HU187068B - Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline - Google Patents
Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline Download PDFInfo
- Publication number
- HU187068B HU187068B HU831409A HU140983A HU187068B HU 187068 B HU187068 B HU 187068B HU 831409 A HU831409 A HU 831409A HU 140983 A HU140983 A HU 140983A HU 187068 B HU187068 B HU 187068B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- crystalline
- benzenesulfonic acid
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szultamicillin kristályos benzol-szulfonát-sói előállítására. A találmány szerint 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)]
- penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter új benzoi-szulfonsav addíciós sóit állítjuk elő, melyek antibakteriális készítményekként alkalmazhatók.
Barth a 4.234.579 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban penám-3-karbonsav-1,1-dioxidot (sulbactam) és észtereit írta le, melyek in vivő könnyen hidrolizálhatók és hasznosak mint antibakteriális szerek és fokozzák a β-laktám antibiotikumok, pl. ampicillin, hatásosságát sok β-laktamáz termelő baktérium ellen.
Bigham a 4.244.951 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 8.000.775 sz. holland szabadalmi bejelentésben, amely a 2.044.255 sz. brit szabadalmi bejelentésnek felel meg, penám-3-karbonsav-l,l-dioxid ismert penicillin antibiotikumokkal képezett új konjugátumait írja le, melyek metilén-dioxid-csoporton keresztül kapcsolódnak. Ezeket a konjugált vegyületeket a (II) általános képlet jelzi, ahol Rb jelentése természetes vagy félszintetikus penicillin acilcsoportja.
Az Rb helyén D-(2-amino-2-fenil-acetil)-csoportot tartalmazó vegyületet az alábbiakban szultamicillinnek nevezzük. Ez a vegyület a penám-3karbonsav-l,l-dioxid és az ampicillin metiíéndioxid-csoporttal kapcsolt konjugált vegyülete.
A szultamicillin szabad bázist nehezen kezelhetjük és stabilitása nem kielégítő. Az irodalomban az egyedüli szultamicillin só, melyet kifejezetten említenek a hidroklorid. Ez utóbbi bizonyos antibakteriális készítményekhez megfelelő, de szilárd állapotban stabilitása gyenge, ezáltal kezelhetősége rossz és vízben igen oldékony, ezért hidroütikus bomlásnak van kitéve. Ennélfogva nem megfelelő vizes dózis-készítmények előállítására; ide tartoznak a vizes szuszpenziók is, melyeket különösen a gyerekgyógyászatban használnak előnyösen.
Rendszerint a vegyületek kristályos formái előnyösebbek a nem-kristályos formához képest. A kristályos anyagoknak jobb a stabilitása, jobb a megjelenési formája és könnyebben kezelhetők, összevetve amorf megfelelőikkel. Gyógyászati célokra a kristályos vegyületek különösen a gyártási eljárás során előnyösek és különösen előnyös dózisformák kialakításánál; ilyenek az oldat, szuszpenzió, elixír, tabletta, kapszula és egyéb gyógyászatilag előnyös kikészítési formák.
A gyerek gyógyászatban a szakember számára nyilvánvaló, hogy igen előnyös dózis-forma az oldat vagy folyékony szuszpenzió. A gyerekek nehezen nyelik le a tablettákat és kapszulákat és a gyógyszer mennyisége nem olyan rugalmasan változtatható, mint ahogy az a gyermekgyógyászatban szükséges, Ezzel ellentétben a folyékony dózisformáknál a szervezetbe viendő gyógyszer mennyiségét széles határokon belül változtathatjuk oly módon, hogy az ismert koncentrációjú dózis térfogatát szabályozzuk.
A konjugált antibiotikumok, mint amilyen a szultamicillin, könnyen hidrolizálódnak részlegesen ampicillin és sulbactammá tárolás hatására vizes közben. így nyilvánvaló, hogy a csökkent oldé2 konyságú szultamicillin só viz»s szuszpenziója stabilabb lesz, mint egy lényegesen jobban oldódó másik só, pl. a hidroklorid.
A találmány az (I) általános képletű szultamiciliin benzoi-szulfonsav savaddiciós sói előállítására cs ennek hidratált formái előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
X hidrogénatomot vagy klóratomot jelent.
Különösen előnyös (I) általános képletű sók a Kristályos dihidrátok. Ezek a kristályos sók előnyösebbnek bizonyulnak a szultamicillin irodalomból smert formáihoz képest vagy más konjugált antioakteriális szer sóihoz képest. A találmány szerint előállított kristályos dihidrát-sók kiváló famiakokinetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, vizes rendszerben oldékonyságuk majdnem optimális és vizes szuszpenziókban és masszában jobb a stabilitásuk. Ezeknek a tulajdonságoknak az eredményeképpen a találmány szerint előállított kristályos sók lényeges előnyöket mutatnak a különböző dózisformák, különösen a gyermekgyógyászati dózisformák előállításában és növelik a termék stabilitását.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek fenti sóit vízmentes és más hidratált formában is előállítjuk, ezek a kívánt kristályos dihidrátokhoz prekurzorként szolgálnak.
A találmány szerint gyógyszerkészítményeket is állítunk elő, melyek az emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére alkalmasak a kristályos dihidrát só antibakteriális hatásos mennyiségében gyógyászatilag elfogadható hordozók mellett. Különösen előnyösek ezek a készítmények a gyermekgyógyászatban.
Az (1) általános képletű sókat az irodalomból az amino-penicillin savaddiciós sói előálllítására ismert módon állíthatjuk elő. így például a szultamicillin szabad bázist ekvimoláris mennyiségű savval, azaz benzol-szulfonsawal vagy 4-klór-benzolszulfonsavval reagáltatjuk megfelelő oldószer jelenlétében. Ez utóbbi oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a reagensekkel vagy a termékkel az alkalmazott körülmények között, kivéve a szolvát-képzést és feloldja vagy részben feloldja a reagenseket szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és a termék sót hagyja kiválni szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, vagy egy nem oldószer hozzáadásának hatására. Megfelelő oldószer lehet pl. az etil-acetát, metanol, etanol, butanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidrofurán, víz vagy ezek elegye. A szultamicillin szabad bázist pl. a 4.244.951 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 2.044.255 sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási benzol-szulfonsavak könnyen hozzáférhetők a kereskedelemben.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk só formák metatézisével is oly módon, hogy egy szervetlen sót képezünk például szultamicillin hidrogén-halogenid addíciós sója és a megfelelő szulfonsav alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójának reakciójával. Előnyösen szultamicillin-hidrokloridot reagáltatunk benzoi-szulfonsav nátrium-sójával vagy
4-klór-benzolszulfonsav nátrium-sójával vízben és ebből az elegyből válik ki a különösen előnyös (I)
187 068 általános képletű kristályos dihidrát só, melyet kívánt esetben pl. átkristályosítással tovább tisztítunk.
Az (I) általános képletű sók előállításának másik módja, ha a szultamicillin amino-védett prekurzorát reagáltatjuk benzol-szulfonsav vagy 4-klórbenzolszulfonsav jelenlétében olyan körülmények között, melyek során eltávolítjuk az amino-védőcsoportot is és lehetővé tesszük a sóképzést. Egy előnyös ilyen reakció lehet a szultamicillin enaminvédett prekurzorának pl. a 6 - [D - (2 - [1 - metil 2 - metoxi - karbonil - vinil - amino] - 2 - fenil acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észterének reakciója ekvimoláris mennyiségű benzol-szulfonsawal vagy 4- 15 klór-benzolszulfonsavval, poláros szerves oldószer, pl. etil-acetát és víz jelenlétében. Ilyen körülmények között és szobahőmérsékleten az enamin-védőcsoportot eltávolítjuk, a kívánt sót képezzük, amely az oldatból rendszerint kristályos dihidrát formája- 20 bán válik ki.
Ha a sóképzést vízmentes körülmények között végezzük, a keletkezett termék vízmentes (I) általános képletű vegyület. Ha a használt vízmennyiség kevesebb, mint amennyi a dihidrát képzéséhez 25 szükséges, akkor vízmentes, monohidrát- és dihidrát-formák elegye keletkezik. Az (I) általános képletű vízmentes sók és monohidrátok hasznos intermedierek, amelyek a stabilabb dihidrátokhoz vezetnek nedvesség hatására.
A találmány szerint előállított kristályos dihidrát-sók előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek következtében a vegyületek különösen hasznos orálisan adagolható antibakteriális szerek.
A gyomor bélrendszerből könnyen felszívódnak. 35 A felszívódás alatt vagy azt követően in vivő észterhidrolízis következik be ampicillin és a β-laktamáz inhibitor penám-3-karbonsav-í,l-dioxid (sulbactam) felszabadulása mellett. Ezeknek a sóknak vizes rendszerben igen alacsony, de megfelelő az ol- 40 dékonysága, így a vizes orális dózis-formák, pl. a gyermekgyógyászatban kedvelt orális szuszpenziók stabilitása megnő.
Farmakokineükai vizsgálatok
Ha a taíálmány szerint előállított kristályos vegyületeket és a hidroklorid-sót laboratóriumi álla5 toknak orálisan adagoljuk, akkor mindkét esetben kiváló farmakokinetikai tulajdonságokat tapasztalunk. A patkányokon végzett eredményeket az I. táblázatban összegeztük. Az adatok azt mutatják, hogy mindhárom só könnyen felszívódik és hidroli10 zálődik orális adagolás hatására és így az ampicillin és a β-laktamáz inhibitor, sulbactam szérum-szintje is igen magas lesz. A három só közötti különbséget az í. táblázat mutatja, ezek a különbségek statisztikuran nem szignifikánsak.
A fenti adatokat 80- 100 g-os Sprague-Dawley patkányokkal kaptuk. A vegyületeket orálisan adagoltuk (vegyületenként 5 patkánynak) vizes szuszpenzió formájában 0,5 ml, 20 mg/kg hatóanyagot tartalmazó mennyiségben.
A vérmintákat a megadott időkben vettük és differenciális biokísérletnek vetettük alá a mintákat, hogy meghatározzuk az ampicillin és a sulbactam szinteket. Az ampicillin biológiai kísérlet Sarcina iutea (ATCCC 9341) törzs segítségével történik, me -y utóbbi az ampicillinre érzékeny, de nem érzékeny a sulbactamra 100 pg/ml koncentrációknál, mivel nem tartalmaz β-laktamázt. így az organizmus nem mutatja a szinergizmust az ampicillin és sulbactam kombinációkkal. Standard görbét készí30 tettünk a normál szérumban 4, 2, 1, 0,5, 0,25 és 0,125 pg/ml ampicillin szinteknél. A steril szürőpapírlemezeket 25 lambda térfogattal töltjük. A kísérleti lemezeket oltott agar segítségével (Difco) készítettük el. Egy éjszaka tenyésztett Sarcina lutea tenyészetet 1 : 100 arányban hígítunk és 1 ml oldatot hozzáadunk 100 ml agárhoz 30/30 cm-es műanya gtányérokbán. A tányérokat ezután 37 ’C-on inkubáljuk ,8 óra hosszat, majd a zónákat lemérjük
A sulbactam meghatározás azon alapszik, hogy a Pasteurella histolytica (59B010) nem érzékeny ampicillin vagy sulbactam magas koncentrációjára egyedül. Azonban, mivel az ellenállóképességet a
I. táblázat mg/kg szultamicillin-só patkányoknak történő orális adagolása után kapott farmakokinetikai adatok
Szérum-koncentráció (pg/ml)
Hidroklorid-só C6H5SO3H.2H2O só 4-ClC6H4SO3H.2H2O só
| óra | ampicillin | sulbactam | ampicillin | sulbactam | ampicillin | sulbactam |
| 0,25 | l,74±0,15 | 1,51 ±0,27 | l,77±0,17 | 1,15± 0,13 | 2,65 ± 0,26 | 2,21 ±0,32 |
| 0,5 | l,99±0,17 | 2,15±0,30 | 2,25±0,16 | 1,47 ±0,20 | 2,88 ±0,03 | 2,29 ±0,24 |
| 1 | l,39±0,12 | l,46±0,12 | 1,31 ±0.07 | l,00±0,ll | I,47±0,18 | l,13±0,12 |
| 1,5 | 0,87 ± 0,11 | l,00±0,16 | 0,80±0.01 | 0,67±0,ll | 0,81 ±0,07 | 0,73 ±0,05 |
| 2 | 0,5 ±0,07 | 0,71 ±0,13 | 0,55±0,03 | 0,49 ±0,07 | 0,39 ±0,06 | 0,39 ±0,03 |
| 3 | 0,25 ±0,04 | 0,42 ±0,08 | 0,26 ±0,92 | 0,34 ±0,05 | 0,15 ±0,03 | 0,16±0,03 |
| 4 | 0,13 ±0,02 | 0,17 ±0,04 | 0,15±0,0í | 0,22 ±0,02 | 0,06 ±0,007 | 0,08 ±0,01 |
| A szérum görbe alatti | ||||||
| terület pg/ml, óra | 3,19 | 3,96 . | 3,28 | 2,91 | 3,42 | 2,92 |
| T 1/2, β-fázis, óra | 0,87 | 1,18 | 0,91 | 1,26 | 0,63 | 0,73 |
187 068 β-laktamáz közvetíti, a tenyészet szinergetikusan reagál az ampicillin és sulbactam kombinációjára. Standard görbét készítettünk az ampicillinnél fentemlített módon. A kísérleti tányérokat úgy állítjuk elő, hogy 1 ml Pasteurella histolytica egy éjszaka készített tenyészetét hozzáadjuk 100 ml Mueller - Hinton-féle agárhoz, amelyhez hozzáadtunk 50 pg/ ml ampicillin és 5 % steril marhavért, A lemezeket 37 °C-on inkubáltuk 18 óra hosszat, majd a zónákat lemértük.
Oldékonyság
A sók vízoldékonyságát és szimulált gyomornedvben mutatott oldékonyságát pepszin nélkül (pH = 1,2) összehasonlítottuk. Az oldékonysági egyensúlyt nem határoztuk meg, mivel a vegyületek vizes rendszerekben az ilyen egyensúly eléréséhez szükséges ideig nem teljesen stabilak. így az oldékonyságot úgy határoztuk meg, hogy az anyagot intenzíven kevertettük 30 percig az oldószerrel együtt, a kapott elegyet ezután leszűrtük és az oldatban levő vegyület mennyiséget nagynyomású folyadékkromatográfiás úton határoztuk meg. Az eredményeket a II. táblázat mutatja.
II. táblázat
Szultamicillin sók látható oldékonysága vízben és szimulált gyomornedvben (pepszin nélkül, pH = 1,2)
Látható oldékonyság, mg/ml
Szimu-
| Só | Víz | Végső pH | Iáit gyo- mor- nedv | Végső pH |
| Hidroklorid Benzolszulfo- | > 94 | (2,0) | > 79 | (1,12) |
| nát.2H2O* 4-klór-benzol- szulfonát.2- | 2,15 | (3,4) | 1,8 | (2,0) |
| h2o* | 3,3 | (3,8) | 6,3 | (1,1) |
* kristályos
Kristályosság
Röntgen por diffrakciós mintákat kaptunk egy réz sugárzást és szintillációt számláló detektorral ellátott Siemens diffraktométeren. A sugár intenzitást a 2 teta-szög függvényeképpen jegyeztük fel 2“/perc letapogatási sebességgel. A szultamicillinbenzolszulfonát-dihidrát és a szuitamicillin-4-klórbenzolszulfonát-dihidrát kristályosságát a sók röntgen por diffrakciós mintáiban a sokszoros csúcsokkal igazoltuk.
Stabilitás
A három sót 50 °C-on tároltuk 3 hétig és azt találtuk, hogy a kristályos benzolszulfonát.2H2O és a 4-klór-benzolszulfonát.2H20 97 illetve 100 %osan megtartották hatásukat, a hidroklorid só csak 67 %-ban tartotta meg eredeti hatását ugyanezen feltételek mellett.
Nagynyomású folyadékkromatográfia
Az oldékonyság és stabilitás vizsgálatok során a fenti anyagok mintáit nagynyomású folyadékkromatografálással is megvizsgáltuk és Chromegabond C-8* oszlopot használtunk (belső átmérő 4,6 mm x 30 cm). A mozgó fázis 30 súly % acetonitrilt tartalmazott pH 3-as foszfát-pufferben (0,1 m). Áramlási sebesség 1,6 ml/pere. Kimutatás ÚV segítségévei 230 nm-nél.
* ES Industries védjegye.
Ha a találmány szerint előállított antibakteriális hatású sót emlősöknél, különösen embernél használjuk, akkor a hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk vagy más antibiotikus hatású anyagokkal és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal keverhetjük össze. A hordozót vagy hígitószert a felhasználás módja szerint választjuk meg. így például, ha orálisan kívánjuk a szert adagolni, akkor a találmány szerint előállított antibakteriális hatású hatóanyagot tabletta, kapszula, cukorka, pirula, por, szirup, elixír, vizes oldat, szuszpenzió stb. formájában használhatjuk fel az ismert gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag és a hordozó aránya természetesen a hatóanyag kémiai természetének, oldékonyságának és stabilitásának, valamint a kívánt dózisnak a függvénye. Orális alkalmazásra szolgáló tabletták esetében hordozóként rendszerint laktózt, nátriumcitrátot vagy foszforsav-sókat használunk. Különböző szétesést elősegítő szert, például keményítőt, csúszást elősegítő szert, pl. magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot használhatunk a tablettáknál. Az orális adagolásra alkalmas kapszula formához hasznos hígítószer a laktóz, valamint a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok, pl. 2000- 4000 molekulasúlyú polietilén-glikolok.
A találmány szerint előállított kristályos szultamicillin-benzolszulfonát-dihidrát előnyös oldékonysági és stabilitási tulajdonságai következtében gyermekeknél különösen előnyös adagolási mód a vizes szuszpenzióval történő adagolás orálisan. Az ilyen szuszpenziók előállításához az (I) általános képletű kristályos dihidrátot pufferekkel, emulgeáló- és szuszpendáló-szerekkel kombinálhatjuk. Kívánt esetben édesítő- és/vagy ízesítő-szereket is adhatunk hozzá. A kapott szuszpenziót víz, különösen jégszekrényben hűtött víz jelenlétében tárolhatjuk jelentős időszakon át. Azonban az elegyet száraz por formájában is előnyösen tárolhatjuk ameddig a felhasználása nem időszerű, ekkor megfelelő hígítóval, pl. vízzel keverik össze.
Mint már említettük, a találmány szerint előálli4
187 068 tott antibakteriális hatóanyagokat humán gyógyászatban felhasználhatjuk. A napi dózis nem tér el lényegesen a klinikailag alkalmazott penicillin antibiotikumok dózisától. Az orvos meghatározza a humán dózist, de ez a kor, súly és a páciens reakciójától függően, valamint a beteg szimptómáinak természete és súlyossága szerint változhat. A találmány szerint előállított vegyületeket rendszerint 20-100 mg/testsúly kg napi dózisban alkalmazzuk és 10-100 mg/testsúly kg a napi dózis parenterális adagolás esetén rendszerint osztott dózisokban. Bizonyos esetekben a fent megadott intervallumtól eltérő dózisokat is lehet adagolni.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. Az infravörös színképelemzés kálium-bromid-lemezekkel történik és a diagnosztikus abszorpciós sávokat hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A magmágneses rezonancia színképeket (NMR) 60 MHz-nél mértük deutérumos kloroform-oldatokban (CDC13) vagy deutériumos dimetil-szulfoxidban (DMSO-de) és a csúcs helyzeteket ppm-ben jelezzük tetrametil-szilántól lefelé.
1. példa
- [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám
- 3 - karbonsav -1,1- dioxo - penicillanoiloxi - metil
- észter - benzol - szulfonát - dihidrát
6,31 g (0,01 mól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo
- penicillanoiloxi - metil - észter - hidrokloridhoz 40 ml vizet adunk és az elegyet 15 percig keverjük. A kb. 0,75 g gumiszerű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez 1,58 g (0,01 mól) benzol-szulfonsav 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott gumiszerű elegyet üvegrúddal keverjük ameddig a só meg nem keményszik és kis tömbökben fel nem törik. A keverést 1 óra hosszat mágneses keverővei folytatjuk, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel jól mossuk. A szilárd anyagot nitrogénben szárítjuk és így 5,8 g (77 %) színtelen terméket kapunk.
Op.: 138 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-de) ppm (delta): 1,38 (szingulett, 6H), 1,45 (szingulett, 6H), 3,0-3,9 (multiplett, 2H), 4,4 (szingulett, 1H), 4,5 (szingulett, 1H), 4,95-5,28 (multiplett, 2H), 5,3-5,66 (multiplett, 2H), 5,89 (szingulett, 2H), 7,15-7,75 (multiplett, 10H); infravörös spektrum: (Nujol*) széles sáv 1805-1770 cnT'-nél. X-sugár por diffrakció: csúcsok, fokok 2 teta: 9,3, 11,4, 12,2, 13,4, 15,5, 16,2, 16,9, 17,1, 18,3, 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,7, 23,4, 25,4, 26,7, 27,3, 29,6, 30,5, 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 és 44,7.
* Plough Inc, védjegy - ásványolaj jelzés.
2. példa
- [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám
- 3 - karbonsav -1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil
- észter - 4 - klór - benzolszulfonát - dihidrát g (25,25 mmól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil
- acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo
- penicillanoiloxi - metil - észter 150 ml etil-acetáttal készített oldatához 10 percig adagolunk 4,85 g (25,25 mmól) 4-klór-benzolszulfonsavat 25 ml etilacetátban és 6 ml vízben. Az adagolás befejezése után további 50 ml etil-acetátot adunk hozzá és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A színtelen kristályokat szűréssel elkülönítjük és a kiszűrt anyagot 200 ml etil-éterben szuszpendáljuk, majd ismét leszűrjük. Levegőn történő szárítás hatására 13,7 g színtelen kristályt kapunk.
g kristályt feloldunk 100 ml metanolban szobahőmérsékleten. A zavarosodási pontig vizet adagolunk, kb. 200 ml. A kapott zavaros oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezalatt a tér nék kikristályosodik. Szűrés után és éjjel levegőn történő szárítás után 7,5 g terméket kapunk, ’H-NMR (DMSO-dö) ppm (delta): 1,36 (szinguleti, 6H), 1,47 (szingulett, 6H), 3,34 (széles, 5H),
3,74 (dd, 1H, J = 4 Hz, 17 Hz), 4,40 (szingulett, IH), 4,51 (szingulett, 1H), 5,08 (multiplett, 2H), 5,48 [multiplett, 2H, (JABq = 4 Hz D2O-vel való bevonás hatására)], 5,86 (szingulett, 2H), 7,45 (multiplett, 9H).
Analízis a C3IH35O12N4S3CI.2H2O képlet alapján:
számított: C% = 45,22; H% = 4,77;
N% = 6,81; S% = 11,68;
Cl% = 4,31;
talált: C% = 45,04; H% = 4,83;
N% = 6,86; S% = 11,74;
Cl% = 4,27.
Víz (Kari Fischer) 4,98 (elméleti, 4,37).
Röntgen por diffrakció: csúcsok, fokok 2 teta:
8,9, 10,8, 11,3, 13,2, 15,5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22,4, 22,7, 23,3, 26,0, 27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9, 37,5, 38,5 és 44,8.
3. példa
6,31 g (0,01 mól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - hidroklorid és 40 ml víz elegyét 20 percig keverjük és leszűrjük. A szűrlethez lassan hozzáadunk 1,80 g (0,01 mól) nátrium-benzolszulfonátot 10 ml vízben oldva. A kapott elegyet 2 óra hosszat keverjük, leszűrjük és a szűredéket vízzel mossuk és vákuumkemencében 45 °C-on szárítjuk. így kapjuk a kívánt kristályos 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - benzolszulfonát - dihidrátot.
Ha a nátrium-benzolszulfonát helyett kálium-4klór-benzolszulfonátot használunk a fenti eljárás során, akkor 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamidc)] - penám - 3 - karbonsav -1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil - észter - 4 - klór - benzolszulfonátját kíipjuk, amely metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után a 2. példa szerinti módon, a kristályos dihidrátot eredményezi.
187 0(8
4. példa
64,1 g (0,108 mól) 6 - [D - (2 - amino - 2 - fenil
- acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo 5
- penicillanoiloxi - metil - észter 1400 ml etil-acetáttal készített oldatát (látható pH = 7,6) pH — 2,5re állítjuk be 325 ml, 18,0 g benzol-szulfonsav (90 %-os technikai tisztaságú) 400 ml etil-acetáttal készített oldata hozzáadásával. A kapott halvány- 10 sárga szuszpenziót 5 'C-ra hűtjük, 60 percig granuláljuk ezen a hőmérsékleten. A kapott szuszpenziót egyenlő térfogatú vízzel mossuk, a rétegeket elkülönítjük és az etil-acetátos réteget 5 'C-ra lehűtjük.
A kapott sűrű, fehér szuszpenziót leszűrjük, a szü- 15 redéket négyszer 100 ml hexánnal mossuk, vákuumban 35 °C-ón egész éjjel szárítjuk és így 42 g kristályos benzol-szulfonát-sót kapunk, amely a kísérlet szerint 4,67 % vizet tartalmaz (Kari Fischer módszerrel) és az illékonyanyag-tartalom (60 °C, 3 20 óra vákuumban) 5,0 %.
Analízis a C3,H,6O,2N4S,.2H2O képlet alapján: számított: C% = 47,20; H% = 5,11;
N% = 7,10; S% = 12,19;
talált: C% = 47,14; H% =5,21; 25
N% = 7,12; S%= 11,92.
5. példa
Orális szuszpenzió
A következő komponensek száraz keverékét állítjuk elő:
Gram
Szultamiciliin-benzol-szulfonát-dihidrát
| kristályos | 6,80 |
| Szacharóz | 20,00 |
| Mannit * | 10,00 |
| Nátrium-citrát | 0,40 |
| Hidrogénezett alumínium-magnézium-szilikát | |
| por (Veegum S) | 5,00 |
| Kaolin | 2,00 |
| N átrium-szacharid | 2,00 |
| Mesterséges ízesítőszer, por | 0,10 |
A száraz elegyet lezárt tartályokban tároljuk a felhasználás időpontjáig, ekkor 100 ml térfogatra hígítjuk víz segítségével. A szuszpenzió 50 mg/ml szultamicillin ekvivalenst tartalmaz.
A. példa
- [D - (2 - amino - 2 - fenil - acetamido)] - penám
- 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo - penicillanoiloxi - metil
- észter - hidroklorid és a szabad bázis
3,465 g (0,005 mól) 6 - [D - (2 - [1 - metil - 2 metoxi - karbonil - vinil - amino] - 2 - fenil - acetamido)] - penám - 3 - karbonsav - 1,1 - dioxo penicillanoiloxi - metil - észter 50 ml acetonnal készített oldatához 5,5 ml 1,0 n sósavat, 5 ml vizet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, a vizes maradékot etil-éterrel mossuk, szűrjük és liofilizáljuk és így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
Az aceton lepárlása után kapott vizes maradékot etil-acetáttal és etil-éterrel mossuk. A vizes réteghez metilén-kloridot adagolunk, az elegyet lehűtjük és részletekben 460 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, metilénkloriddal ismét extraháljuk és az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, valamint az oldószert vákuumban lepárolva kapjuk a cím szerinti szabad bázist.
Claims (6)
1. Eljárás
4-XC6H4SO3H · Bn(V,O) szultamiciilin-benzol-szulfonsav addíciós sója — ahol n jelentése 0-2,
X jelentése hidrogénatom vagy klóratom és B jelentése (1) képletű molekula — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (B) képletű szabad bázist vagy savaddíciós sóját 4-XC6H4SO3H általános képletű benzol-szulfonsawal reagáltatjuk oldószer jelenlétében — X jelentése a fenti —; vagy
b) a B · HY általános képletű savaddíciós sót ahol Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — 4-XC6H4SO3M általános képletű benzol-szulfonsav-sóval reagáltatjuk - ahol M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém-kation - víz jelenlétében.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten vagy az alatt hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 4XC6H4SO3H · B · n(H2O) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n jelentése 2 és X és B jelentése a fenti - azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) lépéseket hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy egy B · HY általános képletű savaddíciós sót — ahol Y jelentése klóratom — 4XC6H4SO3M általános képletű benzol-szulfonsavsóval reagáltatunk - ahol M jelentése nátriumatom és X jelentése a fenti.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás 4XCeII4SO3H · B · n(H2O) — ahol X jelentése hidrogénatom B és n jelentése a fenti - kristályos dihidrátjának benzol-szulfonsav addíciós só előállítására, azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) lépések szerint járunk el.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás 4XC6H4SO3H · B · n(H20) - ahol X jelentése klóratom és B és n jelentése a fenti — kristályos benzol-szulfonsav-só dihidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) lépések szerint járunk el.
1 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/371,156 US4432987A (en) | 1982-04-23 | 1982-04-23 | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187068B true HU187068B (en) | 1985-11-28 |
Family
ID=23462725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831409A HU187068B (en) | 1982-04-23 | 1983-04-22 | Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4432987A (hu) |
| EP (1) | EP0092968B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58201792A (hu) |
| KR (1) | KR860001279B1 (hu) |
| AU (1) | AU536854B2 (hu) |
| CA (1) | CA1187484A (hu) |
| CS (1) | CS235320B2 (hu) |
| DD (1) | DD209632A5 (hu) |
| DE (1) | DE3362502D1 (hu) |
| DK (1) | DK162168C (hu) |
| EG (1) | EG16412A (hu) |
| ES (1) | ES521728A0 (hu) |
| FI (1) | FI76092C (hu) |
| GR (1) | GR78582B (hu) |
| HK (1) | HK20588A (hu) |
| HU (1) | HU187068B (hu) |
| IE (1) | IE54628B1 (hu) |
| IL (1) | IL68453A (hu) |
| NO (1) | NO156202C (hu) |
| NZ (1) | NZ203988A (hu) |
| PH (1) | PH18035A (hu) |
| PL (1) | PL134978B1 (hu) |
| PT (1) | PT76587B (hu) |
| SG (1) | SG104087G (hu) |
| SU (1) | SU1138030A3 (hu) |
| YU (1) | YU43170B (hu) |
| ZA (1) | ZA832845B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| WO1987002893A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| KR100314558B1 (ko) * | 1994-05-02 | 2002-02-28 | 시오노 호히코 | 피롤리딜티오카르바페넴유도체의결정과,상기결정을함유한동결건조제제및그제조방법 |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| NZ538956A (en) | 2002-08-29 | 2006-08-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Benzenesulfonate salt of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative used to inhibit dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) |
| AU2004224181B2 (en) * | 2003-03-27 | 2011-06-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
| JP2007509974A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | ３−アミノプロピル−ｎ−ブチルホスフィン酸の増大した吸収のための組成物および薬用量形態 |
| FR2877696B1 (fr) | 2004-11-09 | 2009-09-18 | Renault Sas | Dispositif et procede d'estimation en temps reel de l'angle de debut de combustion d'un moteur a combustion interne |
| KR101588466B1 (ko) | 2007-08-22 | 2016-01-25 | 아스트라제네카 아베 | 시클로프로필 아미드 유도체 |
| EP2620432A3 (en) | 2007-10-26 | 2013-12-18 | The Regents Of the University of California | Diarylhydantoin compounds |
| US20110288142A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-11-24 | Chen Pingyun Y | CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| JP2012532886A (ja) * | 2009-07-10 | 2012-12-20 | エボルバ アクチェンゲゼルシャフト | ジイン組成物 |
| NZ602108A (en) * | 2010-02-18 | 2014-09-26 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
| MX2012009473A (es) | 2010-02-18 | 2012-09-12 | Astrazeneca Ab | Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas. |
| WO2014087972A1 (ja) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法 |
| TWI637943B (zh) * | 2013-09-05 | 2018-10-11 | 田邊三菱製藥股份有限公司 | 新穎結晶性芳烷基胺化合物及其製造方法 |
| CN111888368B (zh) * | 2014-10-21 | 2024-02-02 | 武田药品工业株式会社 | 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的晶形 |
| CN104958318A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-10-07 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物 |
| AU2017208574B2 (en) * | 2016-01-22 | 2022-09-22 | Sandoz Ag | Crystalline eravacycline bis-hydrochloride |
| US10889577B2 (en) | 2016-07-07 | 2021-01-12 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Solid forms of an sGC stimulator |
| EP3703686A4 (en) * | 2017-10-30 | 2021-11-17 | Theracaine LLC | HYDROPHOBIC ARENE SULFONATE SALTS |
| US11186556B1 (en) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234579A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-18 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| GB2084572B (en) * | 1980-10-06 | 1984-07-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-aphenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-04-23 US US06/371,156 patent/US4432987A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-28 DK DK101783A patent/DK162168C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SU SU833578255A patent/SU1138030A3/ru active
- 1983-04-19 PL PL1983241553A patent/PL134978B1/pl unknown
- 1983-04-20 DE DE8383302238T patent/DE3362502D1/de not_active Expired
- 1983-04-20 EG EG249/83A patent/EG16412A/xx active
- 1983-04-20 CS CS832817A patent/CS235320B2/cs unknown
- 1983-04-20 EP EP83302238A patent/EP0092968B1/en not_active Expired
- 1983-04-21 DD DD83250080A patent/DD209632A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 GR GR71155A patent/GR78582B/el unknown
- 1983-04-21 ES ES521728A patent/ES521728A0/es active Granted
- 1983-04-21 YU YU904/83A patent/YU43170B/xx unknown
- 1983-04-21 PH PH28804A patent/PH18035A/en unknown
- 1983-04-21 CA CA000426451A patent/CA1187484A/en not_active Expired
- 1983-04-21 IL IL68453A patent/IL68453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 JP JP58071315A patent/JPS58201792A/ja active Granted
- 1983-04-22 NO NO831430A patent/NO156202C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 IE IE926/83A patent/IE54628B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 PT PT76587A patent/PT76587B/pt unknown
- 1983-04-22 AU AU13871/83A patent/AU536854B2/en not_active Expired
- 1983-04-22 KR KR1019830001708A patent/KR860001279B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 ZA ZA832845A patent/ZA832845B/xx unknown
- 1983-04-22 HU HU831409A patent/HU187068B/hu unknown
- 1983-04-22 NZ NZ203988A patent/NZ203988A/en unknown
- 1983-04-22 FI FI831392A patent/FI76092C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-25 SG SG1040/87A patent/SG104087G/en unknown
-
1988
- 1988-03-17 HK HK205/88A patent/HK20588A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187068B (en) | Process for preparing crystallic benzenesulphonates of sulfamicilline | |
| EP0581552B1 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| US4161527A (en) | Antibiotic compositions | |
| JPH0255437B2 (hu) | ||
| SU828968A3 (ru) | Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы | |
| DE1795188C3 (de) | 3-Alkoxymethylcephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen | |
| KR0139638B1 (ko) | 살균성 플루오로퀴놀닐 세펨 | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| LU81325A1 (de) | Acylderivate | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| US6303592B1 (en) | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same | |
| JPS6337116B2 (hu) | ||
| SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
| HU181961B (en) | Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids | |
| KR840002214B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| JPH05508170A (ja) | 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬 | |
| HU188825B (en) | Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence | |
| US3682981A (en) | 2-amino-2-(1,4-cyclohexadienyl) acetic acid | |
| IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4094979A (en) | Orally active cephalosporins | |
| US3720665A (en) | Acyloxymethyl esters of alpha-preidocyclo-hexadienylalkylene-penicillins | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| US4800199A (en) | 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| US4236002A (en) | Cephalosporin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |