SU1138030A3 - Способ получени аддитивной соли бензолсульфокислоты сультамициллина - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДДИТИВНОЙ СаПИ БЕНЗОЛСУЛЬФОИ1СЛОТЫ СУЛЬТАМИЦШ1ЛИНА формулы 4-ХСбН450зН8-гНгО где Х-атом водорода или хлора; В-соединение формулы S .СНз ГСНз со-о

Description

Изобретение относитс  к способу попучеуи  новых солей бензолсульфокислоты 1,1-диоксопеницилланош1окси 1етш1-6- 0 г ( 2-амино-2-фенилацетамид гганицилланата (сультамипиллина), об ладающих преимуществами при использ вании в антибактериальных составах; Известны 1,1-двуокись пенйцилланоБОЙ кислоты (сульбактам) и ее сложные эфиры, которые легко гидролизуютс  в живом организме и  вл ют с  полезныгш в качестве антибактериальных агентов, а также дл  увели чени  эффективности бета-лактамных антибиотиков, таких как ампициллин, действие которых направлено против многих бактерий, вырабатывающих бета-лактамазу ij . Известны сопр женные соединени  1,1-двуокиси пенициллановой кислоты с известными пенициллиновьпчи антибиотиками , которые соедин ютс  при помощи метилендиоксигруппы. Эти сопр женные соединени  имеют общую формулу А. в которой R представл ет ацильную группу натурального или полуискусственного пенициллина 2 . Соединение, имеющее приведенную формулу, в которой представл ет 1)-(2-амино-2-фенилацетил)  вл етс  сультамициллином. Это соединение представл ет св занное-при помощи метилендиоксигруцпы сопр женное соединение 1,1-двуокиси пенициллано вой кислоты и ампициллина. Свободное основание сультамициллина обладает плохими характеристиками обработки и не отвечающей требовани м устойчивостью. Единственной известной солью сультамициллина  вл етс  хлористоводородна  соль. Хот  она пригодна дл  получени  определенных антибактериальных составов , она также характеризуетс  плохой устойчивостью в твердом состо нии , что находит отражение в труд-, ност х, св занных с ее обработкой, и  вл етс  весьма растворимой в воде, в которой она подвергаетс  гидролитическому разложению. Таким образом, она не подходит дл  водных дозированных составов, включа  водные суспензии , которым отдаетс  предпочтение в педиатрии. Обычно предпочтение отдаетс  кристаллическим формам по сравнению с некристаллическими формами. Кристаллические вещества обладают большей устойчивостью , имеют лучший внешний вид и более просты в обращении по срав нению с их аморфными двойниками. В случае фармацевтического использовани  кристаллические соединени  оказываютс  особенно предпочтительны .ми в отношении методов изготовлени , придани  формы и использовани  приемлемьгх дозированных форм, таких как растворы, суспензии, эликсиры, таб- летки, капсулы и различные другие (Ьаомаиевтические препараты. Известно, что при лечении детей предпочтительными дозированными формами  вл ютс  растворы или жидкие суспензии. Дет м трудно проглотить таблетки и капсулы, и количество лекарства , получаемое ребенком в этой форме, не поддаетс  такому гибкому варьированию, как это часто требуетс  в отношении детских лекарств. В от-личие от этого при использовании жидких дозированных форм количество лекарства , даваемого пациенту, можно варьировать в широких пределах, измен   объем дозы, имеющей известную концентрацию. Таким образом, сопр женный антибиотик сультамициллин подвергаетс  частотному гидролизу на компоненты: ампициллин и сульбактам при хранении в водных средах, а его хлористоводородна  соль обладает высокой раст-воримостью и нестабильностью. Цель изобретени  - сознание новых кислотно-аддитивных солей сультамициллина , обладающих низкой растворимостью и высокой устойчивостью в водных суспензи х. Поставленна  цепь достигаетс  тем, что согласно способу получени  аддитивной соли бензолсульфокислоты сультамициллина формулы 1 4 - XC(-; i50jlI-B2n20 CgHs-CH-COW соединение формулы В или его гидрогалогенида подвергают взаимодействию с бензолсульфокислотой формулы 4 - где X имеет указанные значени , в водной, органической или водноорга нической среде при комнатной температуре или гидрогалогенид соединени  формулы В подвергают взаимодей ствию с щелочной солью бензолсульфокислоты формулы 4 - где X имеет указанные значени , в водной среде при комнатной темпера туре, В качестве гидрогалогенида соединени  формулы В используют его гидро хлорид и подвергают его взаимодействию с натриевой солью бензолсульфокислоты формулы где X имеет указанные значени . В качестве органической среды мож но использовать этилацетат, метанол бутанол, ацетон, метилэтилкетон или тетрагидрофуран. . В качестве водноорганической ереды можно использовать смесь воды с вышеприведенными растворител ми. Предлагаемые кристаллические дигидраты характеризуютс  высокими фармакокинетическими свойствами, почти оптимальной растворимостью в водных системах и улучшенной устойчивостью в насыпном виде и в суспензи х. В результате этого пред лагаемые кристаллические соли имеют ценные преимущества при изготовлеНИИ различных дозированных форм. S СН гусн; -N-J- CO -о О о снз -f рснз -N-k п со - о Кристаллические дигидратные соли обладают полезными свойствами, которые делают их особенно пригодными в качестве принимаемых через рот антибактериальных агентов. Дл  них характерно быстрое поглощение из желудочно-кишечного тракта. Во врем  или после поглощени  в живом организме происходит эфирный гидролиз с высвобождением ампициллина и ингибитора бета-лактамазы, 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты (сульбактама). Эти соли характеризуютс  относительно низкой, но вполне достаточной растворимостью в водньЬс системах, что ведет к улучшению устойчивости водных дозированных форм, предназначенных дл  приема через рот, которым отдаетс  предпочтение в педиатрии. Установлено, что при введении лабораторным животным через рот предлагаемых кристаллических соединений и хлористоводородной соли оба эти вещества показали великолепные фармакокинетические свойства. В та.бл. 1 приведены формакокинети- ческие данные после введени  крысам через рот 2D мг/кг соли сультимициллина . Данные табл. 1 показывают, что кажда  из трех солей быстро поглощаетс  и гидролизуетс  при. введении через рот.с достижением высоких уровней в сыворотке как ампициллина, так и ингибитора бета-лактамазы, сульбактама. Было установлено, что различи  между трем  сол ми, представленными в табл. 1,  вл ютс  статистически несущественными . Приведенные в табл. 1 данные быпи получены при использовании аутбридинговых крыс Sprague-Dawley. Эти соединени  вводили через рот (по 5 крыс на |одно соединение) в виде водной сус-. пензии 0,5 мл, содержащей 20 мг/кг лекарственнрго препарата. Пробы крови брали через указанные периоды времени и подвергали их дифференциальному биоанализу с целью определени  уровней ампициллина и сульбактама. В биоанализе ампициллина используетс  Sarcina lutea (АТССС 93ii1), который  вл етс  чувствительным к ампициллину, . но нечувствительным к сульбактаму при концен раци х, достигающих 100 мкг/мл,-так как этот вид не содержит бета-лактамазы . Таким образом, этот организм не про вл ет синергии в отношении сочетаний ампициллина и сульбактама. Стандартна  крива  быпа получена в нормальной сыворотке при уровн х ампициллина, равных 4, 2,1, 0,5, 0,25 и 0,125 мкг/мл. Стерильные диски из фильтровальной бумаги загружали 25 ламбдаобъемами. Аналитические чашки готовили с использованием семенного агара (Дифко), Бьщержанную в течение ночи культу у Sarcina lutea разбавл ли до отношени  1:100, и 1 МП этого раствора добавл ли к 100 мл агара в пластмассовых чашках размером 12/12 дюймов. Культуры в этих чашках вьфащивали при 37 С в те чение 18 ч, после чего измер ли полученные зоны. Определение суд ьбактама основываетс  на нечувствительности Pasteurella histolytica (59В010) к высоким концентраци м ампициллина или сульбактама в отдельности. Однако поскол ку ее устойчивость опосредована бета-лактамазой ,то эта культура синергически реагирует на сочетани  ампициллина и сульбактама. Стандартна  крива  бьта получена способом, анало гичным описанному дл  ампицртлина, Аналитические чашки готовились посредством добавлени  1 мл вьщержанной в течение ночи культуры Pasteurella histolytica к 100 мл агара МюллераХинтона , к которому добавл ли 50 мкг/м ампициллина и 5%-ный стерильный раст вор бычей крови, Культуры в этих чашках выращивали при 37 С в течение 18 ч, после чего измер ли полученные зоны. Растворимость, Было произведено сравнение растворимости этих солей в воде и в искусственном желудочном соке без пепсина (рН 1,2), Равновесна  растворимость не определ лась, поскольку эти соединени  не  вл ютс  совершенно устойчивыми в водных системах на прот жении длительных периодов времени, необходимых дл  достижени  равновеси . Поэтому определ лась кажуща с  растворимость посредством сильного перемешивани  с растворителем в течение 30 мин, Ползгченную смесь за%ем фильтровали, и количество сое--динени  в растворе определ ли при помощи жидкостной хроматографии под высоким Давлением (HPLC) ,. Кажуща с  растворимость солей сультамициллина в воде и в искусственном желудочном соке (без пепсина, рН 1,2) приведена в табл, 2, Кристалличность, На-дифрактометре Сименса, оборудованном устройством дл  излучени  меди и детектором сцинтилл ционного счетчика,бьти получены порошковые рентгенограммы. Интенсивность пучка в виде функции угла 2 тета регистрировалась со скоростью сканировани , равной 2 /мин. Кристалличность дигидрата бензолсульфоната сультамициллина и дигидрата 4-хлорбензолсульфоната сультамициллина провер лась на основании множественности пиков на порошковых рентгенограммах дл  этих солей. Устойчивость, При хранении образцов этих трех солей при 50С в течение трех недель было установлено, что кристаллический бензолсульфонат/2Н2 О и А-хлорбензолсульфонат-2Н20 сохранили соответственно 97 и 100% своей силы. Хлористоводородна  соль сохранила только 67% от своей первоначальной силы при тех же услови х, Жидкостна  хроматографи  под высоким давлением (HPLC), В исследовани х растворимости и устойчивости представленные вьш1е образцы веществ анализировались с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением при использовании колонки с хромгабондом С-8 (торгова  марка фирмы ES индастриз),внутренний диаметр 4,6 мм х 30 см. Подвижна  фаза состо ла из 30 вес,% ацетонитрила в фосфатном буфере с рН 3 (0,1 М раствор). Скорость потока равн лась 1,6 мп/мин. Определение производилось в ультрафиолетовом свете при 230 нм. 7 При использовании предлагаемой антибактериальной соли дл  лечени  млекопитающих, в частности людей, это соединение может примен тьс  в отдельности либо оно может смешиват с  с другими антибиотическими веществами и/или фармацевтически приемлемыми носител ми или разбавител ми Указанный носитель или разбавитель выбираетс  исход  из предполагаемого сцособ а введени . Например, в случае введени  этого препарата чер рот предлагаемое антибактериальное соединение может использоватьс  в :форме таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов, эликсиров, воднек растворов и суспензий ч т.д. в соответствии с обычной фармацевтическ практикой. Пропорциональное отношен активного ингредиента к носит ю ее тественно зависит от химической природы, растворимости и устойчивости активного ингредиента, а также от предполагаемой дозы. В случае таблеток, предназначенных дл  введени  через рот, обычно используемые носители включают лактозу, лимоннокисльш натрий и соли фосфорной кислоты. Обычно в таблетках используютс  такие дизентеграторы как крахмал, и замасливатели, такие как стеарат магни , лаурилсульфат натри  и тальк. Дл  введени  через рот в виде капсул полезными разбавител ми  вл ютс  лактоза и полиэти ленгликоли с высоким молекул рным весом, например полиэтид енгликоли имеющие молекул рный вес 2000-4000. Благодар  хорошей растворимости и устойчивости кристаллических ди- гидратных солей бензолсульфокислоты сультамициллина особо предпочтитель нь(м способом введени  этого препара та при лечении детей  вл етс  введение через рот в виде водной суспензии . Дл  получени  таких суспензий кристаллическими дигидрат формулы (1) может соедин тьс  с буферным растворами, эмульгирующими и суспен дирующими агентами. При желании в , препарат могут быть добавлены определенные подслащивающие и/или арома тизирующие агенты. Полученна  суспензи  может хранитьс  в присутстви воды, особенно в холодильнике, в те чение значительных периодов времени Однако предпочтительным способом  вл етс  хранение смеси в виде сухо 0 . 8 го порошка до тех пор, пока он не понадобитс , когда он и смешиваетс  с соответствующим разбавителем, напри-. мер водой. Как указывалось ранее, предлагаемые антибактериальные соединени  предназначены дл  использовани  при лечении людей и их суточные дозы не отличаютс  в значительной степени от других используемых в клинике пенйциллиновых антибиотиков. Соответствующа  доза дл  данного человека определ етс  в конечном счете лечащим врачом и она измен етс  в зависимости от возраста, веса и реакции каждого больного, а также от характера и серьезности симптомов болезни у пациента. Предпагаемые соединени  обычно используютс  дл  введени  через рот в дозах, составл ющих 20100 мг на килограмм веса больного в день, и парентерально в дозах 10-100 мг на килограмм веса больнЪго в день, o6tji4Ho в виде нескольких разделенных доз. В некоторых случа х может оказатьс  необходимым использо-. вать дозы, выход щие за пределы этих диапазонов. Следующие примеры и способы получени  служат только дл  дальнейшей иллюстрации. Инфракрасные спектры (3R) измер лись на дисках из бромистого кали  (КВгдиски), а диагностические полосы поглощени  указываютс  в Bp iHOBbK числах ( ) . Спектры  дер ного магнитного резонанса (NM5) измер лись при частоте 60 мГц дл  растворов в дейтерированном хлороформе (CDCB-j) или дейтерированном диметилсульфоксиде (DMSO-dg), а положени  пиков указываютс  в част х на миллион вниз от тетраметилсилана. Дд  обозначени  форм пиков используютс  слер,ук щие сокращени :S сингулентный, f дуплетный , i триплетный, а квартетный, П1 мультиплетный. Пример 1. Дигидратна  соль бензолсульфокислоты 1,1-диоксопеницш1ланоилоксиметил-6- 1 )-( 2-амино-2фенилацетамидоЛ -пеницилланата.. К 6,31 г (0,01 моаь) хлористоводородной соли 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6- р- (2-амино-2-фенилацетамидо ) пе.нициллата добавл ли 40 мл воды, и полученную смесь перемешивали в течение примерно 15 мин. Нерастворимое вещество (примерно 0,75 г смолы) удал ли фильтрованием, и к фильтрату до91 бавл ли раствор 1,58 г (0,01 моль) бензолсульфокислоты в 10 мл воды. Полученную клейкую смесь перемешивали стекл нной палочкой до тех пор, пока соль не затвердевала и не распадалась на мелкие кусочки. Перемешивание продолжали в течение 1 ч (маг нитна  мешалка), после чего тверДое вещество собирали фильтрованием и хорошо промывали водой. Промытое твердое вещество высушивали в атмосфере азота, в результате чего было получено 5,8 г (77%) бесцветного продукта , т,ш1, 138с (разл,). Спектр  дерного магнитного резонанса Н (DKBO-dfe) в част х на миллион (дельта ) : 1,38 (5,6Н), 1,45 (5,6H)j3,0 .3,9 (m,2H); 4,4 (S,1K); 4,5 (S, 1Н); 4,95-5,28 (m,2H)-, 5,3-5,66 (т,2П), 5,89 (5,2Н); 7,15-7,75 (m,10H), инфракрасный спектр: нуджол (торгова  марка дл  сорта минерального масла, вьтускаемого фирмой ) широка  полоса при 1805-1770 см ,, Порошкова  дифракци  рентгеновских лучей: пики, градусы 2 , 3; 11,4 12,2; 13,4; 15,5; 16,2 16,9, 17,1; 18,3} 18,9; 19,8: 20,6-, 22,3, 22,7; 23,4; 25,4; 26,7; 27,3; 29,6; 30,5.. 31,7; 33,5; 34,4, 35,1; 36,1; 37,5; 38,6 и 44,7.Пример 2, Дигидратна  соль 4-хлорбензолсульфокислоты 1,1-диоксо пеницилланоилоксиметил-6- В-(2-амино 2-фенилацетймидо)-пеницилланата, К раствору 15 г (25,25 ммоль) 1,1диоксопеницш1ланоилоксиметил-6- 1 ) (2-амино-2-фенилацетамидо) пеницилланата в 150 мл зтилацетата добавл ли в течение 10 мин раствор 4,85 г (25,25 ммоль) 4-хлорбензолсульфокислоты в:25 мл зтилацетата и 6 мл воды . После завершени  добавлени  в эту смесь вводили еще 50 мл этилацетата , после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Бесцветные кристал лы собирали посредством фильтрова .ни , фильтровальную лепешку суспендировали в 200 мп простого этилового эфира и снова фильтровали. После высушивани  на воздухе бьшо получено 13,7 г бесцветных кристаллов, 10 г кристаллов раствор ли в 100 мл метанола при комнатной температуре . При температуре помутнени  добавл ли воду (примерно 200 мл), Полученный зa fyтнeнный раствор 0 10 мешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, причем на прот жении этого времени продукт кристаллизовалс . После фильтровани  и естественной сушки в течение ночи было получено 7,5 г продукта. Спектр  дерного магнитного резонанса Н (ОМ50-с1) в част х на миллион (дельта): 1,36 (S,6H)i 1,47 (5, 6Н); 3,34 (широкий 5Н); 3,74 ((3(3,1Н, Гц, 17 Гц), 4,40 (5,1Н), 4,51 (5,1Н); 5,08 (т,2Н) 5,48 (т,2Н , Dftgq 4 Гц при наложении ) ; 5,86 (5,2Н), 7,45 (rri,9H). Вычислено, %: С 45,22; Н 4,77, / 6,81J 5 11,68; eg 4,31 . 1 Мц(;;, 2Н20 Найдено, %: .С 45,04; Н 4,83;М 6,86; 5 11,74,- се 4,27. Вода (Карл Фишер) 4,98 (теоретический результат 4,37). Порошкова  дифракци  рентгеновских лучей: пики, градусы 2 тета: 8,9; 10,8; 11,3; 13,2-, 15,5; 16,0-, 17,1; 18,0; 19,3; 20,0; 22,4; 22,7; 23,З; 26,0; 27,9; 30,0; 30,5; 34,1; 34,5; 35,9j 37,3; 38,5 и 44,8. Пример 3. Смесь 6,31 г (0,01 моль) хлористоводородной соли 1, 1-диоксопеницилланоилоксиметил-6 Г - (2-амино-2-фенш1ацетамидо)-пеницилланата и 40 мп воды перемешивали в течение 20 мин и фильтровали, К фильтрату медленно добавл ли раствор 1,80 г (0,01 моль) бензолсульфоната натри  в 10 мп воды. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали , фитровальную лепешку промывали водой и высушивали в вакуумной печи при 45 С, в результате чего была получена кристаллическа  дигидратна  бензолсульфокислоты 1,1-диоксопени цилланоилоксиметал-б-)-(2-амино2-фенилацетамидо )3 пеницилланата. i Использование в вышерассмотренной процедуре 4-хлорбензолсульфоната кали  вместо бензолсульфоната натри  позвол ет получить соль 4-хлорбензолсульфокислоты 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6- 13- (2-амино-2-фенилацетамидо ) -пеницилланата, котора  при рекристаллизации из смеси метанола и воды в соответствии со способом , предстваленным в примере 2, позвол ет получить кристаллический дигидрат, Пример 4, Раствор 64,1 г (0,108 моль) 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6- D -(2-амино-2-фенил ацетамидо ) пеницилланата в 1400 мл эти . ацетата (кажущийс  показатель рН7,6 доводили до рН 2,5 посредством добавлени  325 МП раствора 18,0 г бензолсульфокислоты (90% технический сорт) в 400 мл этилацетата. Пол ченную бледно-желтую суспензию охлаждали до 5°С и гранулировали при этой температуре в течение 60 мин. Полученную суспензию промывали равным количеством воды, после чего сл раздел ли, и слой этилацетата охлаж дали до . Полученную густую белую суспензию фильтровали, фильтровальную лепешку промывали гексаном (4x100 мп) и высушивали в вакууме при 35 С в течение ночи, в результа те чего быпо получено 42 г кристаллической соли бензолсульфокислоты, анализ которой показал наличие 4,67 воды (метод Карла Фишера), процентное содержание летучих веществ (бО высушивание в вакууме в течение 3 ч составило 5,00%. . Вычислено, %: С 47,20 Н 5,11; N 7,10; S 12,19. С, Н,0,,М(5,.2Н,0 Найдено, %: С 47,14, Н 5,21; М 7,12; 5 11,92. Пример 5. Суспензи , предназначенна  дл  введени  через рот. Готовили сухую смесь, содержащую следующие игредиенты, г: Кристаллическа  дигидратна  соль бензолсуль- фокислоты сультамициллина6 ,80 Сахароза20,00 Маннит10,00 Лимоннокислый натрий0,40 Порошок гидроокиси кремнекислого магни  и кремнекислого алюмини  (Вигум,S )5,00 Каолин 2,00 . Сахарин натри 2,00 Порршок искусственного ароматизатора0,10 Сухую смесь хранили в закрытых коробках до возникновени  в ней необходимости, когда эту смесь разбавл ли водой до объема, равного 100 мл. Эта суспензи  характеризовалась эквивалентной концентрацией, равной 50 мг/мл сультамициллина. Получение препарата А, Хлористоводородна  соль и свободное основание 1,1-диoкcoпeнилиллaнoилoкcимeтил-6- D- (2-aминo-2-фeнилaцeтaмидo )) -пеницилланата. К раствору 3,465 п (0,005 моль) 1,1-диоксопеницилланош1оксиметил6- Б -( -метил-2-метоксикарбонилвиниламино -2-фенш1ацетамидо ) пеницилланата в 50 мл ацетона добавл ли 5,5 МП 1,0 Н. раствора сол ной кислоты и 5 мл воды, после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Ацетон вьтаривали в услови х вакуума, водный остаток промывали простым этиловым эфиром, фильтровали и лиофилизировали дл  получени  хлористоводородной соли указанного соединени . Альтернативно водный остаток, полученный в результате выпаривани  ацетона, промывали этилацетатом и простым этиловым эфиром. К водному ,слою добавл ли хлористый метипен, эту смесь охлаждали и порци ми добавл ли 460 мг бикарбоната натри . Водную фазу отдел ли, снова экстрагировали хлористым метиленом, соединенные органические слои высушивали (MrfSOx), и растворитель выпаривали в услови х вакуума, в результате чего было псшучено свободнре основание указанного соединени .

15

Таблица 2

1138030

Кристаллическа  соль

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДДИТИВ.НОЙ СОПИ БЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ СУЛЬТАМИЦИЛЛИНА формулы

4-ХС_ьН₄50₃Н'8..2Н_г0 где Х-атом водорода или хлора;

В-соединение формулы

С₆Н₅ - CH-C0NH~^_

NH₂ L отличающийся тем, что соединение формулы В или его гидрогалогенид подвергают взаимодействию с бен— золсульфокислотой формулы ’ 4 - XC₆H₄SO₃H где X имеет указанные значения, в водной, органической или водноорганической среде при комнатной температуре или гидрогалогенид соединения формулы В подвергают взаимодействию с щелочной солью бензолсульфокислоты формулы

4 - XC₆H₄SO₃H_J где X имеет' указэнные значения, в водной среде при комнатной температуре. . '

2. Способ по π.· 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве гидрогалогенида соединения формулы В исполь зуют его гидрохлорид и подвергают его взаимодействию с натриевой.солью бензолсульфокислоты формулы

4-ХС₆Н₄5О_эН, где X имеет указанные значения.

>