DK165974B - 6-diazo-penicillansyre-1, 1-dioxidderivater - Google Patents
6-diazo-penicillansyre-1, 1-dioxidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK165974B DK165974B DK181691A DK181691A DK165974B DK 165974 B DK165974 B DK 165974B DK 181691 A DK181691 A DK 181691A DK 181691 A DK181691 A DK 181691A DK 165974 B DK165974 B DK 165974B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dioxide
- acid
- diazo
- represents hydrogen
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Sink And Installation For Waste Water (AREA)
- Sewage (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 165974B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-diazo-penicillansyre-1,1-dioxidderivater med den almene formel : 0 0 5 Λ/
i X
C-C
I | J"ch3
C- N-CH
/
o CO-OR
10 hvor X betegner hydrogen eller et halogenatom eller en acetoxygruppe, og R betegner hydrogen, et metal, fortrinsvis kalium, eller en estergruppe.
Disse forbindelser er værdifulde, fordi de kan 15 bromeres til fremstilling af 6-a-brom og/eller 6,6-di-brompenicillansyre-1,1-dioxider, der efterfølgende kan debromeres under dannelse af penicillansyre-1,1-dioxid og derivater deraf, der er nyttige β-lactamaseinhibito-rer. Bromeringstrinnet, hvorved 6-3-amino-penicillansyre omdannes til 6-a-brom og/eller 6,6-dibrompenicillansyre- 1,1-dioxid under anvendelse af forbindelserne ifølge foreliggende opfindelse som mellemprodukt er omhandlet i stamansøgningen til denne ansøgning med ansøgningsnr.
1691/83. Ved debromeringstrinnet omdannes de dannede ^ 6a~brom og/eller 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid til 3-lactamaseinhibitorerne, der er omhandlet i det samtidigt med stamansøgningen indleverede ansøgning nr.
1690/83 med titlen: "Fremgangsmåde til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid og derivater deraf". Indholdet af de to nævnte ansøgninger skal betragtes som omfattet af den foreliggende ansøgning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan opnås ved diazotering af en 6-8-amino-penicillansyre-1,1-dioxid- derivat med formlen 35
DK 165974 B
2
H H\/ _H
; :/®\ / 2 ih Η-,Ν -C-C Cv i i i '''“a
r ,c- N- CH
/
o COOR
hvor X og R har de i krav 1 angivne betydninger.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan bromeres til •jq dannelse af 6-a-brom-penicillansyre-1,1 -dioxid (formel I) og/eller 6,6-dibrom-penici liansyre-1,1-dioxid (formel II) 0 0
Br h\\/ /CH2X
i V\' 1 15 H—C-C t I | |'-ch3 c-N_CH *
o ' ' COOR
20 o o
Br h\| /CH2X 11 : i/Sr « Br-c--c ^ I I 'CH3
C N_CH
Qr - 'vcoor
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 30 er værdifulde mellemprodukter for syntesen af penicillan-syre-1,1-dioxidforbindelser med formlen IX
O O
> , sv /C«2X
H,C—t V IX
35 2| | I "CH3
C-N-CH
θ' %COOH
3
DK 165974 B
hvori X har den ovenfor angivne betydning, eller salte eller estere deraf (såfremt X = H kaldes forbindelsen PAS).
Disse forbindelser har værdifulde farmakologi-5 ske egenskaber, f.eks. som effektive inhibitorer af forskellige typer af β-lactamaser, der er til stede i · forskellige bakterier.
Som resultat af udstrakt research og eksperimen-teren er der nu fundet en fremgangsmåde til diazotering 10 af et 6-8-amino-penicillansyre-1,1-dioxidderivat med den almene formel III eller salte eller estere deraf (i hvilken formel X har den tidligere angivne betydning) og efterfølgende bromering af den diazoterede forbindelse ved en temperatur mellem -20°C og 30°C, fortrinsvis 15 mellem -10° og 15°C. Denne særlige fremgangsmåde er omhandlet i stamansøgningen til nærværende ansøgning.
Den foreliggende opfindelse angår som nævnt de hidtil ukendte som mellemprodukter tjenende 6-diazo-peni-cillansyre-1,1-dioxidderivater med den almene formel: 20
O O
H , CH-X
c — é'
I. I I '''CH
,, . C- N-CH
S
0 ^ ·CO-OR
hvori X betegner hydrogen eller et halogenatom eller en acetoxygruppe, og R betegner hydrogen, et metal, fortrinsvis kalium, eller en estergruppe.
30 Sådanne diazoforbindelser kan isoleres og derefter opbevares, da de er tilstrækkeligt termisk stabile under egnede opbevaringsbetingelser, og senere på det ønskede tidspunkt være tilgængelige for forskellige operationer såsom bromering til forbindelser med formlerne I og/eller 35 II.
DK 165974B
•4
Forbindelserne med den almene formel III opfører sig på en overraskende og uventet anderledes måde sammenlignet med 6-APA og tilsvarende derivater. 6-diazo-peni-cillansyre er ikke tidligere blevet isoleret og heller 5 ikke i rå form har været underkastet successive reaktioner.
Dette aspekt af den foreliggende opfindelse vil blive særligt beskrevet nedenfor, idet der refereres til diazoforbindelseme med formlen X, hvori X og 10 R betegner hydrogenatomer.
Forbindelsen med formlen X (hvori X og R betegner hydrogen) fremstilles på enkel måde ved dråbevis tilsætning af i det mindste en ækvimolær mængde af et fortrinsvis i handelen tilgængeligt cycloalkylnitrit 15 eller alkylnitrit til en suspension af forbindelsen med formlen III (hvori R betegner hydrogen) i et egnet organisk opløsningsmiddel, hvorved den forholdsvis stærkt sure carboxylgruppe i udgangsforbindelsen tilvej ebringer den krævede katalyse for reaktionen mellem 20 nitritgruppen i nitroseringsmidlet og aminogruppen i substratet. Den næsten kvantitative omdannelse til 6-diazoderivatet med formlen X (hvori X og R betegner hydrogen) ses ved fuldstændig opløsning af substratet. Omdannelsen forløber lige godt, hvadenten de små mængder 25 vand, der er til stede i udgangsforbindelsen og i det anvendte opløsningsmiddel, er blevet fjernet eller ej.
Det foretrækkes derfor at arbejde med ikke i forvejen tørrede i handelen tilgængelige organiske opløsningsmidler af god kvalitet og med den forholdsvis stabile 30 form af udgangsmaterialet, der indeholder 6-7 vægt% vand. Reaktionstemperaturen kan være så høj som ca. 25°C, men det foretrækkes at benytte et temperaturområde mellem 0 og 10°C. Forbindelsen med formlen X (hvori X og R betegner hydrogenatomer) kan isoleres som sådan ved 35 hjælp af sædvanlige metoder, men det foretrækkes at opnå denne forbindelse som natrium- eller kaliumsaltet 5
DK 165974 B
ved efterfølgende indføring af et tilsvarende alkalimetalsalt af en svagt sur organisk forbindelse såsom α-ethylcapronsyre. De isolerede produkter foreligger i rå form, idet de sædvanligvis indeholder variable, 5 men små mængder opløsningsmidler og/eller en cycloalka-nol eller alkanol hidrørende fra det organiske nitrit og/eller af f. eks. α-ethylcapronsyre. Nedbrydningsprodukter er imidlertid i realiteten ikke tilstede.
De virkelige udbytter kan vare så høje som 70% eller mere.
1 o Medens hydroxyliske opløsningsmidler såsom ethanol og reaktive carbonylopløsningsmidler såsom ketoner og aldehyder ikke er egnede for omdannelserne, er de andre ovenfor angivne opløsningsmidler, f.eks. acetonitril, tetrahydrofuran og dioxan, ligeså velegnede for en 15 særdeles god omdannelse, omend behandlingerne, med henblik på den ønskede hensigtsmæssige isolering af et salt af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid, er lettere, når der som opløsningsmiddel for omdannelsen benyttes methylacetat eller ethylacetat.
20 Betingelserne for egnede og praktiske omdannel ser af estere af III til de tilsvarende 6-diazoderiva-ter med formel X er som angivet umiddelbart ovenfor, bortset fra at det for opnåelse af en omdannelse af hensigtsmæssig hastighed er nødvendigt at tilsætte 25 en fortrinsvis vandopløselig, indifferent, organisk forbindelse af tilstrækkelig surhed med en pK i vand på cl 1,5 til 5,0, f.eks. en fortrinsvis vandopløselig carboxylsyre, der kan fjernes fuldstændigt ved en eller to vafekhinger af de resulterende opløsninger af forbindel-30 serne med formlen X. Den egnede relative mængde af det sure stof, der indføres fortrinsvis før tilsætningen af (cyclo)alkylnitrit, afhænger af arten af det sure stof, dvs. dets surhed. Denne relative mængde kan derfor andrage mellem nogle få mol% og eet syreækvivalent 35 med hensyn til mængden af substratet. Den organiske syre kan være så svag som eddikesyre, men det foretrækkes at anvende en moderat stærk carboxylsyre såsom chlor-
DK 165974B
6 eddikesyre eller oxalsyre. Omdannelsens fremadskriden kontrolleres ved hjælp af tyndtlagschromatografi eller, når opløsningsmidlets art er forenelig herned, ved infrarød spektroskopi. Når omdannelsen er tilendebragt vaskes 5 de resulterende opløsninger direkte - når det anvendte opløsningsmiddel f.eks. er ethylacetat - en eller to gange roed vand , der indeholder en tilstrækkelig mængde salt til at der kan arbejdes ved ca. -10°C, eller vaskes på lignende måde efter erstatning af f.eks. dichlor-10 methan eller ethylacetat med vandopløseligt opløsningsmiddel, efterfulgt af de sædvanlige behandlinger. De til slut opnåede estere af 6-diazopenicillansyre-l,l-dioxid med formlen X er sædvanligvis faste stoffer, lejlighedsvis krystallinske. Udbytterne af de rå pro-15 dukter er gode til særdeles gode, og renheden af sådanne primære isolater varierer mellem rimelig til god.
De således opnåede diazoforbindelser med formel X kan anvendes til omdannelse til forbindelserne med formlen I og/eller II. I det tilfælde, hvor R = hydro-20 gen, resulterer bromering sædvanligvis i en blanding af de to bromerede forbindelser med formlerne I og II.
I tilfælde af estere frembringer bromering imidlertid sædvanligvis monobromiderne med formlen I, hvori R er en estergruppe, næsten under udelukkelse af estere 25 af dibromiderne med formel II, eller frembringer di-bromiderne med formlen II næsten under udelukkelse af de tilsvarende monobromider med formlen I, afhængigt af om den ved fremstillingen af mellemproduktet med formel X anvendte carboxylsyre er blevet fjernet ved vask med 30 vand eller ladt tilbage i opløsningen, der indeholder mellemprodukterne med formlén X, hvilket ifølge sin natur angiver et yderligere og enestående træk ved den foreliggende opfindelse, idet estere af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid kan føre til frem-35 stilling af rene estere af 6a-brom-penicillansyre-l,l-dioxid eller af 6,6-dibrom-penicillansyre-l,1-dioxid.
Medens de isolerede diazoderivater med formel X kan benyttes til fremstilling af forbindelserne med
DK 165974B
7 formlen I og/eller II, foretrækkes det naturligvis sædvanligvis at anvende in situ præparater af diazoderi-vaterne. Når R er hydrogen, er der een operationsmåde; når R er en estergruppe, er der to mulige operations-5 veje. Når R er hydrogen, indføres brom og hydrogen-bromidsyre altid efter in situ fremstilling af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid. Por disse fremstillinger, der udføres in situ, er det organiske opløsningsmiddel fortrinsvis acetonitril, 1,1-dimethoxyethan eller f.eks.
10 ethylacetat kombineret med højst 20 rumfangsprocent sulfolan, dimethylsulfoxid, tetramethylurinstof eller et ikke-hydroxylisk derivat af malonsyre som ovenfor defineret.
De følgende ikke-begrænsende eksempler og 15 fremstillingsmåder belyser den foreliggende opfindelse nærmere.
Eksempel 1
Fremstilling af opløsninger af råt 6-diazo-penicillan-syre-1,1-dioxid.
2,0 g ββ-amino-penicillansyre-l,1-dioxid (indeholdende 6-7 vægt% vand) blev under en nitrogenatmosfære under omrøring suspenderet i 25 ml acetonitril af god kvalitet. Ved ca. 20°C og under omrøring til-25 sattes 1,5 ml (ca. 50% overskud) n-pentyl-nitrit (Merck-Schuchardt; faktisk en 3:1 blanding af pentyl-2-nitrit og pentyl-l-nitrit) i een portion. Omdannelse blev tilkendegivet ved en temperaturstigning på ca. 3° og ved gradvis opløsning af det kun lidt opløselige 20 udgangsmateriale. Der kunne praktisk talt ikke skelnes nogen nitrogenudvikling. Efter 15 minutters yderligere omrøring blev en lille del af reaktionsblandingen underkastet tyndtlagschromatografi på siliciumdioxid med
DK 165974 B
8 98:2 ethylacetat/myresyre som elueringsmiddel. Efter undersøgelse ved hjælp af ultraviolet lys og iodazid/ stivelse-spray viste pladen en stor plet ved Rf ca. 0,5 og langt mindre pletter ved start stedet og ved Rf ca.
5 0,4, hvilken sidste sandsynligvis angav forurening med en meget lille mængde af et uønsket biprodukt, nemlig 3,3-dimethyl-8-oxo-l-aza-4-thia-7-oxa-bicyclo [3,3,0] octan-2-carboxylsyre-4,4-dioxid. Et lille rumfang af reaktionsblandingen fortyndet med acetonitril blev underkastet 10 IR spektroskop! med acetonitril som blind prøve. Det opnåede spektrum viste en absorption af væsentlig intensitet ved 2150 cm der kan tilskrives diazogruppen.
1) TLC og IR kan derfor angive en særdeles god, muligvis ca. 90%, omdannelse af udgangsmate- 15 rialet til 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid til trods for tilstedeværelsen af vand i udgangsmaterialet og i opløsningsmidlet, der ikke blev tørret, 2) Suspensioner af udgangsmaterialet i et antal andre 2Ω ikke-hydroxyliske opløsningsmidler af god kvalitet, men ikke forsætligt tørret, såsom tetrahydrofuran og andre opløsningsmidler af ethertype, methylacetat og ethylacetat, var også egnede til omdannelse ved stuetemperatur 25 med alkylnitriter til opløsninger af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid af omtrent samme tilsyneladende kvalitet. På grund af for ringe opløselighed eller på grund af efterfølgende reaktioner mellem diazogruppen og opløsnings-middel var følgende opløsningsmidler ikke egnede: halogenerede carbonhydridopløsnings« midler såsom dichlormethan (alt for lav opløselighed) , nogle hydroxvliske opløsningsraid-
DK 165974B
9 ler såsom ethanol og opløsningsmidler indeholdende en reaktiv carbonylgruppe såsom acetone, hvori der, i modsætning til forsøg under anvendelse af ethanol, fandt en væsenfc-5 lig opløsning af udgangsmaterialet sted, men ledsaget af væsentlig nedbrydning eller omdannelse af 6-diazo-penicillansyre-l,l-di-oxidet.
3) Det ovenfor nævnte bicyclo[3,3,0]octan-2-10 carboxyl syr e-4,4-dioxid kan være til stede som en mindre urenhed som følge af Rf-værdien, der er identisk med Rf-værdien af den autentiske forbindelse, og da det adskillige gange er blevet konstateret, at dette produkt ved 15 nitrosering af udgangsmaterialet under va riable betingelser med optrædende surhed -dvs. mellem ca. pH 2 og pH 5 - eventuelt i nærværelse af bromidanioner, men især i fraværelse af brom, er til stede i reaktionsprodukt-20 blandingen, sandsynligvis, men ikke med sik kerhed, som følge af en reaktion mellem vand og et nitroseret mellemprodukt, men ikke med diazogruppen eller diazoniumgruppen. Resultatet af den til grund liggende reaktionsmeka-25 nisme er indføjelse af vandmolekylets oxygen atom mellem de oprindelige carbon 6- og carbon 7-atomer i den bicycliske del. Den bedste måde man har fundet til fremstilling af denne bicycliske forbindelse er tilsætning af na-30 triumnitrit til en opløsning af ββ-amino- penicillansyre-l,l-dioxid i vand, fremstillet ved opløsning af triethylaminsaltet af udgangsnater ialet, ved pH 4,5-5,0. Da omdannelse af udgangsmateriale til bicycloforbindelsen 35 under disse betingelser andrager ca. 80% eller mere, medens ekstraktion med ethylace-tat er enkel, kan forbindelsen opnås let og i ren form på denne måde. Identiteten af for-
DK 165974 B
10 bindeisen 3,3-dimethyl-8-oxo-l-aza-4-thia- 7-oxa-bicyclo[3 ,3,0]octan-2-carboxylsyre-4,4-dioxid blev konstateret ved hjælp af et“masse-spektrogram af den afledte methylester opnået 5 ved reaktion med diazomethan, fastlæggelse af esterens molekylvægt på 249 og ved IR- og PMR-spektre af denne stabile, hidtil ukendte bicycliske sulfoncarboxylsyre (efter omdannelse til kaliumsaltet) 10 IR (KBr-skive, værdien i cm-1): 3250, 3200, 1758 (meget intensiv), 1615 (meget intensiv), 1452, 1395 (intensiv), 1342 (intensiv), 1308 (intensiv), 1260, 1200 (meget intensiv med skuldre), 1180 (sh), 1140, 1105 (intensiv), 15 1080, 1035, 988 osv.
PMR (dg-DMSO og nogle få dråber DC02D, TMS, 60 Mc, δ-værdier i ppm): 1,43 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), , 4,45 (s, IH), 4,62-5,34 (ABC cpsplitningsmøn-ster med Cg-H-multipletten ved ca. 5,25, 3H). : 20 4) Til trods for tilstedeværelsen af små, men omtrent ækvimolære mængder hydroxyliske forbindelser, dvs. vand og pfentafiol, er sådanne ca. 90% rene opløsninger af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid overraskende sta-25 bile ved eller under 0°C, og de kan derfor oplagres. Da fuldstændig nedbrydning under oplagring ved stuetemperatur, der tager flere dage for at løbe til ende, såvel som ved 50°C, der tager flere timer, resulterede i 30 en blanding af produkter, hvori en anden ny forbindelse er fremherskende, udførtes nedbrydning ved 50°C også i nærværelse af et ca. 12 mol%'s overskud af ethyltetrolat (l-methyl-2-carbethoxy-ethyn). Nedbrydning 35 var nu fuldstændig i løbet af ca. 30 minut ter og den ny, i sig selv ligeledes ustabile, forbindelse var til stede i reaktionsproduktet i betydelig større udstrækning. For- 11
DK 165974 B
bindeisen blev isoleret i et ca. 40%'s udbytte som et ikke fuldstændig rent produkt ved samling af bundfald efter gentagne koncentrationer i vakuum i forbindelse med af-5 køling og fortynding med diethylether, såvel som lyofilisering. Ud fra 2,0 g ββ-amino-penicillansyre-1,1-dioxid opnåedes 1,19 g af et delvis krystallinsk materiale. Der udførtes acceleration af nedbrydning, da den 10 ny forbindelse først antoges at være 5,5- dimethyl-4,5-dihydro-thiazol-2-carboxylsyre- 1,1-dioxid, frembragt ved termisk fragmentation til denne forbindelse og hypotetisk diazoketen, der derpå kunne "fanges" ved 15 hjælp af ethyltetrolat. Denne struktur måtte imidlertid forkastes af flere grunde. Den ny forbindelse opstår ved indvirkning af vand på 6-diazoderivatet under uddrivelse af nitrogen, hvilket lettes ved tilstedevæ-20 reisen af ethyltetrolat. Produktets IR-spek- trum (KBr-skive, værdier i cm”^) var meget uskarpt som følge af forbindelsens udprægede hydroskopiske natur. Hovedabsorptionerne var 1720-1760 (carboxylgruppe(r)) , ca. 1640 25 (C=C?), 1570, 1390-1480, ca. 1290, ca. 1240 og 1070. Spektret angav tilstedeværelsen af en betydelig mængde vand. Den ganske gode kvalitet med hensyn til andre svovlholdige forbindelser, angivet ved TLC, blev bekræftet 30 af PMR-spektret (dg-DMS0, δ-værdier i ppm, TMS, 60 Mc) , idet man ser bort fra tilstedeværelsen af ca. 1/3 mol eddikesyre og ca.
2 mol vand pr. mol forbindelse: ciCR^s 1/04 (s, 3H) og 1,33 (s, 3H): 0ς-Η: 5,69 (s, IH) og C--H: 35 3 * 8,82 (s, IH). Spektret angav tilstedeværelse af 4-6 mol% af en anden forbindelse, der ligeledes har to CH3-singlet signaler og to C-H-singlet signaler, der sandsynligvis
DK 165974B
12 stammer fra omlejring af hovedproduktet.
På grundlag af PMR-spektrets absorptionssignaler menes det, at den ny forbindelse er 6,6-dimethyl-5,6-dihydro (4H) thiazin*r3,5-di-5 carboxylsyre-1,1-dioxid, for hvilken der kan angives en dannelsesmekanisme. Der blev ikke foretaget yderligere strukturidentifikation, der formentlig f.eks. ville være mulig via omdannelse til monoesteren eller diesteren 1 q ved reaktion med diazomethan, da denne for bindelse så lidt som 3,3-dimethyl-8-oxo-l-aza-4-thia-7-oxa-bicyclo[3,3,0]ocatan-2-carboxylsyre-4,4-dioxid har antibiotiske egenskaber. Disse to nye forbindelser er 15 blevet beskrevet her for yderligere identifi kation af 6-diazopenicillansyre-l,l-dioxid, der er et væsentligt træk ved foreliggende opfindelse,og for at illustrere de vanskeligheder, der måtte overvindes for at komme 20 til egnede diåzoteringsfremgangsmåder for 6(3-amino-periicillansyre-l, 1-dioxid ifølge foreliggende opfindelse.
Eksempel 2 25 Fremstilling af råt kalium-6-diazo-penicillanat-l,1-dioxid.
2,0 g δβ-amino-penicillansyre-l,1-dioxid blev under omrøring suspenderet i 25 ml methylacetat. Reaktionen med pentylnitrit blev udført som beskrevet i 30 eksempel 1. Efter fuldendélse af omdannelsen, kontrolleret med TLC, hLev der lidt efter lidt ved ca. 10°C tilsat en ca. lmolær opløsning af kalium-a-ethyl-capro-nat i n-butanol, indtil blandingen opnåede en pH-værdi på 6,5. Da der ikke fandt udfældning sted tilsattes 35 dråbevis under omrøring 50 ml vandfri diethylether. Efter henstand i 30 minutter ved 0 til 5°C blev bundfaldet opsamlet ved filtrering, vasket hurtigt med kold methylacetat og derefter med diethylether. Det hydroskopiske 13
DK 165974B
gullige faste stof blev tørret i vakuum i nærværelse af et tørringsmiddel i flere timer. Udbytte 2,2 g. Det således opnåede hidtil ukendte kaliumsalt af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid, der viste sig at være rime-5 ligt stabilt ved lagring i køleskab, blev analyseret og undersøgt ved hjælp af TLC, IR og PMR.
TLC: En lille mængde blev opløst i iskoldt vand. Opløsningen blev omgående underkastet TLC på silicium-dioxid med 98:2 ethylacetat/myresyre. Påvisning 10 med UV-lys efter tørring af pladen og med iodazid/ stivelse efter opvarmning til 150°C viste en plet af ikke-negligerbar størrelse ved startstedet (et eller flere nedbrydningsprodukter) og een stor plet ved Rf ca. 0,5 (det ønskede produkt).
15 Man lod opløsningen henstå ved ca. 18°C i ca. 1 ti me. TLC på siliciumdioxid i 80:20:1 acetonitril: vand:myresyre viste massiv, men stadig ikke fuldstændig nedbrydning til en thiazin-l,l-dioxid-forbindelse (Rf 0,24, synlig under ultraviolet lys, 20 næsten ikke-påviselig med iodazid/stivelse). Denne omdannelse af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid (Rf er 0,72 i dette system) forløb på en næsten selektiv måde. Navnlig kunne dannelse af 3,3-di-methyl-8-oxo-l-aza-4-thia-7-oxa-bicyclo[3,3,0]oc-25 tan-2-carboxylsyre-4,4-dioxid ikke skelnes på pladerne.
IR: (KBr-skive, værdier i cm’1): meget intensive absorptioner ved 1780 (β-lactam) og 1630 (carboxylat-anion), intensive absorptioner ved 2155 (diazogrup-30 pe) og 1335 (SC>2) , lidt mindre intensive absorptio ner ved 1400, 1265, 1170 og 1135 og små absorptioner ved ca. 3000, 1485, 1060, 820 og adskillige andre mellem 1040 og 640. Spektret angav også tilstedeværelse af vand.
35 PMR: (dg-DMSO, δ-værdier i ppm, TMS, 60 Mc): Spektret angav tilstedeværelse af ca. 1 mol vand pr. mol forbindelse og en mindre forurening med eddikesyre, methylacetat, diethylether og a-ethyl-capro-
DK 165974B
14 nat som følge af produktets ikke-krystallinske natur, men nedbrydningsprodukter var faktisk ikke tilstede. 6-Diazo-penicillansyre-l,l-dioxid viste følgende absorptioner: 1/36 (s, 3H) , 1,46 5 (s, 3H), C3-H: 3,66 (s, IH) og Cj-H: 5,81 (s, IH).
Tilsætning af en ringe mængde DCC^D resulterede i udstrakt nedbrydning af hovedsagelig thiazin-1,1-dioxid-forbindelsen. Ved 25°C gav en opløsning af produktet i D20 et spektrum, der viste Øjeblikkelig og progressiv 10 nedbrydning til samme forbindelse under en næsten ren omdannelse, hvilket også blev iagttaget under TLC.
a) Omhyggelig sammenligning af integralerne af absorptioner hørende til vand og de forskellige urenheder, der er angivet ovenfor, 15 med absorptionsintegralerne for diazoderiva- tet resulterede i et beregnet udbytte på 1,67 g i stedet for 2,22 g eller et isolationsudbytte på lidt over 70%. Dette resultat beviser praktisk den særdeles gode 20 omdannelse af 6(3-penicillansyre-l, 1-dioxid til 6-diazo-penicillansyre-l,1-dioxid som angivet ved TLC i eksempel 14.
b) Det tilsvarende rå natriumsalt blev fremstillet på lignende måde og i tilnærmelsesvis 25 samme udbytte ud fra en in situ fremstillet opløsning i ethylacetat. Meré tørre betingelser under fremstillingen af 6-diazoderivatet og dets salte resulterede ikke i væsentligt højere udbytter. I fraværelse af anden syre u er 6-diazo-penicillansyre-l,1-dioxid og dens salte tilsyneladende moderat stabile i nærværelse af en ringe mængde vand i et pH-områ-de fra ca. 2 til 7.
DK 165974B
15
Eksempel 3
Omdannelser af 6j3-amino-penicillansyre-l,l-dioxid til 6,6-dibrom- og 6a-brom-penicillansyre-l,1-dioxider ved hjælp af pyridinhydrobromidperbromid og alkylnitrit 5 og indbefattende 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid.
Ved de nedenfor beskrevne forsøg sattes pentyl-nitrit ved 15-20°C til en suspension af 68-amino-peni-cillansyre-l,l-dioxid i et organisk opløsningsmiddel efterfulgt af ca. 10 minutters omrøring under en nitro-10 genatmosfære, indtil fuldstændig opløsning af udgangsmaterialet. Opløsningen blev afkølet til 5°C, efterfulgt af indføring af bromeringskomplekset i een portion og omrøring i ca. 30 minutter, indtil TLC angav fuldstændig omdannelse af 6-diazo-penicillansyre-l,l-dioxid.
15 som beskrevet flere gange ovenfor blev reaktionsblandingen behandlet med en fortyndet opløsning af natrium-metabisulfit i vand og med 4 N natriumhydroxid. Det organiske opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum ved pH 6 til 6,5. Bortset fra forsøg (a), hvorunder blandingen 20 af bromider blev ekstraheret umiddelbart derefter ved pH 2 med ethylacetat osv., blev opløsningen i vand ved de andre forsøg først renset ved to ekstraktioner ved pH ca. 6,5 med dichlormethan. Forsøgene er angivet i den forkortede form, der i forvejen er anvendt i ek- 25 „ semplerne 8 og 9.
(a) 8 mmol amino-PAS, 11 mmol i handelen tilgængelig pentylnitrit, 12 mmol pyridinhydrobromidperbromid (CgHj-N.HBr^), 20 ml acetonitril. Udbytte 2,28 g. Kvalitet: god til særdeles god. Dibromid:monobromid:ethyl- 30 acetat:pentanol = 6:5:1,3:6,6. Maksimumsudbytte 68,8%, når man ser bort fra mængden af vand i udgangsmaterialet. Skønnet aktuelt udbytte 62-64%.
I PMR-spektret (dg-DMSO) , (δ-værdier i ppm, TMS, 60 Mc) gav 6a-brom-penicillansyre-l,l-dioxid og 6,6-dibrom-penicillansyre-l,l-dioxid sig til kende ved følgende absorptionssignaler.
6a-bromid: C(CH3)2: 1,41 (s) og 1,51 (s), C^-H: 4,50;
Cg-H og Cg-H: ca. 5,6 (snæver AB-quartet, 16
DK 165974 B
lille forskel i kemisk forskydning, karakteristisk lille Jgg fra transorientering}.
6,6-dibamid: 1#41 (s) og 1,51 (s), (komplet sammenfald med tilsvarende signaler fra 5 6a-monobromidet) ? C3-H: 4,68 (s)? C^-H: 6,00 (s).
(b) Forsøg (a) blev gentaget med 20 ml ethyl-acetat i stedet for 20 ml acetonitril. Udbytte 2,02 g. Kvalitet: god til særdeles 10 god. Dibromid:monobromid:ethylåcetat = 2:7:7,5. Maksimumsudbytte 62,7%. Skønnet aktuelt udbytte 56-59%.
(c) 8 mmol amino-PAS, 11 mmol pentylnitrit, 25 mmol pyridinhydrobromid (ingen bromtil-15 sætning), 20 ml acetonitril. Ifølge TLC re sulterede tilsætningen af pyridin.HBr til det in situ dannede 6-diazoderivat ikke i mærkbar dannelse af nyttige produkter.
(d) 8 mmol amino-PAS, 11 mmol pentylnitrit, 20 8 mmol pyridin.HBr, 8 mmol pyridinhydro- bromidperbromid, 20 ml acetonitril.
Udbytte kun 1,11 g.
(e) 8 mmol amino-PAS, 11 mmol pentylnitrit, 24 mmol pyridinhydrobromidperbromid, 20 ml 25 acetonitril. Udbytte 0,93 g.
(f) 8 imol amino-PAS, 11 mmol pentylnitrit, 12 mmol pyridin, 12 mmol brom· (ingen hydro-genbromidsyre), 20 ml acetonitril. Udbytte kun 1,26 g.
30 Da ifølge TLC omdannelse ved 5°C i fravær af hydrogenbromidsyre var betydeligt langsommere, lod man temperaturen stige til 20°C 10 minutter efter indføring af brom. Omdannelsen var tilendebragt efter ca. 40 minutter éfitiér indføring af brom. Det forholdsvis lave 35 udbytte antyder, at det er nødvendigt at benytte brom såvel som hydrogenbromidsyre. De samme forsøg med 1-me-thylimidazol i stedet for pyridin gav kun 0,95 g.
DK 165974B
17
Eksempel 4
Fremstilling af en blanding af pivaloyloxymethy lesterne af 6,6-dibrom- og 6a-brom-penicillansyre-l,1-dioxid.
5 a) Fremstilling af pivaloyloxymethyl-6a-amino-penicillan-syre-1,1-dioxid.
En blanding af 14,84 g (0,144 romol) natrium-bromid, 17,5 ml (0,121 mmol) pivaloyloxyroethylchlorid og 320 ml tør methylformamid blev omrørt ved stuetempe-10 ratur i 45 minutter. 41,92 g (0,120 mmol) af triethyl-aminsaltet af 68-amino-penicillansyre-l,1-dioxid blev sat til blandingen, hvorpå omrøring blev fortsat i 3 1/2 time. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i en godt omrørt blanding af 3,2 liter vand og knust is, 15 160 g natriumchlorid og 1,6 liter ethylacetat, efterfulgt af tilsætning af 4 N natriumhydroxid, indtil blandingen havde nået pH 6,5. Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret tre gange med 400 ml rumfang ethylacetat ved pH 6,5. De forenede organiske 20 lag blev vasket tre gange med 400 ml rumfang isvand og derefter omrørt i kulden med vandfrit magnesiumsulfat i 30 minutter. Saltet blev fjernet ved filtrering, hvorpå filtratet blev inddampet i vakuum. Den tilbageværende olie blev omrørt med 800 ml diethylether, hvorpå 25 uopløst materialet blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev fortyndet med 800 ml n-hexan. Diethylether blev fjernet fra den uklare opløsning ved koncentrering i vakuum, resulterende i udfældning af den ønskede forbindelse som en olie. n-Hexan blev fjernet ved dekante-30 ring efterfulgt af successiv tilsætning af 200 ml diethylether og 600 ml n-hexan. Efter fjernelse af diethylether i vakuum blev det nu halvfaste produkt skilt fra n-hexan ved dekantering. Det faste stof blev rystet med n-hexan efterfulgt af dekantering af n-hexan og tørring ^ i vakuum til konstant vægt. Udbytte 19,6 g (ca. 45%) af et, ifølge tyndtlagschromatografi og PMR-spektrum, næsten rent produkt.
PMR (CDC13, 60 Mc, δ-værdier i ppm, TMS): 1,22 (s, 9H), 18
DK 165974 B
1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), ca. 2,4 (br, ca. 2H), 4,48 (s, IH), ca. 4,68 til 4,90 (AB-q med let br linier, J = 4,5 Hz, 2H) og 5,65 til 6,00 (AB-q, J = 5,5 Hz, 2H).
5 Triethylaminsaltet af Tidgangsforbindelsen kan fremstillet i højt udbytte som følgers 39,8 6{3-amino-penicillansyre-l,l-dioxid indeholdende ca. 6 vægt% (ækvivalent med ca. 0,75 mol%) vand blev under omrøring suspenderet i 700 ml dichlormethan 10 efterfulgt af dråbevis indføring af 29,7 ml triethyl-. amin. Efter næsten fuldstændig opløsning blev der ved filtrering fjernet en lille mængde uopløseligt materiale.
Til filtratet sattes 700 ml ethylacetat efterfulgt af koncentrering i vakuum til lille rumfang. Efter tilsæt-15 ning af 500 ml ethylacetat gentoges koncentrering i vakuum. Under afkøling med is tilsattes en lille mængde diethylether under omrøring eller skrabning til den næsten olieagtige remanens. Den resulterende krystallinske masse blev overført til et glasfilter, suget * 1 20 tør, vasket en gang med en lille mængde diethylether og tørret i vakuum. Udbytte 50 g eller mere af et rent let hygroskopisk produkt (der må opbevares i refrigerator) . Dette salt er letopløseligt i vand og i mange sædvanligt anvendte organiske opløsningsmidler.
25 (b) Fremstilling af en blanding af pivaloyloxymethyl-eSterne af 6,6-dibrom- og 6a-brom-penicillansyre-l,l-dioxid.
10,00 g (31,25 mmol) pyridinhydrobromidperbro-30 mid (SgHj-N.HBr^) blev under en nitrogenatmosfære og under afkøling i et isbad sat til en opløsning af 9,05 g (25 mmol) af den under (a) fremstillede ester i 62,5 ml acetonitril. Ved en temperatur på højst 8°C tilsattes dråbevis 3,75 ml pentylnitrit. Efter ca. 1 times forløb, 35 da udviklingen af gas var fuldstændig standset, og temperaturen var faldet til ca. 3°C, indførtes langsomt 3 ml pyridin (37 mmol). Reaktionsbeholderens indhold blev ved hjælp af 50 ml kold ethylacetat overført til 19
DK 165974B
en inddampningsbeholder, efterfulgt af indføring, under omrystning, af en kold opløsning af 2,5 g natriummeta-bisulfit i 25 ml vand. Organisk opløsningsmiddel blev fjernet hurtigt ved inddampning i vakuum i kulden. Op-5 løsningen i vand blev ekstraheret med 300 ml diethyl-ether, hvorpå den organiske fase blev vasket 3 gange med 25 ml rumfang isvand. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningen i diethylether inddampet til en rød olie. Produktet blev opløst i et lille rumfang 10 dichlormethan og derefter underkastet chromatografi gennem en kort siliciumdioxidsøjle..Efter eluering med dichlormethan blev ifølge TLC rene og næsten rene fraktioner forenet og inddampet i vakuum. Den olieagtige kun lidt farvede remanens blev opløst i 100 ml diethyl-15 ether, efterfulgt af tilsætning af 200 ml n-hexan og koncentrering i vakuum til et rumfang på ca. 80 ml, hvilket resulterede i udfældning af et halvfast produkt. n-Hexan blev fjernet ved dekantering efterfulgt af tri-turering med et lille rumfang n-hexan og dekantering 20 (2 gange). Efter vidtgående tørring i vakuum var udbyttet 6,61 g. Ifølge PMR spektret havde produktet en renhed på 90-95%. Det var en omtrentlig 2:1 blanding af 6,6-dibromid og 6a-bromid, således at udbyttet var tilnærmelsesvis 55%.
25 pmr (CDClj, 60 Mc, δ-værdier i ppm, TMS): 1,22 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,43 (s, 1/3H), 4,52 (s, 2/3H), 4,69 (d, J = 1,5 Hz, 1/3H), 5,02 (s, 2/3H), 5,16 (d, J = 1,5 Hz, 1/3H), 5,68 til 6,01 (AB-q, J = 5,3 Hz, 2H).
30
Eksempel 5
Fremstilling af pivaloyloxymethyl-6-diazo-penicillanat- 1.1- dioxid og af pivaloyloxymethyl-6<x-brom-penicillanat- 1.1- dioxid.
(a) Fremstilling af råt pivaloyloxymethyl-6-diazo-peni-cillanat-1,1-dioxid.
1,45 g (4 mmol) pivaloyloxymethyl-68-amino-pe- 35
DK 165974 B
20 nicilianat-1,1-dioxid, fremstillet ifølge den i eksempel 18 (a) givne beskrivelse, blev opløst i 15 ml tør acetonitril. Under en nitrogenatmosfære og under omrøring ved 10°C blev 150 ml (1,67 mmol) vandfri 5 oxalsyre og 0,75 ml (5,5 mmol) pentylnitrit indført efter hinanden. Blandingen blev omrørt ved 10°C i 1 time, efterfulgt af hurtig fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum og opløsning af remanensen i ca. 25 ml dichlor-methan. Det fremgik af TLC (siliciumdioxid, diethyl-10 ether - n-hexan), at der var opnået en praktisk talt kvantitativ omdannelse. Denne opløsning blev opbevaret natten over ved-15°C. Et bundfald (en lille mængde oxalsyre) blev fjernet ved filtrering gennem glas. Filtratet blev afkølet til under -10°C og derpå vasket to 15 gange med 8 ml rumfang natriumchloridholdigt vand på -10 til -15°C. Medens den stadig var kold, blev opløsningen opbevaret over vandfrit magnesiumsulfat med lejlighedsvis rystning ved -15°C i 1 time. Saltet blev fjernet ved filtrering og vasket med små rumfang koldt 20 dichlormethan. Det forenede filtrat blev inddampet i vakuum til en halvfast delvis krystallinsk remanens. Remanensen blev tritureret med kold n-hexan og derefter opbevaret i 2 timer ved -15°C. Det nu fuldstændigt faste og for størstedelen krystallinske produkt blev 25 samlet ved filtrering, vasket med en kold 1:1 blanding af n-hexan og carbontetrachlorid og derpå tørret vidtgående i vakuum. Udbytte 1,2 g af et ca. 80% rent produkt.
IR (KBr-skive, værdier i cm"1): blandt andre absorp-30 tioner 2980 (m) , 2135 (m), 1775 (s), 1755 (vs), 1330 (s), 1120 (s).
PMR (CDClg, 60 Mc, δ-værdier i ppm, TMS): 1,23 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 5,65 til 5,98 (AB-q, J ca. 6,0 cps, 2H), 4,24 (s, lH) og 5,47 Ts, IH).
(b) Fremstilling af pivaloyloxymethyl-6a-brom-penicilla-nat-1,1-dioxid.
Ved 0-5°C blev 1,28 g (4 mmol) pyridinhydro- 35
DK 165974B
21 bromidperbromid i løbet af 10 minutter tilsat i portioner til en omrørt opløsning af 1,1 g af det under (a) ovenfor fremstillede rå diazoderivat i 10 ml tør acetonitril. Isbadet blev fjernet, og man lod opløsnin-5 gen nå stuetemperatur (ca. 20°C), efterfulgt af 10 minutters yderligere omrøring. TLC (siliciumdioxid, 2:1 blanding af diethylether og n-hexan) viste fuldstændig omdannelse af diazoderivat et. 0,4 ml pyridin og en opløsning af 0,4 g natriummetabisulfit i 4 ml vand 10 blev tilsat efter hinanden ufider afkøling. Acetonitril blev fjernet ved koncentrering i vakuum, hvorpå den tilbageværende blanding blev ekstraheret 3 gange med ca. 12 ml rumfang diethylether. Den forenede ekstrakt blev vasket med en mættet vandig natriumchloridopløs-15 ning, derpå med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i et lille rumfang dichlormethan, og opløsningen blev underkastet chromatografi gennem en kort søjle af siliciumdioxid med dichlormethan som eluerings-20 middel. Udbytte 0,9 g af næsten rent pivaloyloxymethyl- · 6a-brom-penicillanat-l,l-dioxid. Der kunne ikke konstateres tilstedeværelse af 6,6-dibromid i PMR-spekret.
Eksempel 6 25 Fremstilling af pivaloylcxymethyl-6,6-dibrom-penicilla-nat-1,1-dioxid.
Diazoteringen blev udført som beskrevet i eksempel 19, idet man gik ud fra 2,9 g (8 mmol) piva-loyloxymethyl-6fi-amino-penicillanat-l, 1-dioxid og an-30 vendte 360 mg (4 mmol) oxalsyre, 1,5 ml (11 mmol) pentyl-nitrit og 15 ml acetonitril. Efter fuldstændig omdannelse af udgangsmaterialet tilsattes 3,84 g (12 mmol) pyri-diniumhydrobromidperbromid som beskrevet i eksempel 19.
Efter fuldstændig omdannelse tilsattes successivt 1 ml pyridin og en opløsning af 1 g natriummetabisulfit. Acetonitril blev fjernet i vakuum, og den tilbageværende blanding blev ekstraheret 3 gange med 30 ml rumfang diethylether, osv. Det rå produkt blev underkastet
Claims (7)
- 5 Det tilsvarende 6a-monobromid var ifølge PMR-spektret ikke tilstede. 1. 6-diazo-penicillansyre-1,1-dioxidderivater, 10kendetegnet ved, at de har den almene formel: 0 0 *v : /ch2x x C-C C Z
- 15. I L'CH3 c-N-CH /
- 0 CO-OR hvor X betegner hydrogen eller et halogenatom 2q eller en acetoxygruppe, og R betegner hydrogen, et metal, fortrinsvis kalium, eller en estergruppe.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner hydrogen, og -når R betegner hydrogen- metalsalte deraf. 25 3· Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at X betegner hydrogen, og R betegner 3-phthalidyl eller en alkylcarbonyloxymethylengruppe, der eventuelt er substitueret i methylengruppen med én eller to methylgrupper, og hvori alkylgruppen indeholder 2Q fra 1 til 5 carbonatomer, fortrinsvis pivaloyloxymethyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner hydrogen, og R betegner hydrogen, 3-phthalidyl eller pivaloyloxymethyl, og - når R betegner hydrogen - metalsalte deraf.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R betegner natrium eller kalium.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at det er pivaloyloxymethyl-6-diazo-penicil-lanat-1,1-dioxid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8211301 | 1982-04-19 | ||
GB8211301 | 1982-04-19 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK181691A DK181691A (da) | 1991-11-04 |
DK181691D0 DK181691D0 (da) | 1991-11-04 |
DK165974B true DK165974B (da) | 1993-02-22 |
DK165974C DK165974C (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=10529780
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK169183A DK165295C (da) | 1982-04-19 | 1983-04-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-alfa-brom- og/eller 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxider |
DK169083A DK161891C (da) | 1982-04-19 | 1983-04-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid og derivater deraf |
DK181691A DK165974C (da) | 1982-04-19 | 1991-11-04 | 6-diazo-penicillansyre-1, 1-dioxidderivater |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK169183A DK165295C (da) | 1982-04-19 | 1983-04-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-alfa-brom- og/eller 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxider |
DK169083A DK161891C (da) | 1982-04-19 | 1983-04-18 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid og derivater deraf |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4619786A (da) |
EP (2) | EP0092286B1 (da) |
JP (3) | JPS58201788A (da) |
KR (2) | KR870000310B1 (da) |
AT (2) | ATE26982T1 (da) |
CA (2) | CA1218055A (da) |
DE (2) | DE3370799D1 (da) |
DK (3) | DK165295C (da) |
ES (3) | ES8500621A1 (da) |
FI (2) | FI80038C (da) |
GR (2) | GR79249B (da) |
IE (2) | IE54522B1 (da) |
NO (2) | NO159657C (da) |
PT (2) | PT76527B (da) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
US4760058A (en) * | 1984-08-29 | 1988-07-26 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Penam derivatives |
JPH07103129B2 (ja) * | 1986-04-10 | 1995-11-08 | レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・エイ/エス(レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ) | ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法 |
JPS62249988A (ja) * | 1986-04-22 | 1987-10-30 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 2β−ハロゲノメチル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸誘導体の製造法 |
AR247212A1 (es) * | 1991-09-13 | 1994-11-30 | Bago Sa Labor | Procedimiento de preparacion de acido 1,1-dioxo penicilanico, sus sales y esteres. |
ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
FR2706896B1 (da) * | 1993-06-23 | 1996-04-12 | Caillot Jean Luc | |
DE69923535T2 (de) * | 1999-03-03 | 2006-01-05 | Astur Pharma S.A., Boadilla Del Monte | Verfahren zur Herstellung von Dioxopenicillansäurederivaten |
CN101768035B (zh) * | 2009-01-05 | 2013-11-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备以及回收芳香甲基联苯化合物的方法 |
CN104910184B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-03-29 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种6,6‑二溴青霉烷酸的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4164497A (en) * | 1972-10-20 | 1979-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Substituted penam derivatives |
IN149747B (da) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
DK155942C (da) * | 1977-12-23 | 1989-10-23 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf. |
SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
US4360463A (en) * | 1981-09-02 | 1982-11-23 | Pfizer Inc. | Pure 6,6-diiodopenicillanic acid and process for its preparation |
-
1983
- 1983-04-08 PT PT76527A patent/PT76527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 PT PT76526A patent/PT76526B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-13 ES ES521425A patent/ES8500621A1/es not_active Expired
- 1983-04-13 ES ES521426A patent/ES521426A0/es active Granted
- 1983-04-15 AT AT83200541T patent/ATE26982T1/de active
- 1983-04-15 AT AT83200542T patent/ATE26447T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 DE DE8383200542T patent/DE3370799D1/de not_active Expired
- 1983-04-15 EP EP83200542A patent/EP0092286B1/en not_active Expired
- 1983-04-15 DE DE8383200541T patent/DE3371338D1/de not_active Expired
- 1983-04-15 EP EP83200541A patent/EP0093465B1/en not_active Expired
- 1983-04-18 GR GR71112A patent/GR79249B/el unknown
- 1983-04-18 FI FI831300A patent/FI80038C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 DK DK169183A patent/DK165295C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 GR GR71113A patent/GR77456B/el unknown
- 1983-04-18 IE IE869/83A patent/IE54522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 KR KR1019830001623A patent/KR870000310B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 FI FI831301A patent/FI78298C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 CA CA000426045A patent/CA1218055A/en not_active Expired
- 1983-04-18 IE IE868/83A patent/IE54536B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 NO NO831359A patent/NO159657C/no unknown
- 1983-04-18 NO NO831358A patent/NO161565C/no unknown
- 1983-04-18 KR KR1019830001624A patent/KR870000311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 CA CA000426046A patent/CA1216842A/en not_active Expired
- 1983-04-18 DK DK169083A patent/DK161891C/da active IP Right Grant
- 1983-04-19 US US06/486,981 patent/US4619786A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-19 US US06/486,403 patent/US4528135A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-19 JP JP58069076A patent/JPS58201788A/ja active Granted
- 1983-04-19 JP JP58069075A patent/JPS58201787A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 ES ES533883A patent/ES533883A0/es active Granted
-
1987
- 1987-05-29 JP JP62134809A patent/JPS6354376A/ja active Granted
-
1991
- 1991-11-04 DK DK181691A patent/DK165974C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK165974B (da) | 6-diazo-penicillansyre-1, 1-dioxidderivater | |
CS215142B2 (en) | Method of making the solid solvates of the syn-+l2-+l-amino-4-thiazolyl+p-2-methoxyimino+p acetymido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carboxyl acid with cycling ethers | |
JPH0362711B2 (da) | ||
SU467521A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или пенициллина | |
WO2007122628A1 (en) | Improved process for preparation of highly pure cefotetan disodium | |
US4368334A (en) | p-Hydroxymandelic acid | |
FR2627493A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'isoquinoleine | |
SU999977A3 (ru) | Способ получени 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона | |
JPS6047277B2 (ja) | セフアロスポラン酸誘導体の製法 | |
FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
US3862182A (en) | Process to prepare novel antibiotic intermediates | |
NO148376B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser | |
EP4153599B1 (en) | Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate | |
IL26135A (en) | Esters of 7-aminocephalosporanic acid and their preparation | |
NO140135B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette | |
JPS585199B2 (ja) | 置換ペニシリン類の製造方法 | |
US5266693A (en) | 6-diazo-penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives | |
RU2174117C2 (ru) | Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана | |
JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
DK168867B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioxid | |
NO873126L (no) | Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. | |
NO760577L (da) | ||
JPS6267088A (ja) | セファロスポリンの製造方法 | |
JPS643197B2 (da) | ||
Butkus et al. | Cleavage of enantiomers of methano-1H-cyclooct [b] indol-9-ol and their absolute configuration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |