RU2051919C1 - Соединения пенема и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Соединения пенема и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2051919C1 RU2051919C1 RU93005114/04A RU93005114A RU2051919C1 RU 2051919 C1 RU2051919 C1 RU 2051919C1 RU 93005114/04 A RU93005114/04 A RU 93005114/04A RU 93005114 A RU93005114 A RU 93005114A RU 2051919 C1 RU2051919 C1 RU 2051919C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- penem
- compound
- tetrahydrofuryl
- general formula
- Prior art date
Links
- ICZYNSBJJJGSCZ-CVSCIXICSA-N CCCCC(/C=C/C(CC(C1[C@@H](C)O)S)C1=O)OC Chemical compound CCCCC(/C=C/C(CC(C1[C@@H](C)O)S)C1=O)OC ICZYNSBJJJGSCZ-CVSCIXICSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@](C([C@@](C1)C2C(*)=C1[C@@]1OCCC1)C2=O)O Chemical compound C[C@](C([C@@](C1)C2C(*)=C1[C@@]1OCCC1)C2=O)O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: соединения пенема ф-лы I, где R- группа ф-лы II: -СН2-ОС(О)-(СН2)n-С(О)-ОR1 при R1-(С1 - С6)-алкенил, n - целое число 1 - 6; или R - группа ф-лы III: (-СН2-ОС(О)-Y), где Y - (R) - или (S)-2-тетрагидрофурильная группа; или R - группа ф-лы IV: (-СН2-Z), где Z - группа ф-лы V. Соединения ф-лы I обладают антибиотическим действием и входят в состав фармацевтической композиции. 2 с. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл. Структура ф-лы I и V:
Description
Изобретение относится к соединениям пенема и, более точно, к соединениям пенема, которые могут найти клиническое применение в качестве перспективных антибиотиков.
Обнаружено, что группа соединений пенема, представленная формулой (V):
B (V) где R3 атом водорода или аллильная группа;
-А- кислородная или метиленовая группа;
-В- метиленовая, этиленовая или карбонильная групп, и их соли обладают превосходным антибактериальным действием как в отношении грам-позитивных, так и грам-негативных, аэробных или анаэробных бактерий (патент Японии N 203387/1988).
-А- кислородная или метиленовая группа;
-В- метиленовая, этиленовая или карбонильная групп, и их соли обладают превосходным антибактериальным действием как в отношении грам-позитивных, так и грам-негативных, аэробных или анаэробных бактерий (патент Японии N 203387/1988).
Высокая степень безопасности данных соединений была подтверждена испытанием на безопасность с использованием лабораторных животных. Ожидается их применение в качестве лекарственного средства.
В то же время в результате изучения взаимосвязи между структурой и антибактериальным действием данных соединений [J.Antibiotics Антибиотики, 41, 1685 (1988)] обнаружено, что среди 2 заместителей пенема (R)-2-тетрагидрофурильная группа обеспечивает наиболее сильное антибактериальное действие, в то время как (S)-2-тетрагидрофурильная группа, диастереомер в ее группе с двумя боковыми цепями, и (R) или (S)-3-тетрагидрофурильная группа, позиционный изомер, обеспечивают наиболее слабое действие конкретно против грам-негативных бактерий.
В этой связи соединения, представленные следующей формулой (VI):
где R4 атом водорода или группа, способная образовать фармацевтически приемлемую соль, вызвали интерес в качестве антибиотиков. Данные соединения также представляют интерес тем, что они не требуют особого химического преобразования для перорального приема и могут сами по себе быть преобразованы в препараты как для инъекций, так и для перорального приема.
Биологическая доступность вышеописанных соединений самих по себе для лабораторных животных (крыс) оказалась ничуть не ниже биологической доступности промышленно выпускаемых препаратов, применяемых клинически.
С точки зрения безопасности и экономически очевидно более выгодным является дальнейшее повышение их биологической доступности. Что касается указанных соединений, существует возможность для дальнейшего усовершенствования.
Что касается улучшения всасывания при пероральном применении, были проведены активные исследования антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой групп, в результате чего многие из данных антибиотиков находят применение как эффективные препараты. Тем не менее существует всего лишь несколько отчетов об исследованиях такого рода в отношении пенемсодержащих и карбапенемсодержащих антибиотиков. [J.Antibiotics Антибиотики, 36, 938 (1983); патент Японии N 67287(1990)] Вследствие этого важно выяснить применимы ли подходы к антибиотикам пенициллиновой и цефалоспориновой групп также и в отношении соединений пенема.
Исследованы соединения (VI) на предмет возможности совершенствования их биологической доступности. Обнаружено, что защита их карбоксильной группы конкретной эфирообразующей группой может значительно улучшить их биологическую доступность, что приведет к доработке настоящего изобретения.
Заявленное в настоящем изобретении соединение пенем представлено следующей формулой (I):
где R группа общей формулы (II); (III) или (IV);
-
OCO(CH2)nCOOR2 (II) в которой R1- атом водорода или линейный, или разветвленная С1-С6 алкильная группа;
R2 C1-C6 алкильная или алкенильная группа, С6-С10 арильная группа, С7-С11 аралкильная группа или указанная R2 группа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными на С1-С6 алкильных групп, С6-С10 арильных групп, С7-С11 аралкильных групп, гидроксильных групп, С1-С6 алкоксильных групп и атомов галогена; а n целое число 1-6,
-
OCO-Y (III) в которой R1 имеет то же значение, что указано выше, 4-5 или 6-членная гетероциклическая алифатическая группа с 1 или 2 атомами кислорода в ее кольце, или
-СН2-Z, (IV) в которой Z-это 5-замещенная 2-окcо-1,3-диоксоленил-4-группа, причем указанные 5 заместителей являются С1-С6 алкильной группой, С6-С10 арильной группой, С7-С11 аралкильной группой или указанная 5-замещенная группа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкильных групп, С6-С10 арильных групп, С7-С11 аралкильных групп, гидроксильных групп, С1-С6 алкоксильных групп и атомов галогена.
-
R2 C1-C6 алкильная или алкенильная группа, С6-С10 арильная группа, С7-С11 аралкильная группа или указанная R2 группа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными на С1-С6 алкильных групп, С6-С10 арильных групп, С7-С11 аралкильных групп, гидроксильных групп, С1-С6 алкоксильных групп и атомов галогена; а n целое число 1-6,
-
-СН2-Z, (IV) в которой Z-это 5-замещенная 2-окcо-1,3-диоксоленил-4-группа, причем указанные 5 заместителей являются С1-С6 алкильной группой, С6-С10 арильной группой, С7-С11 аралкильной группой или указанная 5-замещенная группа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкильных групп, С6-С10 арильных групп, С7-С11 аралкильных групп, гидроксильных групп, С1-С6 алкоксильных групп и атомов галогена.
Оптимальный способ осуществления изобретения.
Соединение пенем, заявленное в настоящем изобретении, может быть синтезировано, например, введением в реакцию галогенированного алкильного соединения (VII) с соединением пенема (VI') согласно следующей формуле:
___→ 
где X атом галогена; R4 атом водорода или щелочного металла или аминоостаток, а R имеет значение, определенное выше.
В случае, когда R4 в соединении (IV') является атомом щелочного металла или аминоостатком, согласно данному изобретению целевое соединение может быть получено перемешиванием соединения (VI'), галогенированного алкильного соединения (VII) в органическом растворителе.
В случае, когда R4 в соединении (VI') является атомом водорода, напротив, его сначала вводят в реакцию с гидроксидом щелочного металла, солью щелочного металла или аминосоединением в органическом растворителе для получения соли. Галогенированное алкильное соединение (VII) затем вводят в реакцию с реакционной смесью, в результате чего синтезируют целевое соединение.
Галогенированное алкильное соединение, представленное формулой (VII), служит для эффективной эстерификации карбоксильной группы соединения (VI') при взаимодействии с группой R таким образом, что получают целевое соединение формулы (I). Примеры соединения (VII) включают такие, в которых в качестве группы R выступают тетрагидрофурил-карбонилоксиметильная группа, тетрагидропиранилкарбонилоксиметильная группа, 1,3-диоксоланилкарбонилоксиметильная группа, 2-оксо-1,3-диок- соланилкарбонилоксиметильная группа, 1,4-диоксанилкарбонилоксиметильная группа или тому подобные или ее оптически активный изомер, такой как (R)-2-тетрагидрофурил-карбонилоксиметильная группа, (S)-2-тетрагидрофурил-карбонилоксимети-льная группа, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксоленил-4) метильная группа и, в качестве галогена Х атом хлора, брома или йода.
На щелочной металл не существует конкретных ограничений до тех пор, пока он образует соль с соединением (VI'). Примеры щелочного металла включают литий, натрий и калий. Примеры их гидроксидов и солей включают гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбоксилат натрия, бикарбонат калия и карбонат калия. Примерные аминосоединения включают аммиак, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
На растворитель реакции не существуют конкретных ограничений. Примеры растворителя реакции включают аромати- ческие углеводороды, такие как толуол и ксилол, алифатические углеводороды, такие как пентан и гексан, галогенированные алкилы, такие как метиленхлорид и хлороформ, галогенированные арилы, такие как хлорбензолы, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, нитрилы, такие как ацетонитрилы и пропионнитрилы, амиды, такие как диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, и спирты, такие как изопропанол и t-бутанол. Они могут быть применены как по отдельности, так и в сочетании.
Реакция может быть осуществлена при комнатной температуре и, при необходимости, с нагреванием при температуре ниже 80оС. Время протекания реакции в основном 1-48 ч, хотя оно варьируется в зависимости от применяемого соединения галогенированного алкила.
В качестве альтернативного способа получения соединения, заявленного в настоящем изобретении, соединение может быть также синтезировано преобразованием соединения формулы (VI) в его сложный эфир хлорметила или йодметила в соответствии со способом, предложенным. Б.Бальцером и др. [J.Antibiotics Антибиотики, 33, 1183 (1980)] и затем введением его в реакцию с карбоксилатом, представленным следующей формулой (VII):
R5-COOM, где R5 имеет то же значение, что и Y, а М щелочной металл или аминоостаток.
R5-COOM, где R5 имеет то же значение, что и Y, а М щелочной металл или аминоостаток.
Данная реакция протекает при температуре в интервале от -40оС до комнатной температуры и обычно завершается в течение 1-48 ч.
Соединение пенем (I), полученное описанным выше способом, может быть применено в том виде, в каком оно существует, но, обычно, его при необходимости очищают способом колоночной хроматографии или перекристаллизацией для использования в качестве медицинского препарата.
Для перорального, парентерального или наружного применения соединения могут быть приготовлены в виде антибиотиков известным способом.
Несмотря на то, что дозировка каждого производного пенем, заявленного в настоящем изобретении, варьируется в зависимости от многих факторов, обычная дневная доза находится в пределах от 50 мг до 3 г для стандартного взрослого индивидуума при предпочтительном приеме от 100 мг до 2 г небольшими дозами через определенные интервалы времени. В целом, вышеуказанная доза будет введена в виде стандартной дозы, содержащей соответствующее количество активного ингредиента и подходящий физиологически приемлемый носитель или наполнитель.
При пероральном приеме могут применяться таблетки или капсулы. Они могут содержать наряду с активными ингредиентами наполнитель, например, лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит, сорбит или целлюлозу и смазывающее вещество, например, тальк, стеариновая кислота или соль стеариновой кислоты. Таблетки могут дополнительно содержать связывающее вещество, например, гидроксипропилцеллюлозу или крахмал.
П р и м е р 1. Хлорметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилат (соединение 6).
К смеси натрий (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2- [(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилата 2,5 гидрата (соединена 1, 24, 7 г), тетрабутиламмонийсульфата (2,38 г) и бикарбоната калия (21,0 г), добавили воду (70 мл) и метиленхлорид (70 мл). К полученной смеси по каплям добавляли разбавленный в метиленхлориде (280 мл) раствор хлорметил хлорсульфата (11,5 г) в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании. Реакционную смесь затем дополнительно перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Органический слой собирали и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный осадок очищали, пропуская через колонку с силикагелем. Получали 9,92 г соединения, указанного в названии примера.
П р и м е р 2. Иодометил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2- [(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилат (соединение 7). Смесь хлорметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилата (соединение 6, 334 мг), иодида натрия (225 мг) и ацетона (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и реакционную смесь концентрировали. К остатку добавили этилацетат. Полученный раствор промыли водой, сушили и затем концентрировали. Получили 359 мг целевого соединения.
П р и м е р 3. [5-(аллилокси)глутарил]оксиметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил] -пенем-3- карбоксилат (соединение 2). Смесь иодометил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилата (соединение 7; 3,4 г), натрий моно аллил-глутарата (3,83 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) была выдержана в течение ночи при -20оС. Затем реакционную смесь разбавили простым этиловым эфиром и промыли водой. Органический слой был высушен и затем концентрирован. Остаток был очищен подачей через колонну с силикагельной насадкой, в результате чего было получено 0,553 г заявленного соединения.
П р и м е р 4. (R)-2-тетрагидрофурилкарбонилоксиметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил] -пенем-3-карбоксилат (соединение 3).
Смесь йодметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилата (соединение 7, 3,4 г), натриевой соли (R)-тетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты (1,38 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивалось в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь была разбавлена простым этиловым эфиром и затем промыта водой. Органический слой был высушен и затем концентрирован. Остаток был очищен подачей через колонну с силикагельной насадкой, в результате чего было получено 0,72 г заявленного соединения.
П р и м е р 5. (S)-2-тетрагидрофурилкарбонилоксиметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилат (соединение 4).
Смесь йодметил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилата (соединение 7, 3,4 г), натриевой соли (S)-тетрагидро-2-фуранкарбоновой кислоты (1,38 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивалась в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь была разбавлена простым этиловым эфиром и затем промыта водой. Органический слой был высушен и затем концентрирован. Остаток был очищен подачей через колонну с силикагельной насадкой, в результате чего было получено 0,92 г заявленного соединения.
П р и м е р 6. (5-метил-2-оксо-1,3-диоксоленил-4)метил (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем- 3-карбоксилат (соединение 5).
Смесь 2,5 гидрата натрия (5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] пенем-3-карбоксилата (соединение 1, 3,4 г), 4-йодметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолена (1,38 г) и N,N-диметилформамида (20 г) перемешивалась в течение 5 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь была добавлена вода. Реакционная смесь была разбавлена простым этиловым эфиром и затем промыта водой. Органический слой был высушен и концентрирован. Остаток был очищен подачей через колонну с силикагельной насадкой, в результате чего было получено 0,72 г заявленного соединения.
Физические свойства полученных соединений по примерам 1-6 приведены в табл.1.
П р и м е р 7. Биологическая активность некоторых соединений (I) настоящего изобретения была испытана в зависимости от скорости их регенерации в моче.
Каждое испытавшееся соединение (30 μмоль/кг) было перорально введено крысам линии SD (трем самцам крысы в каждой группе). Моча была взята по истечении 6 ч после введения соединений и с помощью анализа на биологическую активность была определена скорость регенерации соответствующего компонента, присутствующего в моче. Результаты показаны в табл. 2.
Как очевидно следует из результатов, соединения (I) настоящего изобретения продемонстрировали более высокую скорость регенерации в моче, другими словами, более высокую биологическую доступность по сравнению с соединением пенем (VI).
В каждом из нижеследующих примеров препаратов активными ингредиентами могут быть, например, соединение 5 или эквивалентное качество любого из остальных соединений, заявленных в настоящем изобретении (см. табл.3 и 4).
Технология производства.
Ингредиенты 1 и 2 были соединены в подходящем смесителе, куда был добавлен ингредиент 3 с последующим дополнительным перемешиванием. Полученная смесь была введена в капсулировочную машину.
Ингредиенты 1-3 были соединены в подходящем смесителе, куда был добавлен ингредиент 4 с последующим дополнительным перемешиванием в течение нескольких минут. Полученной смеси под давлением была придана заданная форма и масса с помощью таблетирующей машины.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют превосходную биологическую доступность, таким образом они могут успешно применяться в качестве антибиотиков для перорального приема.
Claims (4)
1. Соединения пенема общей формулы I
где R представляет собой группу общей формулы II
-CH2-OCO(CH2)nCOOR1,
где R1 - C1 - C6-алкенил;
n = 1 - 6 - целое число,
или R представляет собой группу общей формулы III
-CH2OCO-Y,
где Y - группа формулы
или R представляет собой группу общей формулы IV
-CH2-Z,
где Z - группа формулы
где А - С1 - С6-алкил
2. Соединения по п.1 общей формулы I, где Y представляет собой (S)-2-тетрагидрофурильную группу.
где R представляет собой группу общей формулы II
-CH2-OCO(CH2)nCOOR1,
где R1 - C1 - C6-алкенил;
n = 1 - 6 - целое число,
или R представляет собой группу общей формулы III
-CH2OCO-Y,
где Y - группа формулы
или R представляет собой группу общей формулы IV
-CH2-Z,
где Z - группа формулы
где А - С1 - С6-алкил
2. Соединения по п.1 общей формулы I, где Y представляет собой (S)-2-тетрагидрофурильную группу.
3. Соединения по п.1 общей формулы I, где Y представляет собой (R)-2-тетрагидрофурильную группу,
4. Соединения по п.1 общей формулы I, где R1 - аллил,
5. Соединение по п.1 общей формулы I, выбранное из группы, содержащей { [5-(аллилокси)глутарил] окси}метил (5R,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] -пенем-3-карбоксилат, (R)-2- тетрагидрофурилкарбонилоксиметил(5r,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил]пенем-3-карбоксилат, (S)-2-тетрагидрофурилкарбонилоксиметил(5r,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил]-пенем-3-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксоленил-4)метил-(5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил]-пенем-3-карбоксилат.
4. Соединения по п.1 общей формулы I, где R1 - аллил,
5. Соединение по п.1 общей формулы I, выбранное из группы, содержащей { [5-(аллилокси)глутарил] окси}метил (5R,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-2-[(R)-2-тетрагидрофурил] -пенем-3-карбоксилат, (R)-2- тетрагидрофурилкарбонилоксиметил(5r,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил]пенем-3-карбоксилат, (S)-2-тетрагидрофурилкарбонилоксиметил(5r,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил]-пенем-3-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксоленил-4)метил-(5R, 6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил] -2-[(R)-2-тетрагидрофурил]-пенем-3-карбоксилат.
6. Соединения по п.1 общей формулы I, где R - оптически активная группа.
7. Фармацевтическая композиция, на основе антибиотика, содержащая в качестве активного компонента производное пенема и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного компонента эффективное количество соединения пенема общей формулы I в п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21705290 | 1990-08-20 | ||
| JP2-217052 | 1990-08-20 | ||
| PCT/JP1991/001098 WO1992003442A1 (en) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Antibacterial penem esters derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93005114A RU93005114A (ru) | 1995-10-27 |
| RU2051919C1 true RU2051919C1 (ru) | 1996-01-10 |
Family
ID=16698076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93005114/04A RU2051919C1 (ru) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Соединения пенема и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5830889A (ru) |
| EP (2) | EP0757050B1 (ru) |
| JP (2) | JP3148234B2 (ru) |
| KR (1) | KR0178956B1 (ru) |
| AT (2) | ATE242251T1 (ru) |
| AU (1) | AU652954B2 (ru) |
| BR (1) | BR9106789A (ru) |
| CA (1) | CA2089368C (ru) |
| CZ (1) | CZ282086B6 (ru) |
| DE (2) | DE69131753T2 (ru) |
| DK (1) | DK0544907T3 (ru) |
| ES (2) | ES2137929T3 (ru) |
| FI (1) | FI105186B (ru) |
| GR (1) | GR3032372T3 (ru) |
| HU (1) | HU213403B (ru) |
| IE (1) | IE20000929A1 (ru) |
| IL (1) | IL99243A (ru) |
| MX (1) | MX9203822A (ru) |
| NO (1) | NO302236B1 (ru) |
| PL (1) | PL169584B1 (ru) |
| RU (1) | RU2051919C1 (ru) |
| SK (1) | SK280188B6 (ru) |
| WO (1) | WO1992003442A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE283707T1 (de) * | 1998-01-13 | 2004-12-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2004536034A (ja) * | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| JP2005516933A (ja) | 2001-12-13 | 2005-06-09 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | 放射性医薬による骨髄炎の治療 |
| CA2500330C (en) * | 2002-10-02 | 2008-08-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Processes for preparation of organic compounds |
| CN1314691C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 法罗培南钠的制备方法 |
| US7977475B2 (en) * | 2005-10-05 | 2011-07-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of faropenem |
| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
| CN101235044B (zh) * | 2008-03-03 | 2010-11-03 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 法罗培南酯的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| CA1212105A (en) * | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| US4654331A (en) * | 1981-07-13 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| JPS58159496A (ja) * | 1983-03-02 | 1983-09-21 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフエム系化合物 |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0275002A1 (en) * | 1987-01-09 | 1988-07-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| JPH026728A (ja) | 1988-06-23 | 1990-01-10 | Japan Radio Co Ltd | 弾性表面波による液体粘性測定装置 |
| GB2220203B (en) * | 1988-07-04 | 1991-09-11 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| DE3839987A1 (de) * | 1988-11-26 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
-
1991
- 1991-08-16 CZ CZ93209A patent/CZ282086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 AU AU83333/91A patent/AU652954B2/en not_active Ceased
- 1991-08-16 IE IE20000929A patent/IE20000929A1/en unknown
- 1991-08-16 DE DE69131753T patent/DE69131753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 AT AT96117054T patent/ATE242251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 AT AT91914618T patent/ATE186053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 WO PCT/JP1991/001098 patent/WO1992003442A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-16 EP EP96117054A patent/EP0757050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 SK SK107-93A patent/SK280188B6/sk unknown
- 1991-08-16 HU HU9300461A patent/HU213403B/hu unknown
- 1991-08-16 PL PL91297971A patent/PL169584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 ES ES91914618T patent/ES2137929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 DE DE69133273T patent/DE69133273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 BR BR919106789A patent/BR9106789A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-16 US US07/971,829 patent/US5830889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 DK DK91914618T patent/DK0544907T3/da active
- 1991-08-16 ES ES96117054T patent/ES2198455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 RU RU93005114/04A patent/RU2051919C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 CA CA002089368A patent/CA2089368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 MX MX9203822A patent/MX9203822A/es unknown
- 1991-08-16 EP EP91914618A patent/EP0544907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 KR KR1019930700426A patent/KR0178956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 JP JP51345591A patent/JP3148234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 IL IL9924391A patent/IL99243A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-16 FI FI930682A patent/FI105186B/fi active
- 1993-02-19 NO NO930588A patent/NO302236B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,944 patent/US5885981A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400071T patent/GR3032372T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-04-10 JP JP2000108222A patent/JP3274854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Antibiotics, v.41, p.1685, 1988. J.Antibiotics, v.36, p.938, 1983. ЕР 0199446, кл. C 07D499/00, 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0092968B1 (en) | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin | |
| CA1178575A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1- dioxide | |
| RU2051919C1 (ru) | Соединения пенема и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CA1212105A (en) | Ampicillin esters and production thereof | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| US3759898A (en) | Synthesis of alpha-(carbo(5-indanyloxy)) benzylpenicillin | |
| IE61325B1 (en) | Crystalline salts of [3s(z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1 -(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene] amino]oxy]acetic acid | |
| US3819600A (en) | Alpha-carboxamido acyl derivatives of penicillin | |
| JP3274856B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| JP3274855B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| US3847900A (en) | Labile esters of alpha-isocyanobenzylpenicillin as chemical intermediates | |
| JPS6232754B2 (ru) | ||
| IE83796B1 (en) | Antibacterial penem esters derivatives | |
| WO1999024030A1 (en) | Novel trienyl compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100817 |