SK280188B6 - Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic - Google Patents
Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic Download PDFInfo
- Publication number
- SK280188B6 SK280188B6 SK107-93A SK10793A SK280188B6 SK 280188 B6 SK280188 B6 SK 280188B6 SK 10793 A SK10793 A SK 10793A SK 280188 B6 SK280188 B6 SK 280188B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- penem
- tetrahydrofuryl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3
Description
Opisujú sa penem-deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R je zvyšok všeobecného vzorca (II), (III) alebo (IV), kde R| je vodík, R2 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť prípadne halogénsubstituovaná, n je celé číslo 1 až 6, Y je 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický zvyšok obsahujúci v kruhu atóm kyslíka, a Zje v polohe 5 substituovaný 2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl, v ktorom je substituentom v polohe 5 alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogénsubstituovaný, pričom skupina R je prípadne opticky aktívna skupina a antibiotický prostriedok, ktorý tieto penem-deriváty obsahuje.
-chcco(cii2) ncoon2
I (II)
| -CHOCO- Y | |
| 1 H1 | (III) |
(IV)
-ch SK 280188 B6
Oblasť techniky
Vynález sa týka penem-derivátov, konkrétne penem-derivátov, pri ktorých sa očakáva, že nájdu klinické využitie ako sľubné antibiotiká.
Doterajší stav techniky
Pôvodcovia tohto vynálezu už skôr zistili, že skupina penem-derivátov zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (V)
v ktorom R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, A znamená atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu a B znamená metylénovú, etylénovú alebo karbonylovú skupinu, a ich soli majú vynikajúce antibakteriáine účinky tak na grampozitívne ako aj na gramnegatívne aeróbne a anaeróbne baktérie (japonská patentová publikácia č. 207387/1986).
Vysoká bezpečnosť týchto zlúčenín bola potvrdená bezpečnostným testom s použitím laboratórnych zvierat. Teraz sa očakáva vývoj týchto zlúčenín ako liečiv.
Štúdiom korelácie medzi štruktúrou a antibakteriálnou účinnosťou týchto zlúčenín (J. Antibiotics, 41, 1685/1988) sa medzitým zistilo, že zo substituentov v polohe 2 penemového jadra, prepožičiava (R)-2-tetrahydrofurylová skupina výslednému produktu najvyššiu antibakteriálnu účinnosť, zatiaľ čo (S)-2-tetrahydrofurylová skupina, čo je diastereomer v polohe 2 tohto substituentu a (R)- alebo (S)-3-tetrahydrofurylová skupina predstavujúca polohový izomér, prepožičiavajú výslednému produktu slabšiu účinnosť, osobitne proti gramnegatívnym baktériám.
Z týchto dôvodov upútali pozornosť ako antibiotiká zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (VI)
v ktorom R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu schopnú vytvoriť farmaceutický upotrebiteľnú soľ.
Tieto látky sú zaujímavé tiež preto, že nie je potrebné ich chemicky modifikovať pre orálnu absorpciu, a že samc osebe tieto látky môžu slúžiť ako liečivá pre injekčné a orálne podávanie.
Pri testovaní na laboratórnych zvieratách (krysách) sa zistilo, že biologická dostupnosť opísaných zlúčenín nie je v žiadnom smere horšia než dostupnosť komerčných klinicky používaných liečiv.
Z hľadiska bezpečnosti a hospodárnosti by pochopiteľne bolo žiaduce ďalšie zvýšenie biologickej dostupnosti týchto látok po orálnom podaní. V prípade uvedených zlúčenín teda stále existuje priestor pre ich zlepšovanie v tomto smere.
Z hľadiska zlepšenia absorpcie po orálnom podaní boli s penicilínovými a cefalosporínovými antibiotikami uskutočňované aktívne štúdie, v ktorých dôsledku sa mnohé z týchto antibiotík používajú ako kuratívne liečivá. Je ale opísaných len niekoľko málo štúdií tohto typu, ktoré by boli uskutočňované spenemovými a karbapenemovými antibiotikami (J. Antibiotics, 36, 938 (1983); japonská patentová publikácia č. 67287/1990). Existoval teda záujem zistiť, či prístupy používané pri penicilínových a cefalosporínových antibiotikách je možné analogicky použiť aj v prípade penemových zlúčenín.
Podstata vynálezu
Pôvodcovia vynálezu uskutočnili rozsiahly výskum zlúčenín všeobecného vzorca (VI) s cieľom zlepšiť ich biologickú dostupnosť. Pri týchto výskumoch bolo zistené, že ochranou karboxylovej skupiny týchto látok konkrétnou esterotvomou skupinou je možné významne zvýšiť biologickú dostupnosť uvedených látok. Na tomto zistení je uvedený vynález založený.
V súlade s tým vynález opisuje penem-deriváty všeobecného vzorca (I)
v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)
-CHOCO (CHä) „COOR,
Ŕ, (II).
kde R znamená atóm vodíka,
R2 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť prípadne halogénsubstituovaná a n je celé číslo 1 až 6, alebo skupina všeobecného vzorca (III)
-CHOCO-Y kde R] má definovaný význam a
Y predstavuje 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický zvyšok, obsahujúci v kruhu atóm kyslíka, alebo skupinu všeobecného vzorca (IV)
-CH2-Z (IV), kde Z predstavuje v polohe 5 substituovanú 2-oxo-l,3-dioxolén-4-yIovú skupinu, v ktorej je substituentom v polohe 5 alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogénsubstituovaná, pričom skupina R je prípadne opticky aktívnou skupinou.
Penem-deriváty všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je možné pripraviť napríklad reakciou halogénovaného alkyldcrivátu všeobecného vzorca (VII) s penemovoú zlúčeninou všeobecného vzorca (Vľ) v zmysle nasledujúcej reakčnej schémy:
v ktorom X znamená atóm halogénu,
R4 predstavuje atóm vodíka, atóm alkalického kovu alebo amínový zvyšok a
R má uvedený význam.
Ak R4 v zlúčenine všeobecného vzorca (VI’) znamená atóm alkalického kovu alebo amínový zvyšok, je možné žiadaný produkt všeobecného vzorca (I) získať miešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI’) a halogénovaného alkylderivátu všeobecného vzorca (VII) v organickom rozpúšťadle.
Pokiaľ oproti tomu R4 v zlúčenine všeobecného vzorca (VI’) znamená atóm vodíka, nechá sa táto zlúčenina reagovať najskôr s hydroxidom alkalického kovu, so soľou alkalického kovu alebo amínom v organickom rozpúšťadle za vzniku zodpovedajúcich soli. So získanou reakčnou zmesou sa nechá potom zreagovať alkylderivát všeobecného vzorca (VII), za vzniku žiadanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Halogénovaný alkylderivát všeobecného vzorca (VII) slúži na účinnú esterifikáciu karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (VI’) zvyškom R za vzniku žiadanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca (VII) je možné uviesť tie, ktoré ako zvyšok R obsahujú tctrahydrofurylkarbonyloxymetylovú skupinu, tetrahydropyranylkarbonyloxymetylovú skupinu, 1,3-dioxolanylkarbonyloxymetylovú skupinu, 2-oxo-1,3-dioxolanylkarbonyloxmetylovú skupinu, 1,4-dioxanylkarbonyloxymetylovú skupinu a pod., alebo jej opticky aktívny izomér, ako (R)-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetylovú skupinu, (S)-2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetylovú skupinu alebo (5-tnetyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl)metylovú skupinu, a ako atóm halogénu vo význame symbolu X atóm chlóru, brómu alebo jódu.
Pre alkalický kov za predpokladu, že dokáže tvoriť soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI’), neexistuje inak žiadne obmedzenie. Ako príklady vhodných alkalických kovov je možné uviesť lítium, sodík, draslík. Ako príklady hydroxidov a solí týchto alkalických kovov je možné uviesť hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a uhličitan draselný. Ako príklady použiteľných amínov sa uvádzajú amoniak, trietylamín a diisopropyletylamín.
Výber reakčného rozpúšťadla nie jc prakticky nijako obmedzený. Ako príklady vhodných reakčných rozpúšťadiel je možné uviesť aromatické uhľovodíky, ako sú toluén a xylén; alifatické uhľovodíky, ako je pentán a hexán; halogénované alkylderiváty, ako je metylénchlorid a chloroform; halogénované arylderiváty, ako je metylénchlorid a chloroform; halogénované arylderiváty, ako sú chlórbenzény; ketóny, ako acetón a metyletylketón; nitrily, ako sú acetonitril a propionitril; amidy, ako dimetylformamid; sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid; étery ako dietyléter a tertrahydrofurán, a alkoholy ako isopropanol a terc.butanol.
Tieto rozpúšťadlá je možné používať samostatne alebo v kombinácii.
Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote miestnosti, alebo ak je to žiaduce pri zahrievaní na teplotu nižšiu ako 80 °C. Reakčný čas sa obvykle pohybuje od 1 do 48 hodín, aj keď sa môžu vyskytnúť odchýlky v závislosti od použitého halogénovaného alkylderivátu.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu spočíva v premene zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (VI) na príslušný chlórmetyl- alebo jódmetylester, čo sa vykonáva postupom, ktorý' opísali B. Balzer a spol. (J. Antibiotics, 33, 1183 (1980)) a jeho nasledujúcou reakciou so soľou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VIII)
R5-COOM (VIII), v ktorom R5 má uvedený význam pre Y a M predstavuje alkalický kov alebo amínový zvyšok.
Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od -40 °C do teploty miestnosti a normálne je ukončená za 1 až 48 hodín.
Penem-derivát všeobecného vzorca (I), ktorý je získaný uvedeným opísaným spôsobom, je možné používať sám osebe. Všeobecne sa ale čistí pre použitie v medicíne podľa potreby takými metódami ako sú stĺpcová chromatografia alebo prekryštalizácia.
Na orálne, parenterálne alebo miestne podávanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovávať na obvyklé liekové formy spôsobom známym v odbore antibiotík.
Aj keď dávkovanie individuálnych penem-derivátov podľa vynálezu sa mení v závislosti od mnohých faktorov, pohybuje sa viac-menej typická denná dávka pre štandardného dospelého jedinca v rozmedzí od 50 mg do 3 g, výhodne od 100 mg do 2 g, pričom táto celková denná dávka sa výhodne podáva v niekoľkých čiastkových dávkach. Všeobecne sa uvedená dávka aplikuje vo forme dávkovacej jednotky obsahujúcej príslušné množstvo účinnej látky a vhodný fyziologicky prijateľný nosič a/alebo pomocnú látku.
Na orálnu aplikáciu je možné používať tabletky alebo kapsuly. Tieto liekové formy môžu obsahovať okrem účinnej látky aj nosič, napríklad laktózu, glukózu, sacharózu, manntiol, sorbitol, celulózu, a látku znižujúcu trenie, napríklad mastnenec, kyselinu stearovú alebo jej soli. Tabletky môžu okrem toho obsahovať spojivo, napríklad hydroxypropylcelulózu alebo škrob.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno využívať nielen v humánnej, ale aj veterinárnej medicíne.
Bližšia ilustrácia vynálezu je pomocou nasledujúcich príkladov vyhotovenia, ktorými nie je obmedzený rozsah vynálezu v žiadnom smere.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Chlórmety l-(5 R,6 S)-6- [(R)-1 -hydroxyetyl] -2- [(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát (zlúčenina č. 6)
K zmesi 27,4 g nátrium-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát-2,5-hydrátu (zlúčenina č. 1), 2,38 g tetrabutylamónium-sulfátu a 21,0 g hydrochloridu. K zmesi sa za chladenia ľadom a miešania nakvapká počas 10 minút roztok 11,5 g chlórmetyl-chlórsulfátu v 280 ml metylénchloridu, reakčná zmes sa
2,5 hod. mieša pri teplote miestnosti, potom sa organická vrstva oddelí a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší, zahustí sa a zvyšok sa vyčistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa 9,92 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 2
Jódmetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydoxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát (zlúčenina č. 7)
Zmes 334 mg chlórmetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylátu (zlúčenina č. 6), 225 mg jodidu sodného a 2 ml acetónu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes zahustí a k zvyšku sa pridá etylacetát. Výsledný roztok sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí, čím sa získa 359 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 3 [5-(Alyloxy)glutaryl]oxymetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát (zlúčenina č. 2)
Zmes 3,4 g jódmetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylátu (zlúčenina č. 7), 3,83 g nátrium-monoalylglutarátu a 20 ml N,N-dimetylformamidu nechá sa cez noc stáť pri teplote -20 °C. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom, premyje sa vodou a organická vrstva sa vysuší a zahustí. Po vyčistení zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu získa sa 0,553 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 4 (R) -2-Tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl-(5R,6S)-6-[(R)-4-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát (zlúčenina č. 3)
Zmes 3,4 g jódmetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetylJ-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylátu (zlúčenina č. 7), 1,38 g sodnej soli (R)-tetrahydro-2-furankarboxylovej kyseliny a 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom, premyje sa vodou a organická vrstva sa vysuší a zahustí sa. Po vyčistení zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu získa sa 0,72 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 5 (S) -2-Tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát (zlúčenina č. 4)
Zmes 3,4 g jódmetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylátu (zlúčenina č. 7), 1,38 g sodnej soli (S)-tetrahydro-2-furankarboxylovej kyselina a 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etyléterom, potom sa premyje vodou, organická vrstva sa vysuší a zahusti sa. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, čím sa získa 0,92 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 6 (5-Metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl)metyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tctrahydrofuryl]penem-3-karboxylát (zlúčenina č. 5)
Zmes 3,4 g nátrium-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]pcnem-3-karboxylátu (zlúčenina č. 1), 1,38 g 4-jódmetyl-5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolénu a 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a po vysušení sa zahusťuje. Zvyšok poskytne po vyčistení chromatografiou na stĺpci silikagélu 1,75 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Fyzikálne vlastnosti zlúčenín vyrobených podľa príkladov 1 až 6 sú súborne uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
NHR ICDC.j) l |/í-t»llyloxy)fUt»ryl/oKy|· xyeeyl l-i-ltal-t-eetf»hydro- cl«5 fuxyl|p«n«--3-kirboxylít
24’5 2576. 1,34 (lK.d,J-6,5Ki>. 1,72-1,16 IIX,·),
24’4, 174«. 1.»0-1,04 1111,-1. J,34-1.51 n«a, 1714, 3,72 |1K.<94,3-1,3X1, 6,611), 3.ÍO-4,Oí
1321 <2H,el, 4,10-4.27 (1H.·), 4,54 (2M,»d.
3*5,3X11, 1,20-1,17 5.51 tlH.
Í.J-1.3H11. 5,80-5.94 I32.nl
Jod-etyl -t5R, tS l-6-| (Μ)-I-lydroxyetyl |-2-| (Kl-2*tatranydrofuryi’ponan-J-«•rboxyLäc il«4 kryštály
1,34 I 3.4,d,J>í,6H2] , 1,73-2.12 (3Η,·1. 2,45-2,50 tm,·), 3,73 (1X,dd,J·1.JHi, 5,»Hi). 3,11-4,04 (.14-4.31 ľX.·:, 5,33 <IH,t,J»7,3H«l, 5,52
11H,d,J«1,3Hi), í,01 (28.41
Príklad 7
Biologická dostupnosť zlúčenín podľa vynálezu bola testovaná na základe rýchlosti ich vylučovania v moči.
Každá testovaná zlúčenina sa v dávke 30 pmol/kg orálne aplikuje krysám (kmeň SD; každú skupinu tvoria traja samci). Počas 6 hodín od začiatku testu sa zhromažďuje moč pokusných zvierat a biologickou skúškou sa stanoví množstvo testovanej zlúčeniny prítomnej v moči.
Zistené výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
| zíLóčcn í . | «v.y'ok H vo vzorci T | ob.inh licctovrnej .l.ótky v moci /%/ | pomer |
| 1 | Na | 4 j Dd | 1 (Kontrola) |
| 2 | -ch2oco(ch2) 3cooch2c»cíi2 | 7 i 53 | 1,7 |
| 3 | -cíhocoJľO II U | 10f9O | 2,5 |
| 4 | -ciijocojľ^ | 11,57 | 2,6 |
| 5 | °Y° | 22,27 | 5,1 |
Ako vyplýva z uvedených výsledkov, má zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, v porovnaní s pcnem-derivátom zodpovedajúcemu uvedenému všeobecnému vzorcu (VI), vyššiu rýchlosť vylučovania v moči, a teda inými slovami vyššiu biologickú dostupnosť.
V nasledujúcej časti sú opísané príklady zloženia a prípravy konkrétnych liekových foriem. V týchto príkladoch môže byť účinnou látkou napríklad zlúčenina č. 5 alebo ekvivalentné množstvo ľubovoľnej inej zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklad zloženia 1
Kapsula
| zložk.'i č. | a 1 o ž k a | inrc /kapsula |
| 1 | zlúčeninu podlú vynálezu | 150 |
| 2 | laktóza | 20 |
| 5 | stearát horečnatý | 4 |
| spolu | 174 |
Spôsob prípravy
Zložky č. 1 a 2 sa zmiešajú vo vhodnom miešacom zariadení, pridá sa zložkou č. 3 a pokračuje sa v miešaní. Takto získaná zmes sa pomocou plniaceho zariadenia plní do kapsúl.
Príklad zloženia 2
Tablety
| zložka č. | zložka | mrc/úableta |
| 1 | zlúčenina podľa vynálezu | 150 |
| 2 | kryštálioká oeluloza | 50 |
| 5 | kalciun-kíirboxysietylcelulóza | 10 |
| 4 | staerát horečnatý | 4 |
| spolu | 214 |
Spôsob prípravy
Zložky č. 1 až 3 sa zmiešajú vo vhodnom miešacom zariadení, pridá sa zložka č. 4 a zmes sa mieša niekoľko minút. Z takto pripravenej zmesi sa potom na tabletovacom stroji vylisujú tablety' vopred určenej veľkosti a hmotnosti.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu majú vynikajúcu biologickú dostupnosť, preto ich je možné výhodne používať ako antibiotiká k orálnemu podávaniu.
Claims (9)
1. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I) ktorákoľvek z týchto skupín môže byť prípadne halogénsubstituovaná, a n je celé číslo 1 až 6, alebo skupinu všeobecného vzorca (III)
-CHOCO-Y I Rr (ΙΠ), kde Rj má definovaný význam a
Y predstavuje 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický zvyšok, obsahujúci v kruhu atóm kyslíka, alebo skupinu všeobecného vzorca (IV)
-CH2-Z (IV), kde Z predstavuje v polohe 5 substituovanú 2-oxo-l,3-dioxolén-4-ylovú skupinu, v ktorej je substituentom v polohe 5 alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogénsubstituovaná, pričom skupina R je prípadne opticky aktívnou skupinou.
2. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých Y predstavuje (R)-2-tetrahydrofurylovú skupinu.
3. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorých Y predstavuje (S)-2-tetrahydrofurylovú skupinu.
4. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorých R znamená (5-mctyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl) metylovú skupinu.
5. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorých R2 predstavuje alylovú skupinu.
6. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahŕňajúce [[5-(alyloxy)glutaryl]oxy]metyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát, (R) -2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát, (S) -2-tetrahydrofurylkarbonyloxymetyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát, (5-metyl-2-oxo-l,3-dixolen-4-yl)metyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-2-[(R)-2-tetrahydrofuryl]penem-3-karboxylát.
7. Penem-deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých skupina R je opticky aktívna skupina.
8. Antibiotický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo penem-derivátu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II) v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II)
-CHOCO (CH,) „COORj k kde R, znamená atóm vodíka,
R, predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom
-CHOCO(CH,)„COOR,
R;
kde R! znamená atóm vodíka,
R2 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť prípadne halogénsubstituovaná, a n je celé číslo 1 až 6. alebo skupinu všeobecného vzorca (ΙΠ)
-CHOCO-Y
Ri kde R| má definovaný význam a
Y predstavuje 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický zvyšok, obsahujúci v kruhu atóm kyslíka, alebo skupinu všeobecného vzorca (IV)
-CH2-Z (IV), kde Z predstavuje v polohe 5 substituovanú 2-oxo-l,3-dioxolén-4-ylovú skupinu, v ktorej je substituentom v polohe 5 alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne halogénsubstituovaná, pričom skupina R je prípadne opticky aktívnou skupinou a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Antibiotický prostriedok na orálne podanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo penem-derivátu všeobecného vzorca (i), podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21705290 | 1990-08-20 | ||
| PCT/JP1991/001098 WO1992003442A1 (en) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Antibacterial penem esters derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10793A3 SK10793A3 (en) | 1993-09-09 |
| SK280188B6 true SK280188B6 (sk) | 1999-09-10 |
Family
ID=16698076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK107-93A SK280188B6 (sk) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5830889A (sk) |
| EP (2) | EP0757050B1 (sk) |
| JP (2) | JP3148234B2 (sk) |
| KR (1) | KR0178956B1 (sk) |
| AT (2) | ATE242251T1 (sk) |
| AU (1) | AU652954B2 (sk) |
| BR (1) | BR9106789A (sk) |
| CA (1) | CA2089368C (sk) |
| CZ (1) | CZ282086B6 (sk) |
| DE (2) | DE69133273T2 (sk) |
| DK (1) | DK0544907T3 (sk) |
| ES (2) | ES2198455T3 (sk) |
| FI (1) | FI105186B (sk) |
| GR (1) | GR3032372T3 (sk) |
| HU (1) | HU213403B (sk) |
| IE (1) | IE20000929A1 (sk) |
| IL (1) | IL99243A (sk) |
| MX (1) | MX9203822A (sk) |
| NO (1) | NO302236B1 (sk) |
| PL (1) | PL169584B1 (sk) |
| RU (1) | RU2051919C1 (sk) |
| SK (1) | SK280188B6 (sk) |
| WO (1) | WO1992003442A1 (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000076105A (ko) * | 1998-01-13 | 2000-12-26 | 도리이 신이찌로 | 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물 |
| AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| WO2002062398A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| AU2002364552A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| EP1548017A4 (en) * | 2002-10-02 | 2010-06-02 | Nippon Soda Co | PROCESS FOR PRODUCING ORGANIC COMPOUNDS |
| CN1314691C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-05-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 法罗培南钠的制备方法 |
| WO2007039885A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of faropenem |
| US20080125408A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-29 | Pfizer Inc | Penem prodrug |
| CN101235044B (zh) * | 2008-03-03 | 2010-11-03 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 法罗培南酯的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| CA1212105A (en) * | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| US4654331A (en) * | 1981-07-13 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| JPS58159496A (ja) * | 1983-03-02 | 1983-09-21 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフエム系化合物 |
| JPH075463B2 (ja) * | 1985-03-09 | 1995-01-25 | サントリー株式会社 | 抗菌剤 |
| EP0275002A1 (en) * | 1987-01-09 | 1988-07-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-ene derivatives |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| JPH026728A (ja) | 1988-06-23 | 1990-01-10 | Japan Radio Co Ltd | 弾性表面波による液体粘性測定装置 |
| GB2220203B (en) * | 1988-07-04 | 1991-09-11 | Erba Carlo Spa | Process for penems |
| DE3839987A1 (de) * | 1988-11-26 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
-
1991
- 1991-08-16 DE DE69133273T patent/DE69133273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 WO PCT/JP1991/001098 patent/WO1992003442A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-16 US US07/971,829 patent/US5830889A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 AT AT96117054T patent/ATE242251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 JP JP51345591A patent/JP3148234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-16 HU HU9300461A patent/HU213403B/hu unknown
- 1991-08-16 RU RU93005114/04A patent/RU2051919C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 MX MX9203822A patent/MX9203822A/es unknown
- 1991-08-16 EP EP96117054A patent/EP0757050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 ES ES96117054T patent/ES2198455T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 ES ES91914618T patent/ES2137929T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 SK SK107-93A patent/SK280188B6/sk unknown
- 1991-08-16 AT AT91914618T patent/ATE186053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 AU AU83333/91A patent/AU652954B2/en not_active Ceased
- 1991-08-16 CA CA002089368A patent/CA2089368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 KR KR1019930700426A patent/KR0178956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 DK DK91914618T patent/DK0544907T3/da active
- 1991-08-16 IE IE20000929A patent/IE20000929A1/en unknown
- 1991-08-16 BR BR919106789A patent/BR9106789A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-16 EP EP91914618A patent/EP0544907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 DE DE69131753T patent/DE69131753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-16 PL PL91297971A patent/PL169584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 CZ CZ93209A patent/CZ282086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 IL IL9924391A patent/IL99243A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-16 FI FI930682A patent/FI105186B/fi active
- 1993-02-19 NO NO930588A patent/NO302236B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,944 patent/US5885981A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400071T patent/GR3032372T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-04-10 JP JP2000108222A patent/JP3274854B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4256738A (en) | 9-(ω-Heteroarylamino-alkylamino)-erythromycins and salts thereof | |
| SK280188B6 (sk) | Penem-deriváty a antibiotický prostriedok ktorý ic | |
| AU677235B2 (en) | Crystalline carbapenem derivative | |
| JP3148236B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| EA001733B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и применение | |
| US5506225A (en) | Antibacterial penem compounds | |
| US5091411A (en) | Pseudo-primycin complexes, components and acid addition salts thereof as well as a process for the preparation of same | |
| US4416891A (en) | Ester of 6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyleneamino]penicillanic acid, and its use as antibacterial agent | |
| NZ202391A (en) | 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines and pharmaceutical compositions containing such | |
| JP3274856B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| US3835165A (en) | Nitrofuryl-alpha-halo-hydrazones | |
| SK280476B6 (sk) | Penemové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceut | |
| KR20020085180A (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 | |
| EP0256990A1 (de) | Pyridinio-Verbindungen | |
| DE4404002A1 (de) | Neue Thiazolylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel |