PL129638B1 - Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jast sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6/3-hydrokey- ¦atylopanlcylanowego o ogólnya wzorze 1, w którym Z oznacza grupa elkanoilokeyaetylowe o 3-6 atomach wegla w grupla alkanollowaj• Zwiezkl ta ae uzyteczna jako Inhibitory -laktamez.Oedne z najbardziej znanych i szeroko stosowanych grup srodków przeciwbakteryjnych es tak zwane antybiotyki /3-laktamowe. Zwiezkl ta charakteryzuje sie tym, ze zawleraje uklad cykliczny skladajecy sie z pierscienia 2-azstydynonu //3 -laktam/ akondenaowanago z pierscieniem tlazolldyny lub z pierscieniem dwuwodoro-1, 3-tiazyny. Zwiezkl, których uklad cykliczny zawiera pierscien tlazolldyny zalicza sie zwykle do grupy penicylin, natoaiast zwiezkl zawierajece pierscien dwuwodorotlazyny zalicza sie do cafelosporyn.Typowyni przykladani penicylin stosowanych w praktyce klinicznej ee benzylopenlcyllna /penicylina G/9 fenokeymetylopenicylina /penicylina V/# ampicylina 1 karbenicylina, zas typowyal przykladani popularnych cafaloporyn ae cefelotyne, cefalaxin 1 cefezolln.Glówne wade antybiotyków fi -lektamowych, pomimo ich szerokiego zastosowania 1 sze¬ rokiej ekceptacjl jako cennych srodków cheaoterepeutycznych, Jast fakt, ze pewne anty¬ biotyki nie ae czynne przeciw pewnym mikroorganizmom. Uwaza sie, ze w wielu przypad¬ kach odpornosc poezczególnych Mikroorganizmów na podany antybiotyk /3-laktanowy jest wynikiem wytwarzania przez mikroorganizmy /3 -laktamez.Substancja te ae enzymami, która powoduje rozszczepienie pierscienia /3-lektemo- wego penicylin 1 cefaloaporyn, w wyniku czego otrzymuje ele produkty pozbawione dzia¬ lania przeciwbakteryjnego. Jednakze pewne substancje wykazuje zdolnosc hamowania dzia¬ lania /3-laktemaz, w zwlezku z czym gdy atosuje sie substancje hamujece dzialanie ^3-laktamaz w poleczeniu z penicyline lub cefalosporyne, moze ona zwiekszyc skutecz¬ nosc przeciwbakteryjne penicylin lub cefaloaporyn przeciwko pewnym mikroorganizmom2 129 638 wytwarzajecym /3-laktemozy. Uwaza sie, la wzrost skutecznosci przociwbakteryjnej wyste¬ puje wówczas, gdy dzialanie przeciwbakteryjne mieszaniny substancji hamujecej dziala¬ nia /5-laktamaz z antybiotykiem /3-lektamowy* Jest wyraznie wieksze nit suna dzialan przeclwbakteryjnych poszczególnych skladników przeciwko mikroorganizmom wytwarzajecym -laktemazy.Di Nlnno i in. /O.Org.Chem., 42, 2960 /1977// opisali synteze kwasów 6/^-hydrokey- alkilopenicylanowych bedecych skutecznymi srodkami przeciwbakteryjnyai i odpowiednich estrów benzylowych Jako uzytecznych pólproduktów* Opis patentowy St.Zjednoczonych Ameryki nr 4 123 539 ujawnia kwas 6-etylopenicyla- nowy i Jego pochodne sulfotlenkowe Jako antybiotyki. W O.Org.Chem., 39, 1444 /1974/ omówiono sposób wytwarzania kwasu 6ot-hydroksypenlcylanowego 1 Jago estrów z kwasu 6-dlazopenicylanowego i odpowiednich estrów. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 4 143 046 ujawnia kwasy sulfonyloksypenlcylanowe podstawione w pozycji 6, be¬ dace srodkami przeciwbakteryjnyml.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie cenne zwiazki bedace skutecznymi inhibito¬ rami dzialania/3-laktaaaz, zwiekszajacymi skutecznosc dzielania antybiotyków /3-lakte- mowych.Ceche sposobu wedlug wynalazku Jest to, ze sól zasady 1 zwlezku o wzorze 2, pod¬ daje sie reakcji ze zwiezkiea o ogólnym wzorze X-Z, w którym X oznacza atom chlorowca, a Z ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie dogodnie rozpuszczajec sól zwlezku o wzorze 2 w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak NfN-dwuaetyloformamid, a nastepnie poddajec okolo 1 równowaznika molowego halogenku X-Z-j to Jeet chlorku, bromku lub jod¬ ku. Po zakonczeniu reakcji produkt wyodrebnia sie znanymi sposobami. Czesto wystarczy po prostu rozcienczyc mieszanine reakcyjne nadmiarem wody, po czym wyekstrahowac pro¬ dukt rozpuszczalnikiem nie mieszajecym sie z wode i wyodrebnic go po odparowaniu roz¬ puszczalnika. Stosowanymi solami zwlezków wyjsciowych se zwykle sole metali alkalicz¬ nych, np. sole sodowe 1 potasowe oraz 6ole amin trzeciorzedowych, takie jak sole trój- etyloaminy^ N-etylopiperydyny, N,N-dwumetyloeniliny i N-metylomorfoliny.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-50°C, a zwykle w temperaturze 0-25°C. Czas potrzebny do zakonczenia reakcji zmienia sie w zaleznosci od róznych czynników, takich jak stezenie i reaktywnosc reagentów. Oodek reaguje szybciej niz bromek, który reaguje szybciej niz chlorek. W przypadku chlorków Jest czasem korzystne dodanie jodku metalu alkalicznego w ilosci do 1 równowaznika molowego. Ma to wplyw na szybkosc reakcji. Ze wzgledu na wyzej wymienione czynniki zwykle stosuje sie czas reakcji 1-24 godzin.Wyjsciowe sole zwlezku o wzorze 2 wytwarza sie poddajec kwasowy zwlezek o wzorze 2 reakcji ze zwiazkiem zasadowym. Stosuje sie w tym celu znane sposoby. Przykladowo, zwiezek o wzorze 2 i zwlezek zasadowy kontaktuje sie, zazwyczaj w stosunku molowym 1 : 1, w srodowisku wodnym, nlewodnym lub czesciowo wodnym, w zaleznosci od potrzeb.Gotowe sole odzyskuje sie przez odseczenle, etrecenle nierozpuszczelnikiem 1 odsecze- nie, odparowywanie rozpuszczalnika lub, w przypadku roztworów wodnych, przez liofili¬ zacje. Odpowiednimi zwiezkaml zasadowymi se zwiezkl nieorganiczne i organiczne, takie jek amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alko¬ holany metali alkalicznych oraz wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alko¬ holany metell ziem alkalicznych.Przykladami takich zwlezków se n-propyloamlna, n-butyloamlna, anilina, cykloheksy- loamlna, benzyloamina, oktyloemlna, dwuetyloamina, morfolina, pirolidyna, piperydyna, trójetyloemina, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina, 1,5-diazebicyklo [4.3.0J nonen-5, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, wodorotlenek beru, etano¬ le n 60du, etanolan potasu, wodorek wapnia, wodorek sodu, weglan potasu, weglan sodu, wodoroweglan sodu, wodoroweglan potasu 1 sole metali alkalicznych dlugolancuchowych kwasów tluszczowych, takie jek 2-etylopentanokarboksylan sodu. Korzystnymi solami zwlez¬ ków o wzorze 2 se sole sodowe 1 potasowe oraz sole z trójetyloamine.P129 638 3 Podstawnik Z na taki charakter. ze grupa COOZ latwo ulega rozszczepianiu In vlvo uwal¬ niaj qc wolne grupe karboksylowe. Tak wiec Z oznacza grupe o takich wlasciwosciach, dzieki którym zwlezek o wzorze 1 wystawiony na dzialania krwi lub tkanki ssaków, tworzy latwo zwlezsk o wzorze 1, w któryn Z oznacza atom wodoru. Grupy Z polepszaje wchlanialnosc zwiez- ku penicylinowego. Dodatkowo podstawnik na taki charakter, ze nadaje on zwiezkom o wzorze 1 wlasnosci farmakologicznie dopuszczalne oraz podczas rozszczepiania in vivo uwalnia frag¬ menty farmakologicznie dopuszczalne.Oak wspomniano powyzej, zwiezki o wzorze 1 se skutecznymi inhibitorani/?-laktamaz 1 zwiekszaje aktywnosc przeciwbakteryjne antybiotyków/?-lekteaowych /penicylin 1 cefalo- sporyn/ przeciwko wielu mikroorganizmom, szczególnie tym, które wytwarzaje/3-laktamazy.Zdolnosc zwiezków o wzorze 1 do zwiekszenia aktywnosci antybiotyków /3-lektamazowych mozna ocenic na podstawie doswiadczen, w których mierzy sie wartosc MIC danego antybiotyku od¬ dzielnie oraz zwiezku o wzorze 1 oddzielnie. Nastepnie otrzymane wartosci MIC porównuje ele z wartosciami otrzymanymi dla mieszaniny danego antybiotyku 1 zwiezku o wzorze 1. Oe- zell aktywnosc przeclwbakteryjna mieszaniny jest wyraznie wieksza niz przewidywana na pod¬ stawie aktywnosci poszczególnych zwiezków, uwaza sie wówczas* ze stanowi to zwiekszenie aktywnosci. Wartosci MIC mieszanin wyznacza sie stosujec sposób opisany przez Barry'ego i Sabath'a w "Wanual of Cllnlcal Mlcrobiology" wydanej przez Lanette'a, Spauldinga 1 Tru- anta, wydanie drugie, 1974, American Society for Mlcrobiology.To, ze zwiezki o wzorze 1 zwiekszaje aktywnosc przeciwbakteryjne antybiotyków /5-lakta- mowych in vlvo oznacza, ze zmniejszaje one ilosc antybiotyku, która potrzebna jest do ochrony myszy przeciwko, w innym przypadku smiertelnym, szczepionkom pewnych bakterii wy¬ twarzaj ecych /3-laktanazy.Zdolnosc zwiezków o wzorze 1 do zwiekszenia aktywnosci antybiotyków^-laktemowych prze¬ ciwko bakteriom wytwarzajecym/3-laktamazy umozliwia podawanie ich wspólnie z antybiotykami (i -lektamowymi w leczeniu Infekcji bakteryjnych u esaków, szczsgólnle u ludzi. W leczeniu infekcji bakteryjnych zwiezek o wzorze 1 mozna zmieszac z antybiotykiem /3-laktemowym i w tan sposób podawac oba srodki jednoczesnie. Alternatywnie, zwiezek o wzorze 1 mozna poda¬ wac jako oddzielny srodek podczas trwania leczenia za pomoce antybiotyku /i -laktemowego.W pewnych przypadkach korzystne jest podanie pacjentowi zwiezku o wzorze 1 przed rozpocze¬ ciem leczenia za pomoce antybiotyku /3-laktamowego.Stosujec zwlezsk o wzorze 1 do zwiekszania aktywnosci antybiotyku /3-lektamowego, mie¬ szanine zwiezku o wzorze 1 z antybiotykiem korzystnie podaje sie w prsparacle z typowymi nosnikami farmakologicznymi lub srodkami rozcienczajecymi. Preparat farmakologiczny zlozo¬ ny z farmakologicznie dopuszczalnego nosnika, antybiotyku /3-lektamowego i zwiezku o wzorze 1 zawiera zwykle okolo 5*80 % wagowych farmakologicznie dopuszczalnego nosnika.Zwiezek o wzorze 1 w poleczeniu z antybiotykiem /3-laktamowym mozna podawac doustnie lub pozajelltowo, to jest sródmlesnlowo, podskórnie lub dootrzewnowe 0 dawce leku podawa¬ nej ludziom decyduje ostatecznie lekarz, jednak stosunek zwiezków o wzorach 1 lub 2 do antybiotyku ^-laktemowego w dziennych dawkach wynosi 1:3 lub 3:1. Ponadto, Jezeli stosuje sie zwiezki o wzorze 1 w poleczeniu z innym antybiotykiem /3-laktemowym, to wówczas dzienna dawka doustna kazdego ze skladników wynosi zwykls okolo 10-200 mg na kilogram wagi ciala, a dzienna dawka pozajelitowa kazdego ze skladników wynosi zwykle okolo 10-400 mg na kilo¬ gram wagi ciala. Powyzsze liczby podaje ele jedynie przykladowo, gdyz w pewnych przypad¬ kach moze byc konieczne stosowanie Innych dawek.Typowymi antybiotykami /3-lektamowymi, z którymi moge byc wspólnie podawane zwiezki o wzorze 1 se: kwas 6-/2-fenyloacetamido/penlcylanowy, kwas 6-/2-fenylopropionemido/peni- cylanowy, kwas 6-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/penicylenowy, kwas-6-[D-2-aminó-2-/4-hydro- keyfenylo/acetamidojpenicylanowy, kwas 6-[b-2-amino-2-/l,4-cykloheksedienylo/acetamido]- penlcylanowy, kwas 6-/l-aminocykloheks8nokarboksyamido/penicylenowy, kwes 6-/2-kerboksy- 2-fenyloacetamido/penlcylanowy, kwas 6-[2-kerboksy-2-/3-tienylo/ecetaraidoJpenicylanowyf kwas 6-[D-2-/4-etylopiperazyno-2,3-dion-l-karboksyamido/-2-fenyloecetsmidojpenlcylenowy, kwes 6-|j)-2-/4-hydroksy-l,5-neftyrydynylo-3-karboksyamido/-2-fenyloecetatnidojpenicylanowy,4 129 638 kwas 6-/0-2-sulfonylo-2-fenyloacetamido/penlcylanowy, kwas 6-/D-2-sulfemino-2-fenyloaceta- Bido/penicylanowy, kwae 6-£u-2-/imidezolidyn-2-on-l-karboksyaBido/-2-fenyloacetaBidoJpe¬ nlcylanowy, kwas 6—[D-2-/3-Betylosulf0nyloiBldazolldyn-2-on-l-kerboksyaBido/-2-fenyloace- tanldol penlcylanowy, kwas 6-f /hekaahydro-lH-azepinylo-l/natylanoawlnoj penlcylanowy, 6-/2-fenyloacetaBido/penicylanian acatoksymatylu, 6-/D-2-aBino-2-fenyloacetamido/penlcyla- nian acetoksyaetylu, 6—rD-2-eBino-2-/4-hydroksyfenylo/acetaBidoJ penlcylanian acetokey- natylu, 6-/2-fenyloacetanido/penicylanian piwaloiloksynetylu, 6-/D-2-anino-2-fenyloaceta- ¦tldo/panicylanlan plwelollokeynetylu, 6— |_0-2-anino-2-/4-hydroksyfenylo/acetanidoJ penlcy- lanlan piwaloiloksynetylu, 6-/2-fenyloacetanido/penicylanian l-/otokaykarbonylokay/-atylua 6-/D-2-aalno-2-fenyloacetaBldo/penlcylenlan l-/etoksykarbonylokey/etylu, 6-[[D-2-anino-2- /4-hydroksyfenylo/acetaaido |panlcylanian l-/etoksykarbonylokey/etyluc 6-/2-fenyloacetaal~ do/panlcylanian 3-ftelldylu, 6-/D-2-aBino-2-fenyloacetaBido/panlcylanian 3-ftelldylu, 6—rD-2-anino-2-/4-hydrokeyfenylo/-acetanidoJ panlcylanian 3-ftalidylu, kwas 6-/2-fenokey- karbonylo-2-fenyloacetenido/penlcylanowy, kwaa 6-/2-tolilok8ykarbonylo-2-fenyloecetanido/ penlcylanowy, kwaa 6-r2*/5-indanylokeykarbonylo/-2-fenyloacetanidoJ penlcylanowy, kwaa 6—|~—2-fenokeykerbonylo-2-/3-tienylo/acetanldoJ penlcylanowy, kwaa 6-r2-tolilokeykarbo- nylo-2-/3-tienylo/ecetanido"] penlcylanowy, kwaa 6-[] 2-/5-indanylok8ykerbonylo/-2-/3-tie- nylo/acetaaldoj penlcylanowy, kwaa 6-/2,2-dwuetylo-5-okao-4-fenylo-l-inidazolidynylo/peni- cylanowy, kwaa 7—T 2-/2-tienylo/acetaBidoJ cefaloaporanowy, kwaa 7-»£ 2-/l-tetrazolilo/ace- taBidoJ -3»L 2-/5-Betylo-l, 3, 4-tiadiazolilo/tionetyloJ -3-dezecetoksynetylocefaloepore- nowy, kwas 7-/D-2~forByloksy-2-fenyloacetaBido/-3—r5-/l-Betylotetrazolilo/tiOBetyloJ 3- dezacetok8yBetylocefalo9poranowy, kwaa 7-/D-2»amlno-2-fenyloacetanido/dezacetoksycefaloepo- ranowy, kwas 7-netoksy-7~ f2-/2-tienylo/acetanldol-3»karbanoilokeynetylo-3-dezacetoneto- kaymetylocefalosporanowy, kwaa 7-/2-cyjanoecetanldo/cefalosporanowy, kwas 7-/D-2-hydrokey- 2-fenyloacetanido/-3- [ 5-/l-acetylotetrazolilo/tiometyloJ —3-dezacetoksymetylocefalospora- nowy, kwa8 7-/D-2-emlno-2-p-hydrok8yfenyloacetemido/dBzacetoksycefalosporanowy, kwaa 7- J2-/4-pirydylotio/acetamidoJ cefaloaporanowy, kwas 7-[ D-2-amino-2-/l,4-cykloheksadienylo/ /acetemldoj cefalosporanowy, kwaa 7-/D-2-aroino-2-fenyloacetamido/cefalosporanowy, kwas 7-/D-/-/-oC-/^-etylo-2,3-diokao-l-piperazynokarboksyaBido/-o(-£4-hydrok8yfanylo/acetaBidol- •-3- £l-Betylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5/tioraetyloJ -3-cafeBokarbokaylowy-4, kwas 7-/D-2-ami- no-2»fenyloeceteaido/-3-chloro-3-cefemokerboksylowy-4, kwas 7-£ 2-/2-aaino-4-tiazolilo/-2- /metokeyinino/acetanido~] cefalosporanowy, [6R, 7R-3-karbamollokayBetylo-7/2Z/-2-Betoksy- lnino/-2-furylo/acetanldo-3-cefamokarbok8ylen -4] i kwas 7- £ 2-/2-aBinotiezolilo-4/ecete- Bidoj -3-£ //l#2-dwu»etyloeBinoetylo/-lH-tetrazolilo-5/tionetylol ~3-cefenokarboksylowy-4 oraz Ich faraakologlcznle dopuszczalne sole* Niektóra z powyzszych zwiazków se aktywne przy podawaniu doustnym lub pozajelitowyn, podczas gdy Inna ae aktywne jedynie przy podawaniu droge pozajelitowe. Gdy zwiezki o wzo¬ rze 1 Baja byc podane jednoczesnie, to jest w aleszaninle z antybiotykiea p-lektaBOwym, który jest aktywny jedynie przy podawaniu droge pozajelitowe, to wówczas konieczne Jest poleczenie tych zwlezków w preparat odpowiedni do podawania pozajelitowego* Gdy zwiezki o wzorze 1 naje byc znieszane z antybiotykiem /^-laktamowym, który jest aktywny przy poda¬ waniu droge doustne lub pozajelitowe, to wówczas mozna przygotowac preparaty odpowiednia albo dla podawania doustnego albo dla podawania pozajelitowego* Dodatkowo mozliwe jest podawanie preparatów zwlezków o wzorze 1 droge doustne, podczas gdy w tym samym czasie po¬ daje sie dodatkowo antybiotyk p-laktamowy droge pozajelitowe.Wlasciwosci farmakoklnetyczne zwlezków o wzorze 1 zbadano na przykladzie zwlezku, w którym Z oznacza grupe -CH20C/0/-C/CH3/3* Zwiezek ten podano doustnls szczurom w dawce 10 mg/kg, a nastepnie badano poziom leku w osoczu krwi stosujec metode z uzyciem Paste- urella 59B010* Znlany stezenia leku w osoczu wyrazono w/Ug zwlezku o wzorze 1 w postaci zhydrolizowenej In vivo /wolny kwas/ w 1 ni. Wiedzec Jakie stezenie wolnego kwasu w oso¬ czu zabija Pasteurella 59B010, stwierdzono ile osocza szczurów, którym podano badany zwie¬ zek nalezy uzyc, aby oelegnec ten aan efekt*129 638 Wyniki próby podano w tablicy. [ a b i i c a /godziny/ 1 0,25 1 0,5 1 1 - 1.5 1 2 1 3 1 4 Obszar pod krzywe pomiarowa /ug/ml godzine/ Stezenie leku /ug/ml/ 1 5,91 i 0,54 1 6,38 i 0,58 1 3,28 t 0,29 1 1,64 i 0,17 1 0,85 i 0,10 1 0,32 i 0,03 1 0,15 - 0,03 1 7,34 t 0,53 Ilustracje sposobu wedlug wynalazku stanowi ponizszy przyklad. Widno Magnetycznego rezonansu jedrowego /NMR/ mierzono przy czestotliwosci 60 MHz dla roztworów w deutero- chlorofornie /CDCl,/, zdeuterowanym dwumetylosulfotlenku /DMS0-d_/ lub tlenku deuteru 3 o /UJD/, a polozenia pików wyrazone sa w czesciach na nilion /ppn/ przesuniecia chemicz- nego w stosunku do czteronetylosllenu lub 4,4-dwumetylo-4-silapentanoeulfonianu sodo- wego. Stosuje sie nastepujece skróty dla ksztaltów pików: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet* Przyklad. Wytwarzanie sulfonu 6/3-hydroksymetylopenicylenianu piwalollo- ksynetylu.Do roztworu 1,0 g soli sodowej sulfonu kwasu 6/3 -hydroksymetylopenicylanowego w 10 ml dwumetyloformamidu, który oziebia eie do temperatury 0*5° C dodaje sie 0,52 ml plwalonianu chlorometylu. Mieszanine reakcyjne miesza sie w ciegu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do mieszaniny woda-cctan etylu. Warstwe octanu etylu oddzie¬ la sie, przemywa trzema porcjami po 100 ml wody i trzema porcjami po 50 ml roztworu solanki 1 suszy za pomoce siarczanu magnezu. Usuwajec rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie i,l g produktu w postaci oleju.Widmo NMR /DC0l3/ 1,27 /s, 9H/# 1,42 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 2,9 /bs. 1H/, 4,2 /m, 3H/, 4,58 /s, 1H/, 4,75 /m, 1H/ i 5,82 /ABg, 2H, §^~ £B - 16 Hz/ ppm.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6/^-hydroksymetylopenicylanowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe alkenoiloksymetylowe o 3*6 atomach wegla w gru¬ pie alkanoilowej, znamienny tym, ze sól zasady 1 zwiezku o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiezklem o ogólnym wzorze X-Z, w którym X oznacza etom chlorowca, a Z ma wyzej podane znaczenie.129 638 H H02 CH CH J-n—l o tooz Wzcr 1 mu 1^^-^CH 0 'COOH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6/^-hydroksymetylopenicylanowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe alkenoiloksymetylowe o 3*6 atomach wegla w gru¬ pie alkanoilowej, znamienny tym, ze sól zasady 1 zwiezku o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiezklem o ogólnym wzorze X-Z, w którym X oznacza etom chlorowca, a Z ma wyzej podane znaczenie.129 638 H H02 CH CH J-n—l o tooz Wzcr 1 mu 1^^-^CH 0 'COOH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL