ES2198455T3 - Derivados esteres de penem antibacterianos. - Google Patents
Derivados esteres de penem antibacterianos.Info
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Abstract
NUEVOS ESTERES DE PENEM ANTIBACTERIAL SON METILO (5R,6S)-6[(R)-1-HIDROXIETILO]-2-[(R)-2-TETRAHIDROFURIL]-PENEM-3CARBOXILATOS QUE TIENEN EN LA POSICION-3 UN GRUPO ESTER DE LA FORMULA -COOR EN EL CUAL R REPRESENTA -CH{SUB,2}OCO-Y O CH{SUB,2}-Z EN EL CUAL Y ES UN GRUPO TETRAHIDROFURIL; UN GRUPO TETRAHIDROPIRANILO; UN GRUPO 1,3-DIOXOLANILO; UN GRUPO 2-OXO-1,3DIOXOLANILO; O UN GRUPO 1,4-DIOXANILO Y Z GRUPO ES UN GRUPO 5(C{SUB,6}-C{SUB,10} ARILO O C{SUB,7}-C{SUB,11} ARALQUILO)-2-OXO1,3-DIOXOLEN-4-IL.SON DESCUBIERTOS OTROS METILOS-SUBSTITUIDOS (5R,6S)-6- [(R)-1-HIDROXIETILO]-2-[(R)-2-TETRAHIDROFURIL}-PENEM3-CARBOXILATOS.
Description
Derivados ésteres de penem antibacteriano.
La presente invención se refiere a compuestos
penem, y más específicamente a compuestos penem de los que se
espera obtener una utilidad clínica como antibióticos
prometedores.
Los presentes inventores descubrieron previamente
que un grupo de compuestos penem representados por la siguiente
fórmula (IV):
en la
que
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alilo,
-A- representa un oxígeno o un grupo metileno,
y
-B- representa un metileno, un etileno o un grupo
carbonilo,
y sus sales tienen excelentes actividades
antibacterianas tanto sobre bacterias
gram-positivas como sobre
gram-negativas, y tanto sobre bacterias aeróbicas
como anaeróbicas (documento
JP-A-207387/1986, que corresponde al
documento
EP-A-0199446).
Se ha confirmado una elevada seguridad de estos
compuestos mediante un ensayo de seguridad en el se usaron animales
de laboratorio. Ahora se espera su desarrollo como fármacos
médicos.
Mientras tanto, se ha descubierto mediante el
estudio de la correlación entre la estructura y la actividad
antibacteriana de estos compuestos [J. Antibiotics, 41, 1685
(1988)] que, entre los sustituyentes del penem en la posición 2, el
grupo (R)-2-tetrahidrofurilo
proporciona la mayor actividad antibacteriana mientras que el grupo
(S)-2-tetrahidrofurilo, un
diastereómero en su grupo cadena del lado -2, y el grupo (R) o
(S)-3-tetrahidrofurilo, un isómero
de posición, proporcionan actividades más débiles particularmente
frente a bacterias gram-negativas.
Por ello, los compuestos representados por la
siguiente fórmula (V):
en la que R_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo capaz de formar una sal farmacéuticamente
aceptable, han despertado interés como antibióticos. Estos
compuestos también son interesantes por no requerir ninguna
modificación química especial para la absorción oral, y por sí
mismos pueden ser desarrollados bien como inyecciones o bien como
fármacos
orales.
Se ha descubierto que la biodisponibilidad per
se de los compuestos descritos anteriormente en animales de
laboratorio (ratas) no es inferior a los fármacos comerciales que
se usan clínicamente.
Sin embargo, desde el punto de vista de la
seguridad y de la economía, obviamente es más ventajoso un
potenciamiento adicional de su biodisponibilidad por administración
oral. En lo que concierne a los compuestos anteriores, todavía hay
espacio para mejoras adicionales a este respecto.
En relación a las mejoras en la absorción por
administración oral, se han llevado a cabo estudios activos sobre
antibióticos de penicilina y cefalosporina de modo que muchos de
estos antibióticos son usados como medicinas curativas. Sin
embargo, sólo hay unos pocos informes de estudios de este tipo sobre
antibióticos de penem y carbapenem [J. Antibiotics, 36, 938,
(1983); JP-A-67287/1990]. Por lo
tanto ha habido interés por determinar si las estrategias usadas
para los antibióticos de penicilina y de cefalosporina son
igualmente aplicables a los compuestos penem.
El documento
GB-A-2206578 describe la preparación
de los compuestos penem de fórmula (V) en los que R_{4} es
hidrógeno (y sus sales) mediante hidrólisis enzimática de un
compuesto que corresponde a la fórmula (V) en el que R_{4} es
CHR'_{3}OOCR'_{4}, en el que R'_{3} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-6} y R'_{4} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-18}; un alquenilo, un fenilo o un
fenilalquilo.
El documento
EP-A-0295100 describe que
determinados ésteres de ácido
[5R,6S]-6-[(R)-1-hidroxietil)-2-metoximetil]-penem-3-carboxílico
son profármacos que se absorben desde el tracto gastrointestinal
después de la admninistración oral y a continuación se hidrolizan
en la corriente sanguínea mediante esterasas de suero específicas.
Dichos ésteres incluyen los ésteres de
2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo,
de
(2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
y de
2-oxotetrahidrofuran-5-ilo
en los que dicho anillo dioxolanilo o dioxolenilo puede estar
sustituido en la posición 5 por un alquilo C_{1-4}
o un fenilo y dicho anillo tetrahidrofurilo puede estar sustituido
en la posición 4 por un alquilo C_{1}-C_{4}.
Los dos únicos ésteres ejemplificados probados fueron los ésteres
de acetoximetilo y de
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
y demostraron tener sustancialmente la misma biodisponibilidad
oral.
Hans Bundgaard en el Capítulo 2 de
``Bioreversible Carriers in Drug Design, Theory and Application''
(Ed. E.B. Roche, Pergamon Press, 1987, 13-16)
discute el uso de ésteres como profármacos para fármacos que tienen
grupos carboxilo, hidroxilo o tilo. Se hace referencia a ésteres de
aciloxialquilo de antibióticos de \beta-lactama,
de ácido cromoglícico, de isoguvacina, de metildopa y de tirosina.
También se hace referencia a los ésteres de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
de metildopa y ``un tipo de éster de ampicilina similar''.
Los presentes inventores han llevado a cabo una
extensa investigación sobre los compuestos (V) con la vista puesta
en mejorar su biodisponibilidad. Como resultado, se ha descubierto
que la protección de su grupo carboxílico con un grupo formador de
éster concreto puede mejorar significativamente su
biodisponibilidad.
La presente invención proporciona un compuesto
penem representado por la siguiente fórmula (I):
en la que R representa un grupo de fórmula
general (II):
-CH_{2}OCO-Y\eqnum{(II)} en el
que Y representa un grupo
tetrahidrofurilo.
El compuesto penem (I) de la presente invención
puede sintetizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto
alquilo halogenado (VI) con un compuesto penem (V') de acuerdo con
la siguiente fórmula:
en la
que
X representa un átomo de halógeno,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de un
metal alcalino o un residuo amino, y
R tiene el mismo significado que se ha definido
anteriormente.
Cuando R_{4} en el compuesto (V') es un átomo
de metal alcalino o un residuo amino en esta invención, el
compuesto objetivo puede obtenerse por agitación del compuesto (V')
y del compuesto alquilo halogenado (VI) en un disolvente
orgánico.
Cuando R_{4} en el compuesto (V') es un átomo
de hidrógeno, por otro lado, se hace reaccionar primero con un
hidróxido de metal alcalino, una sal de metal alcalino o un
compuesto amina en un disolvente orgánico para formar una sal. A
continuación se hace reaccionar el compuesto alquilo halogenado (VI)
con la mezcla de reacción, mediante lo cual se sintetiza el
compuesto objetivo.
El compuesto alquilo halogenado representado con
la fórmula (VI) sirve para esterificar eficazmente el grupo
carboxilo del compuesto (V') con el grupo R de tal modo que se
prepara el compuesto objetivo de la fórmula (I). El compuesto (VI)
incluye aquellos que contienen, como grupo R, un grupo
tetrahidrofurilcarboniloximetilo o su isómero ópticamente activo tal
como un grupo
(R)-2-tetrahidrofurilcarboniloximetilo
o un grupo
(S)-2-tetrahidrofurilcarboniloximetilo
y, como halógeno X, un átomo de cloro, de bromo o de yodo.
No se impone ninguna limitación particular al
metal alcalino mientras que forme una sal con el compuesto (V').
Ejemplos del metal alcalino incluyen litio, sodio y potasio.
Ejemplos de sus hidróxidos y sales incluyen hidróxido sódico,
hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carboxilato sódico,
bicarbonato potásico y carbonato potásico. Ejemplos de compuestos
amina incluyen amoníaco, trietilamina, y diisopropil etil
amina.
No se impone ninguna limitación concreta al
disolvente de reacción. Ejemplos del disolvente de reacción
incluyen hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos alifáticos tales como pentano y hexano, alquilos
halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo, arilos
halogenados tales como clorobencenos, cetonas tales como acetona y
metil etil cetona, nitrilos tales como acetonitrilo y
propionitrilo, amidas tales como dimetilformamida, sulfóxidos tales
como dimetil sulfóxido, éteres tales como dietil éter y
tetrahidrofurano, y alcoholes tales como isopropanol y
t-butanol. Pueden ser usados tanto por separado como
en combinación.
La reacción puede llevarse a cabo a temperatura
ambiente o, si se desea, bajo calefacción a una temperatura
inferior a 80ºC. El tiempo de reacción generalmente es de 1 a 48
horas aunque varía en función del compuesto alquilo halogenado que
se vaya a usar.
Como proceso alternativo para la preparación del
compuesto de esta invención, el compuesto también puede ser
sintetizado transformando el compuesto de fórmula (V) en su éster
de clorometilo o de yodometilo de acuerdo con el proceso propuesto
por B. Blazer y col. [J. Antibiotics, 33, 1183 (1980)] y haciéndolo
reaccionar a continuación con una sal de carboxilato representada
por la siguiente fórmula (VII):
Y-COOM\eqnum{(VII)} en la que Y es como se
definió anteriormente y M es un metal alcalino o un residuo
amino.
Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura
en el intervalo que va de -40ºC hasta temperatura ambiente, y
normalmente se completa en 1-48 horas.
El compuesto penem (I) obtenido como se ha
descrito antes puede ser usado tal cual pero, normalmente, se
purifica, según necesidad, mediante un método tal como
cromatografía en columna o recristalización para su uso como
medicina.
Para administración oral, parenteral o externa,
los compuestos de la presente invención pueden ser formulados como
antibióticos en la forma conocida per se en la técnica.
Aunque la dosificación de cada derivado de penem
de la presente invención varía dependiendo de muchos factores, la
dosis diaria típica oscila desde 50 mg hasta 3 g para adultos
estándar, prefiriéndose la administración de 100 mg a 2 g en
porciones divididas. En general, la dosificación anterior será
administrada en la forma de una unidad de dosis que contiene una
cantidad apropiada del ingrediente activo y un vehículo o extensor
adecuado, fisiológicamente aceptable.
Para la administración oral, se pueden emplear
pastillas o cápsulas. Pueden contener, junto con el ingrediente
activo, un extensor, por ejemplo, lactosa, glucosa, sacarosa,
manitol, sorbitol o celulosa, y un lubricante, por ejemplo, talco,
ácido esteárico o una sal de estearato. Las pastillas pueden
contener adicionalmente un ligante, por ejemplo, hidroxipropil
celulosa o almidón.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden ser usados no sólo para hombres sino también para
animales.
La presente invención será descrita de aquí en
adelante más específicamente mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 (Preparación del Compuesto
Intermedio)
Se añadió agua (70 ml) y cloruro de metileno (70
ml) a una mezcla de (5R,6S)
-6-[(R)-1-hidroxietil]
-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]penem-3-carboxilato
de sodio 2,5 hidrato (Compuesto 1, 24,7 g), sulfato de
tetrabutilamonio (2,38 g) y bicarbonato potásico (21,0 g). A la
mezcla resultante, se le añadió gota a gota una disolución de
clorosulfato de clorometilo (11,5 g) diluido en cloruro de metileno
(280 ml) durante aproximadamente 10 minutos sometida a enfriamiento
con hielo y a agitación. Después de que la mezcla de reacción fuera
agitada durante otras 2,5 horas más a temperatura ambiente, se
recogió la capa orgánicas y se lavó con agua. A continuación se
secó la capa orgánica y entonces se concentró. El residuo así
obtenido se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de
gel de sílice. El compuesto del título fue obtenido en una cantidad
de 9,92 g.
Ejemplo 2 (Preparación del Compuesto
Intermedio)
Se agitó una mezcla de
(5R,6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]penem-3-carboxilato
de clorometilo (Compuesto 5, 334 mg), yoduro sódico (225 mg) y
acetona (2 ml) a lo largo de la noche y a temperatura ambiente, y
se concentró la mezcla de reacción. Se añadió acetato de etilo al
residuo. La disolución resultante se lavó con agua, se secó, y a
continuación se concentró, mediante lo cual se obtuvieron 359 mg
del compuesto del título.
Ejemplo 3 (Preparación del Compuesto
Comparativo)
Se dejó estar una mezcla de
(5R,6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]penem-3-carboxilato
de yodometilo (Compuesto 6, 3,4 g),
monoalil-glutarato sódico (3,83 g) y
N,N-dimetilformamida (2 ml) a lo largo de la noche y
a -20ºC. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con etil
éter y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica y a continuación
se concentró. El residuo fue purificado haciéndolo pasar a través
de una columna de gel de sílice, mediante lo cual se obtuvieron
0,553 g del compuesto del título.
Se agitó una mezcla de
(5R,6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]penem-3-carboxilato
de yodometilo (Compuesto 6, 3,4 g), sal sódica de ácido
(R)-tetrahidro-2-furóico
(1,38 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a lo largo
de 2 horas y a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de
reacción con etil éter y a continuación se lavó con agua. La capa
orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado
haciéndolo pasar a través de una columna de gel de sílice, mediante
lo cual se obtuvieron 0,72 g del compuesto del título.
Se agitó una mezcla de
(5R,6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]penem-3-carboxilato
de yodometilo (Compuesto 6, 3,4 g), sal sódica de ácido
(S)-tetrahidro-2-furóico
(1,38 g) y N,N-dimetilformamida (20 ml) a lo largo
de 2 horas y a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de
reacción con etil éter, seguido de un lavado con agua. La capa
orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado
haciéndolo pasar a través de una columna de gel de sílice, mediante
lo cual se obtuvieron 0,92 g del compuesto del título.
Las propiedades físicas de los compuestos
sintetizados en los Ejemplos 2-6 se resumen en la
Tabla 1.
| Nº Comp. | Compuesto | Apariencia | IR (cm^{-1}) | RMN (CDCl_{3}) |
| (5R,6S)-6-[(R)-1- | 3495, 2976 | 1,34 (3H,d, J=6,6Hz), 1,72-1,86(1H,m), | ||
| hidroxietil]-2-[(R)-2- | Aceite | 2879, 1790 | 1,90-2,09(3H,m), 2,34-2,53(4H,m), 3,72 | |
| 2* | tetrahidrofuril]penem | amarillo | 1768, 1716 | (1H,dd, J=1,3Hz,6,6Hz), 3,80-4,05(2H,m), |
| -3-carboxilato de [5- | 1324 | 4,18-4,27 (1H,m), 4,58(2H,md, J=5,3Hz), | ||
| (aliloxi)glutaril] | 5,20-5,37 (3H,m), 5,51(1H,d, J=1,3Hz), | |||
| oximetilo | 5,80-5,98 (3H,m) | |||
| (5R,6S)-6-[(R)-1- | 3488, 2975 | 1,33 (3H,d, J=6,0Hz), 1,60-2,14(6H,m), | ||
| hidroxietil]-2-[(R)-2- | Aceite | 2877, 1786 | 2,17-2,31(1 H,m), 2,36-2,53(1 H,m), 3,71 | |
| 3 | tetrahidrofuril]penem | amarillo | 1719, 1323 | (1 H,dd, J=1,3Hz,6,6Hz), 3,82-4,09(4H,m), |
| -3-carboxilato de (R)-2- | 4,15-4,26 (1H,m, 4,47-4,55(1 H,m), 5,32 | |||
| tetrahidrofuril | (1 H,t, J=7,3Hz), 5,51 (1 H,d, J=1,3Hz), | |||
| carboniloximetilo | 5,90(2H,s) | |||
| (5R,6S)-6-[(R)-1- | 3466, 2975 | 1,34 (3H,d, J=5,8Hz), 1,52-2,16(6H,m), | ||
| hidroxietil] -2-[(R)-2- | Aceite | 2876, 1786 | 2,18-2,34(1 H,m), 2,38-2,52(1 H,m), 3,71 | |
| 4 | tetrahidrofuril]penem | amarillo | 1719, 1323 | (1 H,dd, J=1,3Hz,6,6Hz), 3,81-4,06(4H,m), |
| -3-carboxilato de (S)-2- | 4,15-4,28(1H,m), 4,45-4,56(1 H,m), 5,31 | |||
| tetrahidrofuril | (1 H,t, J=7,3Hz), 5,50, (1 H,d J=2Hz), 5,88 | |||
| carboniloximetilo | (2H,dd, J=5,9Hz, 14,5Hz) | |||
| (5R,6S)-6-[(R)-1- | 1,36 (3H,d, J=6,6Hz), 1,38-2,09(6H,m), | |||
| hidroxietil]-2-[(R)-2- | Amorfo | 2,43-2,58(1 H,m), 3,73(1 H,dd,J=2,0Hz, | ||
| 5* | tetrahidrofuril]penem | amarillo | 6,6Hz),3,83-4,04(2H,m), 4,17-4,30 | |
| -3-carboxilato de | pálido | (1 H,m), 5,28-5,37 (1 H,m), 5,53(1H,d, | ||
| clorometilo | J=1,3Hz), 5,80(2H,dd, J=5,9Hz,23,8Hz) | |||
| (5R,6S)-6-[(R)-1- | 1,36 (3H,d, J=6,6Hz), 1,73-2,12(3H, m), | |||
| hidroxietil]-2-[(R)-2- | Cristal | 2,45-2,60(1 H,m), 3,73(1 H,dd,J= 1,3Hz, | ||
| 6* | tetrahidrofuril]penem | amarillo | 5,9Hz), 3,81-4,04(2H,m), 4,18-4,31 | |
| -3-carboxilato de | (1 H,m), 5,33(1 H,t, J=7,3Hz), 5,52(1H,d, | |||
| yodometilo | J=1,3Hz), 6,01(2H,s) | |||
| *compuestos que no son parte de la invención |
La biodisponibilidad de los Compuestos 3 y 4 de
la presente invención fue comparada con la del Compuesto 2 y con
(5R,6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]
penem-3-carboxilato de sodio
(Compuesto 1) teniendo en cuenta sus velocidades de recuperación en
orina.
Cada compuesto probado (30 \mumol/kg) se
administró oralmente a ratas SD (tres ratas macho por grupo). Se
recogió orina después de 6 horas de la administración, y la
velocidad de recuperación del compuesto correspondiente presente en
la orina fue determinada por bioensayo. Los resultados se muestran a
continuación.
| Nº | R en el compuesto (I) | Recuperación Urinaria | Relación |
| 1 | Na | 4,38 | 1 (Control) |
| 2* | -CH_{2}OCO(CH_{2})_{3}COOCH_{2}CHCH_{2} | 7,53 | 1,7 |
| 3 |
Como es evidente a partir de los resultados, los
Compuestos 3 y 4 de la presente invención mostraron una mayor
velocidad de recuperación urinaria, en otras palabras, una mayor
biodisponibilidad, en comparación con los Compuestos 1 y 2.
Cápsulas
| Nº Ingrediente | Ingrediente | mg/cápsula |
| 1 | Compuesto de la invención | 150 |
| 2 | Lactosa | 20 |
| 3 | Estearato magnésico | 4 |
| (Total) | 174 mg |
Se combinaron juntos los ingredientes 1 y 2 en un
mezclador adecuado, al cual se añadió el Ingrediente 3, seguido de
un mezclamiento adicional. La mezcla resultante se introdujo en
cápsulas mediante una máquina de llenado de cápsulas.
Pastillas
| Nº Ingrediente | Ingrediente | mg/pastilla |
| 1 | Compuesto de la invención | 150 |
| 2 | Celulosa cristalina | 50 |
| 3 | Carboximetilcelulosa de calcio | 10 |
| 4 | Estearato magnésico | 4 |
| (Total) | 214 mg |
Se combinaron juntos los ingredientes 1 a 3 en un
mezclador adecuado, al cual se añadió el Ingrediente 4, seguido de
un mezclamiento adicional durante varios minutos. La mezcla
resultante se comprimió en pastillas de un tamaño y un peso
predeterminado mediante una máquina de pastillado.
Claims (12)
1. Un compuesto penem representado por la
siguiente fórmula (I):
en la que R representa un grupo de fórmula
general (II):
-CH_{2}OCO-Y\eqnum{(II)} en la
que Y representa un grupo
tetrahidrofurilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y representa un grupo
(R)-2-tetrahidrofurilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y representa un grupo
(S)-2-tetrahidrofurilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es un grupo ópticamente activo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que es
(5R,
6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-carboxilato
de
(R)-2-tetrahidrofurilcarboniloximetilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es
(5R,
6S)-6-[(R)-1-hidroxietil]-2-[(R)-2-tetrahidrofuril]-penem-3-carboxilato
de
(S)-2-tetrahidrofurilcarboniloximetilo.
7. Una composición antibiótica, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido
en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
la que dicho compuesto es tal como se ha definido en cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 6.
9. Un composición según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8 para administración oral.
10. Un compuesto penem según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de
infecciones bacterianas en el cuerpo humano o animal.
11. El uso de un compuesto penem según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un
medicamento antibiótico.
12. Un método para preparar un compuesto penem
como el definido en la reivindicación 1 que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto penem de la
siguiente fórmula (V')
en la que R_{4} representa un átomo de metal
alcalino o un residuo amino con un compuesto halogenado de la
siguiente fórmula (VI) RX\eqnum{(VI)} en la
que
R es como se ha definido en la reivindicación 1
y
X es un halógeno.
o
(b) hacer reaccionar un compuesto penem de la
siguiente fórmula (V'')
en la que R_{4}^{'} representa -CH_{2}X' en
el que X' es cloruro o yodo con una sal de la siguiente fórmula
(VII) Y - COOM\eqnum{(VII)} en la que Y es como se ha definido
en la reivindicación 1 y M es un átomo de metal alcalino o un
residuo
amino.
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