FI76092C - Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76092C FI76092C FI831392A FI831392A FI76092C FI 76092 C FI76092 C FI 76092C FI 831392 A FI831392 A FI 831392A FI 831392 A FI831392 A FI 831392A FI 76092 C FI76092 C FI 76092C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- sultamicillin
- compound
- water
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1 76092
Menetelmä sultamisilliinin bentseenisulfonihappoadditio-suolan valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1,1-dioksopenisillanoyyli-5 oksimetyyli-£5-/J>- (2-amino-2-fenyyliasetamidoL7penisillanaa-tin7 (sultamisilliinin) uusien bentseenisulfonihappoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava 4-XC6H4S03H*B*2 H20 10 jossa X on vety tai kloori ja B on ryhmä c6h5chconh s ch3 NH2 1-f ' |^ch3
15 ο·>~]"-V
xcoo o. o \ \ y <=h3 \ —r /h2 20 L_ n_I 3 x
Yhdisteet ovat edullisia käyttää antibakteerisissa valmisteissa .
25 US-patenttijulkaisun 4 234 579 mukaan penisillaani- happo-1,1-dioksidi (sulbaktaami) ja sen esterit, jotka ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, ovat käyttökelpoisia antibakteerisina aineina sekä lisäämään /3-laktaamianti-bioottien, kuten ampisilliinin, vaikutusta monia |3-lakta-30 maasia tuottavia bakteereja vastaan.
US-patenttijulkaisu 4 244 951 ja NL-hakemusjulkaisu 8 000 775, joka vastaa GB-hakemusjulkaisua 2 044 255, esittävät kumpikin uusia penisillaanihappo-1,1-dioksidin tunnettujen penisilliiniantibioottien kanssa muodostamia kon-35 jugaatteja, joissa liittyminen yhteen tapahtuu metyleenidi-oksiryhmän kautta. Näillä konjugaateilla on yleinen kaava II
2 _0 76092
Rbn\_/s ch3
Kch3
II
5 0 0 0 CH2 A/Ch3 ',0
II
0 jossa on luonnon tai puolisynteettisen penisilliinin asyyliryhmä.
15 "Sultamisilliinilla" tarkoitetaan tässä edellä esitetyn kaavan mukaista yhdistettä, jossa on D-(2-amino-2- fenyyliasetyyli), ja kyseisestä yhdisteestä käytetään tästä eteenpäin sitä nimitystä. Se on metyleenidioksiryhmän kautta yhteenliittynyt penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja 20 ampisilliinin konjugaatti.
Sultamisilliinilla on vapaana emäksenä havaittu olevan huonoja käsittelyominaisuuksia sekä riittämätön stabiilisuus . Ainoa tarkoin määrätty sultamisilliinisuola, joka alalla on esitetty, on hydrokloridi. Vaikka se soveltuu 25 eräisiin antibakteerisiin valmisteisiin, silläkin on heikko stabiilisuus kiinteässä olomuodossa, mistä on seurauksena käsittelyvaikeuksia, ja se liukenee erittäin hyvin veteen, jossa se hajoaa hydrolyyttisesti. Siten se ei sovellu vettä sisältäviin annostusformulaatioihin, mm. vesisuspensioihin, 30 jotka ovat edullisia pediatriassa.
Yhdisteiden kiteiset muodot ovat tavallisesti edullisempia kuin niiden ei-kiteiset muodot. Kiteisillä aineilla on parempi stabiilisuus, ulkonäkö ja paremmat käsittelyominaisuudet verrattaessa niitä amorfisiin vastineisiinsa. Ki-35 teiset yhdisteet ovat erityisen edullisia farmaseuttiseen käyttöön valmistusprosesseissa ja muodostettaessa ja käytet- 76092 täessä hyväksyttäviä annostusmuotoja, kuten liuoksia, suspensioita, eliksiirejä, tabletteja, kapseleita ja monenlaisia farmaseuttisesti pitkälle kehitettyjä valmisteita, jotka lääketieteellisesti ja farmaseuttisesti ovat tarpeen.
5 Asiantuntijat myöntävät, että lastentautien hoidossa käytettäessä liuokset tai nestemäiset suspensiot ovat erittäin edullisia annostusmuotoja. Lasten on vaikea niellä tabletteja ja kapseleita, ja annettava lääkemäärä ei ole niin joustava, kuin mitä usein vaaditaan lastentautilääkkeiltä.
10 Sitä vastoin nestemäisten annostusmuotojen ollessa kysymyksessä potilaalle annettavaa lääkemäärää voidaan vaihdella laajoissa rajoissa pelkästään säätelemällä pitoisuudeltaan tunnetun annoksen tilavuutta.
Konjugaattiantibiootit, kuten sultamisilliini, ovat 15 herkkiä hydrolysoitumaan osittain komponenteikseen (ampi-silliiniksi ja sulbaktaamiksi) säilytettäessä niitä vesipitoisessa väliaineessa. Sultamisilliinisuolan, jonka liukoisuus on rajoitettu, suurempi stabiilisuus vesisuspensioissa toiseen suolaan, jonka liukoisuus on merkittävästi 20 suurempi, kuten hydrokloridiin, nähden on ilmeinen.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia suoloja käytettäviksi antibakteerisia formulaatioissa ovat kiteiset dihydraatit. Nämä kiteiset suolat ovat edullisempia kuin sultamisilliinin tähän asti tunnetut muodot ja muut tämän 25 antibakteerisen konjugaation suolat. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kiteisillä dihydraattisuoloilla on erinomaiset farmakokineettiset ominaisuudet, lähes optimiliukoisuus vettä sisältäviin systeemeihin ja parantunut stabiilisuus sekä irtotavarana että vesisuspensioissa. Näiden ominaisuuk-30 sien seurauksena kiteiset suolat tarjoavat arvokkaita etuja valmistettaessa erilaisia annostusmuotoja, erityisesti pediatrisia annostusmuotoja, ja parannettaessa tuotteen sta-biilisuutta.
Uusia suoloja voidaan sisällyttää farmaseuttisiin 35 koostumuksiin, jotka soveltuvat nisäkkäiden bakteeri-infektioiden hoitoon ja jotka sisältävät antibakteerisesti vai- 76092 kuttavan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua kiteistä dihydraattisuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Erityisen edullisia mainituista koostumuksista ovat sellaiset, jotka soveltuvat käytettäviksi pediatrias-5 sa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle sultamisilliinin bentseenisulfonihappoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) vapaa emäs B tai sen happoadditiosuola saatetaan 10 kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan 4-XC6H4SC>3H mukaista bentseenisulfonihappoa soveltuvan vesipitoisen liuottimen, kuten vesipitoisen etyyliasetaatin läsnäollessa, tai orgaanisen liuottimen kuten etyyliasetaatin läsnäollessa, jolloin yhdiste sen jälkeen saatetaan kos-15 ketukseen veden kanssa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, tai b) kaavan Β·ΗΥ, jossa Y on Cl, Br tai I, mukainen happoadditiosuola saatetaan kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan ^XCgH^SOjM, jossa M on alkali- tai 20 maa-alkalimetallikationi, mukaista bentseenisulfonihappo-suolaa veden läsnäollessa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.
Uudet suolat valmistetaan siten tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin, jotka soveltuvat aminopenisilliinien 25 happoadditiosuolojen valmistukseen. Niitä valmistetaan esimerkiksi käsittelemällä vapaana emäksenä olevaa sultamisil-liiniä ekvivalenttisella moolimäärällä soveltuvaa happoa, esimerkiksi bentseenisulfonihappoa tai 4-klooribentseeni-sulfonihappoa, sopivassa liuottimessa. Ilmauksella "sopiva 30 liuotin" tarkoitetaan liuotinta, joka ei oleellisessa määrin reagoi lähtöaineiden tai tuotteen kanssa käytetyissä olosuhteissa, paitsi muodostaakseen solvaatin, ja joka liuottaa reagoivat aineet kokonaan tai osittain huoneen lämpötilassa tai suunnilleen huoneen lämpötilassa, ja josta 35 tuotteena saatava suola saostuu huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella tai lisättäessä jotakin ei-liuotinta. Esi- 5 76092 merkkejä sopivista liuottimista ovat etyyliasetaatti, meta-noli, etanoli, butanoli, asetoni, metyylietyyliketoni, tet-rahydrofuraani, vesi ja niiden seokset. Vapaassa emäsmuodos-sa sultamisilliinia voidaan valmistaa esimerkiksi US-pa-5 tenttijulkaisussa 4 244 951 ja GB-hakemusjulkaisussa 2 044 255 kuvatuin menetelmin. Lähtöaineina käytettävät bentseenisulfonihapot ovat helposti saatavissa kaupallisesti .
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa myös suolamuotojen 10 metateesillä, jossa muodostuu epäorgaaninen suola esimerkiksi sultamisilliinin hydrohalogenidihappoadditiosuolan reagoidessa soveltuvan sulfonihapon alkali- tai maa-alkali-metallisuolan kanssa. Edullisessa sellaisessa reaktiossa sultamisilliinihydrokloridi reagoi natriumbentseenisulfo-15 naatin tai natrium-4-klooribentseenisulfonaatin kanssa vedessä, josta erityisen edullinen kiteinen dihydraattisuola saostuu ja saostunut suola puhdistetaan haluttaessa edelleen, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä.
Vielä eräs menetelmä uusien suolojen muodostamiseksi 20 on sultamisilliinin esiasteen, jossa aminoryhmä on suojattu, reaktio tarvittavan bentseenisulfonihapon tai 4-klooribent-seenisulfonihapon läsnäollessa sellaisissa olosuhteissa, joissa sekä aminoryhmää suojaava ryhmä irtoaa että muodostuu suola. Edullisessa sellaisessa reaktiossa sultamisil-25 liinin enamiinisuojattua esiastetta, esimerkiksi 1,1-diokso- penisillanoyylioksimetyyli-£i5-ZP-Z!2“ (l-metyyli-2-metoksi- karbonyylivinyyliamino)-2-fenyyliasetamido27p®nisillanaat-tig[7, käsitellään ekvivalenttisella moolimäärällä bentsee-nisulfonihappoa tai 4-klooribentseenisulfonihappoa polaari-30 sen orgaanisen liuottimen, esimerkiksi etyyliasetaatin, ja veden läsnäollessa. Näissä olosuhteissa, ja huoneen lämpötilassa tai suunnilleen huoneen lämpötilassa suojaava ena-miiniryhmä irtoaa, haluttu suola muodostuu ja saostuu liuoksesta, tavallisesti kiteisenä dihydraattina.
35 Kun suola muodostetaan vedettömissä olosuhteissa, muodostuva tuote on kidevedetön yhdiste. Kun käytetty vesi- 6 76092 määrä on pienempi kuin dihydraatin muodostamiseen tarvittava, syntyy kidevedettömän muodon, monohydraattimuodon ja dihydraattimuodon seoksia. Kidevedettömät suolat ja mono-hydraatit ovat käyttökelpoisia välituotteina, jotka johta-5 vat stabiilimpiin dihydraatteihin asetettaessa ne alttiiksi kosteuden vaikutukselle.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kiteisillä di-hydraattisuoloilla on edullisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen käyttökelpoisiksi suun kautta annettavina 10 antibakteerisinä aineina. Ne imeytyvät nopeasti vatsasta ja suolistosta. Imeytymisen aikana tai sen jälkeen tapahtuu esterin hydrolysoituminen in vivo, jolloin vapautuu ampi-silliinia ja /5-laktamaasi-inhibiittorina toimivaa penisil-laanihappo-1,1-dioksidia (sulbaktaamia). Näillä suoloilla 15 on suhteellisen alhainen, mutta kuitenkin riittävä, liukoisuus vettä sisältäviin systeemeihin, mistä on seurauksena vettä sisältävien, suun kautta annettavien annostusmuoto-jen, kuten suun kautta annettavien suspensioiden, jotka ovat edullisia pediatriassa, stabiilisuuden paraneminen.
20 Annettaessa koe-eläimille suun kautta keksinnön mu kaisesti valmistettuja kiteisiä yhdisteitä ja hydrokloridi-suolaa niillä kaikilla havaitaan olevan erinomaiset farmakokineettiset ominaisuudet. Sellaisen, rotilla suoritetun tutkimuksen tuloksista on yhteenveto jäljempänä esitetyssä 25 taulukossa I. Tulokset osoittavat, että kukin kolmesta suolasta imeytyy ja hydrolysoituu nopeasti suun kautta annettaessa muodostaen seerumiin sekä korkean ampisilliinipitoi-suuden että korkean /3-laktamaasi-inhibiittori-, sulbaktaa-mipitoisuuden. Erot taulukossa I yhteenvetona esitettyjen 30 kolmen suolan välillä ovat tilastollisesti merkityksettömiä.
7 76092 •riiN^NinnnH PcOCN*—ΙΟΟΟΟ 3 3 - -- -- -- rH 30000000
O -P
3 X +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 I tfl to -r-ι .QrHOvrocoovvoco 04 ro C OrHCvItVIrHf^rOrHO <Τι ΓΗ 04 3
-H ®C0f4CNrHOOOO IN O
rH <N
rH · H K Ή Γ- 0] rocvorooor-voroo -η ΟΙ·η<νο.ηοοοο e wI-h.......
ro H· rHOOOOOOO
P Kl H
i—I VO -H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 3 O to n i—i -HLnoor-rHOvLnvo cn n
— U O- VD 00 H* 00 ΓΟ i—IO rf VO
G · l 6 ------ - - - •H γΗ·*Τι<(Ν<ΝιΗΟΟΟΟ n o h £ 4-1
+J . -HOOOfHrHr-inCN
3 tji g rH (N <—li—IOOO
3 5 3 - -- -- -- c --5- 30000000
3 -P
3 X +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 <U to <0 «Ö
i—I Ml—l-Qmr—Or-OV^tN rH VO
rH -HO r-IrH-^OVO^mCN O <N
•h e 3 3......-
4-> 3(fi COrHrHrHOOOO 04 rH
O M
M 0) o
3 04 -H
Ö to EC ör-vor-rHcncNrH
3 04 -HrHrHOOOOO
x 3· -H - -- -- --
3® rHOOOOOOO M C 3 ΓΟ rH
3 0) OI -rl +1 -H +1 -H +1 +1 +1 O 3 -H CO I 01
X x o in-Hr-LnrHOLnvom oo rH
X rH 4j®|CLr-04no3ino4rH οι σ\ 3 mo -h vog - -- -- --
rH -n Cn U | <ζι—I04i—I Ο O O O ro O
3
«3 G
Eh ai -Hr-ooivorooo^r
tO gtNrOrHrHrHOO
3 ------- 4J 30000000 3 4-1
to +1 +1 +1 +1 -H +1 -H
X 3 O XJrHinVDOrHOir- VO 00
rH 3rHinrH*rOr-'3'rH O rH
3 rH3------- * *
4-> OCOrHtNrHrHOOO 00 rH
3
4-> tO
3 -H -rl to Ό cJinr-ojrHr—^oi
-H CT -H -H rH rH rH rH O O O
4-> X M -H - -- -- --
p \ O rHOOOOOOO
3 tT rH rH
3 6 X -rl +1 -H -H +1 +1 +1 +1 C O 10 HO H -H ** O O t— ιΛ ro O r- Λί 04 TJ&r— OV 00 CO UI (N rH rH 00 O > £------- -
X 3 ffirtJrHrHrHOOOO ΓΟ O
3 3 6 Ή
MOI I
3 3 C 13- -G
En ID 3 -C ·ΗγΗ3ΛΙ 3 6 G O 3 · «a. -
4J - 3 :3 rH rH -H
P O 3 m M M (ti 3 6 - W
>i 4-» Λ! (N tn tn o >i<-h --. JP 3 :3 p -H - - - 3 »d H 3 (Τ' 3 2 0 3 o o rH rH m ro «3· en Ai 3 > 3. EH Ή 8 76092
Edellä esitetyt tulokset saatiin käyttäen 80-100 g painavia Sprague-Dawley-rottia. Yhdisteet annetaan suun kautta (5 rottaa yhdistettä kohden) vesisuspensiona, 0,5 ml, joka sisältää lääkettä 20 mg/kg.
5 Verinäytettä otetaan ilmoitettuina ajankohtina, ja niille suoritetaan differentiaalinen biologinen tutkimus ampisilliini- ja sulbaktaamipitoisuuden määrittämiseksi. Ampisilliinitutkimuksessa käytetään Sareina luteaa (ATCC 9341), joka on herkkä ampisilliinille mutta ei sulbaktaamil-10 le pitoisuuksien ollessa niinkin korkeita kuin 100 yug/ml, sillä se ei sisällä /l-laktamaasia. Siten tämä organismi ei pysty osoittamaan synergiaa käytettäessä ampisilliinin ja sulbaktaamin yhdistelmiä. Standardikäyrä valmistetaan normaaliseerumissa ampisilliinipitoisuuksilla 4, 2, 1, 0,5, 15 0,25 ja 0,125 yug/ml. Steriileihin suodatinpaperikiekkoihin imeytetään 25 λ-tilavuutta. Analyysimaljät valmistetaan alkukasvatusagaria (Difco) käyttäen. Sareina lutean yön yli kasvanut viljelmä laimennetaan 1:100, ja 1 ml tätä laimennusta lisätään 100 ml:aan agaria 12/12":n muovimaljoissa.
20 Sen jälkeen maljoja inkuboidaan 37°C:ssa 18 tuntia, ja vyöhykkeet mitataan.
Sulbaktaamimääritys perustuu siihen, että Pasteurella histolytica (59B010) on epäherkkä suurille pitoisuuksille joko ampisilliinia tai sulbaktaamia erikseen. Koska organis-25 min vastustuskyky välittyy /i-laktamaasin kautta, viljelmä reagoi kuitenkin synergistisesti ampisilliinin ja sulbaktaamin yhdistelmiin. Standardikäyrä valmistetaan samalla tavalla kuin ampisilliinille. Analyysimaljät valmistetaan lisäämällä 1 ml Pasteurella histolytican yön yli kasvanutta 30 viljelmää 100 ml:aan Miiller-Hinton-agaria, johon on lisätty 50 /ug/ml ampisilliinia ja 5 % steriiliä naudan verta. Maljat inkuboidaan 37°C:ssa noin 18 tuntia, jonka jälkeen vyöhykkeet mitataan.
Sultamisilliinin uusien ja tunnettujen suolojen far-35 makokineettiset ominaisuudet on määritetty edellä kuvatun kokeen avulla. Kokeessa tutkittiin seuraavia sultamisillii- 9 76092 ni-(1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-amino-2-fenyyliasetamido)/penisillanaatti)suoloja:
Yhdiste A - Esimerkin 2 mukainen p-klooribentseenisulfo-naattidihydraattisuola 5 Yhdiste B - Esimerkin 1 mukainen bentseenisulfonaattidi-hydraattisuola
Yhdiste C - GB-patenttijulkaisun 2 084 572 mukainen napsy-laattimonohydraattisuola Tulokset on esitetty taulukossa II.
10 Taulukko II
Yhdisteiden A, B ja C farmakokineettiset tiedot rotille suun kautta annon jälkeen 20 mg/kg (*
Ampisilliini_Sulbaktaami_
Yhdiste Cmax AUC T/2 hr_^max AUC T/2 hr_ 15 A 2,65 3,42 0,63 2,21 2,92 0,73 B 2,25 3,28 0,91 1,47 2,91 1,26 C 1,78 2,79 0,88_1,79 2,87 0,90_ *) - ^max on maksimimäärä veressä (/ig/ml) 20 - AUC on 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ja 4 h:n jälkeen otet tujen näytteiden seerumikäyrän alle jäävä alue (jug/ml hr) - T/2 on yhdisteen puoliintumisaika (h, /9-faasi) Sultamisilliinin hydrokloridisuolan, sen p-tolueenisulfo-25 naattisuolan ja yhdisteiden A, B ja C liukoisuus vedessä ja simuloidussa mahanesteessä on määritelty seuraavalla menetelmällä, jolla verrataan liukoisuutta veteen ja simuloituun pepsiinittömään mahanesteeseen (pH 1,2). Tasapaino-liukoisuutta ei määritetty, koska yhdisteet eivät ole täy-30 sin stabiileja vettä sisältävissä systeemeissä tasapainon saavuttamisen edellyttämää pitkää aikaa. Sen vuoksi määritettiin näennäinen liukoisuus sekoittamalla voimakkaasti liuottimen kanssa 30 minuutin ajan. Sen jälkeen syntynyt seos suodatettiin, ja liuoksessa oleva yhdistemäärä määri-35 tettiin korkeapainenestekromatografiaa (HPLC) käyttäen. Tuloksista on yhteenveto taulukossa III.
10 76092
Taulukko III
Sultamisilliinisuolojen näennäisliukoisuus veteen ja simuloituun mahanesteeseen (ilman pepsiiniä, pH 1,2) 5 Näennäisliukoisuus, mq/ml
Simuloitu
Suola_Vesi (loppu-pH) mahaneste (loppu-pH) hydrokloridi >94 (2,0) >79 (1,12) p-tolueeni- sulfonaatti 9,4 (3,5) 10 (1,7)
Yhdiste A (4-klooribent-seenisulfonaat- ti 3,3 (3,8) 6,3 (1,1)
Yhdiste B (bentseeni- 15 sulfonaatti) 2,15 (3,4) 1,8 (2,0)
Yhdiste C
(napsylaatti) 3,0 (3,5) 4,1 (1,2)
^Taulukosta IV ilmenee, että p-tolueenisulfonaattisuola antaa vastaavia, veren ampisilliinipitoisuuksia kuin p-20 klooribentseenisulfonaatti- tai bentseenisulfonaattisuolaJ
Taulukko IV
Sultamisilliini-p-tolueenisulfonaatin farmakokineettiset tiedot rotille suun kautta annon jälkeen (1 25 _Ampisilliini_Sulbaktaami ^max_AUC_T/2 hr_^max AUC_T/2 hr 2,58 3,16 0,66_2,58 3,13 0,69 - cmax on maksimimäärä veressä (^g/ml) 30 - AUC on 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ja 4 h:n jälkeen otet tujen näytteiden seerumikäyrän alle jäävä alue (^ig/ml hr)
- T/2 on yhdisteen puoliintumisaika (h, /i-faasi) Taulukossa II esitetyistä tuloksista ilmenee, että p-kloori-35 bentseenisulfonaattisuola, yhdiste A, on hyvin edullinen verrattuna tunnettuun yhdisteeseen C, koska yhdisteellä A
11 76092 aikaansaadaan merkittävästi suuremmat veren ampisilliini-ja sulbaktaamipitoisuudet. Bentseenisulfonaattisuolalla, yhdisteellä B, aikaansaadaan merkittävästi suurempi ampi-silliinipitoisuus ja vastaavanlainen sulbaktaamipitoisuus 5 kuin yhdisteellä C.
Taulukossa III esitetyistä liukoisuustiedoista ilmenee, että yhdisteillä A, B ja C vesipitoisissa annosformu-laatioissa käytettäviksi on merkittävästi paremmat liukoi-suusominaisuudet kuin tekniikan tasoon kuuluvilla hydroklo-10 ridilla ja p-tolueenisulfonaatilla. Bentseenisulfonaattisuolalla, yhdisteellä B, on lisäksi parempi liukoisuus kuin napsylaatilla, yhdisteellä C, kun taas yhdiste A liukoisuus-ominaisuuksiltaan vastaa yhdistettä C.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat 15 siis edukseen tunnetuista sultamisilliinisuoloista.
Pulveriröntgendiffraktiodiagrammit saatiin Siemens-diffraktometrillä, jossa säteilylähteenä oli kupari ja joka oli varustettu tuikelaskin detektorilla. Säteen intensiteetti kulman 2 T funktiona rekisteröitiin pyyhkäisynopeuden 20 ollessa 2°/min. Sultamisilliinibentseenisulfonaattidihyd- raatin kiteisyyden vahvisti suuri määrä piikkejä näiden suolojen pulveriröntgendiffraktiodiagrammeissa.
Säilytettäessä mainittujen kolmen suolan näytteitä 50°C:ssa kolme viikkoa kiteisen bentseenisulfonaatti 25 ·2Η2θ:η ja kiteisen 4-klooribentseenisulfonaatti ·2Η2θ:η todettiin säilyttäneen 97 % ja 100 % voimakkuudestaan, vastaavasti. Hydrokloridisuola säilytti näissä olosuhteissa ainoastaan 67 % alkuperäisestä voimakkuudestaan.
Liukoisuus- ja stabiilisuustutkimuksissa edellä mai-30 nitut ainenäytteet tutkittiin HPLC:llä käyttäen Chromega-bond C-8 -kolonnia (ES Industries-yhtiön kauppanimi; kolonnin sisähalkaisija 4,6 mm ja pituus 30 cm). Liikkuva faasi sisälsi 30 p-% asetonitriiliä fosfaattipuskurissa (pH 3, 0,1 M). Virtausnopeus 1,6 ml/min. UV-detektori toimi aallon-35 pituudella 230 nm.
12 76092 Käytettäessä tämän keksinnön mukaista antibakteerista suolaa nisäkkäiden, erityisesti ihmisen hoidossa yhdiste voidaan antaa sellaisenaan, tai se voi olla sekoitettuna muihin antibiootteihin ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttä-5 viin kantaja- tai laimennusaineisiin. Mainittu kantaja- tai laimennusaine valitaan aiotun antotavan perusteella. Esimerkiksi harkittaessa oraalista antotapaa antibakteerista yhdistettä voidaan käyttää tablettien, kapseleiden, pastillien, pillereiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten 10 ja vesisuspensioiden ja vastaavien muodossa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Vaikuttavan aineosan määrän ja kantaja-ainemäärän suhde riippuu luonnollisesti vaikuttavan aineosan kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja stabiilisuudesta samoin kuin suunnitellusta annos-15 tuksesta. Suun kautta käytettävien tablettien ollessa kyseessä tavallisesti käytettäviä kantaja-aineita ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapposuolat. Tableteissa käytetään tavallisesti erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, ja liukastusaineita, kuten magnesiumstearaattia, 20 natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Suun kautta annettavissa kapseleissa käyttökelpoisia laimennusaineita ovat laktoosi ja suurimolekyyliset polyetyleeniglykolit, esimerkiksi polyetyleeniglykolit, joiden molekyylipaino on 2000-4000.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien kiteisten sul-25 tamisilliinin bentseenisulfonaattidihydraattisuolojen edullisen liukoisuuden ja stabiilisuuden vuoksi erityisen edullinen antotapa lapsia hoidettaessa on antaminen suun kautta vesisuspensiona. Sellaisia suspensioita valmistettaessa kiteiseen dihydraattiin voidaan yhdistää puskureita, emul-30 gaattoreita ja suspendoivia aineita. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai aromiaineita. Syntynyttä suspensiota voidaan säilyttää vettä sisältävänä huomattavia aikoja, varsinkin kylmässä. Edullinen tapa on kuitenkin varastoida seosta kuivana jauheena siihen asti, jolloin sitä 35 tarvitaan käyttöön, jolloin se sekoitetaan soveltuvaan lai-mennusaineeseen, esimerkiksi veteen.
13 76092
Kuten edellä on mainittu, uusia antibakteerisia yhdisteitä käytetään ihmisiä hoidettaessa, eivätkä päivittäiset annostukset eroa merkittävästi muista kliinisesti käytetyistä penisilliiniantibiooteista. Lääkettä määräävä lää-5 käri viime kädessä määrittää kullekin ihmisille soveltuvan annoksen, ja se voi luonnollisesti vaihdella kunkin nimenomaisen potilaan iän, painon ja vasteen mukaan samoin kuin potilaan oireiden luonteen ja vakavuuden mukaan. Yhdisteitä käytetään tavallisesti suun kautta annostuksien ollessa 10 suunnilleen 20-100 mg potilaan painokiloa kohden päivässä ja parenteraalisesti annostuksien ollessa noin 10-100 mg potilaan painokiloa kohden päivässä, tavallisesti useampaan annokseen jaettuna. Joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää edellä esitetystä poikkeavia annoksia.
15 Seuraavat esimerkit ja valmistusesimerkki A esite tään yksinomaan lisävalaisuksi. Infrapunaspektrit (IR-spektrit) mitattiin kaliumbromiditableteista (KBr-table-teista), ja tunnusomaiset absorptiopiikit ilmoitetaan aal-tolukuina (cm-^). Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR-20 spektrit) mitattiin taajuudella 60 MHz liuoksista, joissa liuottimena oli deuteroitu kloroformi (CDCI3) tai deuteroi-tu dimetyylisulfoksidi (DMSO-dg), ja piikkien sijainnit ilmoitetaan ppm:inä tetrametyylisilaanista alemman kentän suuntaan. Piikkien muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: 25 s = singletti, d = dupletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = useita piikkejä.
Esimerkki 1 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyliZ5-ZJ>- (2-amino-2-fenyyliasetamidoL7penisillanaatti7bentseenisulfonaattidi-30 hydraatti 6,31 g:aan (0,01 ml) 1,1-dioksopenisillanoyylioksi-metyyli£6-ZJ>- (2-amino-2-fenyyliasetamidol7penisillanaatti7~ hydrokloridia lisätään 40 ml vettä, ja seosta sekoitetaan noin 15 minuuttia. Liukenematon aine (n. 0,75 g kumimaista 35 ainetta) poistetaan suodattamalla, ja suodokseen lisätään liuos, jossa on 1,58 g (0,01 ml) bentseenisulfonihappoa 14 76092 10 ml:ssa vettä. Muodostuvaa kumimaista seosta sekoitetaan lasisauvalla, kunnes suola kovettuu ja hajoaa pieniksi kokkareiksi. Sekoitusta jatketaan tunnin ajan (magneettisekoi-tin), jonka jälkeen kiinteä aine kerätään suodattamalla ja 5 pestään hyvin vedellä. Pesty kiinteä aine kuivataan typpeä suojakaasuna käyttäen, jolloin saadaan 5,8 g /77 %) väritöntä tuotetta, sp. 138°C (hajoaa). ^H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,4 (s, 1H) , 4,5 (s, 1H), 4,95-5,28 (m, 2H), 5,3-5,66 (m, 2H), 10 5,89 (s, 2H), 7,15 (m, 10H); IR-spektri: (Nujol*) leveä absorptio kohdassa 1805-1770 cm"^.
Pulveriröntgendiffraktio (kulma 2 T-asteina): 9,3, 11,4, 12,2, 13,4, 15,5, 16,2, 16,9, 17,1, 18,3, 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,7, 23,4, 25,4, 26,7, 27,3, 29,6, 30,5, 15 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 ja 44,7.
♦Kauppanimi Plough Inc. -yhtikön mineraaliöljylaadul- le.
Esimerkki 2 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyliZr6-Zi>- (2-amino-2-2 0 fenyyliasetamido)J7penisillanaatti7~4-klooribentseen.isulfo-naattidihydraatti
Liuokseen, jossa on 15 g (25,25 mmol) 1,1-dioksope-nisillanoyylioksimetyyli£6-Z3b- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7-penisillanaattia7 150 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 10 25 minuutin aikana liuos, jossa on 4,85 g (25,25 mmol) 4-kloo-ribentseenisulfonihappoa ja 25 ml etyyliasetaattia sekä 6 ml vettä. Lisäyksen päätyttyä lisätään vielä 50 ml etyyliasetaattia ja syntyvää seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Värittömät kiteet otetaan talteen suodattamalla, 30 suodatuskakku lietetään 200 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatetaan uudelleen. Kuivattaessa ilmassa saadaan 13,7 g värittömiä kiteitä.
10 g kiteitä liuotetaan huoneen lämpötilassa 100 ml:aan metanolia. Lisätään vettä samenemispisteeseen saakka 35 (n. 200 ml). Syntyvää sameata liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jona aikana tuote kiteytyy. Suodat- is 76092 tamisen ja yön yli kestäneen ilmakuivauksen jälkeen saadaan 7,5 g tuotetta. ^H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,34 (leveä 5H), 3,74 (dd, 1H, J = 4Hz, 17Hz), 4,40 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 5,08 (m, 2H), 5 5,48 /jh, 2H, (J^Bq = 4Hz D20:n peittäessä)J7 5,86 (s, 2H) , 7,45 (m, 9H).
Alkuaineanalyysi ·2H20:lie
Laskettu: C 45,22, H 4,77, N 6,81, S 11,68, Cl 4,31
Saatu: C 45,04 H 4,83, N 6,86, S 11,74, Cl 4,27.
10 Vettä (Karl Fischer) 4,98 (teoriassa 4,37 %) Pulveriröntgendiffraktio (kulma 2Tasteina): 8,9, 10,8, 11,3, 13,2, 15,5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22.4, 22,7, 23,3, 26,0, 27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9, 37.5, 38,5 ja 44,8.
15 Esimerkki 3
Seosta, jossa on 6,31 g (0,01 mol) 1,1-dioksopenisil-lanoyylioksimetyyli/I6-£i)- (2-amino-2-fenyyliasetamido)^7peni-sillanaatti7hydrokloridia ja 40 ml vettä, sekoitetaan 20 min ja suodatetaan. Suodokseen lisätään hitaasti liuos, jos-20 sa on 1,80 g (0,01 mol) natriumbentseenisulfonaattia 10 ml:ssa vettä. Syntyvää seosta sekoitetaan 2 tuntia, suodatetaan, suodatuskakku pestään vedellä ja kuivataan alipaine-uunissa 45°C:ssa, jolloin saadaan haluttua 1,1-dioksopeni-sillanoyylioksimetyyliZ^6-ZJ)- (2-amino-2-fenyyliasetamidol7-25 penisillanaatin7 kiteistä bentseenisulfonaattidihydraattia.
Käytettäessä edellä esitetyssä menetelmässä natrium-bentseenisulfonaatin tilalla kalium-4-klooribentseenisulfo-naattia saadaan l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyliZ3>-£I>-(2-amino-2-fenyyliasetamido).7penisillanaatti7"4-klooribent-30 seenisulfonaatti, josta uudelleen kiteytettäessä metanoli-vesi-seoksesta esimerkin 2 mukaisella menetelmällä saadaan kiteinen dihydraatti.
Esimerkki 4
Liuoksen, jossa on 64,1 g (0,108 mol) 1,1-dioksopeni-35 sillanoyylioksimetyyliZ3-ZI>- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7-penisillanaattia7 1400 ml:ssa etyyliasetaattia (näennäinen 1* 76092 pH 7,6), pH säädetään arvoon 2,5 lisäämällä 325 ml liuosta, jossa on 18,0 g bentseenisulfonihappoa (90 % teknillistä laatua) 400 mlrssa etyyliasetaattia. Syntyvä vaaleankeltainen liete jäähdytetään 5°C:seen ja granuloidaan 60 minuut- 5 tia tässä lämpötilassa. Syntyvä liete pestään yhtä suurella tilavuudella vettä, kerrokset erotetaan toisistaan ja etyy-liasetaattikerros jäähdytetään 5°C:seen. Syntyvä sakea valkoinen liete suodatetaan, suodatuskakku pestään heksaanil-la (4 x 100 ml) ja kuivataan alipaineessa 35°C:ssa yön yli, 10 jolloin saadaan 42 g kiteistä bentseenisulfonaattisuolaa, joka sisältää vettä 4,6 % (Karl Fischer-menetelmä) ja haihtuvia aineita (60°C, 3 tuntia alipaineessa) 5,00 %.
Alkuaineanalyysi c3iH36°i2N4®3'H20:
Laskettu: C 47,20, H 5,11, N 7,10, S 12,19 % 15 Saatu: C 47,14, H 5,21, N 7,12, S 11,92 %.
Valmistus A
1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli£6-/I>- (2-amino-2-fenyyliasetamidoL7penisillanaatti7 hydrokloridina ja vapaana emäksenä 20 Liuokseen, jossa on 3,465 g (0,005 mol) 1,1-diokso- penisillanoyylioksimetyyli£B-£D-Z2-(l-metyyli-2-metoksi-karbonyylivinyyliamino)-2-fenyyliasetamido27penisillanaat-tia7 50 ml:ssa asetonia, lisätään 5,5 ml 1,0 N suolahappoa, 5 ml vettä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 25 minuuttia. Asetoni haihdutetaan alipaineessa, vettä sisältävä jäännös pestään etyylieetterillä, suodatetaan ja kylmä-kuivataan, jolloin saadaan otsikon mukaisen yhdisteen hyd-rokloridisuola.
Vaihtoehtoisesti asetonin haihdutuksesta jäänyt vettä 30 sisältävä jäännös pestään etyyliasetaatilla ja etyylieetterillä. Vesikerrokseen lisätään metyleenikloridia, seos jäähdytetään ja lisätään vähitellen 460 mg natriumbikarbonaattia. Vesikerros erotetaan, uutetaan jälleen metyleeniklori-dilla, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), 35 ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukainen vapaa emäs.
Claims (2)
1. Menetelmä sultamisilliinin bentseenisulfonihappo-additiosuolan valmistamiseksi, jolla on kaava 5
4-XC6H4S03H*B-2 H20 jossa X on vety tai kloori ja B on ryhmä CgHg^HCONH _3
10 NH2 ] I T 1 CHj "-^COO \/> yCH3^\H coo tunnettu siitä, että 20 a) vapaa emäs B tai sen happoadditiosuola saatetaan kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan
4-XCgH4S03H mukaista bentseenisulfonihappoa soveltuvan vesipitoisen liuottimen, kuten vesipitoisen etyyliasetaatin läsnäollessa, tai orgaanisen liuottimen kuten etyyliasetaa-25 tin läsnäollessa, jolloin yhdiste sen jälkeen saatetaan kosketukseen veden kanssa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, tai b) kaavan B·HY, jossa Y on Cl, Br tai I, mukainen happoadditiosuola saatetaan kosketukseen ekvimolaarisen 30 määrän kanssa kaavan 4-XCgH4S03M, jossa M on alkali- tai maa-alkalimetallikationi, mukaista bentseenisulfonihappo-suolaa veden läsnäollessa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että X on kloori, ja saadaan kiteinen di- hydratoitu 4-klooribentseenisulfonihappoadditiosuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/371,156 US4432987A (en) | 1982-04-23 | 1982-04-23 | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
| US37115682 | 1982-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831392A0 FI831392A0 (fi) | 1983-04-22 |
| FI831392L FI831392L (fi) | 1983-10-24 |
| FI76092B FI76092B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76092C true FI76092C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=23462725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831392A FI76092C (fi) | 1982-04-23 | 1983-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432987A (fi) |
| EP (1) | EP0092968B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58201792A (fi) |
| KR (1) | KR860001279B1 (fi) |
| AU (1) | AU536854B2 (fi) |
| CA (1) | CA1187484A (fi) |
| CS (1) | CS235320B2 (fi) |
| DD (1) | DD209632A5 (fi) |
| DE (1) | DE3362502D1 (fi) |
| DK (1) | DK162168C (fi) |
| EG (1) | EG16412A (fi) |
| ES (1) | ES521728A0 (fi) |
| FI (1) | FI76092C (fi) |
| GR (1) | GR78582B (fi) |
| HK (1) | HK20588A (fi) |
| HU (1) | HU187068B (fi) |
| IE (1) | IE54628B1 (fi) |
| IL (1) | IL68453A (fi) |
| NO (1) | NO156202C (fi) |
| NZ (1) | NZ203988A (fi) |
| PH (1) | PH18035A (fi) |
| PL (1) | PL134978B1 (fi) |
| PT (1) | PT76587B (fi) |
| SG (1) | SG104087G (fi) |
| SU (1) | SU1138030A3 (fi) |
| YU (1) | YU43170B (fi) |
| ZA (1) | ZA832845B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| WO1987002893A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| KR100314558B1 (ko) * | 1994-05-02 | 2002-02-28 | 시오노 호히코 | 피롤리딜티오카르바페넴유도체의결정과,상기결정을함유한동결건조제제및그제조방법 |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| NZ538956A (en) | 2002-08-29 | 2006-08-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Benzenesulfonate salt of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative used to inhibit dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) |
| AU2004224181B2 (en) * | 2003-03-27 | 2011-06-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
| JP2007509974A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | ３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の増大した吸収のための組成物および薬用量形態 |
| FR2877696B1 (fr) | 2004-11-09 | 2009-09-18 | Renault Sas | Dispositif et procede d'estimation en temps reel de l'angle de debut de combustion d'un moteur a combustion interne |
| KR101588466B1 (ko) | 2007-08-22 | 2016-01-25 | 아스트라제네카 아베 | 시클로프로필 아미드 유도체 |
| EP2620432A3 (en) | 2007-10-26 | 2013-12-18 | The Regents Of the University of California | Diarylhydantoin compounds |
| US20110288142A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-11-24 | Chen Pingyun Y | CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| JP2012532886A (ja) * | 2009-07-10 | 2012-12-20 | エボルバ アクチェンゲゼルシャフト | ジイン組成物 |
| NZ602108A (en) * | 2010-02-18 | 2014-09-26 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
| MX2012009473A (es) | 2010-02-18 | 2012-09-12 | Astrazeneca Ab | Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas. |
| WO2014087972A1 (ja) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法 |
| TWI637943B (zh) * | 2013-09-05 | 2018-10-11 | 田邊三菱製藥股份有限公司 | 新穎結晶性芳烷基胺化合物及其製造方法 |
| CN111888368B (zh) * | 2014-10-21 | 2024-02-02 | 武田药品工业株式会社 | 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的晶形 |
| CN104958318A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物 |
| AU2017208574B2 (en) * | 2016-01-22 | 2022-09-22 | Sandoz Ag | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride |
| US10889577B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-01-12 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Solid forms of an sGC stimulator |
| EP3703686A4 (en) * | 2017-10-30 | 2021-11-17 | Theracaine LLC | HYDROPHOBIC ARENE SULFONATE SALTS |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB2084572B (en) * | 1980-10-06 | 1984-07-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-aphenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-04-23 US US06/371,156 patent/US4432987A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-28 DK DK101783A patent/DK162168C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SU SU833578255A patent/SU1138030A3/ru active
- 1983-04-19 PL PL1983241553A patent/PL134978B1/pl unknown
- 1983-04-20 DE DE8383302238T patent/DE3362502D1/de not_active Expired
- 1983-04-20 EG EG249/83A patent/EG16412A/xx active
- 1983-04-20 CS CS832817A patent/CS235320B2/cs unknown
- 1983-04-20 EP EP83302238A patent/EP0092968B1/en not_active Expired
- 1983-04-21 DD DD83250080A patent/DD209632A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 GR GR71155A patent/GR78582B/el unknown
- 1983-04-21 ES ES521728A patent/ES521728A0/es active Granted
- 1983-04-21 YU YU904/83A patent/YU43170B/xx unknown
- 1983-04-21 PH PH28804A patent/PH18035A/en unknown
- 1983-04-21 CA CA000426451A patent/CA1187484A/en not_active Expired
- 1983-04-21 IL IL68453A patent/IL68453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 JP JP58071315A patent/JPS58201792A/ja active Granted
- 1983-04-22 NO NO831430A patent/NO156202C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 IE IE926/83A patent/IE54628B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 PT PT76587A patent/PT76587B/pt unknown
- 1983-04-22 AU AU13871/83A patent/AU536854B2/en not_active Expired
- 1983-04-22 KR KR1019830001708A patent/KR860001279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 ZA ZA832845A patent/ZA832845B/xx unknown
- 1983-04-22 HU HU831409A patent/HU187068B/hu unknown
- 1983-04-22 NZ NZ203988A patent/NZ203988A/en unknown
- 1983-04-22 FI FI831392A patent/FI76092C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1040/87A patent/SG104087G/en unknown
-
1988
- 1988-03-17 HK HK205/88A patent/HK20588A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76092B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. | |
| FI71126B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider | |
| PL129638B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid | |
| PL127434B1 (en) | Method of obtaining new methanodiole diesters with with penicillines and 1,1-penicillatic acid dioxide | |
| NZ192762A (en) | Penicillin derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| RU2281948C2 (ru) | Цефалоспориновые антибиотики, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| AU651588B2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof | |
| US3928595A (en) | Dipenicillin and dicephalosporin ester antibiotics | |
| IE902656A1 (en) | Salts of n5,n10-methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| JPS6126548B2 (fi) | ||
| SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
| JPS62230788A (ja) | 抗潰瘍剤としての２−〔（２−ピリジル）メチルスルフイニル〕チエノイミダゾ−ル類 | |
| JPS6129959B2 (fi) | ||
| CZ154792A3 (en) | Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl esters of 3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3647789A (en) | Cephalosporanic acids | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR850000474B1 (ko) | 6β-[2-(2'-메틸페녹시카르보닐)-2-티엔-3'-일아세트아미도]페니실란산의 제조방법 | |
| IE851521L (en) | Oxazinobenzothiazines and oxazinothienothiazines | |
| US3980793A (en) | Carbonate esters of penicillins and compositions and methods for treatment of bacterial infections | |
| CA2328965A1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| US3499885A (en) | Pyrimidinyl- or diazepinyl-thioacetamidopenicillanic acids | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| US4288590A (en) | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |