FI76092C - Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76092C FI76092C FI831392A FI831392A FI76092C FI 76092 C FI76092 C FI 76092C FI 831392 A FI831392 A FI 831392A FI 831392 A FI831392 A FI 831392A FI 76092 C FI76092 C FI 76092C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- sultamicillin
- compound
- water
- salts
- Prior art date
Links
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 title claims description 17
- 229960001326 sultamicillin Drugs 0.000 title claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 ethyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 21
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 12
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 12
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 KMEGBUCIGMEPME-LQYKFRDPSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 6
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- QWICHYWTBZTTRD-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QWICHYWTBZTTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229940077386 sodium benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- JLBADLWTHWGGNE-CGAOXQFVSA-N [(2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyl]oxymethyl (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 JLBADLWTHWGGNE-CGAOXQFVSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- CRAWBPGXIICWMH-UHFFFAOYSA-M potassium;4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CRAWBPGXIICWMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- XLKHCFJHGIAKFX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLKHCFJHGIAKFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76092
Menetelmä sultamisilliinin bentseenisulfonihappoadditio-suolan valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1,1-dioksopenisillanoyyli-5 oksimetyyli-£5-/J>- (2-amino-2-fenyyliasetamidoL7penisillanaa-tin7 (sultamisilliinin) uusien bentseenisulfonihappoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava 4-XC6H4S03H*B*2 H20 10 jossa X on vety tai kloori ja B on ryhmä c6h5chconh s ch3 NH2 1-f ' |^ch3
15 ο·>~]"-V
xcoo o. o \ \ y <=h3 \ —r /h2 20 L_ n_I 3 x
Yhdisteet ovat edullisia käyttää antibakteerisissa valmisteissa .
25 US-patenttijulkaisun 4 234 579 mukaan penisillaani- happo-1,1-dioksidi (sulbaktaami) ja sen esterit, jotka ovat helposti hydrolysoitavissa in vivo, ovat käyttökelpoisia antibakteerisina aineina sekä lisäämään /3-laktaamianti-bioottien, kuten ampisilliinin, vaikutusta monia |3-lakta-30 maasia tuottavia bakteereja vastaan.
US-patenttijulkaisu 4 244 951 ja NL-hakemusjulkaisu 8 000 775, joka vastaa GB-hakemusjulkaisua 2 044 255, esittävät kumpikin uusia penisillaanihappo-1,1-dioksidin tunnettujen penisilliiniantibioottien kanssa muodostamia kon-35 jugaatteja, joissa liittyminen yhteen tapahtuu metyleenidi-oksiryhmän kautta. Näillä konjugaateilla on yleinen kaava II
2 _0 76092
Rbn\_/s ch3
Kch3
II
5 0 0 0 CH2 A/Ch3 ',0
II
0 jossa on luonnon tai puolisynteettisen penisilliinin asyyliryhmä.
15 "Sultamisilliinilla" tarkoitetaan tässä edellä esitetyn kaavan mukaista yhdistettä, jossa on D-(2-amino-2- fenyyliasetyyli), ja kyseisestä yhdisteestä käytetään tästä eteenpäin sitä nimitystä. Se on metyleenidioksiryhmän kautta yhteenliittynyt penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja 20 ampisilliinin konjugaatti.
Sultamisilliinilla on vapaana emäksenä havaittu olevan huonoja käsittelyominaisuuksia sekä riittämätön stabiilisuus . Ainoa tarkoin määrätty sultamisilliinisuola, joka alalla on esitetty, on hydrokloridi. Vaikka se soveltuu 25 eräisiin antibakteerisiin valmisteisiin, silläkin on heikko stabiilisuus kiinteässä olomuodossa, mistä on seurauksena käsittelyvaikeuksia, ja se liukenee erittäin hyvin veteen, jossa se hajoaa hydrolyyttisesti. Siten se ei sovellu vettä sisältäviin annostusformulaatioihin, mm. vesisuspensioihin, 30 jotka ovat edullisia pediatriassa.
Yhdisteiden kiteiset muodot ovat tavallisesti edullisempia kuin niiden ei-kiteiset muodot. Kiteisillä aineilla on parempi stabiilisuus, ulkonäkö ja paremmat käsittelyominaisuudet verrattaessa niitä amorfisiin vastineisiinsa. Ki-35 teiset yhdisteet ovat erityisen edullisia farmaseuttiseen käyttöön valmistusprosesseissa ja muodostettaessa ja käytet- 76092 täessä hyväksyttäviä annostusmuotoja, kuten liuoksia, suspensioita, eliksiirejä, tabletteja, kapseleita ja monenlaisia farmaseuttisesti pitkälle kehitettyjä valmisteita, jotka lääketieteellisesti ja farmaseuttisesti ovat tarpeen.
5 Asiantuntijat myöntävät, että lastentautien hoidossa käytettäessä liuokset tai nestemäiset suspensiot ovat erittäin edullisia annostusmuotoja. Lasten on vaikea niellä tabletteja ja kapseleita, ja annettava lääkemäärä ei ole niin joustava, kuin mitä usein vaaditaan lastentautilääkkeiltä.
10 Sitä vastoin nestemäisten annostusmuotojen ollessa kysymyksessä potilaalle annettavaa lääkemäärää voidaan vaihdella laajoissa rajoissa pelkästään säätelemällä pitoisuudeltaan tunnetun annoksen tilavuutta.
Konjugaattiantibiootit, kuten sultamisilliini, ovat 15 herkkiä hydrolysoitumaan osittain komponenteikseen (ampi-silliiniksi ja sulbaktaamiksi) säilytettäessä niitä vesipitoisessa väliaineessa. Sultamisilliinisuolan, jonka liukoisuus on rajoitettu, suurempi stabiilisuus vesisuspensioissa toiseen suolaan, jonka liukoisuus on merkittävästi 20 suurempi, kuten hydrokloridiin, nähden on ilmeinen.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisia suoloja käytettäviksi antibakteerisia formulaatioissa ovat kiteiset dihydraatit. Nämä kiteiset suolat ovat edullisempia kuin sultamisilliinin tähän asti tunnetut muodot ja muut tämän 25 antibakteerisen konjugaation suolat. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kiteisillä dihydraattisuoloilla on erinomaiset farmakokineettiset ominaisuudet, lähes optimiliukoisuus vettä sisältäviin systeemeihin ja parantunut stabiilisuus sekä irtotavarana että vesisuspensioissa. Näiden ominaisuuk-30 sien seurauksena kiteiset suolat tarjoavat arvokkaita etuja valmistettaessa erilaisia annostusmuotoja, erityisesti pediatrisia annostusmuotoja, ja parannettaessa tuotteen sta-biilisuutta.
Uusia suoloja voidaan sisällyttää farmaseuttisiin 35 koostumuksiin, jotka soveltuvat nisäkkäiden bakteeri-infektioiden hoitoon ja jotka sisältävät antibakteerisesti vai- 76092 kuttavan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua kiteistä dihydraattisuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Erityisen edullisia mainituista koostumuksista ovat sellaiset, jotka soveltuvat käytettäviksi pediatrias-5 sa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle sultamisilliinin bentseenisulfonihappoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) vapaa emäs B tai sen happoadditiosuola saatetaan 10 kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan 4-XC6H4SC>3H mukaista bentseenisulfonihappoa soveltuvan vesipitoisen liuottimen, kuten vesipitoisen etyyliasetaatin läsnäollessa, tai orgaanisen liuottimen kuten etyyliasetaatin läsnäollessa, jolloin yhdiste sen jälkeen saatetaan kos-15 ketukseen veden kanssa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, tai b) kaavan Β·ΗΥ, jossa Y on Cl, Br tai I, mukainen happoadditiosuola saatetaan kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan ^XCgH^SOjM, jossa M on alkali- tai 20 maa-alkalimetallikationi, mukaista bentseenisulfonihappo-suolaa veden läsnäollessa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.
Uudet suolat valmistetaan siten tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin, jotka soveltuvat aminopenisilliinien 25 happoadditiosuolojen valmistukseen. Niitä valmistetaan esimerkiksi käsittelemällä vapaana emäksenä olevaa sultamisil-liiniä ekvivalenttisella moolimäärällä soveltuvaa happoa, esimerkiksi bentseenisulfonihappoa tai 4-klooribentseeni-sulfonihappoa, sopivassa liuottimessa. Ilmauksella "sopiva 30 liuotin" tarkoitetaan liuotinta, joka ei oleellisessa määrin reagoi lähtöaineiden tai tuotteen kanssa käytetyissä olosuhteissa, paitsi muodostaakseen solvaatin, ja joka liuottaa reagoivat aineet kokonaan tai osittain huoneen lämpötilassa tai suunnilleen huoneen lämpötilassa, ja josta 35 tuotteena saatava suola saostuu huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella tai lisättäessä jotakin ei-liuotinta. Esi- 5 76092 merkkejä sopivista liuottimista ovat etyyliasetaatti, meta-noli, etanoli, butanoli, asetoni, metyylietyyliketoni, tet-rahydrofuraani, vesi ja niiden seokset. Vapaassa emäsmuodos-sa sultamisilliinia voidaan valmistaa esimerkiksi US-pa-5 tenttijulkaisussa 4 244 951 ja GB-hakemusjulkaisussa 2 044 255 kuvatuin menetelmin. Lähtöaineina käytettävät bentseenisulfonihapot ovat helposti saatavissa kaupallisesti .
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa myös suolamuotojen 10 metateesillä, jossa muodostuu epäorgaaninen suola esimerkiksi sultamisilliinin hydrohalogenidihappoadditiosuolan reagoidessa soveltuvan sulfonihapon alkali- tai maa-alkali-metallisuolan kanssa. Edullisessa sellaisessa reaktiossa sultamisilliinihydrokloridi reagoi natriumbentseenisulfo-15 naatin tai natrium-4-klooribentseenisulfonaatin kanssa vedessä, josta erityisen edullinen kiteinen dihydraattisuola saostuu ja saostunut suola puhdistetaan haluttaessa edelleen, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä.
Vielä eräs menetelmä uusien suolojen muodostamiseksi 20 on sultamisilliinin esiasteen, jossa aminoryhmä on suojattu, reaktio tarvittavan bentseenisulfonihapon tai 4-klooribent-seenisulfonihapon läsnäollessa sellaisissa olosuhteissa, joissa sekä aminoryhmää suojaava ryhmä irtoaa että muodostuu suola. Edullisessa sellaisessa reaktiossa sultamisil-25 liinin enamiinisuojattua esiastetta, esimerkiksi 1,1-diokso- penisillanoyylioksimetyyli-£i5-ZP-Z!2“ (l-metyyli-2-metoksi- karbonyylivinyyliamino)-2-fenyyliasetamido27p®nisillanaat-tig[7, käsitellään ekvivalenttisella moolimäärällä bentsee-nisulfonihappoa tai 4-klooribentseenisulfonihappoa polaari-30 sen orgaanisen liuottimen, esimerkiksi etyyliasetaatin, ja veden läsnäollessa. Näissä olosuhteissa, ja huoneen lämpötilassa tai suunnilleen huoneen lämpötilassa suojaava ena-miiniryhmä irtoaa, haluttu suola muodostuu ja saostuu liuoksesta, tavallisesti kiteisenä dihydraattina.
35 Kun suola muodostetaan vedettömissä olosuhteissa, muodostuva tuote on kidevedetön yhdiste. Kun käytetty vesi- 6 76092 määrä on pienempi kuin dihydraatin muodostamiseen tarvittava, syntyy kidevedettömän muodon, monohydraattimuodon ja dihydraattimuodon seoksia. Kidevedettömät suolat ja mono-hydraatit ovat käyttökelpoisia välituotteina, jotka johta-5 vat stabiilimpiin dihydraatteihin asetettaessa ne alttiiksi kosteuden vaikutukselle.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kiteisillä di-hydraattisuoloilla on edullisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen käyttökelpoisiksi suun kautta annettavina 10 antibakteerisinä aineina. Ne imeytyvät nopeasti vatsasta ja suolistosta. Imeytymisen aikana tai sen jälkeen tapahtuu esterin hydrolysoituminen in vivo, jolloin vapautuu ampi-silliinia ja /5-laktamaasi-inhibiittorina toimivaa penisil-laanihappo-1,1-dioksidia (sulbaktaamia). Näillä suoloilla 15 on suhteellisen alhainen, mutta kuitenkin riittävä, liukoisuus vettä sisältäviin systeemeihin, mistä on seurauksena vettä sisältävien, suun kautta annettavien annostusmuoto-jen, kuten suun kautta annettavien suspensioiden, jotka ovat edullisia pediatriassa, stabiilisuuden paraneminen.
20 Annettaessa koe-eläimille suun kautta keksinnön mu kaisesti valmistettuja kiteisiä yhdisteitä ja hydrokloridi-suolaa niillä kaikilla havaitaan olevan erinomaiset farmakokineettiset ominaisuudet. Sellaisen, rotilla suoritetun tutkimuksen tuloksista on yhteenveto jäljempänä esitetyssä 25 taulukossa I. Tulokset osoittavat, että kukin kolmesta suolasta imeytyy ja hydrolysoituu nopeasti suun kautta annettaessa muodostaen seerumiin sekä korkean ampisilliinipitoi-suuden että korkean /3-laktamaasi-inhibiittori-, sulbaktaa-mipitoisuuden. Erot taulukossa I yhteenvetona esitettyjen 30 kolmen suolan välillä ovat tilastollisesti merkityksettömiä.
7 76092 •riiN^NinnnH PcOCN*—ΙΟΟΟΟ 3 3 - -- -- -- rH 30000000
O -P
3 X +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 I tfl to -r-ι .QrHOvrocoovvoco 04 ro C OrHCvItVIrHf^rOrHO <Τι ΓΗ 04 3
-H ®C0f4CNrHOOOO IN O
rH <N
rH · H K Ή Γ- 0] rocvorooor-voroo -η ΟΙ·η<νο.ηοοοο e wI-h.......
ro H· rHOOOOOOO
P Kl H
i—I VO -H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 3 O to n i—i -HLnoor-rHOvLnvo cn n
— U O- VD 00 H* 00 ΓΟ i—IO rf VO
G · l 6 ------ - - - •H γΗ·*Τι<(Ν<ΝιΗΟΟΟΟ n o h £ 4-1
+J . -HOOOfHrHr-inCN
3 tji g rH (N <—li—IOOO
3 5 3 - -- -- -- c --5- 30000000
3 -P
3 X +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 <U to <0 «Ö
i—I Ml—l-Qmr—Or-OV^tN rH VO
rH -HO r-IrH-^OVO^mCN O <N
•h e 3 3......-
4-> 3(fi COrHrHrHOOOO 04 rH
O M
M 0) o
3 04 -H
Ö to EC ör-vor-rHcncNrH
3 04 -HrHrHOOOOO
x 3· -H - -- -- --
3® rHOOOOOOO M C 3 ΓΟ rH
3 0) OI -rl +1 -H +1 -H +1 +1 +1 O 3 -H CO I 01
X x o in-Hr-LnrHOLnvom oo rH
X rH 4j®|CLr-04no3ino4rH οι σ\ 3 mo -h vog - -- -- --
rH -n Cn U | <ζι—I04i—I Ο O O O ro O
3
«3 G
Eh ai -Hr-ooivorooo^r
tO gtNrOrHrHrHOO
3 ------- 4J 30000000 3 4-1
to +1 +1 +1 +1 -H +1 -H
X 3 O XJrHinVDOrHOir- VO 00
rH 3rHinrH*rOr-'3'rH O rH
3 rH3------- * *
4-> OCOrHtNrHrHOOO 00 rH
3
4-> tO
3 -H -rl to Ό cJinr-ojrHr—^oi
-H CT -H -H rH rH rH rH O O O
4-> X M -H - -- -- --
p \ O rHOOOOOOO
3 tT rH rH
3 6 X -rl +1 -H -H +1 +1 +1 +1 C O 10 HO H -H ** O O t— ιΛ ro O r- Λί 04 TJ&r— OV 00 CO UI (N rH rH 00 O > £------- -
X 3 ffirtJrHrHrHOOOO ΓΟ O
3 3 6 Ή
MOI I
3 3 C 13- -G
En ID 3 -C ·ΗγΗ3ΛΙ 3 6 G O 3 · «a. -
4J - 3 :3 rH rH -H
P O 3 m M M (ti 3 6 - W
>i 4-» Λ! (N tn tn o >i<-h --. JP 3 :3 p -H - - - 3 »d H 3 (Τ' 3 2 0 3 o o rH rH m ro «3· en Ai 3 > 3. EH Ή 8 76092
Edellä esitetyt tulokset saatiin käyttäen 80-100 g painavia Sprague-Dawley-rottia. Yhdisteet annetaan suun kautta (5 rottaa yhdistettä kohden) vesisuspensiona, 0,5 ml, joka sisältää lääkettä 20 mg/kg.
5 Verinäytettä otetaan ilmoitettuina ajankohtina, ja niille suoritetaan differentiaalinen biologinen tutkimus ampisilliini- ja sulbaktaamipitoisuuden määrittämiseksi. Ampisilliinitutkimuksessa käytetään Sareina luteaa (ATCC 9341), joka on herkkä ampisilliinille mutta ei sulbaktaamil-10 le pitoisuuksien ollessa niinkin korkeita kuin 100 yug/ml, sillä se ei sisällä /l-laktamaasia. Siten tämä organismi ei pysty osoittamaan synergiaa käytettäessä ampisilliinin ja sulbaktaamin yhdistelmiä. Standardikäyrä valmistetaan normaaliseerumissa ampisilliinipitoisuuksilla 4, 2, 1, 0,5, 15 0,25 ja 0,125 yug/ml. Steriileihin suodatinpaperikiekkoihin imeytetään 25 λ-tilavuutta. Analyysimaljät valmistetaan alkukasvatusagaria (Difco) käyttäen. Sareina lutean yön yli kasvanut viljelmä laimennetaan 1:100, ja 1 ml tätä laimennusta lisätään 100 ml:aan agaria 12/12":n muovimaljoissa.
20 Sen jälkeen maljoja inkuboidaan 37°C:ssa 18 tuntia, ja vyöhykkeet mitataan.
Sulbaktaamimääritys perustuu siihen, että Pasteurella histolytica (59B010) on epäherkkä suurille pitoisuuksille joko ampisilliinia tai sulbaktaamia erikseen. Koska organis-25 min vastustuskyky välittyy /i-laktamaasin kautta, viljelmä reagoi kuitenkin synergistisesti ampisilliinin ja sulbaktaamin yhdistelmiin. Standardikäyrä valmistetaan samalla tavalla kuin ampisilliinille. Analyysimaljät valmistetaan lisäämällä 1 ml Pasteurella histolytican yön yli kasvanutta 30 viljelmää 100 ml:aan Miiller-Hinton-agaria, johon on lisätty 50 /ug/ml ampisilliinia ja 5 % steriiliä naudan verta. Maljat inkuboidaan 37°C:ssa noin 18 tuntia, jonka jälkeen vyöhykkeet mitataan.
Sultamisilliinin uusien ja tunnettujen suolojen far-35 makokineettiset ominaisuudet on määritetty edellä kuvatun kokeen avulla. Kokeessa tutkittiin seuraavia sultamisillii- 9 76092 ni-(1,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli-6-/D-(2-amino-2-fenyyliasetamido)/penisillanaatti)suoloja:
Yhdiste A - Esimerkin 2 mukainen p-klooribentseenisulfo-naattidihydraattisuola 5 Yhdiste B - Esimerkin 1 mukainen bentseenisulfonaattidi-hydraattisuola
Yhdiste C - GB-patenttijulkaisun 2 084 572 mukainen napsy-laattimonohydraattisuola Tulokset on esitetty taulukossa II.
10 Taulukko II
Yhdisteiden A, B ja C farmakokineettiset tiedot rotille suun kautta annon jälkeen 20 mg/kg (*
Ampisilliini_Sulbaktaami_
Yhdiste Cmax AUC T/2 hr_^max AUC T/2 hr_ 15 A 2,65 3,42 0,63 2,21 2,92 0,73 B 2,25 3,28 0,91 1,47 2,91 1,26 C 1,78 2,79 0,88_1,79 2,87 0,90_ *) - ^max on maksimimäärä veressä (/ig/ml) 20 - AUC on 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ja 4 h:n jälkeen otet tujen näytteiden seerumikäyrän alle jäävä alue (jug/ml hr) - T/2 on yhdisteen puoliintumisaika (h, /9-faasi) Sultamisilliinin hydrokloridisuolan, sen p-tolueenisulfo-25 naattisuolan ja yhdisteiden A, B ja C liukoisuus vedessä ja simuloidussa mahanesteessä on määritelty seuraavalla menetelmällä, jolla verrataan liukoisuutta veteen ja simuloituun pepsiinittömään mahanesteeseen (pH 1,2). Tasapaino-liukoisuutta ei määritetty, koska yhdisteet eivät ole täy-30 sin stabiileja vettä sisältävissä systeemeissä tasapainon saavuttamisen edellyttämää pitkää aikaa. Sen vuoksi määritettiin näennäinen liukoisuus sekoittamalla voimakkaasti liuottimen kanssa 30 minuutin ajan. Sen jälkeen syntynyt seos suodatettiin, ja liuoksessa oleva yhdistemäärä määri-35 tettiin korkeapainenestekromatografiaa (HPLC) käyttäen. Tuloksista on yhteenveto taulukossa III.
10 76092
Taulukko III
Sultamisilliinisuolojen näennäisliukoisuus veteen ja simuloituun mahanesteeseen (ilman pepsiiniä, pH 1,2) 5 Näennäisliukoisuus, mq/ml
Simuloitu
Suola_Vesi (loppu-pH) mahaneste (loppu-pH) hydrokloridi >94 (2,0) >79 (1,12) p-tolueeni- sulfonaatti 9,4 (3,5) 10 (1,7)
Yhdiste A (4-klooribent-seenisulfonaat- ti 3,3 (3,8) 6,3 (1,1)
Yhdiste B (bentseeni- 15 sulfonaatti) 2,15 (3,4) 1,8 (2,0)
Yhdiste C
(napsylaatti) 3,0 (3,5) 4,1 (1,2)
^Taulukosta IV ilmenee, että p-tolueenisulfonaattisuola antaa vastaavia, veren ampisilliinipitoisuuksia kuin p-20 klooribentseenisulfonaatti- tai bentseenisulfonaattisuolaJ
Taulukko IV
Sultamisilliini-p-tolueenisulfonaatin farmakokineettiset tiedot rotille suun kautta annon jälkeen (1 25 _Ampisilliini_Sulbaktaami ^max_AUC_T/2 hr_^max AUC_T/2 hr 2,58 3,16 0,66_2,58 3,13 0,69 - cmax on maksimimäärä veressä (^g/ml) 30 - AUC on 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ja 4 h:n jälkeen otet tujen näytteiden seerumikäyrän alle jäävä alue (^ig/ml hr)
- T/2 on yhdisteen puoliintumisaika (h, /i-faasi) Taulukossa II esitetyistä tuloksista ilmenee, että p-kloori-35 bentseenisulfonaattisuola, yhdiste A, on hyvin edullinen verrattuna tunnettuun yhdisteeseen C, koska yhdisteellä A
11 76092 aikaansaadaan merkittävästi suuremmat veren ampisilliini-ja sulbaktaamipitoisuudet. Bentseenisulfonaattisuolalla, yhdisteellä B, aikaansaadaan merkittävästi suurempi ampi-silliinipitoisuus ja vastaavanlainen sulbaktaamipitoisuus 5 kuin yhdisteellä C.
Taulukossa III esitetyistä liukoisuustiedoista ilmenee, että yhdisteillä A, B ja C vesipitoisissa annosformu-laatioissa käytettäviksi on merkittävästi paremmat liukoi-suusominaisuudet kuin tekniikan tasoon kuuluvilla hydroklo-10 ridilla ja p-tolueenisulfonaatilla. Bentseenisulfonaattisuolalla, yhdisteellä B, on lisäksi parempi liukoisuus kuin napsylaatilla, yhdisteellä C, kun taas yhdiste A liukoisuus-ominaisuuksiltaan vastaa yhdistettä C.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat 15 siis edukseen tunnetuista sultamisilliinisuoloista.
Pulveriröntgendiffraktiodiagrammit saatiin Siemens-diffraktometrillä, jossa säteilylähteenä oli kupari ja joka oli varustettu tuikelaskin detektorilla. Säteen intensiteetti kulman 2 T funktiona rekisteröitiin pyyhkäisynopeuden 20 ollessa 2°/min. Sultamisilliinibentseenisulfonaattidihyd- raatin kiteisyyden vahvisti suuri määrä piikkejä näiden suolojen pulveriröntgendiffraktiodiagrammeissa.
Säilytettäessä mainittujen kolmen suolan näytteitä 50°C:ssa kolme viikkoa kiteisen bentseenisulfonaatti 25 ·2Η2θ:η ja kiteisen 4-klooribentseenisulfonaatti ·2Η2θ:η todettiin säilyttäneen 97 % ja 100 % voimakkuudestaan, vastaavasti. Hydrokloridisuola säilytti näissä olosuhteissa ainoastaan 67 % alkuperäisestä voimakkuudestaan.
Liukoisuus- ja stabiilisuustutkimuksissa edellä mai-30 nitut ainenäytteet tutkittiin HPLC:llä käyttäen Chromega-bond C-8 -kolonnia (ES Industries-yhtiön kauppanimi; kolonnin sisähalkaisija 4,6 mm ja pituus 30 cm). Liikkuva faasi sisälsi 30 p-% asetonitriiliä fosfaattipuskurissa (pH 3, 0,1 M). Virtausnopeus 1,6 ml/min. UV-detektori toimi aallon-35 pituudella 230 nm.
12 76092 Käytettäessä tämän keksinnön mukaista antibakteerista suolaa nisäkkäiden, erityisesti ihmisen hoidossa yhdiste voidaan antaa sellaisenaan, tai se voi olla sekoitettuna muihin antibiootteihin ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttä-5 viin kantaja- tai laimennusaineisiin. Mainittu kantaja- tai laimennusaine valitaan aiotun antotavan perusteella. Esimerkiksi harkittaessa oraalista antotapaa antibakteerista yhdistettä voidaan käyttää tablettien, kapseleiden, pastillien, pillereiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten 10 ja vesisuspensioiden ja vastaavien muodossa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Vaikuttavan aineosan määrän ja kantaja-ainemäärän suhde riippuu luonnollisesti vaikuttavan aineosan kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja stabiilisuudesta samoin kuin suunnitellusta annos-15 tuksesta. Suun kautta käytettävien tablettien ollessa kyseessä tavallisesti käytettäviä kantaja-aineita ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapposuolat. Tableteissa käytetään tavallisesti erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, ja liukastusaineita, kuten magnesiumstearaattia, 20 natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Suun kautta annettavissa kapseleissa käyttökelpoisia laimennusaineita ovat laktoosi ja suurimolekyyliset polyetyleeniglykolit, esimerkiksi polyetyleeniglykolit, joiden molekyylipaino on 2000-4000.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien kiteisten sul-25 tamisilliinin bentseenisulfonaattidihydraattisuolojen edullisen liukoisuuden ja stabiilisuuden vuoksi erityisen edullinen antotapa lapsia hoidettaessa on antaminen suun kautta vesisuspensiona. Sellaisia suspensioita valmistettaessa kiteiseen dihydraattiin voidaan yhdistää puskureita, emul-30 gaattoreita ja suspendoivia aineita. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai aromiaineita. Syntynyttä suspensiota voidaan säilyttää vettä sisältävänä huomattavia aikoja, varsinkin kylmässä. Edullinen tapa on kuitenkin varastoida seosta kuivana jauheena siihen asti, jolloin sitä 35 tarvitaan käyttöön, jolloin se sekoitetaan soveltuvaan lai-mennusaineeseen, esimerkiksi veteen.
13 76092
Kuten edellä on mainittu, uusia antibakteerisia yhdisteitä käytetään ihmisiä hoidettaessa, eivätkä päivittäiset annostukset eroa merkittävästi muista kliinisesti käytetyistä penisilliiniantibiooteista. Lääkettä määräävä lää-5 käri viime kädessä määrittää kullekin ihmisille soveltuvan annoksen, ja se voi luonnollisesti vaihdella kunkin nimenomaisen potilaan iän, painon ja vasteen mukaan samoin kuin potilaan oireiden luonteen ja vakavuuden mukaan. Yhdisteitä käytetään tavallisesti suun kautta annostuksien ollessa 10 suunnilleen 20-100 mg potilaan painokiloa kohden päivässä ja parenteraalisesti annostuksien ollessa noin 10-100 mg potilaan painokiloa kohden päivässä, tavallisesti useampaan annokseen jaettuna. Joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä käyttää edellä esitetystä poikkeavia annoksia.
15 Seuraavat esimerkit ja valmistusesimerkki A esite tään yksinomaan lisävalaisuksi. Infrapunaspektrit (IR-spektrit) mitattiin kaliumbromiditableteista (KBr-table-teista), ja tunnusomaiset absorptiopiikit ilmoitetaan aal-tolukuina (cm-^). Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR-20 spektrit) mitattiin taajuudella 60 MHz liuoksista, joissa liuottimena oli deuteroitu kloroformi (CDCI3) tai deuteroi-tu dimetyylisulfoksidi (DMSO-dg), ja piikkien sijainnit ilmoitetaan ppm:inä tetrametyylisilaanista alemman kentän suuntaan. Piikkien muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: 25 s = singletti, d = dupletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = useita piikkejä.
Esimerkki 1 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyliZ5-ZJ>- (2-amino-2-fenyyliasetamidoL7penisillanaatti7bentseenisulfonaattidi-30 hydraatti 6,31 g:aan (0,01 ml) 1,1-dioksopenisillanoyylioksi-metyyli£6-ZJ>- (2-amino-2-fenyyliasetamidol7penisillanaatti7~ hydrokloridia lisätään 40 ml vettä, ja seosta sekoitetaan noin 15 minuuttia. Liukenematon aine (n. 0,75 g kumimaista 35 ainetta) poistetaan suodattamalla, ja suodokseen lisätään liuos, jossa on 1,58 g (0,01 ml) bentseenisulfonihappoa 14 76092 10 ml:ssa vettä. Muodostuvaa kumimaista seosta sekoitetaan lasisauvalla, kunnes suola kovettuu ja hajoaa pieniksi kokkareiksi. Sekoitusta jatketaan tunnin ajan (magneettisekoi-tin), jonka jälkeen kiinteä aine kerätään suodattamalla ja 5 pestään hyvin vedellä. Pesty kiinteä aine kuivataan typpeä suojakaasuna käyttäen, jolloin saadaan 5,8 g /77 %) väritöntä tuotetta, sp. 138°C (hajoaa). ^H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,4 (s, 1H) , 4,5 (s, 1H), 4,95-5,28 (m, 2H), 5,3-5,66 (m, 2H), 10 5,89 (s, 2H), 7,15 (m, 10H); IR-spektri: (Nujol*) leveä absorptio kohdassa 1805-1770 cm"^.
Pulveriröntgendiffraktio (kulma 2 T-asteina): 9,3, 11,4, 12,2, 13,4, 15,5, 16,2, 16,9, 17,1, 18,3, 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,7, 23,4, 25,4, 26,7, 27,3, 29,6, 30,5, 15 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 ja 44,7.
♦Kauppanimi Plough Inc. -yhtikön mineraaliöljylaadul- le.
Esimerkki 2 1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyliZr6-Zi>- (2-amino-2-2 0 fenyyliasetamido)J7penisillanaatti7~4-klooribentseen.isulfo-naattidihydraatti
Liuokseen, jossa on 15 g (25,25 mmol) 1,1-dioksope-nisillanoyylioksimetyyli£6-Z3b- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7-penisillanaattia7 150 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 10 25 minuutin aikana liuos, jossa on 4,85 g (25,25 mmol) 4-kloo-ribentseenisulfonihappoa ja 25 ml etyyliasetaattia sekä 6 ml vettä. Lisäyksen päätyttyä lisätään vielä 50 ml etyyliasetaattia ja syntyvää seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Värittömät kiteet otetaan talteen suodattamalla, 30 suodatuskakku lietetään 200 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatetaan uudelleen. Kuivattaessa ilmassa saadaan 13,7 g värittömiä kiteitä.
10 g kiteitä liuotetaan huoneen lämpötilassa 100 ml:aan metanolia. Lisätään vettä samenemispisteeseen saakka 35 (n. 200 ml). Syntyvää sameata liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jona aikana tuote kiteytyy. Suodat- is 76092 tamisen ja yön yli kestäneen ilmakuivauksen jälkeen saadaan 7,5 g tuotetta. ^H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,34 (leveä 5H), 3,74 (dd, 1H, J = 4Hz, 17Hz), 4,40 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 5,08 (m, 2H), 5 5,48 /jh, 2H, (J^Bq = 4Hz D20:n peittäessä)J7 5,86 (s, 2H) , 7,45 (m, 9H).
Alkuaineanalyysi ·2H20:lie
Laskettu: C 45,22, H 4,77, N 6,81, S 11,68, Cl 4,31
Saatu: C 45,04 H 4,83, N 6,86, S 11,74, Cl 4,27.
10 Vettä (Karl Fischer) 4,98 (teoriassa 4,37 %) Pulveriröntgendiffraktio (kulma 2Tasteina): 8,9, 10,8, 11,3, 13,2, 15,5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22.4, 22,7, 23,3, 26,0, 27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9, 37.5, 38,5 ja 44,8.
15 Esimerkki 3
Seosta, jossa on 6,31 g (0,01 mol) 1,1-dioksopenisil-lanoyylioksimetyyli/I6-£i)- (2-amino-2-fenyyliasetamido)^7peni-sillanaatti7hydrokloridia ja 40 ml vettä, sekoitetaan 20 min ja suodatetaan. Suodokseen lisätään hitaasti liuos, jos-20 sa on 1,80 g (0,01 mol) natriumbentseenisulfonaattia 10 ml:ssa vettä. Syntyvää seosta sekoitetaan 2 tuntia, suodatetaan, suodatuskakku pestään vedellä ja kuivataan alipaine-uunissa 45°C:ssa, jolloin saadaan haluttua 1,1-dioksopeni-sillanoyylioksimetyyliZ^6-ZJ)- (2-amino-2-fenyyliasetamidol7-25 penisillanaatin7 kiteistä bentseenisulfonaattidihydraattia.
Käytettäessä edellä esitetyssä menetelmässä natrium-bentseenisulfonaatin tilalla kalium-4-klooribentseenisulfo-naattia saadaan l,l-dioksopenisillanoyylioksimetyyliZ3>-£I>-(2-amino-2-fenyyliasetamido).7penisillanaatti7"4-klooribent-30 seenisulfonaatti, josta uudelleen kiteytettäessä metanoli-vesi-seoksesta esimerkin 2 mukaisella menetelmällä saadaan kiteinen dihydraatti.
Esimerkki 4
Liuoksen, jossa on 64,1 g (0,108 mol) 1,1-dioksopeni-35 sillanoyylioksimetyyliZ3-ZI>- (2-amino-2-fenyyliasetamido)_7-penisillanaattia7 1400 ml:ssa etyyliasetaattia (näennäinen 1* 76092 pH 7,6), pH säädetään arvoon 2,5 lisäämällä 325 ml liuosta, jossa on 18,0 g bentseenisulfonihappoa (90 % teknillistä laatua) 400 mlrssa etyyliasetaattia. Syntyvä vaaleankeltainen liete jäähdytetään 5°C:seen ja granuloidaan 60 minuut- 5 tia tässä lämpötilassa. Syntyvä liete pestään yhtä suurella tilavuudella vettä, kerrokset erotetaan toisistaan ja etyy-liasetaattikerros jäähdytetään 5°C:seen. Syntyvä sakea valkoinen liete suodatetaan, suodatuskakku pestään heksaanil-la (4 x 100 ml) ja kuivataan alipaineessa 35°C:ssa yön yli, 10 jolloin saadaan 42 g kiteistä bentseenisulfonaattisuolaa, joka sisältää vettä 4,6 % (Karl Fischer-menetelmä) ja haihtuvia aineita (60°C, 3 tuntia alipaineessa) 5,00 %.
Alkuaineanalyysi c3iH36°i2N4®3'H20:
Laskettu: C 47,20, H 5,11, N 7,10, S 12,19 % 15 Saatu: C 47,14, H 5,21, N 7,12, S 11,92 %.
Valmistus A
1, l-dioksopenisillanoyylioksimetyyli£6-/I>- (2-amino-2-fenyyliasetamidoL7penisillanaatti7 hydrokloridina ja vapaana emäksenä 20 Liuokseen, jossa on 3,465 g (0,005 mol) 1,1-diokso- penisillanoyylioksimetyyli£B-£D-Z2-(l-metyyli-2-metoksi-karbonyylivinyyliamino)-2-fenyyliasetamido27penisillanaat-tia7 50 ml:ssa asetonia, lisätään 5,5 ml 1,0 N suolahappoa, 5 ml vettä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 25 minuuttia. Asetoni haihdutetaan alipaineessa, vettä sisältävä jäännös pestään etyylieetterillä, suodatetaan ja kylmä-kuivataan, jolloin saadaan otsikon mukaisen yhdisteen hyd-rokloridisuola.
Vaihtoehtoisesti asetonin haihdutuksesta jäänyt vettä 30 sisältävä jäännös pestään etyyliasetaatilla ja etyylieetterillä. Vesikerrokseen lisätään metyleenikloridia, seos jäähdytetään ja lisätään vähitellen 460 mg natriumbikarbonaattia. Vesikerros erotetaan, uutetaan jälleen metyleeniklori-dilla, yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan (MgSO^), 35 ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikon mukainen vapaa emäs.
Claims (2)
1. Menetelmä sultamisilliinin bentseenisulfonihappo-additiosuolan valmistamiseksi, jolla on kaava 5
4-XC6H4S03H*B-2 H20 jossa X on vety tai kloori ja B on ryhmä CgHg^HCONH _3
10 NH2 ] I T 1 CHj "-^COO \/> yCH3^\H coo tunnettu siitä, että 20 a) vapaa emäs B tai sen happoadditiosuola saatetaan kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan
4-XCgH4S03H mukaista bentseenisulfonihappoa soveltuvan vesipitoisen liuottimen, kuten vesipitoisen etyyliasetaatin läsnäollessa, tai orgaanisen liuottimen kuten etyyliasetaa-25 tin läsnäollessa, jolloin yhdiste sen jälkeen saatetaan kosketukseen veden kanssa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella, tai b) kaavan B·HY, jossa Y on Cl, Br tai I, mukainen happoadditiosuola saatetaan kosketukseen ekvimolaarisen 30 määrän kanssa kaavan 4-XCgH4S03M, jossa M on alkali- tai maa-alkalimetallikationi, mukaista bentseenisulfonihappo-suolaa veden läsnäollessa noin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että X on kloori, ja saadaan kiteinen di- hydratoitu 4-klooribentseenisulfonihappoadditiosuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37115682 | 1982-04-23 | ||
| US06/371,156 US4432987A (en) | 1982-04-23 | 1982-04-23 | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831392A0 FI831392A0 (fi) | 1983-04-22 |
| FI831392L FI831392L (fi) | 1983-10-24 |
| FI76092B FI76092B (fi) | 1988-05-31 |
| FI76092C true FI76092C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=23462725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831392A FI76092C (fi) | 1982-04-23 | 1983-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432987A (fi) |
| EP (1) | EP0092968B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58201792A (fi) |
| KR (1) | KR860001279B1 (fi) |
| AU (1) | AU536854B2 (fi) |
| CA (1) | CA1187484A (fi) |
| CS (1) | CS235320B2 (fi) |
| DD (1) | DD209632A5 (fi) |
| DE (1) | DE3362502D1 (fi) |
| DK (1) | DK162168C (fi) |
| EG (1) | EG16412A (fi) |
| ES (1) | ES521728A0 (fi) |
| FI (1) | FI76092C (fi) |
| GR (1) | GR78582B (fi) |
| HK (1) | HK20588A (fi) |
| HU (1) | HU187068B (fi) |
| IE (1) | IE54628B1 (fi) |
| IL (1) | IL68453A (fi) |
| NO (1) | NO156202C (fi) |
| NZ (1) | NZ203988A (fi) |
| PH (1) | PH18035A (fi) |
| PL (1) | PL134978B1 (fi) |
| PT (1) | PT76587B (fi) |
| SG (1) | SG104087G (fi) |
| SU (1) | SU1138030A3 (fi) |
| YU (1) | YU43170B (fi) |
| ZA (1) | ZA832845B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| EP0247156B1 (en) * | 1985-11-18 | 1993-06-23 | Access Pharmaceuticals Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| ATE223916T1 (de) * | 1994-05-02 | 2002-09-15 | Shionogi & Co | Kristalline pyrrolidylthiocarbapenem derivate, lyophilisierste präparationen dieser kristalle und verfahren zu deren herstellung |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| CA2496623C (en) | 2002-08-29 | 2008-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
| PT1606293E (pt) * | 2003-03-27 | 2009-10-14 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cefalosporina sob forma cristalina |
| JP2007509975A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | ギャバペンチン及びプレギャバリンの増加された吸収のための組成物及び投与形態物 |
| FR2877696B1 (fr) | 2004-11-09 | 2009-09-18 | Renault Sas | Dispositif et procede d'estimation en temps reel de l'angle de debut de combustion d'un moteur a combustion interne |
| BRPI0815591B8 (pt) | 2007-08-22 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto. |
| EP2220050A2 (en) | 2007-10-26 | 2010-08-25 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators |
| PE20120003A1 (es) * | 2009-01-30 | 2012-02-12 | Glaxosmithkline Llc | Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| WO2011006061A1 (en) * | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Evolva Sa | Diyne compositions |
| WO2011102793A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
| AU2011218492B2 (en) * | 2010-02-18 | 2014-11-13 | Astrazeneca Ab | New crystalline form of a cyclopropyl benzamide derivative |
| JP6310396B2 (ja) * | 2012-12-03 | 2018-04-11 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素ｑ１０誘導体およびその製造方法 |
| KR102460388B1 (ko) * | 2013-09-05 | 2022-10-27 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 |
| HRP20201343T1 (hr) * | 2014-10-21 | 2020-11-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Kristalni oblici 5-kloro-n4-[-2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamina |
| CN104958318A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物 |
| CA3011323A1 (en) * | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Sandoz Ag | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride |
| AU2017292818B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-10-21 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Solid forms of an sGC stimulator |
| WO2019089540A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Theracaine Llc | Hydrophobic arenesulfonate salts |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
| UA119735C2 (uk) | 2018-12-20 | 2019-07-25 | Анатолій Семенович Редер | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу |
| USD994821S1 (en) | 2019-02-13 | 2023-08-08 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| USD1077123S1 (en) | 2019-02-13 | 2025-05-27 | Hs Produkt D.O.O. | Firearm sight |
| USD1071069S1 (en) | 2019-02-13 | 2025-04-15 | Hs Produkt D.O.O. | Stippled textured body for a firearm or the like |
| USD998740S1 (en) | 2019-02-13 | 2023-09-12 | Hs Produkt D.O.O. | Firearm |
| USD1057880S1 (en) | 2019-08-09 | 2025-01-14 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| JP2024506382A (ja) * | 2021-02-15 | 2024-02-13 | プロペラ セラピューティクス インコーポレイテッド | アビラテロンプロドラッグ |
| USD1049292S1 (en) * | 2021-04-06 | 2024-10-29 | Springfield, Inc. | Pistol |
| BR112023021606A2 (pt) * | 2021-05-14 | 2023-12-19 | Global Blood Therapeutics Inc | Formas sólidas de modulador de hemoglobina |
| USD1069964S1 (en) | 2021-11-03 | 2025-04-08 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol slide |
| WO2023125700A1 (zh) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | 南京明德新药研发有限公司 | 四氢环庚吲唑化合物的盐型、晶型 |
| USD1072997S1 (en) | 2022-08-29 | 2025-04-29 | Springfield, Inc. | Firearm |
| USD1057882S1 (en) | 2022-08-29 | 2025-01-14 | Springfield, Inc. | Combined serrations for a firearm slide |
| USD1061781S1 (en) | 2022-11-30 | 2025-02-11 | Hs Produkt D.O.O. | Pistol |
| ZAA202301172S (en) | 2023-04-28 | 2024-06-26 | Hs Produkt D O O | Firearm |
| WO2025019497A2 (en) * | 2023-07-17 | 2025-01-23 | Kura Oncology, Inc. | Crystalline forms of a menin inhibitor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB2084572B (en) * | 1980-10-06 | 1984-07-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-aphenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-04-23 US US06/371,156 patent/US4432987A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-28 DK DK101783A patent/DK162168C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SU SU833578255A patent/SU1138030A3/ru active
- 1983-04-19 PL PL1983241553A patent/PL134978B1/pl unknown
- 1983-04-20 DE DE8383302238T patent/DE3362502D1/de not_active Expired
- 1983-04-20 EP EP83302238A patent/EP0092968B1/en not_active Expired
- 1983-04-20 CS CS832817A patent/CS235320B2/cs unknown
- 1983-04-20 EG EG249/83A patent/EG16412A/xx active
- 1983-04-21 CA CA000426451A patent/CA1187484A/en not_active Expired
- 1983-04-21 PH PH28804A patent/PH18035A/en unknown
- 1983-04-21 IL IL68453A patent/IL68453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 YU YU904/83A patent/YU43170B/xx unknown
- 1983-04-21 GR GR71155A patent/GR78582B/el unknown
- 1983-04-21 DD DD83250080A patent/DD209632A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 ES ES521728A patent/ES521728A0/es active Granted
- 1983-04-22 FI FI831392A patent/FI76092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 AU AU13871/83A patent/AU536854B2/en not_active Expired
- 1983-04-22 PT PT76587A patent/PT76587B/pt unknown
- 1983-04-22 KR KR1019830001708A patent/KR860001279B1/ko not_active Expired
- 1983-04-22 IE IE926/83A patent/IE54628B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 HU HU831409A patent/HU187068B/hu unknown
- 1983-04-22 NO NO831430A patent/NO156202C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 ZA ZA832845A patent/ZA832845B/xx unknown
- 1983-04-22 NZ NZ203988A patent/NZ203988A/en unknown
- 1983-04-22 JP JP58071315A patent/JPS58201792A/ja active Granted
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1040/87A patent/SG104087G/en unknown
-
1988
- 1988-03-17 HK HK205/88A patent/HK20588A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett bensensulfonsyraadditionssalt av sultamicillin. | |
| FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
| IE49880B1 (en) | Penicillin derivatives | |
| PL129638B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| RU2281948C2 (ru) | Цефалоспориновые антибиотики, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции | |
| US3928595A (en) | Dipenicillin and dicephalosporin ester antibiotics | |
| IE902656A1 (en) | Salts of n5,n10-methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| JPS6126548B2 (fi) | ||
| SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
| JPH1036375A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
| JPS6129959B2 (fi) | ||
| CZ154792A3 (en) | Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl esters of 3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3647789A (en) | Cephalosporanic acids | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR850000474B1 (ko) | 6β-[2-(2'-메틸페녹시카르보닐)-2-티엔-3'-일아세트아미도]페니실란산의 제조방법 | |
| IE851521L (en) | Oxazinobenzothiazines and oxazinothienothiazines | |
| US3980793A (en) | Carbonate esters of penicillins and compositions and methods for treatment of bacterial infections | |
| HK1048121A1 (en) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof | |
| CA2328965A1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| US3499885A (en) | Pyrimidinyl- or diazepinyl-thioacetamidopenicillanic acids | |
| US4288590A (en) | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR790001400B1 (ko) | 페니실린의제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |