JPS6354376A - ６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔Ｘ〕で表わされる６−ジアゾ−ペニシ
ラン酸１．１−ジオキシド及びその塩に関するものであ
る。

（式中、Ｒは水素、アルカリ金属又はエステル基であり
、Ｘは水素、塩素又はアセトキシ基である。）本発明の
６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド及びその
塩は、６−α−ブロモ−および（または）６．６−ジブ
ロモ−ペニシラン酸１゜１−ジオキシド並びにそれらの
塩およびエステル（１）、（ＩＩ）式の製造の中間体と
して使用される。

’ＣＯＯ１１ および（または） （式中Ｘは水素、塩素またはアセトキシ基である。）こ
れらの最終物質は、これらが脱臭素してβ−ラクタマー
ゼ抑制剤として有用なペニシランＭ　１　。

１−ジオキシドおよびそれらの誘導体を生ずることがで
きるので有用である。本発明の物質をβ−ラクタマーゼ
抑制剤に転化する脱臭素段階は本出願と同日付で提出す
る特許出願、名称［ペニシラン酸１，１−ジオキシドお
よびそれらの２Ｍ　”Ｊｒ体の製法」に開示され、その
内容は本明細書に包含されるとみなすべきである。

本発明によれば、化合物Ｉおよび■は一般式：（式中Ｘ
は前記の如くである） の６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド誘
導体およびそれらの塩またはエステルをジアゾ化し、続
いてジアゾ化した化合物を臭素化することにより得られ
る。式１および（または）Ｈの塩またはエステルを得る
ことが望まれれば、出発物質が弐■の塩またはエステル
であるか、あるいは酸Ｉおよび■を本発明によって製造
した後塩またはエステルに転化される。本発明による方
法のジアゾ化および臭素化の段階の反応条件の詳細は以
下に議論される。

弐： の６−α−プロモーペニシラン酸を、式：の６−β−ア
ミノ−ペニシラン酸（以下、略して６−ＡＰＡとして示
す）を硫酸および大過剰のプロミドアニオン供与体、例
えば臭化ナトリウム、の存在下にアルカリ金属亜硝酸塩
、例えば亜硝酸ナトリウム、でジアゾ化することにより
製造することはオランダ特許出願第８００１２８５号（
イギリス出願第２０４５７５５　Ａ号に対応する）明細
書から知られている。

シグナレラ（Ｃ４ｇｎａｒｅｌｌａ）　　（ジャーナル
　オブオーガ−１−７り　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、、２７゜２６６８　　（１９６２）、）
）らのジアゾ化−臭素化法はまた御名業者により予期さ
れたように一式二の化合物、６．６−ジブロモ−ペニシ
ラン酸を比較的少盟主ずること、クレイトン（Ｊ、　Ｐ
、　Ｃ１ａｙｔｏｎ）、（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　（Ｃ）、２１２３　（１９６９）　）が行なった確認
試験により発表された事実、は認められることである。

シグナレラ法の適用はまた、発明者らの試験によれば、
式： のそれぞれの６−ヒトロキシーペニシラン酸および６−
ブロモ−６−ヒトロキシーペニシラン酸の可能な２異性
体の一つを生じ、シグナレラのジアゾ化−臭素化手順を
改良する試みにおいてそれらの化合物の発生、並びに多
量の劣化生成物を最小化することが困難であった。反応
を水不混和性溶剤、好ましくはジクロロメタン、の存在
下に行ない、次いでジクロロエタンで抽出するなどによ
り有用な反応生成物、すなわち、弐■のモノプロミドの
すべておよび弐■のジブロミドの大部分をほとんど選択
的に分離することが可能である。しかし、シグナレラ法
は小研究室規模で多少適用できるけれども、下記理由の
ため工業規模の製造に適しない。第１に、６−ＡＰＡの
低い溶解度のために反応は相当高い希釈度で実施しなけ
ればならない。第２に、その転化は、多量の熱を生じ、
単に約０．５モルの６−ＡＰＡの規模でさえ氷−塩混合
物による冷却が温度を制御下に保ち同時に多量の水の存
在下に低いｐＨで弐■および■の化合物の早い転化およ
び安定性を保証することがほとんど十分でない。第３に
、既に記載した約０．５のｐＨにおける有用生成物の不
安定性が、工業規模の製造に関連する特徴である長い反
応時間および抽出手順並びに攪拌時間を妨げる。この効
果は０．１〜１モル規模の転化を進める研究室規模で既
に著しかった。

オランダ特許出願第８００１２８５号もまた６−ＡＰＡ
のための他のジアゾ化−臭素化手順の変形を記載し、そ
れはクレイトン（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　（Ｃ）、　　２１
２３（１９６９）二以下クレイトン法と称する）により
公表され、臭化ナトリウムの代りに臭素を用いる。

主に式■のジブロミドを生ずるもとのクレイトン法は実
際にシグナレラ法に比較して多量の有用生成物を与える
ことができる。この方法はまた非常に実質量の熱の生成
に関連し、また６−アミツーペ；、シラン酸の非常に酸
性の溶液に臭素および亜硝酸塩の不適当な同時添加を包
含する。

オランダ特許出願第８００１２８５号に用いたクレイト
ン法の変形は、臭素、亜硝酸ナトリウム、硫酸、ジクロ
ロメタンおよび水の混合物に対し６−アミノ−ペニシラ
ン酸をゆっくり一部ずつ添加することを包含する。しか
しこの変形の大規模な適用は転化中に発生する相当量の
熱および６−アミノ−ペニシラン酸を非常に正確に添加
することが必要な点からみて疑問である。本発明の方法
により製造される化合物は式： （式中Ｘは前記の如くである） ｔｌＴするペニシラン酸１，１−ジオキシド化合物並び
にそれらの（Ｘ　＝　ＨであればＰＡＳと命名した化合
物）の塩およびエステルを製造する有用な中間体である
。これらの化合物は、例えば種々の種類の細菌中に存在
する種々の型のβ−ラクタマーゼの有用な抑制剤として
、有用な薬理的性質を有する。

Ｘ　＝　Ｈである弐■の化合物、並びにそれらの塩およ
びエステルはヨーロッパ特許出願第７８３００８６０．
０（公開第０００２９２７号）から既に知られている。

この出願に示される製法は、アミン基およびカルボニル
基の二重の保護を含む６−ＡＰＡの常法による酸化に制
限される。カルボキシ基の保護はおそらく真に必要では
ないけれども、アミノ基の保護は酸化反応の遂行前に導
入しなければならない。

これは２つの余分な別個の段階、すなわち保護と脱保護
、を意味する。６−β−アミノ−ペニシラン酸１．ｌ−
ジオキシドおよびそのエステルはこの経路によって製造
すると、経済的大規模法をついには誘導できる式■の化
合物の総合的な合成の所望の発展に魅力的な出発原料と
考えることはほとんどできない。幸いにも一連の特許出
願、例えばヨーロッパ特許出願第８０２０１１９２．４
号（公開第００３０７７１　号）において、ベンジルペ
ニシリンのような大規模醗酵により入手可能なペニシリ
ン類の１．１−ジオキシドから出発し、例えば連続的に
インサイツにカルボキシル基の保護シリル化、五塩化リ
ンによるイミドクロリドの形成およびΦ先約なイソブタ
ノールによるイミドクロリドのイミノエーテルへの転化
、その後所望の出発物質を与える加水分解によるベンジ
ルペニシリン１，１−ジオキシドのワンポット転化を包
含する通例の方法により６−β−アミノ−ペニシラン酸
１，１−ジオキシドおよびそれから製造されるそのエス
テルを製造する簡単な方法が記載されている。

Ｘがハロゲン原子を表わす一般式■の化合物はオランダ
特許第８１００２０９号明細書から知られる。

Ｘ＝Ｈの弐■の化合物（以下ときに略して「アミノ−Ｐ
ＡＳＪ　ｉして示す）は、ベンジルペニシリンからその
ような２段階方法で製造されると、原則として第１段階
においてベンジルペニシリン１．１−ジオキシドを簡単
なそして過マンガン酸塩による簡単な酸化により７０〜
９０％の収率で大規模に得ることができるので、経済的
に魅力のある出発物質の資格を有する。

経済的におそらく魅力的な出発点が示された例えば化合
物アミノ−ＰＡＳ　（またはＸがＨでなくて置換基であ
る誘導体）およびそのエステルを利用する可能性は、従
ってこれらの出発物質を式■および（または）■の化合
物に魅力的な収率で転換できるか否かに依存した。この
点に関し、６−β−７ミノーベニシラン酸１，１−ジオ
キシドのジアゾ化−臭素化に対する適当な条件の開発が
もちろん必要であった。

クレイトン法による臭素の存在下のアミノ−ＰＡＳのジ
アゾ化により、非常に少量の主に弐■（Ｘ　＝　Ｈ）の
ジブロミドが形成されることが見出された。水のア七ト
二トリルによる漸進的置換が、主にジブロミドの形成の
僅かな増加を生じたが、しかし、収率は悲観的に低いま
まであった。臭素およびプロミド７ニオンの存在下に行
なった低いｐＨにおけるジアゾ化はときどきを用生成物
の最大４０〜４５％の評価実収率を生じた。そのような
収率はしかし、系統的に達成されず、また得られた生成
物は通常相当不純であった。

多くの研究、試験の結果、一般式ｍ＝ （式中Ｘは前記の如くである。） の６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシトｉ
Ｍ　’Ｊ＝体、並びにそれらの塩およびエステルを、−
２０℃ないし３０℃、好ましくは一１０℃ないし１５℃
の温度で水と一部または完全に水混和性の有機溶剤媒質
との混合物の、存在する水の量が１−２０容量％てあり
、臭化水素および臭素を少くとも等モル量含有する溶液
または）懸濁液中で１〜５当量の強無機または有機酸の
存在下に、少くとも当モル量のニトロソ化剤によりジア
ゾ化し、次いでジアゾした化合物を臭素化する方法が見
出された。場合によりジオキシド出発物質の１０％から
少くとも等モル量まで変動する量でジアゾ化した化合物
の臭素化を促進する助剤を用いることができる。

場合により反応混合物に添加できる助剤としては一般に
第三級アミン、ピリジン−Ｎ−オキシド類、スルホン酸
およびスルホキシド類、並びに−般にアミド、ウレイド
およびイミド、それらのすべてがアシルフラグメントに
隣接して窒素−水素フラグメントを有する、１，１，３
．３−テトラアルキル−グアニジンのようなイミン（Ｃ
＝Ｎ−Ｈ）型構造単位を有する種々の型の化合物、並び
にマロン酸の種々の非ヒドロキシルＢｆ’ｈ’Ａ体のよ
うな種々の型の有機化合物を使用できる。しかし本発明
の記載において特に挙げなかった他の適当な添加物もま
た使用できることが認められるであろう。

本発明のこの部分のジアゾ化手順において適宜使用でき
る助剤は６種類の有機化合物に属する。

それらは一般に第三級アミン、ピリジン−Ｎ−オキシド
類、スルホン酸およびスルホキシド類、並びに連鎖また
は環中に少くとも１個の窒素−水素結合（Ｎ−Ｈ）をも
つアシルアミノ基を有する化合物およびＣ＝Ｎ−Ｈフラ
グメントを有する化合物である。６種の助剤内に個々の
構造に関して大した制約はな（、主な制約は用いる条件
下に臭素化に対し実質上不活性でなければならないこと
である。従って、はとんどのエナミンおよび一般に臭素
様に対し高度に反応性のエチレンまたはアルキル単位を
有する化合物は考慮外に置かれる。同様に、芳香族核中
に非常に容易に臭素化されるＮ。

Ｎ−ジアルキル−芳香族アミンは一般に適用できない。

この点に関して鋭敏な、原則的に単離できるニトロソ誘
導体に導かれる助剤の可能なニトロソ化に関する他の想
像できる制約は、６−β−アミノ−ペニシラン酸ｌ、１
−ジオキシドのアミノ基がニトロソ化に対してより一層
反応性であるので、化学的な意味でほとんどない。

本発明の記載において、式■の化合物を含有する混合物
にニトロソ化剤を加えることが好ましいけれども、代り
にニトロソ化剤を含有する混合物に式■の化合物を一部
ずつ添加することが概して一般に同様に良好に可能であ
ることが認められよう。この後者の逆転手順は根源とし
て活ノコ問題、すなわちある助剤が、弐■の化合物に対
しニトロソ化剤として都合よく作用できまたは作用でき
ないＮ−ニトロソアミドまたはイミドのようなニトロソ
誘導体に永久的にまたは一時的に転換する可能性に対す
る不必要に高い危険、を有し一般に好ましくない。

本発明の方法の、強酸性溶液中の６−β−アミノ−ペニ
シラン酸１．１−ジオキシドの弐ＩおよびＨの化合物へ
の転化に供した反応条件は次のように記載できる。

氷水で連続的に冷却している間に式■の化合物をかきま
ぜなから適当な有機溶剤媒質、水１−２０容量％、好ま
しくは３−１５容■％、および１−５酸当量の強無機ま
たは有機酸、好ましくはｐ−トリルスルホン酸のよウナ
アＩＪ−ルスルホン酸、硫酸または臭化水素酸からなる
混合物に加える。臭化水素酸および硫酸は、もちろん水
中の溶液として加えるのが好ましいが、しかし、そのよ
うな溶液中に存在する水並びに出発物質中および商業的
に入手されるアリールスルホン酸（それらは通常水和物
として販売される）中に存在する一層少量の水が評価さ
れる。このように調製した溶液中の弐■の化合物の濃度
は少くとも５％であり、適当に選んだ条件により約１０
％に増加することができる。次いで少くとも等モル（ア
ミノ−ＰＡＳの使用量に対する）量の臭化水素、場合に
より助剤および少くとも等モル量の臭素を加える。これ
らの薬剤は別々に、あるいは（可能であれば）それらの
間の１：１：ＮＵ体として（例えばピリジンヒドロプロ
ミドペルプロミド）、あるいは臭化水素および助剤と臭
素との錯体として、または臭素および助剤と臭化水素の
塩として加えることができる。別々のまたは一部分離し
たＷ人では臭素または臭素と助剤の錯体を最後に加える
ことが好ましい。臭化水素酸を出発物質の溶解に、およ
び次に導入するニトロソ化剤から二Ｉ・ロソ種を発生さ
せるために用いるとき、並びに助剤を臭化水素との錯体
として加えないとき、全計算量の臭化水素を前車なため
に出発物質の溶液の調装に一つの部分で加えることがで
きる。完全なまたはほとんど完全な溶液が達成されると
すぐ、少くとも等モル量のニトロソ化剤を選んだ温度ま
たは温度範囲で加える。温度は一１５℃ないし＋２５℃
、好ましくは一５℃ないし＋１０℃、より好ましくはＯ
ｏＣないし＋０℃の間で変えることができる。二ｌ・ロ
ソ化剤は商業的に入手できる安価なアルカリ金属亜硝酸
塩、例えば亜硝酸ナトリウムであることができ徐々にま
たは多数のはｙ環部分で加えることができる。概して好
ましくないが、例えば水中の亜硝酸ナトリウムの飽和溶
液を、この溶液中の水の量を収支決算して滴加すること
ができる。ニトロソ化剤はまた商業的に入手できる、好
ましく安価な亜硝酸シクロアルキルまたは亜硝酸エチル
、亜硝酸１−ペンチル、亜硝酸２−ペンチルなどのよう
な亜硝酸アルキルであることができ、それは滴加される
。ニトロソ化剤の添加速度を調整して選んだ温度範囲を
保持させるが、しかし包含時間は一般に容易に１０−３
０分に制限される。転化はさらに約１０−４５分間はソ
゛同じ時間でかきまぜることにより完了する。最終の反
応混合物は、行なった反応の選んだ個々の条件により、
および選んで条件の選択を導いた目的により種々の方法
で処理することができる。

適当な有機溶剤媒質とは単一の有機溶剤または少くとも
２種の有機溶剤の混合物を意味し、それは用いた条件で
実質程度に反応を妨害せず、また約１０容量％までまた
はより多くの水を伴なうことができる。ケトンはジアゾ
化した種と相互に反応するので、および種々のアルコー
ルはｊｎ−の溶剤として適当ではない。従って好ましい
単一の溶剤はなかでも酢酸エチル、酢酸メチル、ニトロ
メタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジ
メトキシ−エタンおよびアセトニトリルであり、それら
はすべて比較的低い沸点を有し、反応の終りに何らかの
方法で容易に除去される特徴がある。一般に好ましい溶
剤はアセトニトリルで、これに近い他の最良のものは１
，２−ジメトキシ−エタンである。反応の精密な条件に
より、上記の１種またはより多（の他の溶剤がときどき
適切な選択を与えることができるが、しかしアセトニト
リルおよび接近して続く１，２−ジメトキシ−エタンは
ほとんど常に他のどの溶剤と同程度に適合する。１．２
−ジメトキシ−エタンおよび特にアセトニトリルは最終
反応生成物を真空で濃縮することにより除去され、かな
りの程度に容易かつ速やかに回収できるけれども、これ
らの特に良好な溶剤は、若干の国において健康および環
境の規制がますまず厳しくなるので好ましくなるかもし
れない。従って、これらの良好な溶剤を、ジクロロメタ
ンおよび特に酢酸エチルのような単離手順の間に層の分
離によって容易に回収される通常の、さほど異議の余地
のない溶剤の少くとも８０容歴％と、水および塩の溶解
性を増すが、一方容易に回収できない双極非プロトン性
溶剤の多くて２０容量％との組合せによって一般に代替
できるかを研究した。この性質の良好な溶剤は１，１，
３゜３−テトラメチル尿素であるが、しかし特にジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン１゜１−ジオ
キシド（スルホラン）およびカルボキシル基が低級アル
キル基によりエステル化されたまたはシアノ基により置
換された構造的にマロン酸から誘導された種類の非ヒド
ロキシル溶剤、例えばジシアノメタン、シアノ酢酸エチ
ル、マロン酸ジエチルであり、それら３溶剤型はさらに
それら自体が助剤として作用する。ジメチルアセトアミ
ドおよびＮ−メチル−ピロリジン−２−オンのような最
も普通の完全にＮ−アルキル化したアミド型の溶剤は余
り適当ではないと思われた。

ジアゾ化−臭素化混合物中の水の相対量は通常１−２０
　（好ましくは３−１５）容量％である。

水の最適相対量は、場合毎に変り、有機溶剤媒質の性質
、用いた強酸の性質、ニトロソ化剤の性質および多分利
用される助剤の性質のような多くの選んだ反応条件に依
存するので、これをより精密に示すことはできない。

他の強酸、すなわち強い有機酸は、ときどきアミノ−Ｐ
ＡＳまたはその誘導体の溶解に、および十分な酸性溶液
を与えるために利用できるけれども、一般に最も適当な
酸はアリールスルホン酸、硫酸および臭化水素酸、殊に
最後に挙げた酸である。この点に関してはリン酸は良好
に利用できないことに注意すべきである。１−５酸当量
の量は前に記載したが、しかし、比較的良好な結果は通
常約１．５またはより多くの酸当量で得られる。

中間ジアゾニウム誘導体を含むアジゾ化−臭素化系列の
本質的な融通性から、他の点では同一の条件の下でシク
ロアルキルニドリフトおよびアルキルニドリフトを含む
反応が、例えば亜硝酸ナトリウムを用いた同一の転化よ
り約１酸当量まで多くの強酸を必要とするので、一般的
な場合に対する強酸必要量のより精密な範囲を定めるこ
とができない。

本発明の方法の他の具体化例として総合収率が、ある場
合に助剤の使用によりさらに改良されることが認められ
た。

ジアゾニウム中間体を含む条件下の６−・β−アミノ−
ペニシラン酸１，１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化の
本質的特徴の一つは、そのとき同じ総合プロセスにより
、しかし別々の方法で式■のジブロミドおよび弐■のモ
ノプロミドを臭化水素酸、臭素、弐■の出発物質の比率
の多様化および適当に選んだ助剤の適切な使用により製
造できることである。しかし、単に末法を専らＰＡＳの
製造に適用しようとしても下記実施例は厳密な意味で助
剤の確実、有効な分類を可能にしない。これは収率が単
に助剤の一致の問題でないからである。

各助剤は、それ自体最も適当な条件を必要とするので、
他の点で同一の条件で到達した２薬剤間どちらかの２０
％の実収率の絶対差、例えば７０％対５０％、が両助剤
それぞれに最も適切な条件を決定した後回−の差異勝る
ことを必らずしも示さない。それはより大きくまたはよ
り小さいかもしれないがやはりそのような大きな差異が
、第１の薬剤がその大きさでなくてより有効であること
の指標でないわけではない。本発明による工業プロセス
において、最も適当な助剤の選択は収率および薬剤の価
格のみでな（、また生態学的観点および操作の容易さに
関し、−ａに第三級アミン、ピリジン−１−オキシド、
ヒダントインまたはスクシンイミドのように有機溶剤抽
出物の洗浄により抽出または容易に除去されず、あるい
は例えばカブラクタムのように中性ｐＨにおける抽出に
より完全に回収される助剤が有利である。

本発明の経済的利用性を考慮して本発明の方法に適宜用
いられる助剤は、例えばアセトニトリル中で、約５０％
過剰に用いる臭素とともに式Ｉおよび（または）■の化
合物を少くとも６５％の評価実転化収率で生ずるもので
ある。本発明内である特定の状態で用いることができる
助剤は：（ａ）　　窒素原子に、６個を超えない炭素原
子を含有する直鎖および枝分れ鎖のアルキル基ならびに
飽和５−７員シクロアルキル基から選ばれる３個の基が
結合した第３級（シクロ）脂肪族アミン； （ｂ）　　第三級飽和５−７員複素環式アミン、その環
窒素原子はさらに前記の如き（シクロ）アルキル基に結
合し、また環は１個の酸素原子またはさらに１個の、前
記の如き（シクロ）アルキル基を持つ窒素原子を一員と
することができる、例えばＮ−エチル−ピロリジン、Ｎ
−エチル−ピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリンまたは
Ｎ。

Ｎ−ジメチル−ピペラジン； （Ｃ）　　ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリミ
ジン、ピラジン、Ｎ−（シクロ）アルキル−イミダゾー
ル、Ｎ−ビニル−イミダソールを含む第三級の完全に不
飽和の複素環式アミン、（シクロ）アルキル基は前記の
如くである；（ｄ＋　　ピリジン−１−オキシド類：（
ｅ）アルキル、シクロアルキル、アリールメチル・了り
−ルエチル、アリールから選ばれた、場合により置換さ
れた２個の基、あるいはトリメチレン、テトラメチレン
またはペンタメチレン単位が硫黄原子に結合したスルホ
ンおよびスルホキシド、了り−ルはフェニル、ビフェニ
ル、１−または２−ナフチルおよびピリジルで、また（
シクロ）アルキル基は前記の如くであり、例えばジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、ジメチルスルホンまたは
ジフェニルスルホキシド；（ｆ）　　アルキル、シクロ
アルキル、アリールメチル、アリールエチルおよびアリ
ール−カルボンアミド並びにそれらのＮ−モノ　（シク
ロ）アルキルおよびＮ−モノアリール誘導体、（シクロ
）アルキルおよびアリール基は前記の如くである；（ｇ
）　　カプロラクタムのような飽和、単環、５−７員ラ
クタム； （ｈ）　　アルキル、（シクロ）アルキル、アリールメ
チル、アリールエチルおよびアリール−スルホンアミド
並びにそれらのＮ−モノ　（シクロ）アルキルおよびＮ
−モノアリール３Ｍ　”５体、（シクロ）アルキルおよ
びアリール基は前記の如くである： （ｉ）　　一般式：　Ｑ−Ｇｏ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｑ
ｌのＮ−モノアシル−ウレイド、式中Ｑは（シクロ）ア
ルキル、アリールメチル、アリールエチルまたはアリー
ル基であり、アリール基および（シクロ）アルキル基は
前記の如くであり、Ｑｌは水素または前記の如きシクロ
アルキルであり、またＱとＱｌは互いに結合し、メチレ
ンまたはエチレン単位中に場合により２個のメチル基ま
たは１個のフェニル基で置換された飽和５員または６員
環を形成することができる、例えばヒダントイン、５．
５−ジメチル−ヒダントイン、５−フェニル−ヒダント
インまたはＮ−フェニルアセチル−尿素； （Ｊ）　　Ｑ”−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｑ３型ノイミト、
式中Ｑ２とＱ３は同一または異なる（シクロ）アルキル
、アリールメチル、アリールエチルまたはアリール基を
表わし、アリールおよび（シクロ）アルキルは前記の如
くであり、またＱ２とＱ３はまた互いに結合し、エチレ
ンまたはプロピレン単位中に場合により１個または２個
のメチル基あるいは１個のフェニル基により置換された
飽和５員または６員環を形成することができる、例えば
Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンカルボンアミドまたはスクシ
ンイミド： （ｋｌ　　アリール−３Ｏｚ　　ＮＨ５Ｏｚ−アリール
型のジスルホニルアミン、式中アリールは同一かまたは
異なり、前記の如くである； （１）アリール−３ｏ２−ＮＨ−Ｃｏ−Ｑ’型の複合イ
ミド、式中Ｑ４はアリールまたは（シクロ）アルキルで
あり、了り−ル基および（シクロ）アルキル基は前記の
如くである； （ｍ）　　フタルイミドおよびサッカリン；（ｎ）　　
グアニジン、およびＣ＝　Ｎ−Ｈフラグメントを有し、
４個までの低級アルキル基を持つグアニジン類、低級ア
ルキルは前記の如くであり、例えば１，１，３．３−テ
トラメチルグアニジン； （０）　　カルボキシル基が２個のシアノ基および（ま
たは）Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルーカニバモイル基お
よび（または）（低級）アルコキシカルボニル基により
置換され、場合によりメチレン基中に低級アルキル基に
より置換されたマロン酸の非ヒドロキシル誘導体；およ
び （１））　　α、ω−ジシアノアルカン、例えば１，２
−ジシアノエタンである。

ニトロソ化剤に関しては、また等モル量のニトロソ化剤
が既に所望の方向に実質的な転化を助長するけれども、
最大収率は通常約１５〜４０％過剰で達成されることが
認められた。実質上より過剰量は収率の低下を生ずるか
もしれず、またニトロソ化剤の過剰量は用いた臭素の過
剰量より太き（あるべきではない。

得られた反応混合物は、なお存在する臭素のような酸化
性薬剤を破壊するために過剰のメタビスルフィット、例
えば水中のナトリウムメタビスルフィット（ＮａｚＳｚ
Ｏｓ）の濃溶液て処理され、その後希アルカリ金属水酸
化物が意図ｐ）Ｉに達するまで添加される。いま水で希
釈された反応混合物のその後の操作は反応を行なうため
に条件の選択を導いた本来の目的に依存する。それ以上
の処理に対し一般に４つの可能性、それぞれ処理ａ、ｂ
、ｃおよびｄがある。

処理ａ 適当に指向した反応条件の選択により選択的な方法で式
■のジブロミドまたは式Ｉのモノプロミドを製造するこ
とが目的であったならば、混合物はｐＨ６−７にし、次
いで真空で低沸点有機溶剤を除去し、好ましくはジクロ
ロメタンで抽出することにより水中の溶液を精製し、次
いで所望の生成物をｐＨ２−４において例えば酢酸エチ
ルで抽出する。通常のそれ以上の操作の後６，６−ジプ
ロモーペニシラン酸１，１−ジオキシドまたは６−α−
プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシドが実質的に純
粋な形態で、ジブロミドの場合に６５％またはより大き
い収率で、モノプロミドの場合に少くとも５０％の収率
で得られる。

しかし、本発明により製造したこれらのプロミドを単に
ＰＡＳ製造の中間体として意図するときには両臭素化生
成物の粗混合物を製造する工程に制限することができる
。下記の変形に従うことができる。

処理す 最も簡単な方法は、適宜低沸点有機溶剤を除去する間、
粗生成物の水溶液のｐＨを２．５またはより高く調整す
ることである。

処理Ｃ 多少長い経路はｐＨ２，５において低沸点溶剤を真空で
除去すること、所望生成物をｐＨ２，５において酢酸エ
チルにより抽出すること、および抽出物を合わせて水中
の飽和塩化ナトリウム溶液小容量により１回洗浄するこ
と、抽出物を合わせて水と混合することを包含する。

処理ｄ 反応混合物が処理されるこの方法は、通常、処理ａにす
ぐ続いて所望の臭素化生成物の収率に及ぼす反応条件の
影響を比較するために行なった。

最後に得られた抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水無機塩上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
、次に真空で乾燥する。はり中性のｐＨにおけるジクロ
ロメタンによる精製抽出は、用いた条件が比較的良好な
収率を与えることが知られているときに省略することが
でき、用いた助剤はｐＨ２−４において、例えば酢酸エ
チルで抽出されない。

殊に混合生成物に関連して処理ｄにより式Ｉおよび式■
の化合物の合計収率の半定量的評価が得られる。純理論
的最大収率はＰＭＲスペクトル中の良く分離した吸収線
の積分から計算される。ジブロミドとモノプロミドとの
比率、並びに残留溶剤、しばしば酢酸エチルのみ、時々
残留助剤および時折水に関連する識別できる既知不純物
が評価される。従って評価実転化収率はスペクトルの綜
合結果に基いた定性的近似値である。従って最大収率と
実収率との差異は優秀、非常に良好、良好および穏当の
ような品質表示に関連する。単離生成物の秤量量と照合
化合物、すなわち３，４．５−トリメトキシフェニル酢
酸、の秤量量との混合物のＰＭＲスペクトルをとること
により、真の転化率が常に評価実収率の少くとも９０％
であることが反復認められた。概して時折の実収率の非
常に高い評価は弐■の出発物質の水分（６−７重量％）
を−様に無視することにより補償される。

ジアゾニウム中間体の生成を含む比較的穏やかで融通性
の条件に特徴がある上記の６−β−アミノ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシドをジアゾ化−臭素化により式■お
よび（または）■の化合物へ転化する方法はまた原則的
にアミノ−ＰＡＳのエステルに比較的良好に適用できる
。しかしそのような転化から単離できる式■および■の
化合物のエステル、特に式■のものは、本発明のこの第
２の方法の非常に穏やかな条件が、含まれるエステル基
の弱い性質に−Ｎ調和しているので、中間体として新規
な６−ジアシー中間体を含め、以下に記載の関連法によ
って一層便利に製造される。

本発明の前記ジアゾ化−臭素化法は、いままでのところ
特にアミノ−ＰＡＳに関連して記載された。しかし前記
一般式■に包含される他の関連化合物、特に■のエステ
ルまたは塩が用いられないものにもまた適用できる。

本発明の観点は一般式： （式中Ｘは前記の如くであり、Ｒは水素、アリカリ金属
またはエステル基である） の新規な中間体、６−ジアゾ−ペニシラン酸１゜１−ジ
オキシドＭ１体、またはＲが水素を表わすときのそれら
の塩、並びにそれらの製造を包含する。そのようなジア
ゾ化合物は、適当な貯蔵条件の下で熱的に十分安定であ
るので、単離し、その後保存でき、その後所望のときに
弐１および（または）■の化合物への臭素化のような種
々の操作を受けることである。

一般式Ｘの化合物自体およびそれらの塩、並びにその製
造および単離の方法は本発明の重要なかつ別個の特徴を
構成することが認められよう。ジアゾ化において一般式
■の化合物が６−ＡＰＡに比し意外な予想外の異った挙
動をなし、また６−ジアゾ−ペニシラン酸のような対応
する誘導体がこれまで単離されていないし、またその後
の反応に相形態で提供されてもいなかったことは他の独
立の指標として役立つ。

本発明のこの観点は特にＸおよびＲが水素を表わす式Ｘ
のジアゾ化合物に関連して以下に記載される。

式Ｘ　（ＸおよびＲが水素を表わす）の化合物は簡単な
方法で適当な有機溶剤中の式Ｉｎ　（Ｒが水素を表わす
）の化合物の懸濁液に、優先的に市場で入手できる亜硝
酸シクロアルキルまたは亜硝酸アルキルの少くとも等モ
ル量滴加することにより製造され、それにより出発物質
の比較的強酸性のカルボキシル基がニトロソ化剤の亜硝
ｖ基と基体のアミノ基との間の反応に必要な触媒作用を
提供する。式Ｘ（式中ＸおよびＲが水素を表わす）の６
−ジアゾ誘導体へのほとんど定量的な転化は基体の完全
な溶解により予見される。転化は出発化合物中および用
いた溶剤中に存在する少量の水が除去されていてもいな
くても等しく良好に進行する。

従って、商業的に入手される良好な品質の有機溶剤を予
め乾燥しないで水６−７重量％を含有する出発物質の比
較的安価な形態で運転することが好ましい。反応温度は
約２５℃程度の高さであることができるが、しかし０℃
ないし１０℃の温度範囲を用いることが好ましい。通例
の操作により式Ｘ（式中ＸおよびＲが水素原子を表わす
）の化合物をそのまま単離することができるが、しかし
この化合物を次にα−エチルカプロン酸のような弱酸性
有機化合物の対応するアルカリ金属塩を加えることによ
りナトリウム塩またはカリウム塩として得ることが好ま
しい。単離された生成物は相形態で、通常、有用なしか
し少量の溶剤並びに（あるいは）有機亜硝酸エステルか
ら生ずるシクロアルカノールまたはアルカノールおよび
（または）、例えばα−エチル−カプロン酸を含有する
。しかし劣化生成物はほとんど存在しない。実収率は７
０％程度の高さまたはより以上であることができる。エ
タノールのようなヒドロキシル性溶剤およびケトンやア
ルデヒドのような反応性カルボニル溶剤は転化に適しな
いけれども、前記の他の溶剤、例えばアセトニトリル、
テトラヒドロフランおよびジオキサンは等しく非常に良
好な転化に適するが、しかし６−ジアゾ−ペニシラン酸
１．１ジオキシドの塩の所望の有利な単離の点からみて
、酢酸メチルまたは酢酸エチルを転化用溶剤として用い
ると操作が一層容易である。

式■のエステルを式Ｘの対応する６−ジアゾ誘導体に適
当に、実用的に転化する条件は、有利な速度の転化のた
めに、優先的に水溶性の、１．５−５．０の水中ｐｋａ
を有する十分な酸性の不活性な有機化合物、例えば生じ
た式Ｘの化合物の溶液の１回または２回の洗浄により完
全る除去できる優先的に水溶化のカルボン酸を加える必
要があることを除き直線に示した如くである。亜硝酸（
シクロ）アルキルの添加の前に優先的に加える酸性物質
の適当な相対量は酸性物質の性質、すなわちその酸性度
による。この相対量は従って、基体の是に関して数モル
パーセントないしｌ酸当足の範囲であることができる。

有機酸は酢酸程度の弱さであることができるが、しかし
クロロ酢酸またはシュウ酸のような適度に強いカルボン
酸を用いることが好ましい。転化の進行は薄層クロマト
グラフィーで、または溶剤の性質が相容性であるときに
は赤外分光分析法により査照される。完全な転化後に生
じた溶液は直接−用いた溶剤が例えば酢酸エチルである
とき一約−１０℃の運転に十分な塩を含有する水で１回
または２回洗浄し、あるいは、例えばジクロロメタンま
たは酢酸エチルを水溶性溶剤で置換した後同様に洗浄し
、次いで普通に操作される。最後に得られた式Ｘの６−
ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドのエステルは
通常固体で時折結晶性である。粗生成物の収率は良好な
いし非常に良好で、そのような−次単離の純度は穏当な
いし良好な間に変動する。

このように得られた式Ｘのジアゾ化合物は式■および（
または）Ｈの化合物への転化に使用できる。Ｒが水素で
ある場合には臭素化は通常式■および■の両臭素化化合
物の混合物が生ずる。しかし、エステルの場合には、弐
Ｘの中間体の製造に用いたカルボン酸が水による洗浄で
除去されたが否か、すなわち式Ｘの中間体を含有する溶
液中に残っているか否かによって、通常式Ｉ　（式中Ｒ
はエステル残基である）のモノプロミドを生じ式Ｈのジ
ブロミドエステルがほとんど排除されているか、あるい
は式Ｉの対応するモノプロミドがほとんど排除され弐■
のジブロミドを生じ、６−ジアゾ−ペニシラン酸１．１
−ジオキシドのエステルが６−α−プロモーペニシラン
酸１，１−ジオキシドまたは６，６−ジブロモ−ペニシ
ラン酸１゜１−ジオキシドの純エステルを製造すること
ができる点で本質的に本発明のこの部分の追加の単一の
特徴を示す。

単離された式Ｘのジアゾ誘導体を式Ｉおよび（または）
■の化合物の製造に利用できるが、それはもちろん、通
常ジアゾｍ８体のインサイツ製造に用いることが好まし
い。Ｒが水素であるとき１つの操作法があり、Ｒがエス
テル基であるとき２つの可能な操作法がある。

Ｒが水素であるとき、臭素および臭化水素酸は常に６−
ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドのインサイツ
生成後に導入される。インサイツに行なわれるこれらの
製造には有機溶剤は優先的にアセトニトリル、１，１−
ジメトキシ−エタンあるいは、例えば多くて２０重量％
のスルホラン、ジメチルスルホキシド、テトラメチル−
尿素または前記のようなマロン酸の非ヒドロキシル誘導
体と組合せた酢酸エチルである。

以下の制限的でない実施例および製造は本発明の例示で
ある。

参考例１ ６．６−ジプロモベニシラン酸１．１−ジオキシドおよ
び６−α−プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシドの
粗混合物の製造 （ａｌ　　濃硫酸２．９　Ｍを氷水２５寂に注意深く加
えた。

このように調製した希硫酸３Ｍを０−５℃でアセトニト
リル３０だに加えた。従って用いた硫酸の量は約１０．
５ミリモルまたは２１酸当量である。

０−５℃の温度で連続的に繰作し、６−β−アミノ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド２．０　ｇ　（８，０ミ
リモルに相等すると仮定した二実際には約７．５ミリモ
ル）をかきまぜながら加えた。これは完全な溶解を生じ
なかった。ピリジンヒドロプロミドペルプロミド（Ｃｄ
１ｓＮ　・ｌｌＢｒ：＋）　　８　ｇ　（２５ミリモル
）を加えると直ちに透明な溶液を生じた。亜硫酸ナトリ
ウム６６０■（９，５ミリモル）を約５等部分で約１５
分間に加え、次いでさらに３０分間かきまぜた。次いで
水２０Ｍ中のナトリウムメタビスルフィットＩｇの溶液
をかきまぜながら加え、その後４Ｎ水酸化ナトリウムを
注意深く加えるこどによりｐｌ＋を５．０にあげた。約
１０分間約１５■富１１ｇで濃縮することによりティコ
１〜ニトリルを共沸的に除去した。生じた溶液を４Ｎ塩
酸でｐＨ２，０まで酸性にし、次いで酢酸エチル約等容
量で３回抽出した。抽出物を合わせて無水硫酸マグネシ
ウム」−で乾燥し、ろ過し、真空で完全に蒸発させた。

真空で延長して乾燥した後に得られた固体は２．６１ｇ
の重量があった。

生成物のＰＭＲスペクトル（ｄａ　　ＤＭＳＯ１６０Ｍ
ｃ）によれば６．６−ジブロモ−ペニシラン酸１．１−
ジオキシド、６−α−プロモーペニシラン酸１，１−ジ
オキシド、酢酸エチルおよびピリジン物質（ピリジン自
体および（または）ピリジン・Ｈαまたはピリジン・Ｈ
Ｂｒ　）を１３：１１．５：３．５のモル比で含有した
。ピリジン自体が存在するとした有用物質の計算最大収
率は７８．７％である。ＰＭＲスペクトルおよび薄層ク
ロマトグラフィーにより示された存在する劣化生成物の
非常に低い水準およびピリジンが塩として存在する可能
性を考慮すると評価実収率は約６５−７０％である。

（ｂ）　　同様の方法で、しかじ単離手順中１変更をし
て試験を繰返した。ピリジン物質を除去するため、両プ
ロミドを含有する酢酸エチル抽出物を小容量の飽和塩化
ナトリウム溶液で２回洗浄した。得られたプロミドの混
合物は２．４６　ｇの重量があり、ジブロミドとモノプ
ロミドのモル比は８：１であった。少量の残留酢酸エチ
ルの手当をすると有用生成物の最大収率は７８．２％と
計算された。劣化生成物に関する良好ないし非常に良好
の点からみて実収率は７０％以上であることができる。

（Ｃ）　　この試験を繰返したが１変更をした。臭素化
錯体２５ミリモルの代りに単に一般により適当な過剰廿
を構成する１２ミリモル（３，８４ｇ）を用いた。粗プ
ロミド混合物の収璽は、少量の酢酸に加えてシロミド、
モノプロミドおよび１未知副生物を７５：１３：１２の
モル比で含有するかなり純度の低い生成物２．３９　ｇ
であった。明らかに、減少量の臭化水素酸は、ピリジン
により多量に補償されるので、この試験では硫酸の対応
する第２の酸の低下した酸性度を補うには十分でなかっ
た。

参考例■ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドの６
．６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシラン酸
１，１−ジオキシドへの混合物への転化 砕氷と水で外部冷却により保った０−８℃で連続的に操
作し、６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシ
ド２．０ｇを、水３諏およびアセトニトリル３０Ｍの混
合物中のｐ−トリル−スルホン酸の一水和物２．０ｇ（
１０，５ミリモル）のがきまぜた溶液に加えると完全な
溶解が生じた。ピリジンヒドロプロミドペルプロミド８
．０ｇ（２５ミリモル）の溶解後、亜硝酸ナトリウム６
６０■（９，５ミリモル）を参考例Ｉに記載のように加
えた。反応混合物を）層温化ナトリウム溶液による抽出
物の洗浄を含め同様に処理した。収１２．５４ｇ。

単離した生成物の薄層クロマトグラフィ　（ＴＬＣ）お
よびＰＭＲスペクトルは少量ないし非常に少量存在する
２つの未知劣化生成物に関して良好ないし非常に良好な
純度を示した。劣化生成物を無視するとＰＭＲスペクト
ルはジブロミド、モノプロミド、酢酸エチルおよび酢酸
の間に１２．５：ｔ：ｉ：ｔ、４のモル比を示した。計
算最大収率は７９．８％である。実収率は約７２％と評
価された。

これは０−５℃において亜鉛で還元しｐｌ＋を４．２〜
４．７に変えて実質上純粋な最終生成物中に存在するペ
ニシラン酸１．１−ジオキシドの少くとも６０％の総合
実収率を生じたことで確証された。

参考例ｍ 再びｐ−＋−リルースルホン酸を含む、しかし若干変更
した参考例Ｈの反復 ＋ａｌ　　参考例■の試験を、同一規模で、同一反応条
件で繰返したが、しかし今度はアセトニトリルを同容量
の酢酸エチルにより代替した。プロミドの粗混合物の収
率および純度がさほど良好でないと予想されたので、メ
タビスルフィソトによる処理および真空中の酢酸エチル
の除去の後水中の溶液を予備的にｐＨ６−６，５におい
てジクロロメタンで２回抽出した。同様にｐＨ２，０に
おける酢酸エチルによる所望生成物の抽出はＴＬＣによ
りある程度制御した。ＴＬＣおよびＩ）　Ｍ　Ｒによる
と穏当に良好の品質の生成物の収量は２．１７　ｇであ
った。６゜６−ジブロモ−ペニシラン酸１．１−ジオキ
シドと６−α−プロモーペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドとの比率は９：５であり、この比率もまた用いた有機
溶剤の性質に依存することを示した。存在する酢酸エチ
ルを考慮すると最大収率は６１．３％と計算された。存
在する比較的多量の未知劣化生成物を考慮し実収率は５
０−５５％と評価された。

ｆｂ）　　満足な収率に到達するためにプロミドアニオ
ンが存在すべきであることが、臭化水素酸を省略し、一
方より多量のｐ−トリル−スルホン酸を用いた３試験に
より確立された。第１の試験において、６−β−アミノ
−ペニシラン酸１．１−ジオキシド２．０ｇ、ｐ−トリ
ル−スルホン酸４．０ｇ（２１ミリモル）、ピリジン０
．９５だ（１２ミリモル）、臭素０．６２Ｍ（１２ミリ
モル）、亜硝酸ナトリウム６６０■（９，５ミリモル）
、アセトニトリル３０ＴＭおよび水３ｙを用いた。結果
は１．０３ｇにすぎなかった。モノプロミドが主生成物
で、評価実収率は単に約２４％であった。

他の２試験において、成分は６−β−アミノ−ペニシラ
ン酸１．１−ジオキシド１．８２ｇ（７，３５ミリモル
）、ｐ−）リルースルホン酸４．１８　ｇ（２２ミリモ
ル）、ピリジンおよび臭素１２ミリモル、亜硝酸ナトリ
ウム９．５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍおよび水２
．７カ！であった。１．２０　ｇおよび１．０２　ｇの
収量で結果は同様に低かった。

両者の場合に主生成物はモノプロミドで、評価実収率は
２０％以下であった。

参考例■ 変更条件下の参考例Ｉ　（ａ）の反復 ｆａｔ　　先の実施例に示した方法でアセトニトリル３
０だ、水３篇および硫酸５．２５ミリモル（１０，５酸
当量）の混合物中の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシド２．０ｇ（８ミリモル）をピリジンヒド
ロプロミドベルプロミド３．８４　ｇ（１２ミリモル）
および亜硝酸ナトリウム６６０■（９，５ミリモル）で
処理した。通例の操作後に得られた水層をまずｐＨ６，
０−６，５においてジクロロメタンで抽出することによ
り多少精製し、その後ｐｌ＋２．０において酢酸エチル
で抽出した。生成物の収量は２．０６　ｇであった。存
在する酢酸エチルおよび６．６−ジブロモ−と６−α−
プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシドとの９＝１１
のモル比を考慮し最大収率は６９．６％であると計算さ
れた。未知劣化生成物に関して穏当に良好の品質の点か
らみて実収率は５９−６１％と評価された。

（ｂ）　　他の点では同一の条件および薬剤量を用い、
酢酸エチルを有機溶剤として試験（ａｌを繰返した。

収ｆｆ１１．８７ｇで、ジブロミド／モノプロミドのモ
ル比は９：５であった。計算最大収率は６１．３％であ
った。生成物の品質は単に穏当であったので実収率はお
そらく約５０％より良好でなかった。

参考例Ｖ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの６
．６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシラン酸
１，１−ジオキシドの混合物への転（ａ）Ｏ−５℃にお
いて、４７％臭化水素酸１２Ｍ（１０，５ミリモル）お
よび水１．３寂をアセトニトリル２５篇に加えた。６−
β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド２．０ｇ
（８ミリモル）を加えると透明溶液を生じた。５℃以下
の温度で連続的に操作し、ピリジンヒドロプロミドペル
プロミド３．８４ｇ（１２ミリモル）を加え、次いで直
ちに亜硝酸ナトリウム６６０ｎｖ（９，５ミリモル）を
は！５等部分で約１５分間の経過で加えた。

３０分間さらにかきまぜた後、水２０ｆＭ中のナトリウ
ムメタビスルフィット１ｇを加え、その後４Ｎ水酸化ナ
トリウムを注意深く加えることによりｐｉを５．０にあ
げた。アセトニトリルを濃縮により除去した。水中の溶
液をｐＨ２において酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わ
せて小容量の飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で完全に
蒸発させた。

真空で乾燥した後収量は２．２７ｇでその生成物はＴＬ
ＣおよびＰＭＲスペクトルによる未知劣化生酸物に関し
良好ないし非常に良好の品質であった。

［−’　Ｍ　Ｒスペクトルはジブロミド、モノプロミド
および酢酸エチル間に８：６．５：２．３のモル比を示
した。、＃ｉＳ、＾１ｔシた生成物は従って、６，６−
ジブロモ−ペニシラン１１．１〜ジオキシド１．３２５
ｇ（３，３８８ミリモル）および６−α−プロモーペニ
シラン酸１，１〜ジオキシド０．８５９　ｇ（２，７５
３ミリモル）、従って有用生成物合計６、１４１ミリモ
ルを含有した。最大収率は従って７６．７％であり、実
収率は少くとも７０％と評価された。

（ｂｌ　　試験（ａｌを２つ変更して繰返した。アセト
ニトリルと水との間に１０＝１の比を維持しながら、臭
化水素酸の量を１４，５ミリモルに増し、また水中の溶
液をまずｐＨ２，０における分用生成物の抽出前にｐＨ
６，５においてジクロロメタンで抽出するこ古により炙
少精製した。定性的に非常に良好な生成物は２．３０　
ｇの重量があった。ジブロミドとモノプロミドとの比は
５．８：４であった。最大収率は７７．８％で、評価収
率は少くとも７２％であった。

（Ｃ）　　試験（ａ）をピリジンヒドロプロミドベルプ
ロミド７．６８ｇ（２４ミリモル）を用いて繰返し、−
方単離手ｊ頑は試験ｆｂ）と同一であった。良好ないし
非常に良好の品質の単離生成物は２．３０ｇの重量があ
った。ジブロミドとモノプロミドとの比率は９．７：６
であった。最大収率は７６．８％で評価実収率は６８−
７２％であった。

参考例■ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドの６
．６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシラン酸
１，１−ジオキシドの混合物への転化 （ａ）Ｏ−５℃において連続的に操作し、臭素０．６２
１Ｍ（１２ミリモル）を、アセトニトリル２２．５Ｍ、
ジメチルスルホキシド２．５Ｊ、水２．５Ｍ、及び臭化
水素酸２２ミリモル（水と臭化水素酸を水中の酸の４７
％溶液２．５ｎとして加えた）の混合物中の６−β−ア
ミノ−ペニシラン酸１゜１−ジオキシド１．８２　ｇ　
（７，３５ミリモル）の？容液に加え、次いで亜硝酸ナ
トリウム６６０ｍｇを一部ずつ前記のように加えた。生
成物単離の通例手順にｐ）１６．５においてジクロロメ
タンにより水中の溶液を精製することが包含された。収
率は２，０８ｇでその生成物はＰＭＲスペクトルによる
未知劣化生成物による汚染に関して少くとも良好の品質
であった。生成物中に６，６−ジプロモーペニシランＭ
１，１−ジオキシド、６−α−プロモーペニシラン酸１
，１−ジオキシド、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド
および水が１２．３：１．１１．３　：　０．５　：　
４のモル比で存在した。最大収率は７０．６％と計算さ
れ、評価実収率は６１−６３％であった。

同容量のアセトニトリルの代りに酢酸エチル２２、５　
Ｔ１１を用いて試験を繰返した。収量は１．５８ｇであ
った。ジブロミド、モノプロミド、酢酸エチル、ジメチ
ルスルホキシドおよび水の間の１２：１．５　：　１．
５　：　０．５　：　３のモル比により計算最大収率は
５３．９％であった。未知劣化生成物に関する生成物の
優秀の品質の点からみて実収率は約５゜％に評価された
。

（ｂ）０−５℃において連続的に操作し、臭素０．６２
妃を、酢酸エチル２２．５℃Ｍ、テトラヒドロチオフェ
ン１、ｌ−ジオキシド（スルホラン）２．５Ｍおよび水
中の臭化水素の４７％溶液２．５Ｍ（臭化水素酸２２ミ
リモルに相当する）の混合物中の６−β−アミノ−ペニ
シラン酸１．１−ジオキシドの１．９１ｇ（７，７ミリ
モル）の溶液に加え、次いで亜硝酸ナトリウム６６０■
（９，５ミリモル）を前記のように一部ずつ加えた。生
成物単離の通例手順にｐ）１６．５におけるジクロロメ
タンによる水中の溶液の精製が包含された。収量は２．
１７　ｇでその生成物はＰＭＲスペクトルによる未知劣
化生成物の存在に関し穏当に良好の品質であった。有用
生成物の計算最大収率は、ジプロミド、モノプロミド、
スルホランおよび水の間の１０：０．６：６：６のモル
比により６０．７％であった。実収率は５３−５５％に
評価された。

（Ｃ）　　この試験は同じ方法で、６−β−アミノ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシド２．０ｇ（８ミリモル）
、臭素０．６２Ｖ（１２ミリモル）、亜硝酸ナトリウム
６６０■（９，５ミリモル）、臭化水素２２ミリモルお
よび水２．５ｖｔ（臭化水素の４７％水溶液２．５だと
して与えた）並びに有機溶剤としてアセトニトリル２２
．５７Ｍおよびシアノ酢酸エチル２．ｓｆＭ（２３，５
Ｍ）の混合物から出発して行なった。単離手順は（ｂｌ
に記載したとおりであった。

収量２．４０ｇで生成物はＰＭＲスペクトルによれば未
知劣化生成物の存在に関して良好の品質であった。計算
最大収率は、ジブロミド、モノプロミド、酢酸エチルお
よび水の間の６：５．５：３．３ニアのモル比により７
７．０％であった。実収率は６９−７１％に評価された
。

（ｄ）　　ｌＪｉに６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシド８ミリモル、臭素１２ミリモル、水中の
臭化水素の４７％溶液２．５　Ｗ　（ＩＩＢｒ　２２ミ
リモル）、亜硝酸ナトリウム９．５ミリモル、酢酸エチ
ル２２．５　ＴＭおよびシアノ酢酸エチル２．５髪を用
いて試験した。生成物の収量２．１６ｇ。品質少くとも
良好、比率ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝　
１０．９　：　４．６　：　５．３．最大収率６７．９
％。

評価実収率６０−６２％。

（ｅ）　　同様に６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１
−ジオキシド８ミリモル、臭素１２ミリモル、水中の臭
化水素の４７％溶液２．５　Ｗ　（ＩＩＢｒ　２２ミリ
モル）、亜硝酸ナトリウム９．５ミリモル、アセトニト
リル２２．５　ｖＴ！およびマロン酸ジエチル２．５縦
を用いて試験を行なった。生成物の収量２．２３ｇ、品
質非常に良好、比率ジブロミド；モノプロミド：酢酸エ
チル：マロン酸ジエチル＝６．２：６．５：４：１．７
．最大収率６９．７％。実収率６４−６７％。

参考例■ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの６
．６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシラン酸
１．１−ジオキシドの混合物への転化 （ａ）　　既に記載した方法で６−β−アミノ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド２．０ｇ（８ミリモル）、臭
化水素酸２２ミリモル、Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスル
ホンアミド単に２００ｍｇ（約０．７７ミリモル）、臭
素０．６２ＴＭ（１２ミリモル）、亜硝酸ナトリウム６
６０ｍｇ（９，５ミリモル）、アセトニトリル２５Ｍお
よび水２．５層を用いて繰返して反応を行なった。生成
物を単離するとき、ｐ）１６．５においてジクロロメタ
ンによる水層の洗浄を含む延長手順に従った。収量２．
４４ｇでその生成物はＰＭＲスペクトルによれば、未知
劣化生成物に関し少くとも良好の品質であった。計算最
大収率は６゜６−ジブロモ−ペニシラン酸１．】−ジオ
キシド、６−α−プロモーペニシラン酸１．１−ジオキ
シド、酢酸エチルおよびＮ−ベンゾイル−ベンゼンスル
ホンアミドの間の１０．６：２．７：２：１．８のモル
比により７２％であった。実収率は６４−６７％に評価
された。

ｉ′ｂ）試験（ａｌを繰返したが、しかしスルホンアミ
ドの代りにシアノ酢酸エチル０．２Ｍ（約１．８８ミリ
モル）を助剤として用いた。収率２．４５　ｇで生成物
はＰＭＲスペクトルにより未知劣化生成物の存在に関し
て少くとも良好の品質であった。計算最大収率は、ジブ
ロミド、モノプロミドおよび酢酸エチルの間の１３．６
　：　２．２　：　２．３のモル比により７５．８％で
あり、実収率は６８−７０％と評価された。

参考例■ 助剤の性質の６−β−アミノ−ペニシラン酸１゜１−ジ
オキシドのジアゾ化−臭素化における有用生成物に及ぼ
ず、およびこの反応により形成される６、６−ジブロモ
−ペニシラン酸１，１−ジオキシドと６−α−プロモー
ペニシラン酸１．１＝ジオキシドとの比率に及ぼす影響 助剤の変更の結果が以下に省略形態で示される。

得られた反応混合物はすべて同じ方法で処理した。

転化完了後希ナトリウムメタビスルフィノトを加え、次
いで４Ｎ水酸化ナトリウムの添加により部分中和し、低
沸有機溶剤−一般にアセトニトリル−を除去し、ｐＨ６
，０−６，５においてジクロロメタンにより精製抽出し
、これら抽出の数は助剤の性質により指令され、ｐＨ２
，０において酢酸エチルによる有用生成物を３回抽出し
、酸性抽出物を合わせて水中の塩化す１−リウム胞和溶
液少里により２回洗浄し、生した抽出物を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させ最後に真
空で乾燥した。単離された生成物は、ｄ６−ＤＭＳＯ中
の溶液に６０Ｍｃで内部標準としてテトラメチルシラン
を用いて適用したプロトン磁気共鳴（ＰＭＲ）による分
析にかけた。反応はすべてＯ−５℃で行なった。ニトロ
ソ化は常に亜硝酸ナトリウムを用いて行ないは譬゛５等
部分で約１５分の過程で加え、次いで３０分間さらにか
きまぜた。

略記した例において６−β−アミノ−ペニシラン酸１．
１−ジオキシド（［アミノ−ＰＡＳＪとして示した）の
量、それに関し水の存在を無視し、全成分ミリモルまた
は容量、収量グラ１１、単離生成物中の既知成分間のモ
ル比、未知劣化生成物の存在を無視した計算最大収率、
これら未知劣化生成物に関する単離生成物の総合品質お
よび有用生成物の評価実収率が示される。前に説明した
ように、実収率は最大収率ならびにＰＭＲスペクトルお
よび薄層クロマトグラフィーのより以上の観点から明ら
かな生成物の品質を基にして評価される。

（ａｌ　　２，４．６−）リメチルビリジン（コリジン
）の存在下の反応 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、１ｌＢｒ２２ミリモル、コ
リジン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９
，５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍ、水２．５７１！
／。

収量１．８０ｇ、品質：良好。ジブロミド：モノブロミ
ド；酢酸エチル−１０゜５：４．０：２．７゜最大収率
：５８．４％。評価実収率約５０％。

（ｂ）１−メチル−イミダゾールの存在アミノ−ＰＡ５
８ミリモル、）ＩＢｒ２２ミリモル、１−メチル−イミ
ダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０□
９．５ミリモル、アセトニトリル２１Ｍ、水２．５ＴＭ
、収量２．０７ｇ、品質二優秀。ジブロミド：モノブロ
ミド：酢酸エチル−１１ニア：１３゜最大収率７０．５
％。評価実収ネルくとも６７％。

（Ｃ）１−メチル−イミダゾールの存在試験（ｂ）を１
変更で繰返した：臭素１２ミリモルの代りに今度は単に
９ミリモルを用いた。収量２．２１ｇ、品質：穏当。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝１　：　８．５
　：　１０．５゜最大収率６６．２％。評価実収率約５
５％。

（ｄ）１−メチル−イミダゾールの存在有機溶剤として
１．２〜ジメトキシエタン（２５Ｍ）を用いより多くの
ＮａＮ０ｚ（９ミリモルの代りに１１ミリモル）で試験
（ｂ）を繰返した。収量：２．２１ｇ、品質：穏当に良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝６．５　
：　３．６　：　１．２．最大収率７３．１％。評価実
収率６０−６３％。

１）　　（ｄｌと同規模の、しかしＮａＮ０．の通例量
くすなわち９．５ミリモル）および臭素単に９ミリモル
を含む試験は試験（Ｃ１に類似の良好より低い結果を生
じた二単に穏当の品質の生成物１．８３ｇ。

最大収率はとんどモノプロミドのみ６５．７％；実収率
は約５０−５２％と評価された。

２）　　（ｄｌに類似の、しかし１ＩＢｒ単に１Ｏ３５
ミリモルを含む試験は単に穏当な品質の生成物１．８４
ｇを生じた。ジブロミドとモノプロミドの比は１：１０
で、評価実収率４５％未満。そのような試験において特
にｌ−メチル−イミダゾールは弱塩基ではないので全体
の酸性度が明らかに低すぎる。

（ｅ）３−メチル−ピリジンの存在 アミノ−ＰＡ５８ミリモル、ＨＢｒ　２２ミリモル、３
−メチル−ピリジン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、
ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍお
よび水２．５　ｆＭ。収量１．９８ｇ。晶質：良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル−５＝８二２゜最
大収率６９．５％。評価実収率６０−６２％。

（ｆ）２−−ジメチルアミノ−ピリジンの存在アミノ−
ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ　２２ミリモル、２−ジメ
チルアミノ−ピリジン１２ミリモル、臭素単に９ミリモ
ル、ＮａＮ０□９．５ミリモル、アセトニトリル２５ν
および水２．５篇。収ｆｆ１１．８１ｇ。

品質：優秀。モノプロミド：酢酸エチル−ｉｏ、ｓ　：
１５゜最大収率５１．８％。評価実収率５０％以上。

（ｇ）４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在アミノ−Ｐ
Ａ５８ミリモル、ｌｌＢｒ２２ミリモル、４−ジメチル
アミノ−ピリジン１２ミリモル、臭素単に９ミリモル、
ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５だお
よび水２．５Ｍ、収量１．８７ｇ。

晶質：非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル−〇、７　：　１１．０　：１５．５゜最大収率５
３．９％。評価実収ネルくとも５０％。

（ｈ１２，６−シメチルーピリジンの存在アミノ−ＰＡ
３８ミリモル、１ＩＢｒ　２２ミリモル、２．６−ダメ
チル−ビリジン１２ミ９ １２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニ
トリル２５■、水２．５Ｍ．収量１．　９　２　ｇ。品
質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル−１
１：４：１．７。最大収率６３．１％。評価実収率約５
５％。

（１）　３−メチル−イソキノリンの存在アミノ−ＰＡ
３８ミリモル、１ｌＢｒ　２　２ミリモル、３−メチル
−イソキノリン１２ミリモル、臭素単に９ミリモル、Ｎ
ａＮ０□９．５ミリモル、アセトニトリル２５１Ｍおよ
び水２．５蟹。収量１．７３ｇ．品質：良好ないし非常
に良好。最大収率６３．９％。評価実収率５５−５７％
。ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝２．３４　
９．８　：　１．６。

（ｊ）４−メチル−ピリジン−１−オキシドの存在アミ
ノ−ＰＡ３８ミリモル、１ＩＢｒ単に１０．５ミリモル
、４−メチル−ピリジン−１−オキシド１２ミリモル、
臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．　５ミリモル、ア
セトニトリル２５ＴＭおよび水単に１．３蟹。収量１．
８３ｇ．品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド
：酢酸エチル＝８：５：１．２。

最大収率６２．１％。評価実収率５０％以上。

（ｋ）トリエチルアミンの存在 アミノ−Ｐ　Ａ　Ｓ　８．　Ｏミリモル、１ＩＢｒ　２
　２ミリモル、トリエチルアミン１２ミリモル、臭素１
２ミリモル、ＮａＮ０ｔ　９．　５ミリモル、アセトニ
トリル２５＋１１７および水２．５縦。収量１．７２ｇ
．品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロ
ミド＝酢酸エチル：水＝１１．６　：　１．８　：　１
　：　７。最大収率５３．６％。評価実収率約４８％。

（１）５，５−ジメチル−ヒダントインの存在試験＋１
ｌ−１＝アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ２２ミリ
モル、５．５−ジメチル−ヒダントイン１２ミリモル、
臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．　５ミリモル、ア
セトニトリル２５νおよび水２．５諏。

収量２．２６ｇ．品質：良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：ジメチル−ヒダントイン：水−３．１
：２：１．８：１：４。最大収率６７、４％。

評価実収率５　８−６　０％。

試験（１１−２＋アミノ−ＰＡ３　８ミリモル、ｌｌＢ
ｒ単に１１ミリモル、５．５−ジメチル−ヒダントイン
１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．　
５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍおよび水２．５Ｍ。

収ｉ１２．３０ｇ．品質：穏当に良好。ジブロミド：モ
ノブロミド：酢酸エチル：ジメチル−ヒダントイン：水
−４：３：１．９：１．２：５。最大収率６９、２％。

評価実収率約６０％。

（ｍ）２−メチル−ピラジンの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、２−
メチル−ピラジン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎ
ａＮ０□９，５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍおよび
水２．５だ。収ｈ±１．５６ｇ．品質：良好。モノプロ
ミド：酢酸エチル：２−メチルピラジン：水＝８．８　
：　１．８　：　１．８　：　２．最大収率５．４８％
。評価実収率約５０％。

ＨＢｒを単に１１ミリモル含む非常に類似する試験は同
様の収量および純度で、予想したようにジブロミドとモ
ノプロミドの２．３：４のモル比の混合物からなる生成
物を生じた。

（ｎｌ　　Ｎ−フェニル−フェニルカルボンアミドの存
在 試験（ｎｌ−１ニアミノ−ＰＡ３　８ミリモル、ｔｌＢ
ｒ２２ミリモル、Ｎ−フェニル−フェニルカルボンアミ
ド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０□９、５
ミリモル、アセトニトリル２５ｆＭ、水２．５篇。

収ｆｆ１２．５６ｇ。品質：良好ないし非常に良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：Ｎ−フェニル−
フェニルカルボンアミド＝ｔｏ：ｔ．５：１、４：４．
３。最大収率６８．８％。評価実収率６２−６４％。

試験（ｎ）　　２　：　ｌｌＢｒを単に１１ミリモル用
いたことを除き試験ｆｎ）−１と同様。収量２．　４　
０　ｇ。品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド
：酢酸エチル：Ｎ−フェニルーソエニルカルボンアミト
ー５　；　５．５　：　３．０　：　３．７゜最大収率
６７．５％。評価実収率約６０％。

（ロ）　Ｎ−エチル−ピペリジンの存在アミノ−１）Ａ
　３８ミリモル、Ｉ［Ｂｒ　２２ミリモル、Ｎ・−エチ
ル−ピペリジン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎａ
Ｎ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５角ｌおよ
び水２，５諏。収量１．６１ｇ．品質：非常に良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル−１２：２：１．
８。最大収率５１．５％。評価実収率約４８％。

（Ｐｌ　　フタルイミドの存在 試験（１’）−１ニアミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌＩＢ
ｒ単に１１ミリモル、フタルイミド１２ミリモル、臭素
１２ミリモル、ＮａＮＯｚ　９．　５ミリモル、アセト
コ１ーリル２５だおよび水２．５限。収量２．０４ｇ．
品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル：フタルイミド：水−７：３．５：１．７：０、５
：３。最大収率６５．０％。評価実収率約５５％。

試験（ｐｉ−２：今度１！Ｂｒ　２　２ミリモルを用い
たことを除き試験（ｐｈｉど同様。収ｉ２．ｏｇ。晶質
：非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル
：フタルイミド＝　１　１．２　：　２．２　：　０．
７　：　０．８。

最大収率６４．４％。評価実収率６０％。

（ｑｌ　　Ｎ−メチル−モルホリンの存在試験（ｑｌ−
１ニアミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ２２ミリモル
、Ｎ−メチル−モルホリン１２ミリモル、臭素１２ミリ
モル、ＮａＮＯ２　９．　５ミリモル、アセトニトリル
２５篇および水２．　５　ｗ．。収量２．０ｇ。品質：
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝ｉｏ：
４：ｉ．３。最大収率６８．９％。

評価実収率６１−６３％。

試験ｆｑ）−２：試験ｆｑｌ−１との差異は単に９ミリ
モルの臭素およびアセトニトリルの代りの１．２−ジメ
トキシ−エタンの使用であった。収ｆｆ１２．０１ｇ．
品質：穏当に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル：ジメトキシ−エタン−５：６．４：２、３：０．
２５。最大収率６８．６％。評価実収率５８−６０％。

（ｒｌ　　ヒダントインの存在 アミノ−ＰＡ５　８ミリモル、ｔｌＢｒ　２　２ミリモ
ル、ヒダントイン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎ
ａＮＯ□９．５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍおよび
水２．５ν。収ｆｔ２．１８ｇ．品質：良好ないし非常
に良好。ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル：ヒダ
ントイン−１１．５：１：１．３：０．５。最大収率６
８．４％。評価実収率６２−６４％。

（３１　　フェニルアセチル尿素の存在アミノ−ＰＡ３
８ミリモル、ｌＩＢｒ　２　２ミリモル、フェニルアセ
チル尿素１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯｔ
　９．　５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍおよび水２
．５Ｎ。収量２．０７ｇ．品質：良好。ジプロミド：モ
ノブロミド：酢酸エチル：フェニルアセチル尿素：水＝
１４．２：１。３：０．７：０、６：５。最大収率６４
．５％。評価実収率５６−５８％。

（ｔｌ　　フェニルアセトアミドの存在試験ｔｔ）−ｉ
ニアミノ−ＰＡ３　８ミリモル、ｌｌＢｒ２２ミリモル
、フェニルアセトアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモ
ル、ＮａＮＯｚ　９．　５ミリモル、アセトニトリル２
５ｗおよび水２．５匁。収１２．２５ｇ。品質：良好な
いし非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル：フェニルアセトアミド＝ｉ　ｏ　：　１．２　：　
ｉ．ｏ。最大収率６９．３％。評価実収率６２−６４％
。

試験（ｔ）−２：この試験ではや＼少量の出発物質と少
し多品の水を用い、一方助剤の多少の定量的除去の試み
をしなかった。アミノ−ＰＡ３７．３５ミリモル、ｌｌ
Ｂｒ　２　２ミリモル、フェニルアセトアミド１２ミリ
モル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯｚ　９。５ミリモル
、アセトニドニトリル２５Ｍおよび水２、７だ。収ｆｆ
１２．４２ｇ．品質：良好ないし非常に良好。ジブロミ
ド：モノブロミド：酢酸エチル：フェニルアセトアミド
：水＝７．５：２：１：５．５：４。最大収率７０．２
％。評価実収率６３−６５％。

（ｕｌ　　アセトアミドの存在 アミノ−Ｐ　Ａ　５　８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル
、アセトアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎａ
Ｎ０□９．５ミリモル、アセトニトリル２５？、／およ
び水２．５ν。収ｆｆ１１．５７ｇ。品質：非常に良好
。

ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：アセトアミド
：水−９，５：　３　：　１．５　：０．４　：　９゜
最大収率４９．４％。評価実収率約４５％以上。

ｔｖｉ　　Ｎ−フェニル−アセトアミドの存在アミノ−
ＰＡ３７．３５ミリモル、ｌｌＢｒ２２ミリモル、Ｎ−
フェニルアセトアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモル
、ＮａＮ０□９．５ミリモル、アセトニトリル２５だお
よび水２．７１Ｍ、収ｆｆｌ　１．６　ｇつ品質：非常
に良好。ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル二Ｎ−
フェニル−アセトアミド：水冨１２：１．４：０．９：
０．８：４゜最大収率５６．２％。

評価実収率５０〜５２％。

（Ｗｌ　　ピリジン−４−カルボンアミドの存在アミノ
−ＰＡＳ７．３５ミリモル、ＨＢｒ　１０．５ミリモル
、ｐ−１−リルスルホン酸ｌＯミリモル、ピリジン−４
−カルボンアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎ
ａＮ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５ｗ、お
よび水２．７り。収ｆｆ１２．００ｇ、品質：穏当に良
好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：水−１０
：１．６：１：８．最大収率６８．７％。評価実収率５
４−５６％。

（×）　Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミドの存
在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、Ｉ［Ｂｒ　２２ミリモル、
Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド１２ミリモル
、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、ア
セトニトリル２５Ｍおよび２．ｉ、収１２．７６ｇ０品
質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノプロミド
：酢酸エチル：Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミ
ド＝４．３：０゜７：０゜５：０．５゜最大収率７８．
６％。評価実収率７１−７３％。

（ｙｌ　　ｐ−トリル−スルホンアミドの存在アミノ−
ＰＡ３８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、ｐ−トリル−
スルホンアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎａ
Ｎ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５だおよび
水２．５だ。収ｆｆ１２．３５ｇ、品質：良好ないし非
常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：ｐ
−トリル−スルホンアミド：水＝８：０．５：１：２：
４．最大収率６３．３％。

評価実収率５６−５８％。

＋２１　　ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミドの存在
アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ　２２ミリモル、
ビス（ｐ−）リルースルホン）イミド１２ミリモル、臭
素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、アセ（
・ニトリル２５Ｍおよび水２．！１．収盾２．１６ｇ０
品質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：
ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミド＝８．Ｏ：　２．
０　：　０．８　：　０．５゜最大収率６７．７％。

評価実収率約６０％。

参考例■ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドのジ
アゾ化−臭素化における官用生成物の収率に及ぼす助剤
の性質の影舌の他の例（実施例■参照） （ａｌ　　サッカリンの存在下の反応 アミノ−ＰＡＳ８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、サッ
カリン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　
９．５ミリモル、アセトニトリル２５だおよび水２．５
７Ｍ、収量２．１２ｇ、品質：良好。ジブロミド：モノ
ブロミド：酢酸エチル：サッカリン＝８．０　：　２．
０　：　１．０　：　１．０．最大収率６４．８％。評
価実収率５５−５７％。

（ｂ）■−メチルーイミグゾールの存在アミノ−Ｐ　Ａ
　３７．７ミリ一モル、１ｌＢｒ　２２ミリモル、ｌ−
メチル−イミダゾール１２ミリモル、臭素　１２ミリモ
ル、ＮａＮ０ｔ　９．５ミリモル、ニトロメタン２５Ｍ
および水２．６７ｈ！、収量１．８４ｇ、品質−゛良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル＝１１　：　１．４　：　１．７゜最大収率６０．
６％。評価実収率５４−５６％。

（Ｃ）　　スクシンイミドの存在 試験（Ｃ）−１ニアミノ−ＰＡＳ８ミリモル、Ｈｌｌｒ
２２ｌｌ上ル、スクシンイミド１２ミリモル、臭素単に
９ミリモル、ＮａＮ０□９．５ミリモル、アセトニトリ
ル２５ｆ１１および水２．５ν。収量２．２１　ｇ。

品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル−３：１３．５：２３゜最大収率６１．
５％。評価実収率５５−５７％。

試験ｔｅｌ−２：全ｌ−臭素１２ミリモルを用いたこと
を除き試験（Ｃ）−１に一敗。取計２．３２ｇ、品實：
良好、生成物が単にｌ可視劣化生成物（約５−６ミリモ
ル％）を含有するので。ジブロミト：モノブロミド：酢
酸エヂルー３７６．５：３．６゜最大収率７８６３％。

評価実収率７０−７２％。

試験（Ｃ）−３ニアミノ−ＰＡ３７．３５ミリモルおよ
び水２．７Ｎを用いたことを除き試験（ｅ）　−２に一
敗。

収ｆｆ１２．２１ｇ。品質：非常に良好。ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル：スクシンイミド−１４：１
：３：２．最大収率７２．１％。評価実収率６７−６９
％。

試験（Ｃ）−４ニアミノ−Ｐ　Ａ　３７．７ミリモル、
１ＩＢｒ２２ミリモル、スクシンイミド１２ミリモル、
臭素１２ミリモル、ＮａＮＯｘ　９．５ミリモル、酢酸
エチル２２．５１Ｍ、スルホラン２．５Ｍおよび水２．
６堀。

収率１．９３　ｇ。品質：非常に良好。ジブロミド：酢
酸エチル：スルホラン：スクシンイミド−１０，５：　
１．４　：　１．７　：　２．０゜最大収率５７．１％
。

評価実収率５２−５３％。

試験（Ｃ１−５ニアミノ−ＰＡ３７．３５ミリモル、Ｈ
Ｂｒなし、ｐ−１−リルースルホン酸２２ミリモル、臭
素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９，５ミリモル、アセトニ
トリル３０曾、水２．７た１０収量り１に１．３８ｇ。

有用生成物が存在する限りそれは主としてモノプロミド
で構成された。収率の計算は品質が低ずぎるため容易で
ない。

試験（Ｃ１−６：試験ｆｃｌ−２の如く、しかしスクシ
ンイミドおよび臭素の量を１５ミリモルに、またＮａＮ
Ｏ２の量を１２ミリモルにあげた。収ｉ２．４８ｇ、晶
質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミド
：酢酸エチル：スクシンイミド；１６　：ｏ、ｓ　：　
１．１　：　３゜最大収率７３．０％。評価実収率６６
−６８％。

試験（Ｃ）−７：試験（Ｃ１−６の如く、しかしスクシ
ンイミドの量を１２ミリモルに戻した。収ｆｆ１２．２
ｇ。

品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル：スクシンイミド：水＝１２．２：０．
７：０．７：３．５：６゜最大収率６６．７％。評価実
収率６０−６２％。

試験（ｃｌ−８ニアミノ−ＰＡ３８ミリモル、ＨＢｒ　
２２ミリモル、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド１２ミリモ
ル、ＮａＮ０□９．５ミリモル、アセトニトリル２５だ
および水２．５だ。収量２．０９ｇ、品質：穏当に良好
。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝１０．５　
：　４．１　：　１．５゜最大収率６９．１％。評価実
収率５９−６２％。

注：過剰の臭化水素酸の存在下にＮ−ブロモ−スクシン
イミドが早い反応で主として臭素とスクシンイミドに分
解すると仮定することが妥当であるように思われる。そ
うだとすると、混合物はＮ　ａ　Ｎ　Ｏ□の導入を始め
る前に既にｔｌＢｒ　、スクシンイミドおよび臭素をは
Ｎ’　１０　：　１２　：　１２の割合で含有するであ
ろう。単離した生成物中のモノプロミドを超えるジブロ
ミドの過剰量はこのような仮定を支持する。非常に少量
のＨＢｒによって生じた試験（Ｃ１−２に比較して有用
な生成物の実質的に低い収率はまた従って矛盾しない。

（ｄ）　　ｌ−ビニル−イミダゾールの存在アミノ−Ｐ
Ａ３８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、１−ビニル−イ
ミダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎ　ａ　
Ｎ　０２９−５ミリモル、アセトニトリル２５νおよび
水２．５堀。収量２．４４ｇ０品質：少（とも良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝　１６．２　：
　１．６　Ｆ　！、５゜最大収率７７．８％。

評価実収ネル（とも７０％。

（ｅ）　　ジフェニルスルホキシドの存在アミノ−ＰＡ
３８ミリモル、ＨＢｒ　２２ミリモル、ジフェニルスル
ホキシド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ
　９．５ミリモル、アセトニトリル２５Ｔ／Ｉ！および
水２．５寂。収量２．００ｇ、品質：良好ないし非常に
良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル：水＝１
５．２　：　１．１　：　１．８　：　３゜最大収率６
５．２％。評価実収率５９−６２％。

（「）カプロラクタムの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ　２２ミリモル、
カプロラクタム１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎａ
Ｎ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５７Ｍおよ
び水２．５だ。収量２．４０ｇ、品質：少くとも良好。

ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル＝１１．７：１
．６：１．６゜最大収率７８．０％。評価実収率６９−
７２％。

（ｇ）　　１，１．３．３−テトラメチルグアニジンの
存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｔｌＢｒ　２２ミリモル、
１、ｌ、３．３−テトラメチルグアニジン１２ミリモル
、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、ア
セトニトリル２５ＴＭおよび水２．５Ｍ。収ｆｆ１２．
２４ｇ、晶質：良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸
エチル：水＝１０．２　：　１．６　：　１．５　：　
３゜最大収率７０．７％。評価実収率６２−６４％。

（ｈ）　　逆転手順におけるピリジンの存在アミノ−Ｐ
Ａ３８ミリモルを一部ずつ０−５℃で３０分間に、ＨＢ
ｒ２２ミリモル、ピリジン１２ミリモル、臭素１２ミリ
モル、ＮａＮ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２
５堀および水２．５だからなる混合物に加え、次いでさ
らに１５分間かきまぜた。収ｉｔ２．２１ｇ、品質：穏
当に良好。ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝１
３．５：２．２：２．３゜最大収率７０．３％。評価実
収率５８−６１％。

（１）　　ジメチルスルホンの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、ジメ
チルスルホン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ
０□９．５ミリモル、アセトニトリル２５だおよび水２
．５７Ｍ、収量２．５０ｇ、晶質：少くとも良好。ジプ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチルニジメチルスルホン
＝　１４．５　：　１．１　：　１．４　：　２．５゜
最大収率７６．５％。評価実収率６８−７０％。

（１）　　ピロリジン−２−オンの存在アミノ−ＰＡ３
８ミリモル、１ｌＢｒ　２２ミリモル、ピロリジン−２
−オン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ０ｚ　
９．５ミリモル、アセトニトリル２５だおよび水２．５
寂。収量２．０６ｇ、品質：少くとも良好。ジブロミド
：モノブロミド：酢酸エチル：ピロリジン−２−オン：
水−８二４．６：２：１．４：２．最大収率６６．３％
。評価実収率５９−６１％。

ｆｋ＋　　グアニジンの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、グア
ニジンの塩酸塩１２ミリモル。臭素１２ミリモル、Ｎａ
Ｎ０ｚ　９．５ミリモル、７セトニトリル２５だおよび
水２．５堀。収ｉ２．０８ｇ、品質：少くとも良好。ジ
ブロミド：モノブロミド：酢酸エチル；水＝１０．２　
：３．５　：　１．８　：　６゜最大収率６６．６％。

評価実収率６０−６２％。

ｔｉ）　　ジシアノメタンの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ２２ミリモル、１
２ミリモルのジシアノメタン、臭素１２ミリモル、Ｎａ
Ｎ０ｚ　９．５ミリモル、アセトニトリル２５Ｍおよび
水２．５ガ。収ｆｆ１２．３２ｇ、晶質“：良好。ジブ
ロミド：モノブロミド：酢酸エチル；ジシアノメタン＝
９：４．５：２．４：６゜最大収率７０．８％。

評価実収率６２−６５％。

（ｍ１１．２−ジシアノ−エタンの存在アミノ−ＰＡ３
８ミリモル、ＨＢｒ　２２ミリモル、１．２−ジシアノ
−エタン１２ミリモル、臭素、１２ミリモル、ＮａＮ０
□９．５ミリモル、酢酸エチル２５だおよび水２．５だ
。収量２．４５ｇ、品質：非常番ご良好。ジブロミド：
モノプロミド：酢酸エチル：１．２−ジシアノ−エタン
＝１２．６：１．２：１．６：９．７゜最大収率６８．
０％。評価実収率６１−６４％。

参考例Ｘ １−メチル−イミダゾールの存在下の６−β−アミノペ
ニシラン酸１，１−ジオキシドの６．６−ジブロモ−ペ
ニシラン酸１，１−ジオキシドおよび６−α−プロモー
ペニシラン酸１．１−ジオキシドへのより大きな規模の
ジアゾ化−臭素化（ａ）４０ミリモル規模に関する参考
例■ｆＣ１の繰返し かきまぜながら５℃以下の温度で、６−β−アミノ−ペ
ニシラン酸１．ｌ−ジオキシド１０ｇ（４０ミリモル）
を、低温で調整したアセトニトリル１２５に中の水中４
７％の臭化水素１２．５　Ｄ／（ＩＩＢｒ　１１０ミリ
モルに相当）の溶液に加えた。

出発物質はほとんど瞬時に溶解した。その後すく引き続
き１−メチル−イミダゾール４．９５Ｍ（６０ミリモル
）および臭素２．３（１（４５ミリモル）を加えた。生
じた混合物が、水と砕氷の混合物による外部冷却によっ
て再び５゛〔二辺下の温度になったらすぐに亜硝酸ナト
リウム３゜３ｇ（４７，５ミリモル）を約５等部分で約
１０分の間に加え、次いでさらに３０分間かきまぜた。

なお５℃またはそれ以下に温度を保ち水１００だ中のす
トリウムメタビスルフィ７　）　（Ｎａ２ＳｚＯｓ　）
　５　ｇの溶液を注意深く加え、次いで直ちに４Ｎ水酸
化ナトリウムを約５のｐｌ＋に達するまで加えた。生じ
た溶液を、アセトニトリルを共沸的に除去するために１
０−１５分の間１２　２０ｔａｌ１ｇの真空で濃度した
。生じた溶液のｐＨを４Ｎ水酸化ナトリウムで６．０−
６．５にあげ、次いでジクロロメタン約２００７Ｍ容量
で２回抽出した。生じた多少精製された溶液のｐＨを４
Ｎ塩酸を加えることにより２．０にし、次いで約２．０
のｐｌ＋において酢酸エチル１００−１５０Ｕで３回抽
出した。抽出物を合わせこれに水中の塩化ナトリウムの
飽和溶液５７Ｍを加え、次いで混合物を十分にふりまぜ
層を分離した。合わせた抽出物のこの精製を飽和塩化ナ
トリウム／８液約１０Ｍで繰返した。抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ過ゲークを小容量
の酢酸エチルで３回洗浄し、濾液を合せて真空で蒸発さ
せた。生じた生成物を真空で乾燥した。収量９．８３ｇ
。

未知劣化生成物の存在に関して単離した生成物は、Ｔ　
Ｌ　Ｃおよびテトラメチルシランを内部標準としてｄ、
−ＤＭＳＯ中の７容液から６０ＭｃでとったＰＭＲスペ
クトルによれば穏当に良好の品質であった。スペクトル
は６．６−ジプロモーベニシランａｉ、ｔ−ジオキシド
、６−α−プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシドお
よび酢酸エチルの間に８：２８：１８のモル比を示し７
た。計算した最大収率は６５．８％であった。品質が良
好より僅かに低いと評価されたので実収率はおそら＜６
５．８％から６５．８％の１０％を差引いた５９．３％
より多少低い。秤ｆｆ１ｆｆｉの標準および生成物から
とったスペクトルは有用生成物５５．４％の実収率を示
した。

（ｂ１４０ミリモル規模に関する参考例■（ｂｌの繰返
し 今度は臭素３．１ＯＶ（すなわち６０ミリモル）を加え
て試験（ａｌを同様に繰返した。収量９．９８１；。

品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミ
ド：酢酸エチル＝９：６：１．５゜計算最大収率６７．
８％。この生成物の品質はｆａ）で製造された生成物の
品質よりも実質上良好であるので、おそらく評価実収率
は６７．８％から６７．８％の５−１０％を差引いた値
であろう。それは６１−６４％の実収率を意味する。

この参考例Ｘの結果と対応する実収率■（ｂｌおよびｔ
ｅｌの結果を比較すると、少（とも助剤として用いた若
干の第三級アミンにより規模の拡大が大規模に対する最
適化または慎重な適用がなくても可能であると思われる
こと、並びに評価実収率の任意の指標が、安全予防なし
でも、収率が出発物質中の水の存在に対して、またはそ
の純度に対して補正されていない事実に大体関連するこ
とが示される。

参考例Ｘ！ ５．５−ジメチル−ヒダントインの存在下のジアゾ−臭
素化 下記の試験はアミド結合を含有する助剤を用いる場合に
おける規模拡大の可能性を評価するために行なわれた。

この目的のために５，５−ジメチル−ヒダントインが、
参考例■および■による製造に一貫して用いた標準条件
のもとて中間的大きさのジアゾ化−臭素化収率を生ずる
ので選ばれた。

従って参考例ｖｆ（ｌｉｔの規模を６倍に増したが、し
かし参考例℃の残余に対してはｐＨ５−６，５における
ジクロロメタンを用いた抽出によるジアゾ化後の水層の
より徹底的精製によるがまたはこの助剤の除去により有
利な方法である約ｐ１１５における、例えば酢酸エチル
を用いた抽出による還元後の水、層の精製により、助剤
を除去するために何ら重大な試みを行なわなかったｌ変
更を除き、参考例■（１１−１の正確な引写しである。

還元段階自体は、それによりプロミド混合物の実際の単
離および再溶解が省略される２相系における還元の可能
性の例として役立つ。

氷水を用いて冷却しながら、６−β−アミノ−ペニシラ
ンａｉ、１−ジオキシド１２ｇ（４８ミリモル）を、ア
セトニトリル１５（ＨＭ中の４７％臭化水素Ｍ１５？／
（１３２ミリモル）の溶液中にかきまぜながら溶解した
。０−５℃において連続的に操作し、引続き５，５＝−
ジメチル−ヒダントイン９．２４ｇ（７２ミリモル）お
よび臭素３．７２Ｔｈ／（７２ミリモル）を加え、すぐ
続いて亜硝酸ナトリウム３．９６ｇ（５７ミリモル）を
約５等部分でｔ　ｏ−ｉ　５分の間に加えた。さらに３
０分間かきまぜた汲水６０Ｍ中のナトリウムメタビスル
フィソト６ｇの溶液および４Ｎ水酸化ナトリウムをかき
まぜながら慎重に加えた。ｐＨが約６．５に達した後ア
セトニトリルを真空で濃縮することにより除去し、次い
でジクロロメタン６０ν容量で２回抽出した。水中に残
留する溶液をｐｏｚ、ｏにおいて酢酸エチル１５０Ｍ容
量で３回抽出した。抽出物を合わせて小容量の飽和塩化
ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで冷却１５０だと混
合し、その後４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを
３．５にした。

参考例■ ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルによる６−β−アミ
ノ−ペニシラン酸１．■−ジオキシドの６．６−ジブロ
モ−ペニシラン酸ｌ、１−ジオキシドと６−α−プロモ
ーペニシランＭｌ、１−ジオキシドの混合物へのジアゾ
化−臭素化先の実施例では非常に水に鋭敏な中間体６−
ジアシニウムーペニシラナー１１．１−ジオキシドまた
はその共役酸を含むすべての可能性に６−β−アミノ−
ペニシラン酸１．１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化を
、常にアルカリ金属亜硝酸塩をニトロソ化剤として用い
て行なった。以下に示す実施例は同型の反応をニトロソ
化剤として亜硝酸アルキルまたはシクロアルキルを用い
てもまた行なうことができることを示す。その結果は結
局同様に良好な収率を生ずることができること、しかし
最適化した手順がおそらく、同一助剤を含むが亜硝酸ナ
トリウムをニトロソ化剤に用いた同様の最適化手順に比
し、出発物質、酸、臭化水素酸、臭素、助剤および水の
間に多少異なる種々のモル比を含むことを示す。種々の
亜硝酸（シクロ）アルキルを利用できるけれども、以下
に示す実施例では一貫して亜硝酸ペンチル、亜硝酸ペン
チル−２と亜硝酸ペンチル−１のは！°正確な３：１の
混合物からなる市販出所の安価な薬剤、を用いた。

小（約８ミリモル）規模試験に用いた方法は１変更を除
けば前記実施例に示した亜硝酸ナトリウムによる転化に
用いた方法に極めて類似する。亜硝酸ペンチルは１部分
で加え、次いでＯ−５℃で４５分間かきまぜた。単離手
順もまた前記のとおりである。常にｐＨ２における酢酸
エチルによる生成物の抽出前に水中の溶液のｐＨ，Ｏ−
６，５におけるジクロロメタンによる洗浄が包含された
。従って試験は参考例■および■に用いた省略形態で処
理される。

（ａ）１−メチル−イミダゾールの存在下の反応６−ア
ミノ−ＰＡ５８ミリモル、１ｌＢｒ２２ミリモル、１−
メチル−イミダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル
、亜硝酸ペンチル１２ミリモル、アセトニトリル２５諏
および水２．５だ。収ｆｆ１２．１９ε。品質：穏当に
良好、ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル−１３：
２：０．７．最大収率７１．２％。評価実収率６１−６
３％。

山）　１−メチル−イミダゾールの存在６−アミノ−Ｐ
Ａ３８ミリモル、ＨＢｒ２２ミリモル、■−メチルーイ
ミダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル、亜硝酸ペ
ンチル１１ミリモル、アセトニトリル３０１Ｍおよび水
２．５ｗ、収量２．０９ｇ。品質：良好、ジブロミド：
モノブロミド：酢酸エチル＝１２：２：Ｏ１８゜最大収
率６７．９％。

評価実収率６０−６２％。

（Ｃ）　　ピリジンの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｌｌＢｒ　２８ミリモル、
ピリジン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、亜硝酸ペン
チル１６ミリモル、アセトニトリル２５７１／および水
３．２ｆ！１！、収量２．６５ｇ、品質二車に穏当。

ジブロミド：モノブロミド：酢酸エチル−９，５：３：
１゜最大収率８７．４％。評価実収率約７０％、おそら
くより多い。

（ｄｌ　　ピリジンの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、ｐ−１−リルースルホンＡ
１１０．５ミリモル、ビリジンヒドロプロミドベルブロ
ミＩ”８．０ｇ（２５ミリモル）、亜硝酸ペンデル１６
ミリモル、アセトニトリル２５ＴＭ、付加水なし、収ｆ
ｆ１１．９２ｇ。品質：単に穏当。ジブロミド：モノブ
ロミド：酢酸エチル：水−１３＝に０．９：５゜最大数
ｆｆｉ　６０．４％。評価実収率杓５０％。

参考例〜１ 過剰の酸の存在下に亜硝酸ペンチルを用いたジアゾ化−
臭素化 ｆａｌｏ−５℃において連続的に操作し、６−β−アミ
ノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド１２ｇ（４８ミリ
モル）を、臭化水素（１６８ミリモル）４７％水溶液１
９．２ｍｌとアセトニトリル１５０ｍｆとの混合物中に
溶解し、次いでピリジン５．７ｍ１（７２ミリモル）お
よび臭素３．７２ｍ１　（７２ミリモル）を加えた。ア
セトニトリル３０ｒａｌ中の亜硝酸ペンチル１２Ｉ＋＋
７！（９６ミリモル）の溶液を１０−１５分間滴加し、
次いでさらに３０分かきまぜた。生じた反応混合物を常
法：希ナトリウムメタビスルフィットおよび４Ｎ水酸化
ナトリウムのｐｌ（６，０−６，５までの添加、アセト
ニトリルの真空中の除去、ジクロロメタンによる２回の
抽出、ｐｌ（２，０における酢酸エチルによる所望生成
物の抽出並びに少量の塩化ナトリウム溶液による合せた
酢酸エチル層の洗浄、で処理した。

（ｂ）　　他の助剤を用い、同時に多少より適切な条件
を用いて試験（ａｌを繰返した。０−５℃において連続
的に操作し、出発物質１２ｇ（４８ミリモル）を、ｐ−
トリルスルホン酸の一水和物９．１８ｇ（４８ミリモル
）、臭化水素の４７％水溶液１５　ｍｌ　　（ＫＢｒ　
　１３０ミリモル）およびアセトニトリル１５０ｍＪの
混合物中に溶解し、次いで１−メチル−イミダゾール６
．０ｍｊ！（７２ミリモル）および臭素３．７２ｍ１（
７２ミリモル）を加えた。亜硝酸ペンチル１０．ｉ目（
８４ミリモル）を１０−１５分間に滴下し、さらに３０
分かきまぜた。生じた反応混合物を（８）に示した通例
の方法で処理した。小容量の飽和塩化ナトリウムで洗浄
した後、酢酸エチル中の最終溶液を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。収量６．２
２　ｇ。

ＰＭＲスペクトルは非常に良好の品質および６゜６−ジ
ブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド、６−α−プ
ロモーペニシラン酸１．１−ジオキシド、酢酸エチルお
よびペンタノール間の１０．６：３．６：１：２のモル
比を示した。計算最大収率は６６．５％であった。評価
実収率は６０−６３％であった。

参考例ＸＩＶ カリウム６−α−ブロモベニシラナート１，１−ジオキ
シドの製造 ０−５℃の内部温度を連続的に保持しながら、６−β−
アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド２０ｇ（８０
ミリモル）を、アセトニトリル３００ｍ／および水中の
臭化水素の４７％溶液２８．５　ｍｊ！　　（ＨＢｒ約
２５０ミリモルに相当）の混合物中へ速やかにかきまぜ
ながら溶解し、直ちに２−ジメチルアミノピリジン１５
ｍ１（約１２０ミリモル）および臭素６．２＋ｎｊ！（
１２０ミリモル）を加えた。亜硝酸ナトリウム６．６ｇ
（９５ミリモル）を６等部分で１５−２０分間に加え、
次いでさらに３０−４０分間かきまぜた。４Ｎ水酸化ナ
トリウムを慎重に加えることによりよくかきまぜた混合
物のｐＨを徐々に６．５にあげ、同時に冷水１００ｍｊ
！中のナトリウムメタビスルフイ・ノト１０ｇの溶液を
適当にｐＨ２ないし４で加えた。アセトニトリルを真空
で除き、次いで水中の溶液の容量を約２００ｍＪに増加
した。ｐＨ６，５において溶液を２回ジクロロメタン１
５０ｎ＋ｊ？容量で抽出しまた。有機層を合わせ１回水
５０ｍＪで洗浄しその後廃棄した。酢酸エチル２００ｏ
ｊ！を、合わせた水石にかきまぜながら加え、その後４
Ｎ塩酸の添加によりｐ）Ｉを２．０にした。層の分離後
、水石をｐ）１２において酢酸エチル１５０＋＋ｊｌ！
容量でさらに３回抽出した。水中の塩化ナトリウムの飽
和溶液５　ｍ６を、合わせた酢酸エチル抽出物とともに
ふりまぜた。層の分離後飽和塩化ナトリウム１０ｍｆｆ
１を用いて洗浄を繰返した。酢酸エチル中の溶液に活性
炭をかきまぜながら加え、３０分後に無水硫酸塩を加え
た。調製物をろ過助剤を通してろ過し酢酸エチルで洗浄
した。ろ液を真空で蒸発させると僅かに着色した固体に
なった。真空で乾燥後収ｉｔ　２０．７　ｇであった。

ＰＭＲスペクトルは６−α−プロモーペニシラン酸１，
１−ジオキシドと酢酸エチルとの２：３のモル比を示し
た。生成物の品質は良好で、また６、６−ジプロミドに
よる汚染は無視できた。最大収率は５８％と計算された
。

実収率は５１−５３％と評価された。

この生成物２０ｇを最小量の酢酸エチルに溶解し、その
後α−エチル−カプロン酸カリウム（ブタノール中約５
Ｎ溶液）を少し過剰に加えた。種子により結晶生成物が
生じた。ふりまぜながら杓等容量のジエチルエーテルを
ゆっくり加えた後、生成物をろ過により捕集し、冷酢酸
エチルで、次いでジエチルエーテルで洗浄した。真空で
乾燥した後６−α−プロモーペニシランａｔ、ｉ−ジオ
キシドのカリウム塩の収率は１３ｇであった。

実施例■ 粗６−ジアゾ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドの溶液
の製造 窒素雰囲気下に６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−
ジオキシド（水６−７重量％を含む）２．０ｇを良好な
等級のアセトニトリル２５ｍβ中にかきまぜながら懸濁
させた。約２０°Ｃでかきまぜながら亜硝酸ｎ−ペンチ
ル（メルク−シュハルト（Ｍｅｒｃｋ−Ｓｅｈｕｃｈａ
ｒｄｔ）　　；実際は亜硝酸ペンチル−２と亜硝酸ペン
チル−１の３：１部合物）１．５ｎａｌ　（約５０％過
剰）を１部で加えた。転化は温度の約３℃の上昇および
貧溶解性出発物質の徐々の溶解により示された。窒素の
発生は実質的に何ら認められなかった。さらに１５分間
まきまぜた後、反応混合物のごく央部を、９８：２の酢
酸エチル／ギ酸を溶離剤としてシリカ上の薄層クロマト
グラフィーにかけた。ＵＶおよびアジ化ヨウ素／デンプ
ン噴霧による検査でプレートはＲｆ約０．５に大きいは
ん点および原点およびＲｆ約０．４に非常に小さいはん
点を示し、後者はおそらくごく少量の好ましくない副生
成物、すなわち、３゜３−ジメチル−８−オキソ−１−
アザ−４−チア−７−オキサ−ビシクロ（３，３’、　
　０）オクタン−２−カルボン酸４．４−ジオキシド、
による汚染を示す。アセトニトリルで希釈した小容量の
反応混合物をアセトニトリルをブランクとしてＩＲ分光
分析にかけた。得られたスペクトルはジアゾ基に属する
２１５０ｃｍ−’に実質的強度の吸収を示した。

１）従ってＴＬＣおよびＩＲは、乾燥しなかった出発物
質および溶剤中に水が存在するにも拘らず、非常に良好
な、おそらく約９０％の出発物質が６−ジアゾ−ペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドへ転化することを示すことが
できる。

２）多くの他の良好な等級の、しかし慎重に乾燥されて
いないテトラヒドロフランおよび他のエーテル型の溶剤
のような非ヒドロキシル性溶剤、酢酸メチル並びに酢酸
エチル中の出発物質の懸濁液もまた亜硝酸アルキルによ
り室温ではパ同じ見かけの品質の６−ジアゾ−ペニシラ
ン酸１゜１−ジオキシドの溶液に転化させるのに適した
。

非常に小さい溶解度または続いて起るジアゾ基と溶剤と
の反応のために、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭
化水素溶剤（非常に低い溶解度）、エタノールのような
若干ヒドロキシル性溶剤および、エタノールを含む試験
とは対照的に出発物質の実質的な溶解を生じたが、しか
し６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの実質
的な劣化または転化を伴なったアセトンのような反応性
カルボニル基を含有する溶剤は適当な溶剤でなかった。

３）基準化合物のＲｆに一致するＲｆ値のために、また
中間酸性度の変動する条件−すなわち約ｐＨ２ないしｐ
１１５−のもとで、場合によりプロミドアニオンの存在
下に、しかし特に臭素を存在させないで出発物質をニト
ロソ化する間、確かでないとしても極めておそらく、水
がニトロソ化した中間体と、しかしジアゾ基またはジア
ゾニウム基とではなく、反応した結果この生成物が反応
生成物混合物中に加わることを何度か経験したので、上
記のビシクロ（３，３，０）オクタン−２−カルボン酸
４．４〜ジオキシドが少量の不純物として存在すること
ができる。基底の反応機構の結果、ビシクロ部分の初め
の炭素６と炭素７の原子間に水分子の酸素原子が挿入さ
れる。このビシクロ化合物の製造に見出された最良の方
法は、出発物質のトリエチルアミン塩を溶解することに
より作った水中の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシドの溶液にｐＨ４，５ないし５．０において
亜硝酸ナトリウムを加えることである。これらの条件の
もとで出発物質のビシクロ化合物への転化は約８０％以
上になり、一方酢酸エチルによる抽出は簡単で、その化
合物はこの方法で容易かつ純粋形態で得ることができる
。化合物３．３−ジメチル−８−オキソ−１−アザ−４
−チア−７−オキサ−ビシクロ（３，３，Ｏ）オクタン
−２−カルボン酸４，４−ジオキシドの同定はジアゾメ
タンとの反応によって得られる誘導したメチルエステル
のｉｔスペクトルによって、そのエステルの分子量２４
９を確証することにより、またこの安定な、これまで未
知のビシクロスルホンカルボン酸（カリウム塩に転化し
た後）のＩＲおよびＰＭＲスペクトルにより確かめられ
た。

ＩＲ（ＫＢｒディスク、値ｃｍ−’）　　：３２５０．
３２００．１７５８　　（非常に強い）、１６１５　　
（非常に強い）、１４５２．１３９５　（強）　、１３
４２（強）、１３０８　（強）、１２６０．１２００（
非常に強く肩付）、１１８０（Ｓｈ）、１１４０．１１
０５（強）　、１０８０　　、１０３５．９８８、など
。

ＰＭＲ（ｄ６−Ｄ？ＩＳＯおよびＤＣＯＺＤ数滴、ＴＭ
Ｓ、６０Ｍｃ、　　δ　−イ直１）ｐＨ）　　　：　　
１．４　３　　　（ｓ、　　３Ｂ）　　、１．５２　　
（ｓ、　　３Ｈ）　　、４．４５　　（ｓ、　　ＩＨ）
　　、４．６２−５．３４　（ＡＢＣ分裂パターンで約
５．２５にＣ，−Ｈに多重線、３Ｉ４）。

４）ヒドロキシル性化合物、すなわち水およびペンタノ
ール、の少量の、しかし杓等モル量の存在にも拘らず、
そのような６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドの約り０％純度の溶液は０℃またはそれ以下で意外に
も安定であり、従って貯蔵できる。終るまでに数日かか
る室温、および数時間かかる５０℃における貯蔵中の完
全な破壊は、他の新化合物が支配的な生成物の混合物を
生じたので、５０°Ｃにおける分解をまたエチルテトロ
ラード（１−メチル−２−カルボエトキシ−エチル）の
約１２モル％過剰の存在下に行なった。そのとき分解は
約３０分で終り、新しい、それ自体もまた不安定な化合
物がかなり多い程度に反応生成物中に加わった。その化
合物は冷却、ジエチルエーテルによる希釈を組合せた真
空中の反復濃縮後の沈殿の捕集、並びに凍結乾燥により
約４０％の収率で完全には純粋でない生成物として単離
された。６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキ
シド２．０ｇから出発して一部結晶性の物ｆ１．１９ｇ
が得られた。分解の促進は、新化合物をまず５゜５−ジ
メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−３−カルボン
酸１．１−ジオキシドと仮定し、この化合物と仮想ジア
ゾケテンへの熱フラグメンテーションにより発生し、そ
れは次いでエチルテトロラードにより捕集できるとして
行なった。しかしこの構造は種々の根拠により退けねば
ならなかった。新化合物は水と６−ジアシー誘導体の相
互作用で窒素の排除を伴なって生じ、エチルテトロラー
ドの存在により促進される。

生成物のＩＲスペクトル（ＫＢｒディスク、値備−１）
はその化合物の疑う余地のない吸湿性のためにや一明確
な形でなかった。主な吸収は１７２０−１７６０　（カ
ルボキシル基（複数））、約１６４０　（Ｃ＝Ｃ）、１
５７０，１３９０−１４８０、約１２９０、約１２４０
および１０７０であった。スペクトルは相当量の水の存
在を示した。ＴＬＣにより示された他の硫黄含有化合物
に関するかなりよい品質は、化合物１モル当り約１／３
モルの酢酸および約２モルの水の存在を無視し、ＰＭＲ
スペクトルｄ、−ＤＭＳＯ，δ−イ直ＰＰＩＩ　％　Ｔ
Ｍ３％　６０ＭＣ）により確認された：　Ｃ（ＣＨ３）
　　：　１．０４　　（Ｓ。

３Ｈ）および１．３３　（ｓ、３Ｈ）；Ｃｓ　　Ｈ：５
．０９　（ｓ、　　ＬＨ）およびＣｔ−Ｈ：　８．８２
（ｓ、ＬＨ）−スペクトルはまた２つのＣＨ３−一本線
シグナルおよび２つのＣＨ−重線シグナルを有し、おそ
ら（主生成物の転位から生ずる他の化合物の４−６％の
存在を示した。Ｐ　Ｍ　Ｒスペクトルの吸収シグナルの
帰属により示されように、新化合物は６，６−シメチル
ー５．６−シヒドロー（４Ｈ）チアジン−３，５−ジカ
ルボン酸ｌ、１−ジオキシドと思われ、それに対する形
成機構を示すことができる。それ以」二の構造の同定、
例えば推定可能なジアゾメタンとの反応によるモノエス
テルまたはジエステルへの乾燥経由、はこの化合物並び
に３，３−ジメチル８−オキサ−１−アザ−４−チア−
７−オキソ−ビシクロ（３，３，０）オクタン−２−カ
ルボン酸４．４−ジオキシドが抗生特性を有さないので
試みなかった。これらの２つの新化合物は本発明の本質
的な特徴である６−ジアゾ−ペニシラン酸１．１−ジオ
キシドのより以上の同定のために、また本発明の６−β
−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドに対する適
当なジアゾ化手順に到達するために修得しなければなら
なかった困難の例示として記載された。

実施例■ 粗カリウム６−ジアシーペニシラナート１．１−ジオキ
シドの製造 ６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド２．
０ｇを酢酸メチル２５ｍＪ中にかきまぜて懸濁させた。

亜硝酸ペンチルとの反応は実施例ＸＩＶ記載のように行
なった。ＴＬＣで監視して転化が終ったｉｎ−ブタノー
ル中のα−エチル−カプロン酸カリウムの約１モル溶液
を約１０℃において混合物がｐＨ６，５に達するまで徐
々に加えた。沈殿が生じなかったので無水ジエチルエー
テル５０ｍｌをかきまぜながら滴加した。３０分間０−
５℃で放置した後沈殿をろ過により捕集し速やかに冷酢
酸メチル、次いでジエチルエーテルで洗浄した。

吸湿性の黄色固体を乾燥剤の存在下で数時間真空で乾燥
した。収量２．２ｇ、得られた新規な６−ジアゾ−ペニ
シラン酸１．１−ジオキシドのカリウム塩は、冷蔵庫中
の貯蔵にかなり安定であると思われ、ＴＬＣ，ＩＲおよ
びＰＭＲにより分析し、調査した。

ＴＬＣ：ごく少量を氷冷水に溶解した。その溶液を直接
９８：２の酢酸エチル／ギ酸を用いてシリカ上のＴ　Ｌ
　Ｃにかけた。プレートの乾燥後ＵＶ光による、および
１５０℃に加熱した後アジ化ヨウ素／デンプンによる検
出は原点における無視できない大きさのはん点（１以上
の劣化生成物）およびＲｆ約０．５における大きなはん
点（所望生成物）を示した。溶液を約１８℃で約１時間
放置した。８０：２０：１のアセトニトリル：水：ギ酸
中シリカゲル上のＴＬＣはチアジン１，１−ジオキシド
化合物への太きなしかしやはり完全でない劣化を示した
（Ｒｆ　Ｏ，２４、ＵＶ光の下で可視、アジ化ヨウ素／
デンプンでほとんど検出できない）。この６−ジアゾ−
ペニシラン酸１．１−ジオキシドの転化（Ｒｆはこの系
では０．７２）はは＼゛選択的に進行した。

とりわけ３，３−ジメチル−８−オキソ−１−アザ−４
−チア−７−オキサ−ビシクロ〔３゜３、Ｏ〕オクタン
−２−カルボン酸４，４−ジオキシドの形成はプレート
上に認められなかった。

ＩＲ：　　（ＫＢｒディスク、値ｃｍ−’）：１７８０
（β−ラクタム）および１６３０　（カルボキシラード
アニオン）に非常に強い吸収、２１５５（ジアゾ基）お
よび１３３５（Ｓｏ、）に強い吸収、１４００．１２６
５．１１７０および１１３５にや−強くない吸収並びに
約３０００．１４８５．１０６０．８２０におよび１０
４０ないし６４０の他の若干の弱い吸収、スペクトルは
また水の存在を示した。

ＰＭＲ：　　（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ−値ｐｐＩＩ１％　
Ｔ　Ｍ　Ｓ　％６０Ｍｃ）：生成物の非晶質性のために
スペクトルは化合物１モル当り水約１モルの存在並びに
酢酸、酢酸メチル、ジエチルエーテルおよびα−エチル
エーテルおよびα−エチルカプロナートによる小汚染を
示したが、劣化生成物は事実上存在しなかった。６−ジ
アゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドは次の吸収を示
した；Ｃ（ＣＨｚ）ｚ　　：　１．３６　　（ｓ、　　
３Ｈ）　、１．４６（ｓ、３Ｈ）ｉｃ３　　Ｈ：３．６
６　　（ｓ、ＬＨ）およびＣｓ　　Ｈ：　５．８１　　
（ｓ、　　Ｌ　Ｈ）。

少量のＤＣＯ□Ｄの添加は主にチアジン１，１−ジオキ
シド化合物の広範な劣化を生じた。２５℃でとったとき
、Ｄ２０中の生成物の溶液は、はとんどきれいな転化で
ＴＬＣの間にも認められたと同様の物質への直接かつ漸
進的な劣化を示すスペクトルを与えた。

（ａ）　　水および前記の種々の不純物に属する吸収の
積分とジアゾ誘専体の吸収の積分とを注意深く比較した
結果２゜２２ｇの代りに１．６７　ｇの計算収量、すな
わち７０％を少し超える単離収率を生じた。この結果は
実施例ＸＩ’ＶにおいてＴＬＣにより示されたように６
−β−アミノペニシラン酸１，１．−ジオキシドの６−
ジアゾ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドへの非常に良
好な転化を実質的に証明する。

（ｂ）　　対応する粗ナトリウム塩は同様にかつインサ
イツに製造した酢酸エチル中の溶液からは・′同様の収
率で製造された。６−シアシー誘導体およびその塩の製
造中の乾燥品条件は実質的により大きな収率を生じなか
った。種々の酸が存在しないと６−ジアゾ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシドおよびその塩は約２ないし７のｐ
Ｈ区間で少量の水の存在下に見かけ上かなり安定である
。

参考例ＸＶ ６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドのピ
リジンヒドロプロミドベルプロミドおよび亜硝酸アルキ
ルによる６−ジアゾ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド
を含む６，６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニ
シラン酸１．１ジオキシドへの転化 以下に記載する試験において亜硫酸ペンチルを１５−２
０℃において有機溶剤中の６−β−アミノ−ペニシラン
酸１，１−ジオキシドの懸濁液に加え、次いで窒素雰囲
気下に出発物質が完全に溶解するまで約１０分間かきま
ぜた。溶液を５℃に冷却し、次いで臭素化錯体を一部で
加えＴＬＣが６−ジアゾ−ペニシラン酸１．１−ジオキ
シドの完全な転化を示すまで約３０分間かきまぜた。前
に繰返し記載したように反応混合物は水中のナトリウム
メタビスルフィットの希溶液で、および４Ｎ水酸化ナト
リウムで処理した。有機溶剤をｐＨ６−６，５において
真空で除去した。プロミドの混合物をその後ｐＨ２にお
いて酢酸エチルで直接抽出したなどの試験（ａｌを除き
、他の試験では水中の溶液をまずｐＨ約６．５において
ジクロロメタンによる２回の抽出により精製した。試験
は参考例〜ｌおよび■に既に用いた省略形態で示される
。

（ａｌ　　アミノ−ＰＡ３８ミリモル、市販亜硝酸ペン
チル１１ミリモル、ピリジンヒドロプロミドベルプロミ
ド（ＣｓＨｓＮ−ＨＢｒ＋）　　１２ミリモル、アセト
ニトリル２０１１＋ｊ！、収量２゜２８ｇ０品質：良好
ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロミド：酢酸エ
チル：ペンタノール＝５：５：１．３：６．６゜最大収
率６８．８％、但し出発物質中に存在する水の量は考慮
しなかった。評価実収率６２−６４％。ＰＭＲスペクト
）Ｌ、　（ｄ　６−ＤＭＳＯ）、（δ−値ｐｐｍ　、Ｔ
ＭＳ　：　６０Ｍｅ　）において６−α−プロモーペニ
シラン酸１．１−ジオキシドおよび６．６−ジブロモ−
ペニシラン酸１゜１−ジオキシは下記吸収シグナルによ
り明らかにされた。

６−α−プロミド：Ｃ（ＣＨｓ）ｚ　　：　１．４５　
（ｓ）および１．５１　　（ｓ）　　；Ｃ３Ｈ：４．５
０　；Ｃ，−ｔｔ：約５．６（狭いＡＢ−四重線、小化
学シフト差、特性的に小さいトランス配向のＪ、６）。

６．６−ジプロミド：Ｃ（Ｃｔｂ）ｚ　　：　１．４１
　　（ｓ）および１．５１　（ｓ）　　（６−α−モノ
プロミドの対応するシグナルと完全に一致）；ｃｆｆ−
Ｈ：４．６８　　（ｓ）；Ｃ，、Ｈ：６．００　　（ｓ
）。

（ｂ）　　試験（ａ）を、アセトニトリル２０ｍｆｆの
代りに酢酸エチル２０Ｉ１１１を用いて繰返した。収量
２．０２ｇ、品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド
：モノブロミド：酢酸エチル＝２　：　７　ニア、５゜ 最大収率６２．７％。評価収率５６−５９％。

（Ｃ１アミノ−ＰＡ３８ミリモル、亜硝酸ペンチル１１
ミリモル、ピリジンの臭化水素酸塩２５ミリモル（臭素
添加なし、アセトニトリル２０Ｉ１１７！。

ＴＬＣによればピリジン・ＨＢｒのインサイツに形成さ
れた６−シアシー誘導体への添加番よ有用生成物の顕著
な形成を生じなかった。

（ｄｌ　　アミノ−ＰＡ３８ミリモル、亜硝酸ペンチル
１１ミリモル、ピリジン・ＨＢｒ８ミリモル、ピリジン
ヒドロプロミドベルプロミド８４９モル、アセトニトリ
ル２０ｍｆ。収量単に１．１１ｆｅｌ　　アミノ−ＰＡ
３８ミリモル、亜硝酸ペンチル１１ミリモル、ピリジン
ヒドロプロミドペルプロミド２４ミ９ 収量０．　９　３　ｇ。

ｉｆ）　　アミノ−ＰＡ３８ミリモル、亜硝酸ペンチル
１１ミリモル、ピリジン１２ミリモル、臭素１２ミリモ
ル（臭化水素酸なし）、アセトニトリル２０ｍ２。収量
単に１．２６ｇ。

臭化水素酸が存在しない５℃における転化が、ＴＬＣに
よれば著しく低かったので温度を臭素の添加後１０分間
２０℃にあげた。転化は臭素を加えた後約４０分後に終
った。その比較的低い収量は臭素並びに臭化水素酸を用
いることが必要なことを示唆する。ピリジンの代りに１
−メチル−イミダゾールを用いた同様の試験は単に０．
　９　５　ｇを生じた。

参考例ＸＶＩ ６、６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシラン
酸１，１−ジオキシドのピバロイルオキシメチルエステ
ルの混合物の製造 （ａ）６−α−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドのピバロイルオキシメチルエステルの製造 臭化ナトリウム１４．８４ｇ（１４４ミリモル）、ピバ
ロイルオキシメチルクロリド１７．５ｍ／（１２１ミリ
モル）および乾燥ジメチルホルムアミド３２０１１１１
の混合物を室温で４５分間かきまぜた。６−β−アミノ
−ペニシラン酸１。

１−ジオキシドのトリエチルアミン塩４１．９２ｇ（１
２０ミリモル）を前記混合物に加え、その後かきまぜを
３．５時間続けた。次いで反応混合物を、水と砕氷３．
２１，塩化ナトリウム１６０ｇおよび酢酸エチル１．６
１のよくかきまぜた混合物に江別し、次いで混合物がｐ
Ｈ６、５に達するまで４Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。

層を分離し、水層をｐＨ６、５において酢酸エチル４　
０　０ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ氷水４　０
　０ｍｊ！容量で３回洗浄しその後低温で無水硫酸マグ
ネシウムとともに３０分間かきまぜた。塩をろ過により
除去しその後ろ液を真空で蒸発させた。

残留油をジエチルエーテル８００＋＋ｊ！とともにかき
まぜ、その後未溶解物質をろ過により除去した。ろ液を
ｎ−ヘキサン８００ｍ１で希釈した。濁った溶液から真
空で濃縮することによりジエチルエーテルを除くと所望
の化合物の沈殿が油として生じた。ｎ−ヘキサンをデカ
ンテーションにより除き、次いでジエチルエーテル２０
０ｍｆｆおよびｎ−ヘキサン６００ｍＡを連続して加え
た。真空でジエチルエーテルを除き、そのとき半固体の
生成物をデカンテーションによりｎ−ヘキサンから分離
した。固体をｎ−ヘキサンとふりまぜ、次いでｎ−ヘキ
サンをデカンテーションし、真空で恒量に乾燥した。ｌ
Ｘｖ層クロマトグラフィーおよびＰＭＲスペクトルによ
ればほとんど純粋な生成物の収量　１９．６　ｇ（約４
５％）。

ＰＭＲ（ＣＤＣ７！：＋　、６０Ｍｃ　、δ−値ｐｐｍ
　。

ＴＭＳ）：　１．２２　　（ｓ、ＱＨ）　、１．４０．
（ｓ。

３Ｈ）　、１．５５　（Ｓ、　３Ｈ）　、約２．４（ｂ
ｒ。

約２Ｈ）、４゜４８　（Ｓ、　ＩＨ）　、約４．６８な
いし４．９０（ＡＢ−ｑ、少し幅広い線、Ｊ　＝４．５
Ｈｚ、２Ｈ）および５．６５ないし６゜０Ｏ（ＡＢ−ｑ
、Ｊ＝５．５Ｈｚ　、２Ｈ）。

出発物質のトリエチルアミン塩は下記のように高収率で
製造できる： 本釣６重量％（約０．７５モル％に相当）を含有する６
−β−アミノ−ペニシランａｉ、ｔ−ジオキシド３９．
８　ｇをジクロロメタン７００１１Ｉｌ中へかきまぜな
がら懸濁させ、次いでトリエチルアミン２９．７ｍｌを
滴加した。は１゛完全に溶解した後、少量の不溶性物質
をろ過により除いた。ろ液に酢酸エチル７００Ｉｌｌを
加え次いで真空で少量に濃縮した。酢酸エチル５００ｍ
ｆを加えた後真空で濃縮を繰返した。氷による冷却下に
少量のジエチルエーテルをはパ油状の残留物にかきまぜ
または引き掻きながら加えた。生じた結晶性塊をガラス
フィルターに移し、吸引乾燥し、少量のジエチルエーテ
ルで１回洗浄し、真空で乾燥した。純粋な少し吸湿性の
生成物の収ｆｆ１５０ｇ以上（冷蔵庫中に貯蔵すべきで
ある）。この塩は水および多くの常用有機剤に自由に溶
解する。

（ｂ）６，６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニ
シラン酸１．１−ジオキシドのピバロイルオキシメチル
エステルの混合物の製造 窒素雰囲気下に水浴中に冷却しながら、ピリジンヒドロ
プロミドベルプロミド（ＣｓＣｓＮ−１１Ｂｒ：＋）１
０゜００ｇ（３１，２５ミリモル）を、アセトニトリル
６２．５＋＋＋１中の（ａ）で製造したエステル９．０
５ｇ（２５ミリモル）の溶液に加えた。最高８℃の温度
で亜硝酸ペンチル３．７５ｎ＋ｆｆを滴加した。約１時
間後ガスの発生が完全に停止し温度が約３℃に下ったと
きピリジン３　ｍｊ２（３７ミリモル）をゆっくり加え
た。冷酢酸エチル５０ｍ１の助けをかりて反応容器の内
容物を蒸発フラスコに移し、次いで水２５ｍＪ中のナト
リウムメタビスルフィット２．５ｇの冷溶液をふりまぜ
ながら加えた。有機溶剤を低温において真空で蒸発させ
ることにより速やかに除いた。水中の溶液をジエチルエ
ーテル３００ｍｊ？で抽出し、その後有機相を氷水２５
ｍ１容量で３回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後ジエチルエーテル中の溶液を蒸発させると赤色油と
なった。生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、その
後短シリカカラムによるクロマトグラフィーにかけた。

ジクロロメタンで溶離した後ＴＬＣによって純粋および
ほとんど純粋なフラクションを合わせ、真空で蒸発させ
た。

油状の少し着色した残留物をジエチルエーテル１００ｍ
ｊ２中に溶解し、次いでｎ−ヘキサン２００ＩＩ！！を
加え真空で約Ｓｏｍｅの容量に濃縮すると半固体生成物
の沈殿が生じた。ｎ−ヘキサンをデカンテーションによ
り除き、次いで小容量のｎ−ヘキサンとともに砕きデカ
ンテーションしたく２回）。真空で長（乾燥した後収量
は６．６１ｇであった。ＰＭＲスペクトルによれば生成
物は９０−９５％の純度を有した。それは６，６−ジプ
ロミドと６−α−プロミドのは一’　２　：　１の混合
物であり、収率は約５５％であった。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　、６０Ｍｃ　、δ−値ｐｐｍ　、
　ＴＭＳ）：１．２２　（ｓ、９Ｈ）　、１．４３　（
ｓ、３Ｈ）、１．５９　（ｓ、　　３　Ｈ）　、４．４
３　（ｓ、　１／３Ｈ）、４．５２　（ｓ、　２／３Ｈ
）　、４．６９　（ｄ、　　Ｊ＝１．５Ｈｚ　、　ｌ／
３Ｈ，５，０２（ｓ、　２／３Ｈ）　、５．１６（ｄ、
　　Ｊ−１，５Ｈｚ　、　１／３Ｈ）　、５．６８ない
し６．０１　　（ＡＢ　　Ｑ、、Ｊ＝５．３Ｈｚ　、２
Ｈ）。

実施例■ ピバロイルオキシメチル６−ジアゾ−ベニシラナート１
．１−ジオキシドおよびピバロイルオキシメチル６−α
−プロモーベニシラナート１．１ジオキシドの製造 （ａｌ　　粗ビバロイルオキシメチル６−ジアゾーベニ
シラナ１，１−ジオキシドの製造 参考例Ｘ　Ｖｌ　ｔａ＋の記載に従って製造したピバロ
イルオキシメチル６−β−アミノ−ベニシラナート１．
１−ジオキシド１．４５ｇ（４ミリモル）を乾燥アセト
ニトリル１５ｍｆｆ中に溶解した。

窒素雰囲気下に１０℃でかきまぜながら無水のシュウ酸
１５０■（１，ロアミリモル）および亜硝酸ペンチル０
．７５　ｍｌ　　（５，５ミリモル）を連続して加えた
。混合物を１０℃で１時間かきまぜ、次いで真空で速や
かに溶剤を除き、残留物をジクロロメタン約２５１Ｉ１
１．に溶解した。

ＴＬＣ（シリカ、ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン）に
より実質上定量的転化に到達したことが示された。この
溶液を−１５℃で１夜貯蔵した。沈殿（少量のシュウ酸
）をガラスを通しろ過により除いた。ろ液を一１０℃以
下に冷却し、次いで−１０ないし一１５℃の塩化ナトリ
ウムを含有する水８０ＩＩ１１容量で２回洗浄した。な
お低温の間に溶液を無水硫酸マグネシウム上で＝１５℃
で１時間、時々ふりまぜて貯蔵した。

塩をろ過により除き小容量の冷ジクロロメタンで洗浄し
た。ろ液を合わせ真空で蒸発させると半固体の一部結晶
性の残留物となった。残留物を冷ｎ−ヘキサンとともに
砕き、その後−１５℃で２時間貯蔵した。そのとき完全
に固体で大部分結晶性の生成物をろ過により捕集し、ｎ
　−ヘキサンと四塩化炭素の冷１：１混合物で洗浄し、
次いで真空で長時間乾燥した。約り０％純度の生成物の
収量１．２ｇ。

１Ｒ（ＫＢｒディスク、値ｃｉａ−’）：他の吸収の中
で２９８０　（ｍ）　、２１３５　（ｍ）　、１７７５
（ｓ）　、１７５５　（ｖｓ）　、１３３０　（ｓ）、
１１２０（ｓ）。

ＰＭＲ（＜ＣＤＣｌ５．６０Ｍｃ　、δ−値ｐｐＨｌ　
％ＴＭＳ）：　１．２３　（ｓ、９Ｈ）　、１．４３　
（ｓ。

３Ｈ）　、１．５８　（ｓ、３Ｈ）　、５．６５ないし
５．９８　（ＡＢ−ｑ、、Ｊ約６．０ｃｐｓ　、２　Ｈ
）、４．２４　（ｓ、ＩＨ）および５．７４　（ｓ、　
　ＩＨ）。

（ｂ）　　ピバロイルオキシメチル６−α−プロモーベ
ニシラナート１，１−ジオキシドの製造乾燥アセトニト
リル１０ｍＪ中の（ａｌで製造した粗ジアゾー誘導体１
．１ｇのかきまぜた溶液に０−５℃でピリジンヒドロプ
ロミドペルプロミド１．２８ｇ（４ミリモル）を一部ず
つ１０分以内に加えた。水浴を除き溶液を室温（約２０
℃）に達せしめ、次にさらに１０分間かきまぜた。

ＴＩ、Ｃ（シリカ、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの
２：１混合物）はジアゾ−ＢＡＲ体の完全な転化を示し
た。ピリジン０．４ｍｌおよび水４ｍｌ中のナトリウム
メタビスルフイント０．４ｇの溶液を冷却しながら連続
して加えた。アセトニトリルを真空中で濃縮することに
より除き、その後残留混合物をジエチルエーテル約１２
ｍ１容量で３回抽出した。抽出物を合わせ水中の飽和塩
化ナトリウム溶液で、その復水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残留
物を小容量のジクロロメタンに溶解し、溶液を、ジクロ
ロメタンを溶離剤としたシリカ短カラムによるクロマト
グラフィーにかけた。はとんど純粋なピバロイルオキシ
メチル６−α−プロモーベニシラナート１゜１−ジオキ
シドの収量０．９ｇゆ　６，６−ジプロミドの存在はＰ
ＭＲスペクトル中に認められなかった。

参考例Ｘ■ ピバロイルオキシメチル６．６−ジブロモ−ベニシラナ
ート１．１−ジオキシドの製造 ピバロイルオキシメチル６−β−アミノ−ベニシラナー
ト１．１−ジオキシド２．９ｇ（８ミリモル）を用いて
出発し、シュウ酸３６０ｎｗ（４ミリモル）、亜硝酸ペ
ンチル１．５　ｍｌ　　（１１ミリモル）およびアセト
ニトリル１５ｎｌを用いて実施例■に記載したようにジ
アゾ化を行なった。出発物質の完全な転化後、ピリジン
ヒドロプロミドベルプロミド３．８４ｇ（１２ミリモル
）を実施例■に記載のように加えた。完全に転化した後
ピリジン１ｍｌおよびナトリウムメタビスルフィットＩ
ｇの溶液を連続して加えた。アセトニトリルを真空で除
き、残留混合物をジエチルエーテル３０＋ｎｊｌ！で３
回抽出などした。粗生成物を実施例■に記載したように
カラムクロマトグラフィーにかけた。

ＰＭＲスペクトルによりほとんど純粋なピバロイルオキ
シメチル６．６−ジプロモーペニシラナーゼ１．１−ジ
オキシドの収ｆｆ１１．９２ｇ、最終生成物は１未知副
生物約５モル％を含有した。対応する６−α−モノプロ
ミドはＰＭＲスペクトルによれば存在しなかった。

参考例Ｘ■ ６．６−ジブロモ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドお
よび６−α−プロモーペニシラン酸１、■−ジオキシド
の粗混合物の製造、反応物および助剤の変動 アセトニトリル中の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシドのかきまぜ冷却した（〇−５℃）懸濁液
にＨＢ　ｒを４７％溶液として加えた。透明な溶液を生
じた。その後上記溶液に助剤と臭素を加え、次いで亜硝
酸ナトリウムを、０−５℃の温度を保って１５分間一部
ずつ加えた。生じた内容物をさらに３０分間（０−５°
Ｃ）かきまぜ、次いでナトリウムメタビスフィツト溶液
を温度が５℃を超えないように加えた。次いでｌＮＮａ
０ｌｌでｐＨを５．５にあげ、アセトニトリルを減圧（
水ポンプ）下に除いた。生じた溶液を４ＮＮａＯＨでｐ
Ｈ６，５にし、ジクロロメタンで抽出した。水層を次い
で４ＮＨＣ１でｐＨ２とし、酢酸エチルで３回抽出した
。酢酸エチル抽出物を合わせ、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、
溶剤を減圧下に除き次いで生成物を減圧下Ｐ２Ｏ３上で
乾燥し、秤量した（表Ｂに収量としてｇで示した）。

その方法は表Ａに示したように変更した。

卓　　　　さ 上記試験の結果は表Ｂに示される。

表Ｂ 試験Ｘ■−試験ａ−ｎの収率およびＮＭＲ分析の結果 比＝６．　６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シド二６−α−ブロモペニシラン酸１．１−ジオキシド
、モル比 ａ　　　２．２　９ニア、５　　　１１　　　　７４．
５　　　６９−７２ｂ　　　２．４２　８：１　　　　
　ｉｉ　　　　　７６．４　　　７０．３ｃ　　　２．
３６　３：１　　　　１２　　　　７６　　　　６８−
７０ｄ　　２１．６１　１０ニア５　　　　ｉｏ　　　
　　７２．４　　　６６．５ｅ　　　２．４２　１３：
２　　　　１４　　　　７５．４　　　６７．９ｆ　　
１１．０５　１０ニア、５　　　　ｉａ　　　　　７４
．４　　　６８ｇ　　　２．４４　１４：３　　　　１
２　　　　７９．５　　　７１．５ｈ　　１１．１２　
１１：６．５　　　１２　　　　７３．９　　　６６．
５ｉ　　　２．４８　１８：２．５　　　１０　　　　
７８．９　　　７１ｊ　　　２．２　　１：１　　　　
１４　　　　７３．４　　　６８−７１ｋ　　１１．４
７　　５：３　　　　１３　　　　７５．２　　　６７
．６１　　２．４０　１６：１．５　　　１２　　　　
７５．３　　　６９．７ｍ　　　２．３５　１６：１　
　　　１２　　　　７３．８　　　６６．４ｎ　　　２
．３７２９：３　　　　１３　　　　７４．３　　　６
６すべての試験において少量の未知生成物もまた認めら
れた。

この参考例Ｘ■の試験はまた、６．６−ジブロモ−ペニ
シラン酸１，１−ジオキシドと６−α−プロモーペニシ
ラン酸１．１−ジオキシドの混合物、ペニシラン酸１．
１−ジオキシド製造用の有用中間体、が本発明の方法に
より非常に魅力的な収率で得られることを示す。

参考例ＸＩＸ 助剤のない、ジアゾ化剤として亜硝酸ナトリウムを用い
た６−β−アミノ−ペニシランＭｌ、Ｉ−ジオキシドの
ジアゾ化／臭素化 アセトニトリル（７５ｎｊり中の６−β−アミノ−ペニ
シラン酸１．ｌ−ジオキシド（６，２ｇ；ＨＰＬＣによ
る純度＝９１％、　２２．７５ミリモル）のかきまぜ冷
却した（０−５℃）懸濁液に水中ＨＢｒ　　（６８，７
５ミリモル）の溶液１．９ｍｌを加えた。その後臭素（
１，９２ｍｌ　Ｂ　３７．５ミリモル）を上記溶液に加
え、次いで亜硝酸ナトリウム（２，０５ｇ　；　２９．
７ミリモル）を一部ずつ１５分間Ｏないし５℃の温度を
保ちながら加えた。生じた内容物をさらに３０分間（０
−５℃）かきまぜ、次いでナトリウムメタビスルフィッ
ト溶液（水６０ＩＩＩｌ中３．１ｇ）を、温度５℃を超
えないように加えた。次いで４　Ｎ　Ｍａｉｌ　”’ｉ
？ｐＨを３．５にあげ、アセトニトリルを減圧（水ポン
プ）下に蒸発させ、生じた混合物を酢酸エチル（３Ｘ１
００ｍｊｌりで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせブ
ライン（２Ｘ５０　ｍ７りで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に除くと６．６−ジプロ
モーペニシランＭ−１，１−ジオキシドおよび６−α−
ブロモペニシラン酸−１，１−ジオキシド（純度：６，
６−ジブロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオキシド：８
０．７％および６−α−ペニシラン酸−１，１−オキシ
ドニア、４％）７．５７ｇ生じ、従って６，６−ジブロ
モ−ペニシラン酸−１，１−ジオキシドの収率６８．７
％および６−α−プロモーペニシラン酸−１，１−ジオ
キシドの収率７．９％を示した。純度は標準としてマレ
イン酸を用いて６０ＭＨｚスペクトロスコピーにより決
定した。

参考例ＸＸ 助剤を用い、ジアゾ化剤としてベンチルニトリソ１・を
用いた６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシ
ドのジアゾ化／臭素化 氷水を用いて冷却しなから６−β−アミノ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシド（１０ｇ；ＨＰＬＣによる純度９
１％８４８．８ミリモル）をアセトニトリル（１２５ｍ
’Ｊ）中の臭化水素酸（１２，５ｍ７！；１１０ミリモ
ル）の）容液中にかきまぜながら溶解した。０−５℃で
連続的に操作し、１−メチルイミダゾール（０，３２ｍ
ｌ　；　４ミリモル）および臭素（３，Ｉｎ＋ｊ！；６
０ミリモル）を連続して加え、すぐ続いて亜硝酸ペンチ
ル（８ｍｌ、６０ミリモル）を加えた。さらに４５分間
かきまぜた後ナトリウムメタビスルフイソト　（水１０
０ｎ＋１中の５ｇ）の溶液および４ＮＮａＯＨをｐＨが
６．５になるまでかきまぜながら加えた。次いでアセト
ニトリルを真空濃縮することにより除き、次いでジクロ
ロメタン５０ｍ１で２回抽出した。残留する水中の？容
液をｐＨ３゜５で酢酸エチル（３Ｘ１００ｍｊｌりで抽
出した。抽出物を合わせ小容量のブラインで２回洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に除
くと６．６−ジブロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオキ
シドおよび６−α−プロモーペニシラン酸−１，１−ジ
オキシド（純度：６．６−ジブロモ−ペニシラン酸−１
，１−ジオキシド：７６．３％および６−α−プロモー
ペニシラン酸−１，１−ジオキシド：１１．１％）１１
．１６ｇが生じ、従って６，６−ジプロモーベニシラン
Ｍ−１，１−ジオキシドの収率５９％および６−α−プ
ロモーペニシラン酸−１、■−ジオキシドの収率　１０
．８％を示した。純度は標準としてマレイン酸ヲ用い６
０ＭＨｚスペクトロスコピーにより決定した。

参考例ＸＸＩ 助剤のない、ジアゾ化剤としてペンチルニトリソトを用
いた６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド
のジアゾ化／臭素化 氷水を用いて冷却しなから６−β−アミノ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシド（１０ｇ、ＨＰＬＣによる純度９
１％；４４．８ミリモル）を、アセトニトリル（１２５
＋ｎｌ）中の臭化水素酸（１２，５１１１７！ｉ　ｌ　
ｉ　ｏミリモル）の溶液にかきまぜて溶解した。Ｏ−５
℃で連続的に操作し、臭素（３，１ｍｆｆ１Ｈ６０ミリ
モル）を加え、すぐ続いて亜硝酸ペンチル（８ｍｊ！童
　６０ミリモル）を加えた。さらに４５分間かきまぜた
後、ナトリウムメタビスルフィットの溶液（水１００ｍ
ｊ！中５ｇ）および４ＮＮ　ａ　０１１をかきまぜなが
らｐＨが３．５にあがるまで加え、アセトニトリルを減
圧下に除き、次いで酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＮ）で抽
出した。抽出物を合わせ、小容量のブラインで２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶剤を
除くと６．６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
シドおよび６−α−プロモーペニシラン酸１，１−ジオ
キシド（純度：６．６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１
−ジオキシド７４．４％および６−α−プロモーペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド９．３％）１２．２ｇが生じ
、従って６，６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドの収率６３％、６−α−プロモーペニシラン酸１
．ｌ−ジオキシドの収率９．９％を示した。純度はマレ
イン酸を標準として用い６０ＭＨｚスペクトロスコピー
により決定した。

参考例ｘｘｎ 水中のＨＢｒ　　（３９ミリモル）の溶液１２．５ｍｊ
ｌ！および１２Ｎ　Ｈ２Ｓ０ａ　３．３　ｍ６　（２０
ミリモル）をＨＢｒの溶液７．９ｍｆＯ代りに用いて参
考例ＸＩＸを繰返した。単離：６．０６ｇ（純度：６，
６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド：　６
４．２％および６−α−プロモーペニシラン酸１，１−
ジオキシド：２６．０％）。従って６，６−ジブロモ−
ペニシラン酸１．１−ジオキシドの収率４４．３％およ
び６−α−プロモーペニシラン９１゜１−ジオキシドの
収率２２．５％を示した。

式　　　通　　　覧 式通覧（続き） ＯしυＵＮ 式通覧（続き） 式通覧（続き） Ｘ　＝　ＨあるいはＣ１またはアセトキシ基のような置
換基 Ｒ−水素またはエステル基、あるいはＨを表わすときの
化合物の塩 ｕｔ、ｕ−ｔノｌイ 注二本文が式Ｉ、■および■を示すときには、その指示
は一般にそれらの化合物の塩およびエステルを包含する
。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔Ｘ〕で表わされる６−ジアゾ−ペニシラ
   ン酸１，１−ジオキシド及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼…〔Ｘ〕 （式中、Ｒは水素、アルカリ金属又はエステル基であり
   、Ｘは水素、塩素又はアセトキシ基である。）
2. （２）Ｘが水素を表わし、Ｒが３−フタリジル、あるい
   は場合によりメチレン基上を１個または２個のメチル基
   により置換された、アルキル基が１〜５個の炭素原子を
   含有するアルキルカルボニルオキシメチレン残基である
   特許請求の範囲第１項記載の６−ジアゾ−ペニシラン酸
   １，１−ジオキシド及びその塩。
3. （３）Ｘが水素を表わし、Ｒが水素、３−フタリジルま
   たはピバロイルオキシメチル基を表わす特許請求の範囲
   第１項記載の６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオキ
   シド及びその塩。
4. （４）Ｒがナトリウム又はカリウムである特許請求の範
   囲第１項記載の６−ジアゾ−ペニシラン酸１，１−ジオ
   キシド及びその塩。
5. （５）Ｒがピバロイルオキシメチルであり、Ｘが水素で
   ある特許請求の範囲第１項記載の６−ジアゾ−ペニシラ
   ン酸１，１−ジオキシド及びその塩。