Гц) и 7,33 (S, 5Н) ррт.

C.Сульфон бензил 6В-р (Югидроксэтил пеницилланата. Смесь 335 мг бензил (К)гидроксизтил пеницилла:ната и 507 мг м-хлорбензойной кислоты в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и растворитель отгон ют от фильтрата. Остаток распредел ют между 50 мл воды и 50 мл этилацетата . К перемешиваемой смеси по част м добавл ют бисульфит натри

до полного разложени перекиси, о чем свидетельствует отрицательна крахмал-иодидна проба. Органическую фазу отдел ют, сушат над сульфатом магни и растворитель удал ют в ва1кууме . Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки . т

D.Сульфон 6В- ИЮгидроксиэтилЗпенициллановой кислоты. Суспензию 1,78 г 5%-ного палладий-из карбоната кальци в 40 мл смеси метанол вода (1:1) гидрируют в течение 20 мин при давлении50 фуНт/дюйм (3,5 кг/см) Сульфобензил 6В- 1 (R) гидроксиэтил пеницилланата (1,67 г) добавл ют к полученной в результате суспензии

и гидрирование продолжают при давлении 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см) в течение 1 ч. Метанол удал ют при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют этцлацетатом. Водный слой подкисл ют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насьпценньа раствором рассола , сушат над сульфатом магни и концентрируют до образовани белого твердого вещества, 1,0 г, т.пл. 182183°С , разл.

Спектр ЯМР (DMCO-dg) показывает следующие абсорбционные максимумы при 1,15 (d, ЗН, Гц); 1,37 (S, ЗН); 1,47 (S, ЗН); 3,87 (dd,; Ш, ,5 Гц); 4,28 (S, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 5,11 (d, 1Н, Гц) и 5,5 (т, 4Н) ррт.

Пример 4. Сульфон (S) гидроксиэтилД-пенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензил бВ-бром-бо -Cl (S) гидроксиэтил пеницилланата. К 500 мл хлористого метилена, наход щегос при 5 С в атмосфере азота, добавл ют 14,7 г бензил 6В-бром-боб- l (8)гидроксиэтилЗ пеницилланата (пример 2А) и 17,8 г м-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавл ют еще 200 мг перкислоты и перемешивание продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до образовани белого твердого вещества. К остатку добавл ют равный объем смеси вода - этилацетат и рН устанавливают равным 7,4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натри . Органическую фазу отдел ют, добавл ют к свежей воде и рН устанавливают равным 8,2 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натри . Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натри (3x400 мл) и затем раствором рассола. Органическую фазу отдел ют, сущат над сульфатом магни и выпаривают до состо ни масла, 18,2 г.

Спектр ЯМР (CDClj) показывает следую1цие абсорбционные максимумы при 1,28 (S, ЗН); 1,43 (d, ЗН, Гц); 1,55 (S, ЗН); 4,2 (q, 1Н, 1 6 Гц); 4,57 (S, 1Н); 4,85 (S, 1Н); 5,23 (ABq, 2Н, Гц) и 7,38 (S, 5Н) ррт.

В. Сульфон бензил (S)гидpoкcиэтилЗпeнициллaнaтa . К раствору 151 740 мг сульфона бензил 6fi-6poM-6oi 1(S)гидроксиэтил пеницилланата в 10 мл бензола в атмосфере азота добавл ют 0,52 мл гидрида три-н-бутилолова и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Бензол удал ют в вакууме и остаток обрабатывают гексаном. Гексан декантируют и остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. С. Сульфон (5)гидроксиэтил пенициллановой кислоты, 1 г 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 20 мл воды предварительно восстанавливают водородом при давлении 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см). К полученному шламу добавл ют сырой сульфон бензил (S)гидроксиэтил пеницилланата в 20 мл метанола из примера АВ и гидрирование продолжают в течение 1 ч при давлении 50 фунт/дюйм (3,5кг/с Добавл ют еще 500 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 45 мин Отработанный катализатор фильтруют и фильтрат экстрагируют(2х5р мл) этилацетатом. Водный слой обрабатывают этилацетатом, устанавлива при этом рН равным 1,5. Органическую фа зу отдел ют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (7x100 мл). Этилацетатные кислые экстракты объедин ют , промывают раствором рассола, сушат над сульфатом магни и концентрируют в вакууме досуха, 230 мг Спектр ЯМР идентичен продукту, полученному в примере 2D. Пример 5. Сульфон (Ю гидроксиэтил пенициллановой кислоты А. Сульфон бензил 6В-бром-6с(. ( гидроксиэтил пеницилланата. К раств ру 2,9 г бензил 6(Х-бром-6о - l (R)гидроксиэтил пеницилланата (пример ЗА) в 100 мл хлористого метилен охлажденного до 0-5, добавл ют 3,6 м-хлорпербензойной кислоты и получе ную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Растворитель удал ют при по нижекном давлении и остаток раствор ют в равном объеме смеси вода этилацетат . рН смеси устанавливают равным 7,4 с помощью насьпценного раствора бикарбоната натри и отдел ют органический слой. Органическую фазу промывают насьш(енным раствором рассола, сушат над сульфатом магни и концентрируют до состо ни масла, которое закристаллизовываетс , 4,0г. Спектр ЯМР (CDClj) дает следукицие абсорбционные максимумы при 1,25 (S,. ЗН); 1,28 (d, ЗН, Гц); 1,5 (S, ЗН); 2,9 (т, 1Н); 3,7 (dd, 1Н, ,5 Гц); 4,43 (S, 1Н) ; 4,6 (т,1Н); 4,57 (d, 1Н, I 5 Гц); 5,17 (ABq, 2Н, Гц) и 7,32 (S, 5Н) ррт. B.Сульфон бензил (R)-гид- роксиэтил пеницилланата. Смесь 3,0 г сульфона бензил 6В-бром-6,-1 (К)-гидроксиэтил пеницшшаната и 2,9 мл гидрида три-н-бутилолова в 100 мл бензола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворитель удал ют в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют гексаном. Оставшийс материал хроматографируют на 250 г силикагел с образованием 1,67 г продукта, который используют на следующей стадии. C.Сульфон (Югидроксиэтил пенициллановой кислоты. 1,7 г5%-ной палладий-на карбонате кальци в 40 мл 50%-ного воднометанольного раствора предварительно восстанавливают при 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см) в течение 20 мин. К полученной в результате суспензии добавл ют 1,67 г сульЛоиа бензил (R)гидpoкcиэтилJпcнициллaнaтa и гидрирование продолжают в течение часа. Катализатор фильтруют и метанол удал ют из фильтрата в вакууме. Водный остаток экстрагируют водо{1, после чего рН водного сло устанавливают 2,0. Подкисленный водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором рассола и сушат над сульфатом магни . Удаление растворител дает 1,0 г продукта, который идентичен полученному в примере 3D. Пример 6. Сульфон (S)оксибензил пенициллановой кислоты и сульфон (К) оксибензил пенициллановой кислоты. А. Бензил-6о(,-бром-бВ- l(R) и (S)оксибензил пеницилланат . К раствору 9,0 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл сухого толуола, охлажденного до -78°С и наход щегос в атмосфере аргона, добавл ют 14 мл трет.бутиллити , охлажденного до -67 С. После перемешивани на холоде в течение 45 мин добавл ют 2 мл бензальдегида и реакционную смесь оставл ют выстаиватьс при перемешиваНИИ на 1 Ч; Затем за 10 мин добавл ют раствор 1,2 мл уксусной кислоты в 50 мл диэтилового эфира, полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавл ют воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой выдел ют, а водный промывают простым эфиром. Органический слой и эфир ные промывки соедин ют и промывают последовательно водой (1x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натри (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магни и концент рируют, в результате получают 10,3 г масла. Остаток хроматографируют на 450 г силикагел , использу в качестве элюента смесь хлороформ - этилацетат (20:1). Фракции 71-101 объедин ют и концентрируют, в результате получают 1,97 г продукт а, который имеет вид полутвердого вещества. В. Бензил (К)оксибензил} пени цилланат и бензил (3)оксибензил пеницилланат. Раствор 1,9 г бензил 6oi-6poM-6B- l (R) и (8)оксибензил пеницилланата и 1,1 мл три-н-бутилоловогидрида в 30 мл сухого бензола в атмосфере азота кип т т с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем добавл ют дополнительно 1,Q мл гидрида и кип чение с обратным холодиль ником продолжают в течение ночи. Бен ЗОЛ удал ют в вакууме, а остаток перемешивают с гексаном. Гексан декантируют , 850 мг остатка в виде масла хроматографируют на 100 г сили кагел , использу в качестве элюента смесь хлороформ - этилацетат (20:3). Фракции 20-34 объедин ют и растворитель удал ют, в результате получают 495 мг бензил (К)оксибензил пеницилланата . В спектре ЯМР (CDClj) наблюдаетс поглощение на 1,42 (с., ЗН); 1,67 (с ЗН); 3,2 (ср., 1Н); 3,9 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); А,42. (с., 1Н); 5,2 (с., 2И); 5,2 (ср., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,35 (ср., ЮН) ррт. Фракции 35-58 объедин ют и концентрируют в вакууме, в результате 11 718 получают 380 мг бензил 6й-р(8)оксибензилТ пеницилланата. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,33 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,4 (ср., 1Н); 3,85 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 5.10 (д., 1Н, Гц); 5,10 (с., 2Н); 5,10 (ср., 1Н) и 7,35 (ср.,ЮН) ррт. С. Сульфон бензил (К)оксибензилТ пеницилла:ната. К раствору 490 мг бензил 6В- LI (К)оксибензил2 пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до , добавл ют 1,35 г мета-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь оставл ют перемешиватьс в течение ночи. Растворитель отгон ют в вакууме, а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором би (Карбоната натри ,, добавл ют достаточное количество бисульфита натри дл разложени избытка кислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Органическую фазу выдел ют и промывают последовательно водой при рН 8,2 и насыщенным раствором бикарбоната натри ,- кип т т с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем добавл ют дополнительно 1,0 мл гидрида и кип чение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Бензол отгон ют в вакууме, а остаток смешивают с гексаном. Гексан декантируют , полученные в остатке 850 мг масла хроматографируют на 100 г силикагел , использу в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (20:3). Фракции 20-34 объедин ют и- растворитель удал ют, в результате получают 495 мгбензил (Юоксибензил| пеницилланата . В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,42 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,2 (ср., 1Н); 3,9 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 5,2 (с., 2Н); 5,2 (ср., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,35 (ср.,10Н) ррт. Фракции 35-58 объедин ют и концентрируют в вакууме до получени 380 мг бензил (5)оксибензил пеницилланата . .В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,33 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 3,4 (ср., 1Н); 3,85 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с..

1И); 5,10 (д., 1Н, Гц); 5,10 (с., 2Н); 5,20 (ср., 1Н) и 7,35 (ср.,ЮН) ррп1.

С. Сульфон бензил (ЮоксибензилТ пеницилланата. К раствору 490 мг бензил (К)оксибенэил пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до -5 С, добавл ют 1,35 г мета-хлорпербензойной кислоты полученную реакционную смесь оставл ют выстаиватьс при перемешивании в течение ночи. Растворитель отгон ют в вакуумеj а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. -рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натри , добавл ют достаточное количество бисульфита натри дл разложени избытка перкислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Органическую фазу выдел ют и промывают последовательно водой при рН 8,2, насьпценным раствором бикарбоната натри и солевым раствором. Органический слой выдел ют , сушат над сульфатом магни и концентрируют до 395 мг твердого белого вещества. Полученный продукт хроматографируют на 100 г силикагел , использу в качестве элюента смесь толуол - этилацетат (10:12). Фракции 18-27 объедин ют и концентрируют , в результате получают 148 мг маслообразного продукта.

г

В спектре ЯМР имеютс поглощение на 1,22 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН);

2.6(ср., 2Н); ,2,6 (ср., 1Н);

4.07(дв.д., 1Н, ,5 Гц); 4,47 (с 1Н); 4,67 (д., 1Н, 5 Гц); 5,2 (ABq, 2Н); 5,63 (д., 1Н, .0 Гц) и

7,37 (ср., ЮН) и 7,37 (ср., ЮН) ррт.

С . Сульфон бензол (8)оксибензил пеницилланата. Повтор ют ; пример 6С исход из бензил (S) оксибензил пеницилланата. .,

В спектре ЯМР имеетс поглощение на 1,19 (с., ЗН); 1,5 (с., ЗН);

2.8(ср., 1Н); 4,20 (дв.д., 1Н, ,5 Гц); 4,38 (д., 1Н, Гц); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (ABq, 2Н); 5,77 (до, 1Н, Гц) и 7,37 (ср., ЮН)

РРИ.

D, Сульфон (R)oкcибeнзилJпeницшшaнoвoй кислоты. К суспензии 148 мг 5%-ного палладий-на карбонат кальци в 20 мл водного метанола (1:1), который предварительно гидри ,руют при 47,5 пси (3,34 кг/см) в тчение 20 мин, добавл ют 140 мг сульфопа бензил (R)oкcибeнзилQпeнициллaнaтa , гидрирование продолжают при начальном давлении 47 пси (3,3 кг/см) в течение 40 мин..Добавл ют дополнительно 140 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 30 мин. Затем добавл ют остальные 140 мг катализатора и реакцию продолжают еще 30 мин. Отработанный катализатор фильтруют и полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Выдел ют водный слой, рН устанавливают 1,5, добавл свежий этилацетат Экстракт этилацетата промывают обратной струей солевым раствором и сушат над сульфатом магни . После удалени растворител в вакууме получают 90 мг продукта в виде масла.

.В спектре ЯМР (CDClj) имеют поглощение на 1,50 (с., ЗН); 1,67 (с., ЗН); 4,1 (дв.д., 1Н, ,5 Гц); 4,45 (с., 1Н); 4,78 (д., 1Н, Гц) 5,7 (д., 1Н, Гц) и 7,4 (ср.,5Н) D . Сульфон (5)оксибензил пенициллановой кислоты. К суспензии 170 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 20 мл водного метанола -(1:1) добавл ют 170 мг сульфона бензил (5)оксибензил пеницилланаг та, провод т гидрирование при 47 пси (3,3 кг/см) в течение 40 мин. Затем добавл ют дополнительно 340 мг катализатора и восстановление продолжают в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают , промывают смесью тетрагидрофуран-вода (1:1) и объединенные фильтрат и промывки концентрируют . Остаточную воду экстрагируют этилацетатом с последующим подкислением водного сло до рН 1,5 и экстрагированием снежим этилацетатом. Органическую фазу промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магни . После удалени растворител в вакууме получают 100 мг продукта с т.пл. 164-165 С с разложением.

В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 1,55 (с., ЗН); 4,0 (дкв.д., 1Н, ,10 Гц 4,4 (д., 1Н, Гц); 4,4 (с.,1Н); 5,7 (д., 1Н, Гц) и 7,4 (ср., 5Н) ррт.

Пример 7. Сульфон (S) окси-2-фенэтилЗ пенициллановой кислоты и сульфон (Юокси-2-фенэтил пенициллановой кислоты. А. Бензил 60(r-6poM-6ft-tl (К)окси-2 фенэтил пеницилланат и б ензил бВ-бром 6fi-fl (8Токси-2-фенэтил 1пеницилланат. раствору ЭД) г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл толуола, охлажденного до -78°С и вьщерживаемого в атмосфере аргона, добавл ют 9,2 мл 2,5 М раствора трет.-бутилли ти , полученную реакционную смесь оставл ют выстаиватьс при перемешивании в течение 40 мин. После это го добавл ют 2,34 мл фенилацетальдегида . После перемешивани в течение 1 ч добавл ют 1,2 мл уксусной кислоты в 25 мл диэтилового эфира, перемешивание продолжают при -78Рс в течение 30 мин. Реакционную смесь оставл ют нагреватьс до комнатной температуры, после чего добавл ют равный объем воды. Органический сло выдел ют и собирают, а йодный экс трагируют этилацетатом. Органический слой и экстракты объедин ют, промывают последовательно водой, насыщенньм раствором бикарбоната натри солевым раствором и сушат над сульфатом магни . Масл ный оста ток (11,0 г), который остаетс после того, как в вакууме удал ют растворитель, хроматографируют на 500 г силикагел , использу в качестве элюента смесь хлороформ - этил ацетат (1 :1) . Фракции 150-154 объедин ют и концентрируют, в результате получают бензил 6(зС-бром-68-| 1(Ю-окси-2фенэтил пеницилланата 670 мг. В спектре ЯМР наблюдают поглощение (в CDClj) на 1,35 (с., 1Н); 2,53 (с., 1Н); 2,85 (ср., ЗН); 4,23 (ср., 1Н); 4,41 (с., 1Н); 5,13 (с., 2Н); 5,57 (с., 1Н) и 7,33 (ср. ЧОН) ррга. Фракции 155-195 объедин ют и кон центрируют, в результате получают 4,84 г бензил бВ-бром-6й6- 1 (5)окси2-фенэтил| пеницилланата. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение на 1,35 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 2,85 (ср., ЗН); 4,23 (ср. 1Н); 4,41 (с., 1Н); 5,08 (с., 2Н); 5,42 (с., 1Н) и 7,33 (ср., 10 Гц) рр В. Бензил (К)окси-2-фенэтил пеницилланат и бензил (5)окси2-фенэтил пеницилланат .Бензольный раствор (80 мл), содержащий 5,51 г бензил 6сС-бром-бВ- l (К)окси-2-фенэтИлЗ-пеницилланата и бензил бВ-бром- 6ot 1 (5)окси-2-фенэтш1 пеницилланата, как они были вьщ,елены а примере 7А, обрабатывают 3,2. мл три-н-бутилоловогидрида , реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток несколько раз промывают гексаном . 4,2 г остатка хроматографируют на 500 г силикагел , использу в качестве элюента смесь хлороформ этилацетат (20:3). Фракции 50-61 объедин ют , концентрируют, в результате получают 596 мг бензил )окси2-фeнэтилJ пеницилланата. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,35 (с., ЗН); 1,69 (с., ЗН); 2,8 (ср., 2Н); 3,1 (ср., 1Н); 3,55 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,23 (ср., 1Н); 4,40 (с., 1Н); 5,15 (с., 1Н); 5,35 (д., 1Н, Гц); 7,22 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ррт. Фракции 65-75 объедин ют, концентрируют , в результате получают 1,5 г бензил (Юокси-2-фенэтил пеницилланата . В спектре ЯМР (CDCl) наблюдают поглощение при 1,35 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 2,78 (ср., 2Н); 2,9 (ср., 1Н);3,43 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,30 (ср., 1Н); 4,40 (с., 1Н); 5,12 (с., 1Н); 5,22 (д., 1Н, Гц); 7,19 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ррт. С. Сульфон бензил (S)oкcи-2ф8HЭTил пeнициллaнaтa . К охлажденному (0-5°С) раствору 300 мг бензил (5)окси-2-фенэтил1пеницилланата в 50 мл метиленхлорида добавл ют 630 мг мета-хлорпербензойной кислоты , полученную реакционную смесь оставл ют при перемешивании на ночь. Растворитель удал ют в вакууме, остаток обрабатывают равным объемом воды и этилацетата. рН смеси устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натри и добавл ют достаточное количество бисульфита натри дл того, чтобы получить отрицательный тест крахмал - иодид. Органическую фазу выдел ют, обрабатывают равным объемом воды и рН устанавливают 8,2, как и ранее. Органическую фазу вьщел ют , промывают солевьм.раствором и сушат над сульфатом магни . После удалени растворител получают целевой продукт в виде масла, 320 мг.

В спектре ЯМР наблюдают поглощение при 1,22 (с., 1Н); 1,5 (с., 1Н); 2,8 (ср., 2Н); 3,8 (дв.д,, 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 4,6 (д., 1Н, Гц); 4,75 (ср., 1Н); 5,18 (ABq, 2Н); 7,2 (с., 5Н) и 7,3 (с., 511) ррга.

С. Сульфон бензил (Юокси2-фенэтил2пеницилланата . По примеру 7С, исход из 700 мг бензил (R) окси-2-фенэтшЛ пеницилланата и 850 м мета-хлорпербензойной кислоты получают 610 мг целевого продукта в виде масла.

В спектре ЯМР (СВС1з) наблюдают поглощение на 1,25 (с., 1Н); 1,52 (с., 1Н); 2,8 (ср., 2Н)} 3,7 (дв.д. 1Н, ,10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н, Гц); 4,80 (ср., 1Н); 5,18 (ABq, 2Н); 7,22 (с., 5Н) и 7,3 (с., 5Н) ррт.

D. Натриева соль сульфона (К)окси-2-фенэтил пенициллановой кислоты. К суспензии 600 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальци , предварительно гидрированного при 3,3 кг/см в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол - вода (1:1) добавл ют 600 мг сульфона бензил (R)oK . си-2-фенэтш{| пеницилланата. После продолжени гидрировани в течение 35 мин при 48 пси (3,37 кг/смО добавл ют дополнительно 600 мг катализатора и гидрирование при 48 пси (3,37 кг/см) продолжают еще в , тенение 10 мин. Отработанный катализатор отфильтровывают и промывают смесью метанол - вода (1:1). Фильтрат и промывки объедин ют и метанол удал ют при пониженном давлении. Оставшуюс водную фазу (рН 8,0) экстрагируют этилацетатом и слои ра дел ют. Водный слой подкисл ют до рН 1,8 и экстрагируют этилацетатом . Органическую фазу выдел ют, промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магни . После удалени в вакууме растворител получают 390 мг продукта в виде твердого вещества. Свобод- ную кислоту раствор ют в этилацетате , содержащем небольшое количество диэтилового эфира. К этому раствору добавл ют 177 мг натрий-2-этнлгексаноата и полученный раствор оставл ют при перемешивании в течение 1 ч. Выпавшую в осадок натриевую |Соль продукта отфильтровывают и

сушат, в результате получают 250 мг продукта с т.пл. 205-208 0, с разложением .

. В спектре ЯМР .(DjO) наблюдают поглощение при 1,42 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 2,9 (ср., 2Н); 4,0 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,3 (с., 1Н);4,9 (ср., 1Н); 5,0 (д., 1Н, Гц) и 7,3 (с., 5Н) ррт.

D. Сульфон (8)окси-2-фенэтил пенициллановой кислоты. К суспензии 320 мг предварительно восстановленного палладий-на карбонате кальци в 20 мл смеси метанол - вода (1:1) добавл ют 320 мг сульфона бензил (8)окси-2-фенэтил пеницилланата , полученную смесь встр хивают в aTMOcdjepe водорода при начальном давлении около 47 пси (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают смесью вода - метанол, промьтки и фильтрат объедин ют. Водный остаток после того, как метанол удал ют в вакуууе, экстрагируют этилацетатом и затем свежим этилацетатом. Экстрак промывают обратной струей солевого раствора, сушат над сульфатом магни и выпаривают, в результате получают 80 мг масла, которое твердеет, т.пл. 80-83 С с разложением.

В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,42 (с., 1Н); 1,65 (с., 1Н); 2,9 (ср., 2Н); 4,0 (дв.д. 1Н, ,10 Гц); 4,3 (с., 1Н); 4,8 (ср., 1Н); 4,85 (д., 1Н, Гц) и 7,3 (с., ЗН) ррт.

Пример 8. Сульфон (R) окси-3-фенилпропилЗ пенициллановой кислоты и Сульфон (S)oкcи-3фeннппpoпилЗпeнициллaнoвoй кислоты.

А. Вензил 6oL-6poM-6B- l(R) и (S)oси-З-фенилпропил пеницилланат . Вензил 6,6-дибромпеницилланат (4,5 г) раствор ют в 100 мл сухого толуола и полученный раствор охлаждают до -70 С. К охлажденному раствору добавл ют 7,3 мм трет.бутиплити . После перемешивани на холоде в течение 20 мин добавл ют 1,3 мл гидрокоричного альдегида и перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем добавл ют 0,57 мл уксусной кислоты и реакционной смеси дают возможност нагретьс до комнатной температуры. Толуол удал ют в вакууме и добавл ют равный объем хлороформа и воды. Органическую фаэу выдел ют, промывают обратной струей солевого раствора и сушат над сульфатом магни . После удалени растворител получают 5,3 г продукта, который имеет вид масла. Этот продукт чист т хроматографически на силикагеле, ис . пользу в качеств.е элюента смесь . хлороформ - этилацетат (20:1). Фракции 88-155 объедин ют и растворитель удал ют в вакууме, в результате получают 3,2 г продукта. Рассчитано: С 57,2; Н 5,2; N 2,8 Cj..NSBr Найдено: С 56,5; Н 5,2; N-2,9. В. Бензил (Юокси-З-фенилпропил |пеницилланат и бензил ( окси-3-фенилпропил пеницилланат. Раствор 1,5 г бензил боС-бром-бЙ- 1 ( и (S)окси-З-фенилпропил пенициллана та и 1,72 МП три-н-бутилоловогидрида в 100 мл бензола кип т т с обрат ным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч и 40 мин.Растворител удал ют в вакууме и полученный оста ток (3,7 г) хроматографируют на 150 г силикагел , использу в качес ве элюента смесь хлороформ этилацетат (20:1). Фракции 63-80 объедин ют и растворитель удал ют, в результате полу чают 244 мг бензил (5)окси-3фенилпропилП пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 2,50 (с., ЗН); 1,8 (ср.,2Н); 2,8, (ср., ЗН); 3,59 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,1 (ср., 1Н); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (с., 2Н); 5,43 (д;, 1Н, Гц); 7,25 (с., 5НУ и 7,4 (с., 5Н) ррт. Фракции 114-133 объедин ют и рас воритель выпаривают, в результате получают 369 мг бензил (R)окси З-фенилпропил пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,38 (с., ЗН); 1,60 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н); 2,8 (ср., ЗН); 3,55 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,1 (ср., 1Н); 4,43 (с., 1Н); 5,20 (с., 2Н); 5,35 (д., 1Н, Гц); 7,25 (с., 5Н) и 7,4 (с., 5Н) ррт. С. Сульфон бензил (К)окси3-фенилпропил пеницилланата . К раст вору 585 мг бензил (R)окси-Зфенилпропил пеницилланата в 35 тиленхлорида, охлажденному до 0-5 С добавл ют 700 мл мета-хлорпербензой 2726 ной кислоты и реакционную смесь оставл ют при перемешивании в течение ночи. Растворитель удал ют при пониженном давлении, остаток обрабатывают равным .объемом воды и этилацетата . рН устанавливают 7,2 насыщенным раствором бикарбоната натри и органический слой выдел ют. К этилацетатному слою добавл ют равный объем воды и рН снова устанавливают, как и ранее, 8,4. Этилацетатный слой выдел ют, промывают насьпценным раствором бикарбоната натри (Зх х50 мл) и солевым раствором, а затем высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител .-получают 678 мг продукта в виде масла, которое кристаллизуетс при сто нии, т. пл. 142-143°G. В спектре ЯМР (CDC1,) наблюдают поглощение при 1,30 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н.); 2,8 (ср., 2Н); 3,83 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,50 (с., 1Н); 4,55 (д., 1Н, Гц); 4,75 (ср., 1Н); 5,2 (ABq., 2Н); 7,2 (с., 5Н) и 7,38 (с., 5Н) ррт. с. Сульфон бензил (5)окси3-фенилпропш1 пеницштлата . По методике примера 8С и исход из 300 мг бензил 6В-J (S)окси-З-фенилпропил пеницилланата и 361 мг мета-хлорпербензойной кислоты в 35 мл метиленхлорида получают 346 мл продукта в виде масла. В спектре ЯМР (CDCl) наблюдают поглощение при 1,28 (с., ЗН); 1,52 (с., 1Н); 1,8 (ср., 2Н); 2,80 (ср., 2Н); 3,9 (дв.д., 1Н, ,10 Гц); 4,45 (с., 1Н); 4,62 (ср., 1Н); 4,67 (д., 1Н, Гц); 5,22 (ABq, 2Н); 7,22 (с., 5Н) и 7,38 (с., 5Н) ррт. D. Сульфон (К)окси-З-фенилпропил пенициллановой кислоты. Сульфон бензил (R)-oкcи-3-фeнилпpoпил пеницилланата добавл ют к суспензии 700 мг предварительно гидрированного 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 20 мл смеси вода метанол (1:1). Полученную смесь встр кивают в атмосфере водорода при начальном давлении 52 пси (3,66кг/смО в течение 1 ч. Дополнительно добавл ют 700 мг катализатора и гидрирование продолжают в течение 1 ч. Затем катализатор отфильтровывают и промывают смесью вода - метанол. Промывку и фильтрат объедин ют и метанол отгон ют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, затем устанавливают рН водной фазы 1,5 и экстрагируют свежей порцией этилацетата . Органическую фазу промывают обратной струей сол ного раствора и высушивают над сульфатом магни . По ле удалени растворител получают 304 мг продукта с т.пл. 138-140 С с разложением. Образец свободной кислоты (190 мг раствор ют в этилацетате, а затем обрабатывают 99 мг натрий-2-этилгексаноата . После перемешивани в течение ночи отфильтровывают и высу шивают, натриевую соль целевого продукта (165 мг). В спектре ЯМР (DMCO-D) свободно ;кислоты наблюдают поглощение при 1,45 (с., ТН); 1,53 (с., 1Н); 1,8 (ср., 2Н); 2,80 (ср.2Н), 3,85 да,д., 1Н, ,9 Гц); 4,35 (с., 1Н); 4,60 (д., 1Н, Гц); 4,75 (ср., 1Н) и 7,23 (с., 5Н) ррт. . D. Сульфон (S)oкcи-3-фeнил пpoпилJпeнициллaнoвoй кислоты. Повтор ют пример 8D исход из 346 мг сульфона бензил (8)окси-3-фени Пропил пеницилланата и 350 мг 5%-нр палладий-на карбонате кальци в 20 смеси вода - метанол (1:1), в результате получают 196 мг нужного продукта с т.пл. 146-148 С с разложением . Образец 126 мг сульфона (S) окси-3-фёнилпропил | пенициллановой кислоты раствор ют в небольшом коли честве этилацетата, затем обрабатывают 57 мг натрий-2-этилгексаноата Добавл ют некоторое количество диэтипового эфира и полученный при этом осадок отфильтровывают и высушивают , в результате получили 57 мг натриевой соли целевого продукта. В спектре ЯМР (DMCO-D) свободно кислоты наблюдают поглощение при 1,47 (с., 1Н); 1,60 (с,, 1Н); 2,0 (с., 2Н); 2,8 (ср., 2Н); 3,9 (дв.д 1Н); (,10 Гц); 4,40 (с., 1Н); 4,67 (ср. 1Н); 4,70 (д., 1Н) и 7,2 (с., 5Н) ррт. Пример 9. Сульфон (R окси-1-(2-пиридил)метилЗ пенициллановой кислоты и сульфон (S)oKси-1- (2 -пиридил)метил пенициллановой кислоты. А. Бензил (К) и (8)окси-1 (2-пиридил)мeтилJпeнициллaнaт. К охлажденному раствору (-78 С) 9,0 бензил 6,6-дибромпеницилланата в 728 200 мл толуола в атмосфере аргона обавл ют 11,8 мл трет-бутиллити полученный зеленый раствор остав ют при перемешивании на 30 мин. Затем добавл ют 2-пиридилкарбоксальдегид (1,9 мл) и реакционную смесь перемешивают на холоде в течение 45 мин. Затем добавл ют 1,2 мл уксусной кислоты в 25 мл диэтилового эфира за 20 мин. Полученную смесь оставл ют при перемешивании на холоде в течение 30 мин,а затем дают возможность нагретьс до . Реакционную смесь хроматографируют на колонке флорисилом, использу в качестве элюента смесь толуол:этилацетат (2:1). Фракции (по 300 мл кажда ) 3-5 объедин ют и выпаривают, в результате получают 4,8 г масла. Это масло раствор ют в 60 мл сухого бензола, к,которому добавл ют 3,2 мл три-н-бутилоловогидрида. Полученную реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Затем добавл ют дополнительно 2,0 мл гидрида, нагревание продолжают в течение ночи. Бензол удал ют в вакууме, а из остатка несколько раз делают взвесь в гексане. Оставшеес масло хроматографируют на 500 г силикагел , использу в качестве элюента смесь толуол - этилацетат (2:1). Фракции 104-131 объедин ют и растворитель удал ют при пониженном давлении , в результате получают 480 мг бензил (R)oKCH-1-(2-пиридил) метил пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,45 (с., ЗН); 1,73 (с., ЗН); 3,87 (дв.д., 1Н, ,10 Гц) ; 4,53 (с., 1Н); 4,65 (ср., 1Н); 5,20 (ср., 1Н); 5,23 (с., 2Н); 5,48 (д., 1Н, Гц); 7,4 (с., 5Н); 7,5 (ср., ЗН) и 8,6 (ср., 1Н) ррт. Фракции 136-190 объедин ют и растворитель удал ют в вакууме, в результате получают 950 мг бензил (S) окси-1-(2 -пиридил)метил пеницилланата в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,40 (с., ЗН); 1,68 (с., ЗН); 4,0 (ср., 1Н); 4,05 (дв.д., 1Н, ,9 Гц); 4,55 (с., 1Н); 5,2 (с., 2Н), 5,22 (ср., 1Н); 5,46 (д., 1Н, Гц); 7,3 (с., 5Н); 7,4 (ср., ЗН) и 8,5 (ср., 1Н) ррт. В. Сульфон бензил (R)oкcи-1 (2 -пиридил)метилЗпеницилланата. 29 500 мг мета-хлорпербензойной кислот добавл ют к атмосфере азота к раствору 480 мг бензил (К)окси-1 (2 -пирндил)метил пенициллаиата в 40 мл метиленхлорила, охлажденного до 0-5 С. После перемешивани в течение 1 ч растворитель удал ют в ва кууме, а остаток обрабатгвают равным объемом воды и этилацетата. рН устанавливают 7,2 насыщенным раство ром бикарбоната натри , а затемдобавл ют достаточное количество би сульфита натри , чтобы получить отрицательный тест крахмал - иодид. После этого выдел ют водный слой и добавл ют .свежий этилацетат, рН повьшают как и раньше, до 8,2, Этилацетатный слой выдел ют, промывают обратной струей раствора бикарбоната натри и солевого раствора и высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител получают 480 мг масла, которое затем хроматографируют на 50 г силикагел , использу в качестве элюента этилацетат . Фракции 2,2-55 объедин ют и рас воритель удал ют в вакууме, в результате получают 125 мг продукта. В спектре (CDClj) наблюдают поглощение при 1,22 ( с., ЗН); 1,50 (с., ЗН); 4,40 (с,, 1Н); 4,79 (ср., 1Н); 4,80 (д., 1Н, Гц); 5,18 (ABq, 2Н; Гц); 5,6 (ср., 1Н); 7,2 (ср., ЗН); 7,25 (с., 5Н) и 8,1 (ср., 1Н) ррт. В. Сульфон бензил (s)oKси-1- (2-пиридил)метил пеницилланат Исход из 250 мг бензил (3)окси-1- (2 -пиридил)метил пеницилланата и 320 мг метахлорпербензойной ки лоты в 25 мл метиленхлорида по примеру 12В получают 240 мг целевого продукта в виде твердого вещества с т.пл. 140-145 0. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,23 (с., ЗН); 1,59 (с., ЗН); 4,6 (с., 1Н); 4,8 (ср., 2Н); 5,3 (ABq, 2Н, Гц 6,95 (ср., 1Н); 7,4 (с., 5Н); 7,5 (ср., ЗН) и 8,4 (ср., 1Н) ррт. С. Сульфон 6В- 1 (Юокси-1-(2 -пи ридил)метил1пенициллановой кислоты. К суспензии 120 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-н карбонате кальци в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавл ют 120 мг сульфона бензил-бВ- l (Р,)окси-1-(2 пиридил ) -метил пеницилланата, полу7 ченную смесь встр хивают в атмосфере водорода при начальном давлении 47 пси (3,3 кг/см) в течение 30 мин. Затем добавл ют дополнительно 120 мг катализатора и пидрирование продолжают в течение 45 мин при 47 пси (3,3 кг/см). Катализатор отфильтровывают , промывают смесью метанолвода и промывки и фильтрат объедин ют . Метанол удал ют в вакууме, водный остаток экстрагируют этилацетатом . Водный слой высушивают вымораживанием, в результате получают 90 мг целевого продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР (DjO) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,50 (с., ЗН); 1,65 (с,,ЗН); 4,35 (с., 1Н); 4,70 (ср., 1Н); 5,18 (д., 1Н, Гц); 5,65 (д.,1Н, Гц); 7,7 (ср., ЗН) и 8,6 (широкий д., 1Н) ррт. с. Сульфон (3)окси-1-(2 пиридил )метил пенициллановой кислоты. По примеру 9С исход из 240 мг бензил6В- l (3)-окси-1-(2-пиридил)метил пеницилланата и 480 мг палладий-на карбонате кальци в 20 .мп метанольной воды получают 170 мг кальциевой соли целевого продукта. Пример 10„ Сульфон бВ-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. А. Сульфон бензил бВ-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. К раствору 500 мг сульфона бензил бВ-оксиметилпеницилланата и 0,196 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, охлажденного до , добавл ют 0,1 мл ацетилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина . После перемеши ,вани в течение 20 мин растворитель удал ют в .вакууме, этилацетат добавл ют к остатку. Полученное твердое вещество отфильтровывают, полученный фильтрат промывают последовательно водой, водой при рН 1,0, насьш;енным раствором бикарбоната натри и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме до получени 600 мг продукта, которое имеет вид масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,30 (с., ЗН); 1,59 (с., 3); 2,1 (с., ЗН); 4,2 (ср,,1Н); 4,5 (с., 1Н); 4,6 (ср., 2Н); 3,65 (д., 1Н); 5, 22 (ABq, 2Н, Гц) и 7,4 (с., 5Н) ррт. 311 в. Сульфон бВ-ацетоксиметилпёнициллановой кислоты. К суспензии 600 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальци , предварительно восстано ленной в 20 мл смеси вода - водород до 50 пси (3,5 кг/см) в течение 20 мин, добавл ют. 600 мг сульфона бензил бВ-ацетоксиметилпенициллановой кислоты. Полученную смесь встр хивают в атмосфере водорода при пер воначальном давденци 50 пси (3,5 кг/см) в течение 45 мин. Зате катализатор отфильтровывают и промы вают смесью метанол - вода. Фильтрат и промывки объедин ют и высушивают вымораживанием, в результате получают 360 мг целевого продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР () кальциевой ;соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., ЗН); 1,61 (с., ЗН); 2,18 (с., ЗН); 4,25 (с., 1Н); 4,3 (ср., 1Н); 4,60 (ср., 2Н) и 5,07 (д., 1Н, Гц) ррт. Пример 11. Сульфон бВ-сте- ароилоксиметилпенициллановой кислоты . A.Сульфон бензил бВ-стеароилокс метилпеницилланата. Исход из 500 м сульфона бензил бВ-оксиметилпеницил ланата 430 мг стеароилхлорида, 0,196 мл триэтил мина и 10 мг 4-диметиламинопиридина по примеру ЮА получают 784 мг целевого продукта в виде масла. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,4 (ср., ЗН); 2,4 (ср., 2Н); 4,2 (ср., 1Н); 4,52 (с., 1Н); 4,60 (ср., 2Н); 4,63 (д., 1Н, Гц); 5,22 (ABq, 2Н, Гц) и 7,4 (с., 5Н) ррт. B.Сульфон бВ-стеароилоксиметилпенициллановой кислоты. По примеру 10В исход из 776 мг сульфона бензил бВ-стеароилоксиметилпенициллана та и 880 мг 5%-ного палладий-на кар бонате кальци в 25 мл смеси метанол - вода (1:1) получают 524 мг кальциевой соли целевого продукта. Кальциевую соль последовательно сус пендируют в 200 мл этилацетата и 200 мл воды и обрабатывают достаточ ным количеством 6 н. солйной кислоты до достижени рН 2,0. Этилацетат ный слой выдел ют, промывают обратной струей солевого раствора и высу шивают над сульфатом магни . После удалени растворител получают 732 260 мг целевого продукта в виде бело го твердого вещества. В Спектре ЯМР (CDCl, иDMCO-De) наблюдают поглощение при 1,4 (ср., ЗН); 2,35 (ср., 2И); 4,2-(ср.,1Н); 4,39 (с., 1Н); 4,60 (ср., 2Н) и 4,63 (д., 1Н, Гц) ррт. Пример 12. Сульфон бВ-бензоилоксиметилпенициллановой кислоты. А. Сульфон бензилбензоилоксиметилпенициллановой кислоты. К раствору 300 мг сульфона бензил бВ-оксиметилпеницилланата и 0,11 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида, охлажденного до , добавл ют 0,094 мл бензоилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина . После перемешивани на холоде в течение 30 мин раствор промывают последовательно водой, водои при рН 1,0, насьпценным раствором бикарбоната натри и солевым раствором . Органическую фазу высушивают над сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагел , использу в качестве элюента смесь толуол-этилацетат (8:1), фракции 15-30 объедин ют и концентрируют в вакууме, в результате получают 280 мг продукта в виде масла; В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают поглощение при 1,26 (с.,ЗН); 1,53 (с., ЗН); 4,2 (ср., 1Н); 4,57 (с., 1Н); 4,79 (д., 1Н, Гц); 4,9 (ср., 2Н); 5,2 (ABq, 2Н, Гц); 7,4 (с., 5Н); 7,5 (ср., ЗН) и 8,2 (ср., 2Н) ррт. В. Сульфон 6В-бензош1ОКСиметилпенициллановой кислоты. К суспензии 270 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 15 мл смеси вода-метанол (1:1) добавл ют 270 мл сульфона бензил-бВ-бензоилоксиметилпенициллановой кислоты, полученную смесь встр хивают в атмосфере водорода при исходном давлении 50 пси (3,5 кг/см) в течение 40 мин. Катализатор отфильтровыэают и метанол выпаривают. Оставшийс водный слой экстрагируют зтилацетатом, затем высушивают вымораживанием , в результате получают кальциевую соль продукта, 200 мг. В х;пектре ЯМР (Dj О) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., 3H)J 1,6 (с., ЗН); 4,8 (ср.,ЗН); 5,1 (д., 1Н, Гц); 7,6 (ср.,ЗН) Iи 8,0 (ср., 2Н) ррт. П р и м ер 13. Сульфон 6В-4аминобензоилоксиметилпенициллановой кислоты. A.Сульфон бензил-бВ-4 -нитробен зоилоксиметилпеницилланат. В атмосфере аргона 264 мг 4-нитробензоилхлорида и 10 мг 4-диметиламинопирид на добавл ют к 500 мг сульфона бензил бВ-оксиметилпеницнлланата и 0,196 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида , охлажденного до . После перемешивани на холоде в течение 30 мин реакционную смесь промывают последовательно водой, |водой при рН 1,0, насыщенным раствором бикарбоната натри и солевым раствором. Органическую фазу высуши вают над сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме, в результате получают 657 мг продукта в вид полутвердого веп1,ества. В спектре ЯМР (CDClj) наблюдают погопощениепри 1,33 (с.., ЗН); 1,58 (с., ЗН); 4,3 (ср., 1Н);4,58 (с,,1Н 4,8 (д., 1Н, Гц); 4,9 (ср., 2Н) 5,23 (ABq, 2Н, Гц); 7,39 (с., 5Н) и 8,2 (с., 4И) ррга. B.Сульфон бВ-4 -аминобензоилог с метилпенициллановой кислоты. К суспензии 650 мг предварительно восста новленного 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 20 мл смеси вода метанол (1:1) и 10 мл тетрагидрофурана добавл ют 650 мг сульфона бензил бВ-4 -нитробензоилоксиметилпенициллановой кислоты, полученную смесь встр хивают в атмосфере водор да при начальном давлении 50 пси (3,5 кг/смО в течение 1 ч. Отработанный катализатор отфильтровывают, остаток распредел ют между этилацетатом и водой. Водный слой выдел ют и высушивают вымораживанием, в р зультате получают 560 мг продукта в виде кальциевой соли. В спектре ЯМР (DjO) кальциевой соли наблюдают поглощение при 1,5 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 4,39 (с., 1Н); 4,70 (cp.,3iO; 5,1 (д., 1Н, Гц); 6,78 (д., 2Н, Гц) и 7,8 (д., 2Н, Гц) ррт. П р и м ер 14. Сульфон 6В-4 толилсульфонилоксиметилпеницилланов кислоты. А. Бензил бВ-4-толилсульфонилок симетилпеницилланат. К 1,24 г 4-толилсульфонилхлорида в 3,5 мл пиридина , охлажденного до О С в атмосйе 7 по капл м добавл ют ре аргона. 800 мг бензил бВ-оксиметилпеницилланата в 1,5 мл пиридина. После перемешивани на холоде в течение 2 ч добавл ют 0,80 ул воды и перемешивание продолжают в течение 30 мин при О С. Реакционную смесь добавл ют к 30 мл воды и рН устанавливают 1,0 разбавленной сол ной кислотой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу вьщел ют и промывают последовательно 1,2 н. сол ной кислотой, водой и солевым раствором. Органический слой высушивают над сульфатом магни и выпаривают до масла (841 мг), которо.е хроматографируют на 100 г силикагел , использу в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (10:1), Фракции 10-25 объедин ют и растворитель удал ют в вакууме, в результате получают 680 мг продукта , B.бВ-4 -толилсульфонилоксиметилпеницилланова кислота. К суспензии 680 мг предварительно восстановленного 5%-ного палладий-на карбонате кальци в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавл ют 680 мг бензил-6В-4толилсульфонилоксиметилпеницилланата , восстановление продолжают при 49 пси (3,45 кг/см) в течение 30 мин. Затем добавл ют дополнительно 680 мг катализатора и реакцию продолжают еще в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и метанол выпаривают из фильтрата. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, водный слой подкисл ют до рН 2,0. Дл экстрагировани подкисленной водной фазы используют свежий этилацетат . Органическую фазу выдел ют, высушивают над сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме, в результате получают 463 мг продукта в виде полутвердого вещества. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,57 (с., ЗН); 1,6 (с., ЗН); 2,37 (с., ЗН); 4,1 (ср., ЗН); 4,2 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,6 (ABq, 4Н, Гц) ррт. C.Сульфон 6В-4-толилсульфонилоксиметилпенициллановой кислоты. 20 мл воды добавл ют к 460 мг бВ-4 толилсульфонилоксиметилпенициллановой кислоты в 20 мл метиленхлорида и рН полученной смеси устанавливают раствором гидроокиси натри 6,9. Водный слой выдел ют, а органический слой экстрагируют далее водой (2x20 мл), К объединенному водному слою и промывкам добавл ют по капл м 238 мг перманганата кали в 5 мл воды, содержащей 0,16 мл фосфорной кислоты . За врем реакции (45 мин) рН ре акционной смеси поддерживают при 6,0-6,4jдобавл водную гидроокись. Затем рН реакционной смеси устанавливают 1,5 &н. соллной кислотой и добавл ют 20 мл этилацетата. После охлаждени смеси до О С добавл ют сразу 460 мг бисульфита натри . рН устанавливают 1,5 6 н. сол ной кислотой, органическую фазу вьщел 1ют , промывают обратной струей солевого раствора и высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител получают 300 мг продук та в виде пены. В спектре ЯМР (CDCl) наблюдают поглощение при 1,45 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 2,45 (с., ЗН); 4,4 (ср., ЗН); 4,42 (С., 1Н); 4,8 (д., 1Н, Гц) и 7,6 (ABq, 4Н, .Гц)ррт Пример 15. бВ-метилсульфонилоксиметилпеницилланова кислота. A.Бензил 6В-метш1сульфонилоксиметилпеницилланат . К охлажденному раствору (-10°С) .800 мг бензил 6йоксиметилпеницилланата и 0,55 нл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида добавл ют 194 мг метиленсулыЪонилхлорида . После 1 ч перемешивани ре ционную смесь промывают последовате но водой, водой при рН 1,0, насыщен ным раствором бикарбоната натри и солевым раствором. Органическую фаз высушивают над сульфатом магни и выпаривают досуха, в результате получают 650 мг целевого продукта. B.бВ-метилсульфонилоксиметилпеницилланова кислота. К суспензии 300 кг 5%-ного палладий-на карбонате кальци , предварительно восстано ленного водородом при давлении 47 п ( 3,3 кг/смО в течение 15 мин., в 20 смеси метанол-вода (1:1) добавл ют 300 мг бензил бВ-метилсульфонилокси метилпеницилланата, восстановление продолжают в течение 30 мин при 47 пси (3,3 кг/см). Затем добавл ют дополнительно 300 мг катализатор и восстановление продолжают еще 30 мин. Отработанный катализатор отфильтровывают и метанол из фильтрата удал ют в вакууме. Водный оста 2736 ток экстрагируют этилацетатом, рН йодного сло устанавливают 2,0 с помощью 6 н. сол ной кислоты. Подкисленный водньп слой экстрагируют свежей порцией этилацетата, органический слой выдел ют и промывают обратной струей насыщенного солевого раствора. Органический слой высушивают над сульфатом магни и выпаривают , в результате получают 269 мг целевого продукта в виде масла. В спектре ЯМР (CDCl,) наблюдают поглощение при 1,56 (с., ЗН); 1,68 (с., ЗН); 3,06 (с.,.ЗН); 4,1 ( ср., 1Н); 4,41 (с., 1Н); 4,52 (ср., 2Н); 5,47 (д., 1Н, ) и 8,3 (с., 1Н) ррт. Пример 16. (8)окси-3фенилпропил пеницилланова кислота. К суспензии 244 мг 5%-ного палладийна карбонате кальци , предварительно восстановленного водородом при 50 пси (3,5 кг/см) в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол-вода ( 1:1) добавл ют 244 мг бензил (S) oкcи-3-фeнилпpoпилJ пеницилланата (пример 11В), полученную смесь встр хивают в атмосфере водорода при начальном давлении 52 пси (3,66 кг/см) в течение 1 ч. в это врем добавл ют дополнительно 244 мг ка:тализатора, и гидрирование продолжают в течение 1 ч. Затем снова добавл ют 244 мг катализатора и восстановление продолжают еще в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и метаном удал ют в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и затем подкисл ют до рН 1,8 6 н. сол ной кислотой. Подкисленный водный слой экстрагируют свежим этилацетатом, органическую фазу выдел ют, промывают обратной струей солевого раствора и вьюушивают над сульфатом магни . После удалени растворител при понижен .ном давлении получают 127 мг целевого продукта, т.пл. 135-137,5 С. В спектре ЯМР (CDClj, DMCO-D) наблюдают поглощение при 1,57 (с., ЗН); 1,59 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2Н); (ср., 2Н); 3,6 (д.д., ,4 Гц), 4,0 (ср., 1Н); 4,13 (с., 1Н); 5,4 (д., 1Н, Гц) и 7,2 (с., 5Н) ррт. Пример 17. (К)окси-3фенилпропил пеницилланова кислота. К суспензии 369 мг 3%-ного палладийна карбонате кальци , предварительно восстановленного водородом пп

52 пси (3,66 кг/см) в течение 20 мин, в 20 мл смеси метанол-вода (1:1) добавл ют 369 мг бензил-6В- 1 (R окси-З-фенилпропил пеиицилланата (пример П В), полученную смесь встр кивают в атмосфере водорода при давлении 52 пси (3,66 кг/см) в течение 1 ч. Каждый час добавл ют порцию катализатора по 570 мг с последующим установлением давлени 52 пси (3,66 кг/см). Спуст час после последнего добавлени катализатора его отфильтровывают, метанол удал ют из фильтрата. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, а затем

подкисл ют до рН 1,5 6н. сол ной кислотой. Добавл ют свежий этилацетат к подкисленной водной фазе, вьщел ют органический слой, промывают его солевым раствором и высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител в вакууме получают 110 мг целевого продукта с т.пл. 131-135с.

В спектре ЯМР (CDCl,, DMCO-Efe наблюдают поглощение при 1,53 (с., ЗН); 1,65 (с., ЗН); 1,8 (ср., 2H)j 2,8 (ср., 2Н); 3,5 (дв.д., ,4 Гц) 4,1 (ср., 1Н), 4,3 (с., 1Н); 5,3 (д., 1Н, Гц) и 7,3 (с., 5Н) ррт

Таблица

HOCH,j-

Пенициллин G

CgllyCOjCHj-

Ампициллин

4-HjNC H COjCH2 ti СНз(СН2), COjCHjCHjCDjCHj0-CHi l

.сн1)

2 (Е cloacae 67В009)

11.4 52.0 77.0 28.2

65.6

2 2 51.3

15.9

100

HO

Ампициллин

-

Пенициллин Г Реп G (33 |цМ)

««у)

99.А

НО

34.0 т

(}

СвН5- СН

100

но

вН5-.СН2

100

но

IR)

CgH5 CH97 .8

но

а

100

v

но

97.6 но

CeH.,,s)

ч

мпициллин

СбНз-ЧСН CgHg

CgHgN .CH35 .2

но

НО

но

14.1

но

(3)

сн11 .2

(к)

68

но

||

HOCHj-

Ампициллин

Пенициллин G

HOCHj-

Ампициллин

19

2 20

2 (Kleb. ph. 53A079)

81.2 100 100

2 (Pseud, aer. 52A104)

21.7 93.4 98.8

2 (E. coli 51A129)

92.1 95.7 100 100

Концентраци антибиотика 33 мкМ

Концентраци ингибитора 1,0j 16,5; 66 мкМ Концентраци ингибитора здесь и далее 66 мкМ Концентраци ингибитора 16,5 мкМ Концентраци ингибитора 67; 1,0; 16,5; 66 мкМ

Микроорганизм

Staphylococcus aureus 01А400

Citrobacter diverus 70C031

Escherichia cell 51A129

Pseudomonas aerupinosa 52A104

Klebsiella pneuropniae

MIC -.минимальна ингибирующа концентраци

Н Ог

СР-50,575 Z .

НОШ, СОгН

о

Таблица 2

Активность СР-50 in vitro, MIC

СР-50,575

СР-50,575 +

Ампициллин ампициллин

200

25

3,12

200

25

200

12,5

50

100

200

ГСНз

Агент

Активность СР-50,575 in vivo протнЬ Staph.

aureus 01А400, PD ,

, 0

МГ/КГ, при введении

пероральподкожно но

н

носи,

100

СР-50,575

Ампициллин

СР-50,575 + ампициллин

(1:1)

PDcQ - доза, защищак да 50% испытуемых животных

100 96

МОП 17,1

Claims

Способ получения производных

6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы 'С00Н ’ где У - 1-окси-З-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы '

0-Ri

R₂-CHгде R_t - атом водорода, С₂~С₁₈ а^« каноил, бензоил или аминобензоил;

R₂ - атом водорода, С^-С^-алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых отличающийсоединении формулы основных солей, с я тем, что в

СНз СНз

СООСН_гС₆Н5 где У имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гид рирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли.