JPS58201787A - ６―α―ブロモ―および（または）６、６―ジブロモ―ペニシラン酸１、１―ジオキシド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （通覧が容易なように添付した式を参照されたい） 本発明は一般式： ％式％（） （式中ｘｔ／′ｉ水素あるいはハロダン原子またはアセ
トキシ基のような置換基？：表わす） の６−α−プロモーおよび（または）６．６−ジ６ プロモーベニシラン酸１．１−ジオキシド並びにそれら
の塩訃よびエステルの製造方法に関する。

これらの物質は、それらが脱臭素してβ−ラクタマー廿
抑制剤として有用なペニシラン酸１．１ジオキシ−およ
びそれらの誘導体を生ずることができるので有用である
。本発明の物質をβ−ラクタマーゼ抑制剤に転化する脱
爽素段階は本出願と同日付で提出する特許出願、名称［
ペニシラン酸１．１−ジオキシＰおよびそれらの誘導体
の製法」に開示され、その内容は本明細書に包含される
とみなすべきである。゛ 本発明によれば、化合物ＩおよびＩＩは一般式：（式中
Ｘは前記の如くである）　′ の６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド誘
導体およびそれらの塩またはエステルをジアゾ化し、続
いてジアゾ化した化合物を臭素化することにより得られ
る。式１によび（または）ｆｌの塩またはエステルそ得
ることが望まれれば、出発物質が、ｔｌ［ｌの塩または
エステルであるか、あるいは酸！および■を本発明によ
って製造し些後塩またはエステルに転化される。本発明
による方法のジアゾ化および臭素化の段階の反応条件の
詳細は以ドに論議される。

式： の６−α−プロモーペニシランｉ１１．式：の６−β−
アミノ−ペニシラン酸（以下、略して６−ＡＰＡとして
示す）を硫酸および大過剰のプロミドアニオン供与体１
例えば臭化ナトリウム、の存在Ｆにアルカリ金属亜硝酸
塩、例えば亜硝酸ナトリウム、でジアゾ化することによ
り製造することはオランダ特許出願第７８０６１２６号
（イギリス出願第２０００１３８＾号に対応する）明Ｉ
Ｍｆ１４Ｆから知られている。

シグナレラ（Ｃｌｇｎａｒｅｌｌａ　）　　らのジアゾ
化−臭素化法ＩＩ′ｉまた一当業者により予期されたよ
うに一式： の化合物、６．６−ジブロモ−ペニシラン酸を比較的少
量生ずること、フレイト：／　（Ｊ、　Ｐａ　Ｃ１ａｙ
ｔｏｎ）。

（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、（Ｃ５、２１２！１（１
９６９））　　が打なった確認試験により発表され九事
実、は認められることである。

シグナレラ法の適用はまた、発明者らの試験によれば、
式： のそれぞれの６−ヒド□ロキシーペニシラン酸および６
−プロモー６−ヒトロキシーペニシラン酸の―１能な２
異性体の一つを生じ、シグナレラのジアゾ化−臭素化手
順を改良する試みにおいてそれらの化合物の発生、並び
に多量の劣化生成物を最小化することが困難であった。

反応を水不混和性溶剤、好ましくはジクロロメタン、の
存在下に行ない、次いでジクロロメタンで抽出するなど
により有用な反応生成物、すなわち、式■のモノプロは
ドのすべておよび式■のゾデロミドの大部分をほとんど
選択的に分離することが可能である。しかし、シグナレ
ラ法は小研究室規模で多少適用できるけれども、Ｆ記理
由のため工業規模の製造に適しない。第１に、６−八Ｐ
Ａの低い溶解度のため１ に反応は相当高い希釈度で実施しなければならない。第
２に、その転化は、多量の熱を生じ、単に約０．５モル
の６−ＡＰＡの規模でさえ氷−塩混合物による冷却が温
度を制御下に保ち同時に多量の水の存在下に低いｐＨで
式■および■の化合物の早い転化および安定性を保証す
ることがほとんど十分でない・第３に、既に記載した約
０．５のｐＨにおける有用生成物の不安定性が、工業規
模の製造に関連する特徴である長い反応時間および抽出
手順並びに攪拌時間を妨げる。この効果は０．１〜１モ
ル規模の転化を進める研究室規模で既に著しかった。

オランダ特許出ＩｊＪＬ第８００１２８５号もまた６−
ＡＰＡのための他のジアゾ化−臭素化手順の変形を記載
し、それはクレイトン（Ｊ、　ｃｈｅｍ、　（ｃ）　＋
２１２３（１９６９）：以下クレイトン法と称する）に
より公表され、臭化ナトリウムの代りに臭素を用いる。

主に式■のジブロミドを生ずるもとのクレイトン法は実
際にシグナレラ法に比較して多量の有用生成物を与える
ことができる。この方法はまた非常に実質量の熱の生成
に関連し、また６−アミノ−ペニシラン酸の非常に酸性
の溶液に臭素および亜硝酸塩の不適当な同時添加を包含
する。

オランダ特許出願第８００１２８５号に用いたクレイト
ン法の変形は、臭素、亜硝酸ナトリウム、硫酸、ジクロ
ロメタンおよび水の混合物に対し６−アンノーペニシラ
ン酸をゆっくり一部ずつ添加することを包含する。しか
しこの変形の大規模な適用は転化中に発生する相当量の
熱および６−アミノルペニシラン酸を非常に正確に添加
することが必要な点からみて疑問である。本発明の方法
により製造される化合物は式： を有するペニシラン酸１．１−ジオキシド化合物並びに
それらの（×＝ＨであればＰＡｓと命名した化合物）の
塩およびエステルを製造する有用な中間体である。これ
らの化合物は、例えば種々の種類の細菌中に存在する種
々の型のβ−ラクタマーゼの有用な抑制剤として、有用
な薬理的性質を有する。

Ｘ＝Ｈである式■の化合物、並びにそれらの塩およびエ
ステルはヨーロン／４特許出願第７８３００８６０．０
（公開第０００２９２７号）から既に知られている。こ
の出願に示される製法は、アミン基およびカルゲニル基
の二重の保護を含む６−ＡＰＡの常法忙よる酸化に制限
される。

カルゲキシ基の保護はおそらく真に必要ではないけれど
も、アミノ基の保護は酸化反応の遂行前に導入しなけれ
ばならない。これは２つの余分な別個の段階、すなわち
保護と脱保護、全意味する。

６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドおよ
びそのエステルはこの径路によって製造すると、経済的
な工業的大規模法をついには誘導で４ きる式■の化合物の総合的な合成の所望の発展に魅力的
な出発原料と考えることはほとんどできない。幸いにも
一連の特許出願、例えばヨーロツノ４特許出願第８０２
０１１９２．４号（公開第００３０７７１号）において
、ベンジルペニシリンのような大規模発酵によシ入手可
能なペニシリン類の１．１−ジオキシドから出発し、例
えば連続的にインサイツにカル−キシル基の保護シリル
化、五塩化リンによるイミドクロリドの形成および優先
的なイソブタノールによるイミドクロリドのイミノエー
テルへの転化、その後所望の出発物質を与える加水分解
によるベンジルペニシリン１゜１−ジオキシドのワンポ
ット転化を包含する通例の方法により６−β−アミノ−
ペニシラン酸１゜１−ジオキシドおよびそれから夷遺さ
れるそのエステルを製造する簡単な方法が記載されてい
る。

Ｘがハロゲン原子を表わす一般式■の化合物はオランダ
特許第８１００２０９号明細書から知られる。

×＝：Ｈの式■の化合物（以下ときに略して「アミノ−
ＰＡＳ」として示す）は、ベンジルペニシリンからその
ような２段階方法で製造されると、原則として第１段階
においてベンジルペニシリン１．１−ジオキシドを簡単
なそして過マンガン酸塩による簡単な酸化により７０〜
９０″チの収率で大規模に得ることができるので、経済
的に魅力のある出発物質の資格を有する。

経済的におそらく魅力的な出発点が示された例えば化合
物アミノ−ＰＡ！３（またはＸがＨでなくて置換基であ
る誘導体）およびそのエステルを利用する可能性は、従
ってこれらの出発物質を式！および（または）■の化合
物に魅力的な収率で転換できるか否かに依存した。この
点に関し、６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオ
キシドのジアゾ化−臭素化に対する適当々条件の開発が
もちろん必要であった。

クレイトン法による臭素の存在下のアミノ−ＰＡＳのジ
アゾ化により、非常に少′量の主に式■（ｘ＝Ｈ）のジ
ブロミドが形成されることが見出された。水のアセトニ
トリルによる間違的置換が、王にジプロミドの形成の僅
かな増加を生じたが、しかし、収率は悲観的に低いまま
であった。臭素およびプロミドアニオンの存在下に行な
った低いｐＨにおけるジアゾ化はときどき有用生成物の
最大４０〜４５チの評価実収率を生じた。そのような収
率はしかし、系統的に達成されず、また得られた生成物
は通常相当不純であった。

多くの研究、試験の結果、一般式■： （式中Ｘは前記の如くである） の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誌
導体、並びにそれらの塩およびエステルを一２０℃ない
し３０℃、好ましくは一１０℃ないし１５℃の温度で水
と一部または完全に水混和性の有機溶剤媒質との混合物
の、存在する水の量が７ １−２０容量係であり、臭化氷菓および臭素を少くとも
等モル蓋含有する浴液または懸濁液中で１〜５当箇の強
無機または有機酸の存在下に、少くとも当モル量のニト
ロソ化剤によりジアゾ化し、次いでジアゾした化合物を
臭素化する方法が見出された。場合によりジオキシド出
発物質の１０％から少くとも等モル１まで変動する量で
ジアゾ化した化合物の臭素化を促進する助剤を用込るこ
とができる。

場合によシ反応混合物に添加できる助剤としては一般に
第三級アミン、ピリジン−Ｎ−オキシド類、スルホン類
およびスルホキシド類、並びに一般にアミド、ウレイド
およびイミド、それらのすべてがアシルフラグメントに
隣接して窒素−水素フラグメントラ有する、１，１，５
．３−テトラアルキル−グアニジンのようなイミン（Ｃ
＝Ｎ−Ｈ）型構造単位を有する種々の型の化合物、並び
にマロン酸の種々の非ヒドロキシル誘導体のような種種
の型の有機化合物を使用できる。しかし本発明の記載に
おいて特に挙げなかった他の適当な添加８ 物もまた使用できることが認められるであろう＠本発明
のこの部分のジアゾ化手順において適宜使用できる助剤
は６種類の有機化合物に鞘する。

それらは一般に第三級アミン、ピリジン−Ｎ−オキシド
類、スルホン類およびスルホキシド類、並びに連鎖また
は環中に少くとも１個の窒素−水素結合（Ｎ−Ｈ）をも
つ了シルアミノ基を有する化合物およびＣ＝Ｎ−Ｈフラ
グメントを有する化合物である。６種の助剤内に個々の
構造に関して大した制約はなく、主な制約は用いる条件
下に臭素化に対し実質上不活性でなければならないこと
である。従って、はとんどのエナミンおよび一般に臭素
種に対し高度に反応性のエチレンまたはアルキル単位を
有する化合物は考慮外に置かれる。同様に、芳香族核中
に非常に容易に臭素化されるＮ。

Ｎ−ジアルキル−芳香族アミンは一般に適用できない。

この点に関して鋭敏な、原則的に単離できるニトロソ誘
導体に導かれる助剤の可能なニトロソ化に関する他の想
像できる制約は、６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１
−ジオキシドのアオノ基がニトロソ化に対してより一層
反志性であるので、化学的な意味でほとんどない。

本発明の記載において、式■の化合物を含有する混合物
にニトロソ化剤を加えることが好ましいけれども、代り
にニトロソ化剤を含有する混合物に式■の化合物を一部
ずつ添加することが概して一般に同様に良好に可能であ
ることが認められよう。この後者の逆転手順は根源とし
て活力問題、すなわちある助剤が、弐■の化合物に対し
ニトロソ化剤として都合よく作用できまたは作用できな
いＮ−ニトロソアミドまたはイミドのようなニトロソ誘
導体に永久的にまたは一時的に転換する可能性に対する
不必要に高い危険、を有し一般に好ましくない。

本発明の方法の、強酸性溶液中の６−β−アミノ−ペニ
シランｍ１．１−ジオキシドの式Ｉおよび■の化合物へ
の転化に供した反応条件は次のように記載できる。

氷水で連続的に冷却している間に弐■の化合物をかきま
ぜながら適当な有機溶剤媒質、水１−２０容−針係、好
ましくは３−１５容量係、および１−５酸当量の強無機
または有機酸、好ましくはｐ−）ジルスルホン酸のよう
なアリールスルホン酸、硫酸または臭化水素酸からなる
混合物に加える。臭化水素酸および硫酸は、もちろん水
中の溶液として加えるのが好ましいが、しかし、そのよ
うな溶液中に存在する水並びに出発物質中および商業的
に入手されるアリールスルホン酸（ソレラは通常水和物
として販売される）中に存在する一層少量の水が評価さ
れる。このように調製した溶液中の弐■の化合物の濃度
は少くとも５優であり、適当に選んだ条件により約１０
１に増加することができる。次いで少くと本等モル（ア
ミノ−ＰＡＳの使用量に対する）ｆの臭化水素、場合に
より助剤および少くとも等モル蓋の臭素を加える。これ
らの薬剤は別々に、あるいは（可能であれば）それらの
間の１：１：１錯体として（例えばピリジンヒドロプロ
ミドペルプロミド）、あるいは臭化水素および助剤と臭
素との錯体として、または臭素および助剤と臭化水素の
塩として加えることが１ できる。別々のまたは一部分陥した導入では臭素または
臭素と助剤の錯体を最後に加えることが好ましい。臭化
水素酸を出発物質の溶解に、および次に導入するニトロ
ソ化剤からニトロン種を発生させるために用いるとき、
並びに助剤を臭化水素との錯体として加えないとき、全
計算量の臭化水素を簡単なために出発物質の溶液の調製
に一つの部分で加えることができる。完全なまたはほと
んど完全な溶液が達成されるとすぐ、少くとも等モル量
のニトロソ化剤を選んだ温度または温度範囲で加える。

温度は一１５℃ないし＋２５℃、好ましくは一５℃ない
し＋１０℃、より好ましくは０℃ないし＋０℃の間で変
えることができる。ニトロソ化剤は商業的に入手できる
安価なアルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸す）　ＩＪ
ウムであることができ徐々にまたは多数のはｙ環部分で
加えることができる。概して好ましくないが、例えば水
中の亜硝酸ナトリウムの飽和溶液を、この溶液中の水の
量を収支決算して滴加することができる。ニトロソ化剤
はまた商業的に入手できる、好ましく２ 安価な亜硝酸シクロアルキルまたは亜硝酸エチル、亜硝
酸１−ペンチル、亜硝酸２−ペンチルなどのような亜硝
酸アルキルであることができ、それは滴加される。ニト
ロソ化剤の添加速度を調整して選んだ温度範囲を保持さ
せるが、しかし包含時間は一般に容易に１０−５０分に
制限され・る。転化はさらに約１０−４５分間はソ同じ
温度でかきまぜることにより完了する。最終の反応混合
物は、行につた反応の選んだ個々の条件により、および
選んだ条件の選択を導いた目的により種々の方法で処理
することができる。

適当な有機溶剤媒質とは単一の有機溶剤または少くとも
２種の有機溶剤の混合物を意味し、それは用いた条件で
実質程度に反応を妨害せず、ｆ＆約１０容量ｔ４までま
たはより多くの水を伴なうことができる。ケトンはジア
ゾ化した種と相互に反応するので、および種々のアルコ
ールは単一の溶剤として適当ではない。従って好ましい
単二の溶剤はなかでも酢酸エチル、酢酸゛メチル、ニト
ロメタン、ジオキサン、テトラヒト四プラン、１．２−
ジメトキシ−エタンおよびアセトニトリルであり、それ
らはすべて比較的低い沸点を有し、反応の終りに何らか
の方法で容易に除去される特徴がある。一般に好ましい
溶剤はアセトニトリルで、これに近い他の最良のものは
１゛、２−ジメトキシ−エタンである。反応の精密な一
件により、上記の１□ａｔたけより多くの他の溶剤がと
きどき適切な選択を与えることができるが、しかしアセ
トニトリルおよび接近して続く１．２−ジメトキシ−エ
タンはｔ４とんど常に他のどの溶剤と同程度に適合する
。１．２−ジメトキシ−゛エタンおよび特にアセトニト
リルは最終反応生成物全真空で濃縮すゑことにより除去
され、かなりの程度に容易かつ速やかに回収庫きるけれ
ども、これらの特に良好な溶剤は、若干の国において健
康および環境゛′の規制がますます厳しくなるので好ま
しくなるかもしれない。従って、これらの良好な溶剤を
、ジクロロメタンおよび特に酢酸エチルのよ′うな単離
手順の間に層の分離によって容□易に回収される通常の
、さほど異議の余地のない溶剤の少くとも８ｏ答普５チ
と、水および塩の溶解性を増すが、一方容易に回収でき
ない双極非プロトン性溶剤の多くて２０容蓄チとの組合
せによって一般に代替できるかを研究した。この性質の
良好な溶剤は１，１．５゜３−テトラメチル尿素である
が、しかし特にジメチルスルホキシド、テトラヒドロチ
オフェン１゜１−ジオキシド（スルホラン）およびカル
ボキシル基が低級アルキル基によりエステル化されたま
たはシアン基により置換された構造的にマロン酸から誘
導された種類の非ヒドロキシル溶剤、例えばジシアノメ
タン、シアノ酢酸エチル、マロン酸ジエチルであり、そ
れら３溶剤型はさらにそれら自体が助剤として作用する
。ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−ピロリジン
−２−オンのような最も普通の完全にＮ−アルキル化し
たアミド型の溶剤は余り適当ではないと思われた。

ジアゾ化−臭素イ、ヒ混合物中９水の相対量は通常１−
２０（好ましくは３−１５）容１優である。

水の最適相対量は、場合毎に変シ、有機溶剤媒質の性質
、用いた強酸の性質、ニトロン化剤の性質５ および多分利用される助剤の性質のような多くの選んだ
反応条件に依存するので、これをより精密に示すことは
できない〇 他の強酸、すなわち強い有機酸は、ときどきアミノ−Ｐ
ＡＳまたは誘導体の溶解に、および十分な酸性溶液を与
えるために利用できるけれども、一般に最も適当な酸は
アリールスルホン酸、硫酸および臭化水素酸、殊に最後
に挙げた酸である。

この点に関してはリン酸は良好に利用できないことに注
意すべきである。１−５酸当量の量は前に記載したが、
しかし、比較的良好な結果は通常的１．５またはより多
くの酸当匍°で得られる。

中間ジアゾニウム誘導体を含むジアゾ化−臭素化系列の
本質的な融通性から、他の点では同一の条件の下でシク
ロアルキルニドリットおよびアルキルニドリットを含む
反応が、例えば亜硝酸ナトリウムを用いた同一の転化よ
り約１酸当量まで多くの強＃を必要とするので、一般的
な場合に対する強酸必要量のより精密な範囲を定めるこ
とができない。

６ 本発明の方法の他の具体化例として総合収率が、ある場
合に助剤の使用によりさらに改良されることが認められ
た。

ジアゾニウム中間体を含む条件下の６−β−アミノ−ペ
ニシラン酸１．１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化の本
質的特徴の一つは、そのとき同じ総合プロセスにより、
しかし別々の方法で式■のジノロミドおよび式亘のモノ
プロミドを臭化水素酸、臭素、弐■の出発物質の比率の
多様化および適当に選〜だ助剤の適切な使用により製造
できることである。しかし、単に水沫を専らＰＡＳの製
造に適用しようとしても下記実施例は厳密な意味で助剤
の確実、有効な分類全可能にしない。これは収率が単に
助剤の一致の問題でないからである。

各助剤は、それ自体最も適当な条件を必要とするので、
他の点で同一の条件で到達した２薬剤間どちらかの２０
俤の一収率の絶対差、例えば７０チ対５０俤、が両助剤
それぞれに最も適切な条件を決定した後間−の差異勝る
ことを必らずしも示さない。それはより大きくまたはよ
り小さいかもしれないがやはりそのような大きな差異が
、第１の薬剤がその大きさでなくてより有効であること
の指標でないわけではない。本発明による工業プロセス
において、最も適当な助剤の選択は収率寂よび薬剤の価
格のみでなく、また生態学的観点および操作の容易さに
関し、一般に第三級アミン、ピリジン−１−オキシド、
ヒダントインまたはスクシンイミドのように有機溶剤抽
出物の洗浄により抽出または容易に除去されず、あるい
は例えばカブラクタムのように中性ｐＨにおける抽出に
より完全に回収される助剤が有利である。　　　　・本
発明の経済的利用性を考慮して本発明の方法に適宜用い
られる助剤は、例えばアセトニトリル中で、約５０％過
剰に用いる臭素とともに式！および（または）ＩＩの化
合物を少くとも６５係の評価実転化収率で生ずるもので
ある。本発明内である特定の状轢で用いることができる
助剤は＝（ａ）　　９累原子に、６個を超えない炭素原
子を含有する直鎖および枝分れ鎖のアルキル基ならびに
飽和５−７員シクロアルキル基から選ばれる３個の基が
結合した第三級（シクロ）脂肪族アミン： （ｂ）　　第三級飽和５−７員複累環式アミン、その環
窒素原子はざらに前記の如き（シクロ）アルキル基に結
合し、また壊は１個の酸素原子またはさらに１個の、前
記の如き（シクロ）アルキル基を持つ窒素原子を一員と
することができる、例工ばＮ−エチル−ピロリジン、Ｎ
−エチル−ピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリンまたは
Ｎ。

Ｎ−ジメチル−ピペラジン： （Ｃ）　　ピリジン、キノリン、インキノリン、ピリミ
ジン、ピラジン、Ｎ−（シクロ）アルキル−イミダゾー
ル、Ｎ−ビニル−イミダゾールを含む第三級の完全に不
飽和の複素環式アきン、（シクロ）アルキル基は前記の
如くである；（ｄ）　　ピリジン−１−オキシド類：　
−（ａ）　　アルキル、シクロアルキル、アリールメチ
ル、アリールエチル、アリールから選ばれた、場合によ
り置換された２個の基、あるいはトリメチレン、テトラ
メチレンまたはペンタメチレン単９ 位が硫黄原子に結合したスルホンおよびスルホキシド、
アリールはフェニル、ビフェニル、１−または２−ナフ
チルおよびピリジルで、また（シフ０）アルキル基は前
記の如くであり、例、ｔはジメチルスルホキシド、スル
ホラン、ジメチルスルホンまたはジフェニルスルホキシ
ド；（ｆ）　　アルキル、シクロアルキル、アリールメ
チル、了り−ルエチルおよびアリールーカルゲンアミ、
　　ド並びにそれらのＮ−モノ（シクロ）アルキルおよ
びＮ−モノアリール肪導体、（シクロ）アルキルおよび
アリール基は前記の如くである；（ｇ）　　カプロラク
タムのような飽和、単ｊｉＪ、５−７員ラクタム； （ｔｌ）　　アルキル、（シクロ）アルキル、アリール
メチル、アリールエチルおよびアリール−スルホンアミ
ド並びにそれらのＮ−モノ（シクロ）アルキルおよびＮ
−モノアリール誘導体、（シクロ）アルキルおよびアリ
ール基は前記の如くである： （１）一般式：　Ｑ　−Ｃｏ　−ＮＨ−Ｃｏ　−ＮＨ−
ｑｌ　　のＮ０ 一モノアシルーウレイド、式中Ｑは（シクロ）アルキル
、アリールメチル、アリールエチルまたはアリール基で
あり、了り−ル基および（シクロ）アルキル基は前記の
如くであり、Ｑ’　　は水素または前記の如きシクロア
ルキルであり、またＱとＱｌ　　は互いに結合し、メチ
レンまたはエチレン単位中に場合によ９２個のメチル基
またＦｉ１個のフェニル基で置換された飽和５員または
６員壌を形成することができる、例えばヒダントイン、
５．５−ジメチル−ヒダントイン、５−フェニル−ヒダ
／トインｔ７ＬｕＮ−７．：ｃニルアセチル−尿素； （１）　　Ｑ２−　Ｃｏ　−ＮＨ−Ｃｏ　−ＱＳ　型の
イミド、式中Ｑ２とＱＳは同一または異なる（シクロ）
アルキル、アリールメチル、アリールエチルまたはアリ
ール基を表わし、アリールおよび（シクロ）アルキルは
前記の如くであシ、またＱ２とＱＳはまた互いに結合し
、エチレンまたはプロピレン単位中に場合によ９１個ま
たは２個のメチル基あるいは１個のフェニル基により置
換された飽和５員または６員環を形成することができる
、例ＪＪｔＮ−ベンゾイルーベンゼンカル？ンアミドま
たはスクシンイミド： （ｋ）　　アリール−５ｏ２−　ＮＨ−５ｏ２−アリー
ル型のジスルホニルアミン、式中アリールは同一かまた
は異なり、前記の如くである□； （１）　　アリール−５Ｏ□−ＮＨ−Ｃｏ−リ４　型の
複合イミド、式中０４　　はアリールまたは（シクロ）
アルキルであり、アリール基および（シクロ）アルキル
基は前記の如くである； （ハ）　７タルイミドおよびサッカリン：（ｎ）　　グ
アニジン、およびＣ＝Ｎ−Ｈフラグメントを有し、４個
までの低級アルキル基を持つグアニジン類、低級アルキ
ルは前記の如くであり、例えば１，１，５．３−テトラ
メチルグアニジン； （０）　　カルがキシル基が２個のシアノ基および（ｉ
たＨ）Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル−カルバモイル基お
よび（または）（低級）アルコキシカルブニル基によυ
置換され、場合によりメチレン基中に低級アルキル基に
より置換されたマロン酸の非ヒドロキシル誘導体；およ
び （ｐ）　　α、ω−ジシアノアルカン、例えば１＃２−
ジシアノエタンである。

ニトロソ化剤に関しては、また等モル量のニトロソ化剤
が既に所望の方向に実質的な転化を助長するけれども、
最大収率は通常約１５〜４０係過剰で達成されることが
認められた。実質上より過剰量は収率の低下を生ずるか
もしれず、またニトロソ化剤の過剰量は用いた臭素の過
剰量より大きくあるべきでは々い。

得られた反応混合物は、なお存在する臭素のような酸化
性薬剤を破壊するために過剰のビスルフィット、例えば
水中のナトリウムメタビスルフィット（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５
）の濃溶液で処理され、その後希アルカリ金属水酸化物
が意図ｐＨに達するまで添加される。いま水で希釈され
た反応混合物のその後の操作は反応を行なうために条件
の選択を導いた本来の目的に依存する。それ以上の処理
に対し一般に、４つの可能性、それぞれ処理ａｍ　ｂ、
ｃお３ よびｄがある。

処理ａ 適当に指向した反応条件の選択により選択的な方法で式
■のジプロミドまたは式Ｉのモノプロミドを製造するこ
とが目的であったならば、混合物はｐＨ６−７にし、次
いで真空で低沸点有機溶剤を除去し・好ましくはソクロ
ロメタンで抽出することにより水中の溶液を精製し、次
いで所望の生成物をｐＨ２−４において例えば酢酸エチ
ルで抽出する。通常のそれ以上の操作の後６，６−ジプ
ロモーペニシラン酸１，１−ソオキシドまたハローα−
プロモーペニシラン酸１．１−ソオキシドが実質的に純
粋な形態で、ヅブロミドの場合に６５係ま之はよ〕大き
い収率で、モノプロミドの場合に少くと本５０係の収率
で得られる。

しかし、本発明により製造したこれらのプロミドを単に
ＰＡＳ製造の中間体として意図するときには両車素化生
成物の粗混合物を製造する工程に制限することができる
。下記の変形に従うことができる。

４ 処′ｆ３Ｊ、ｂ 最も簡単な方法は、適宜低沸点有機溶剤を除去する間、
粗生成物の水溶液のｐＨを２．５またはより高く調整す
ることである。

処理Ｃ 多少長い径路はｐＨ２，５において低沸点溶剤を寡空で
除去すること、所望生成物をｐＨ２，５において酢酸エ
チルによシ抽出すること、および抽出物を合わせて水中
の飽和塩化す）　ＩＪウム溶液小谷量により１回洗浄す
る。こと、抽出物を合わせて水と混合することを包含す
る。

処理ｄ 反応混合物が処理されるこの方法は１通常、処理ａにす
ぐ続いて所望の臭素化生成物の収率に及ぼす反応条件の
影響を比較するために行なった。

Ｍ後に得られた抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水無機環上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
、次に真空で乾燥する。はソ中性のｐＨにおけるソクロ
ロメタンによる精製抽出は。

用いた条件が比較的良好な収率を与えることが知られて
いるときに省略することができ、用いた助剤はＤＨ２−
４において、例えば酢酸エチルで抽出されない。

殊に混合生成物に関連して処理ｄによシ式！および式■
の化合物の合計収率の半定量的評価が得られる。純理論
的最大収率はＰＭＲスペクトル中の良く分離した吸収線
の積分から計算される。ノプロミドとモノプロミドとの
比率、並びに残留溶剤、しげしげ酢酸エチルのみ１時々
残留助剤および時折水に関連する識別できる既知不純物
が評価される。従って評価実転化収率はスペクトルの綜
合結果に基いた定性的近似値である。従って最大収率と
実収率との差異は優秀、非常に良好、良好および穏当の
ような品質表示に関連する。単離生成物の秤１量と照合
化合物、すなわち３．４．５−トリメトキシフェニル酢
酸、の秤歇量との混合物のＰＭＲスペクトルをとること
によシ、真の転化率が常に評価実収率の少くとも９０憾
であることが反復認められた。概して時折の実収率の非
常に高い評価は式■の出発物質の水分（６−７重量４）
を一様に無視することにより補償される。

ジアゾニウム中間体の生成を含む比較的穏やかで融通性
の条件に特徴がある上記の６−β−アミノ−ペニシラン
酸１，１−ジオキシドをジアゾ化−臭素化によシ式■お
よび（または）！の化合物へ転化する方法＃ｉ、また原
則的にアミノ−ＰＡＳのエステルに比較的良好に適用で
きる。しかしそのような転化から単離できる式■および
田の化合物のエステル、特に式塁の亀のは１本発明のこ
の第２の方法の非常に穏やかな条件が、含まれるエステ
ル基の弱い性質に一層調和しているので、中間体として
新規な６−ジアシー中間体を含め、以下に記載の関連法
によって一層便利に製造される。

本発明の前記ジアゾ化−臭素化法は、いままでのところ
特にアミノ−ＰＡＳに関連して記載された。しかし前記
一般式眼に包含される他の関連化合物、特にｍのエステ
ルオたは塩が用いられないものにもまた適用できる。

本発明の第２の観点は一般式； ｃ式中Ｘは前記の如くであり、Ｒは水素またはエステル
基である） の新規な中間体、６−ジアシーペニシラン酸１゜１−ジ
オキシド銹導体、またはＲが水素を表わすときのそれら
の塩、並びにそれらの製造を包含する。そのようなジア
ゾ化合物は、適当な貯蔵条件の下で熱的に十分安定であ
るので、単離し、その後保存でき、その後所望のときに
式１および（または）ＩＩの化合物への臭素化のような
種々の操作を受けることができる。

一般式Ｘの化合物自体およびそれらめ塩、並びにその製
造および単離の方法は本発明の重要なかつ別個の特徴を
構成することが認められよう。ジアゾ化において一般式
ｍの化合物が６−ＡＰＡに７ 比し意外な予測外の異った挙動をなし、また６−ジアシ
ーペニシラン酸のような対応する誘導体がこれまで単離
されていないし、またその後の反応に粗形態で提供され
てもいなかったことは他の独立の指標として役立つ。

本発明のこの観点は特にＸおよびＲが水素を表わす式Ｘ
のジアゾ化合物に関連して以下に記載される。

式Ｘ（ＸおよびＲが水素を表わす）の化合物は簡単な方
法で適当々有機溶剤中の弐ｍ（Ｒが水素を表わす）の化
合物の懸濁液に、優先的に市場で入手できる亜硝酸シク
ロアルキルまたは亜硝酸アルキルの少くとも尋モル量滴
加することにより製造され、それにより出発物質の比較
的強酸性のカルがキシル基がニトロソ化剤の亜硝酸基と
基体のアミノ基との間の反応に必要な触媒作用を提供す
る。式Ｘ（式中ＸおよびＲが水素を表わす）の６−ジア
ゾ銹導体へのほとんど定量的な転化は基体の完全な溶解
により予見される。転化は出発化合物中および用いた浴
剤中に存在する少量の水が除８ 去されていてもいなくて本等しく良好に進行する。

従って、商業的に入手される良好な品質の有機溶剤を予
め乾燥しないで水６−７１ｉｌを含有する出発物質の比
較的安価表形態で運転することが好プしい。反応温度は
約２５℃程度の高さであることかできるが、しかし０℃
ないし１０℃の温度範囲を用いることが好ましい。通例
の操作により式Ｘ（式中ＸおよびＲが水氷原子を表わす
）の化合物をそのまま単離することができるが、しかし
この化合物を次にα−エチルカプロン酸のような弱酸性
有機化合物の対応するアルカリ金属塩を加えることによ
りナトリウム塩またはカリウム塩として得ることが好ま
しい。単離された生成物は粗形態で、通常、有用なしか
し少量の溶剤並びに（あるいは）有機亜硝酸エステルか
ら生ずるシクロアルカノールまたはアルカノールおよび
（または）、例えばα−エチル−カシロン酸を含有する
。しかし劣化生成物はほとんど存在しない。実収率は７
０％程度の高さ渣たはより以上であることができる。エ
タノールのようなヒドロキシル性溶剤およびケトンやア
ルデヒドのような反応性カルがニル溶剤は転化に適しな
いけれども、前記の他の溶剤１例えばアセトニトリル、
テトラヒドロフランおよびソオキサンは尋しく非常に良
好な転化に適するが、しかし６−ジアシーペニシラン酸
１，１ジオキシドの塩の所望の有利な単離の点からみて
、酢酸メチルまたは酢酸エチルを転化用溶剤として用い
ると操作が一層容易である。

弐ｍのエステルを式Ｘの対応する６−ジアゾ誘導体に適
当に、実用的に転化する条件は、有利な速度の転化のた
めに、優先的に水溶性の、１．５−５．０の水中ｐｋａ
を有する十分な酸性の不活性な有機化合物１例えば生じ
た式Ｘの化合物の溶液の１回または２回の洗浄により完
全に除去できる優先的に水溶性のカルボン酸を加える必
要があることを除き直紡に示した如くである。亜硝酸（
シクロ）アルキルの添加の前に優先的に加える酸性拠：
、 物質の適当な相対量は酸性物質の性質、すなわちその酸
性度による。この相対量は従って、基体の童に関して数
モルフ４−セントないし１酸当量の範１ 囲であることができる。有機酸は酢酸程度の弱さである
ことができるが、しかしクロロ酢酸またはシュウ酸のよ
うな適度に強いカルボン酸を用いることが好ましい。転
化の進行は薄層クロマトグラフィーで、普たけ溶剤の性
質が相容性であるときには赤外分光分析法により前照さ
れる。完全な転化後に生じた溶液は直接−用いた溶剤が
例えば酢酸エチルであるとき一約−１０℃の運転に十分
な塩を含有する水で１回または２回洗浄し、あるいは、
例えばジクロロメタンまたは酢酸エチルを水溶性溶剤で
置換した後四様に洗浄し１次いで普通に操作される。最
後に得られた式Ｘの６−ソアゾーペニシラン！１．１−
ジオキシドのエステルは通常固体で時折結晶性である。

粗生成物の収率は良好ないし非常に良好で、そのような
−次単朧の純度は穏当ないし良好の間に変動する。

このように得られた式Ｘのソアゾ化合物は式！および（
また＃′１）Ｉｔの化合物への転化に使用できる。Ｒが
水嵩である場合には臭素化は通常式Ｉおよび川の雨具素
化化合物の混合物が生ずる。しが２ し、エステルの場合には１式Ｘの中間体の製造に用いた
カルがン酸が水による洗浄で除去されたか否か、すなわ
ち式Ｘの中間体を含有する溶液中に残っているか否かに
よって１通常式ＩＣ式中Ｒはエステル残基である）のモ
ノプロミドを生じ式ｉのジプロミドエステルがほとんど
排除されているか、あるいは式Ｉの対応するモノプロミ
ドがほとんど排除され式■のジプロミドを生じ、６−ジ
アシー（ニジラン１Ｉ１１　、１−ジオキシＦのエステ
ルが６−α−プｐモーペニシランｊ！ｉ’１．１−ジオ
キシドｔ７’ｃｔ１６．６−ジプロモーペニシラン酸１
゜１−ジオキシドの純エステルを製造することができる
点で本質的に本発−のこの部分の追加の単一の特徴を示
す。

単離された式Ｘのジアゾ誘導体を式Ｉおよび（または）
１１の化合物の製造に利用できるが、それはもちろん、
通常ジアゾ誘導体のインサイツ製造に用いることが好ま
しい。Ｒが水素であるとき１つの操作法があり、Ｒがエ
ステル基であるとき２つの可能な操作法がある。

Ｒが水素であるとき、臭素および臭化水素酸は常に６−
シアシーペニシラン酸１，１−ジオキシドのインサイッ
生成後に導入される。インサイッに行なわれるこれらの
製造には有機溶剤は優先的にアセトニトリル、１，１−
ジメトキシ−エタンあるいは、例えば多くて２０重量係
のスルホラン、ジメチルスルホキシド、テトラメチル−
尿素または前記のようなマロン酸の非ヒドロキシル誘導
体と組合せた酢酸エチルである・ 以下の制限的でない実施例および製造は本発明の例示で
ある。

実施例！ ６．６−ソプロモペ＝シラン酸１．１−ゾオΦシトおよ
び６−α−プロモーペニシラン酸１，１−ゾオヤシドの
粗混合物の製造 （ａ）　　濃硫酸２．９ｄを氷水２５−に注意深く加え
た。このように調製した希硫酸３−を０−５℃でアセト
ニトリル３０ｄに加えた。従って用いた硫酸の量は約１
０．５ｊ！７モルまたは２１酸当量でおる。０−５℃の
温度で連続的に操作し、６−β−アξノーペニシラン酸
１，１−ゾオヤシド２，０Ｆ（８，Ｏｊリモルに相等す
ると仮定した：実際には約７．５ミリモル）をかきまぜ
ながら加えた。これは完全な溶解を生じなかった。ピリ
シンヒドロプロミドペルプロミド（Ｃ６Ｈ３Ｎ、ＨＢｒ
３　）　　８　ｆ　（２５ｉリモル）を加えると直ちに
透明な溶液を生じた。亜硝酸ナトリウム６６０Ｗ９（９
，５ミリモル）を約５等部分で約１５分間に加え１次い
でさらに３０分間かきまぜた。次いで水２〇−中のナト
リウムメタピスルフィット１？の溶液をかきまぜながら
加え、その後４Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを注意深く加え
ることによりｐＨを５．０におげた。約１０分間約１５
ｍＨｇ　　で濃縮することによりアセトニトリルを共沸
的に除去した。生じた溶液を４Ｎ塩酸でｐＨ２，０ｔで
酸性にし、次いで酢酸エチル約等容量で３回抽出した。

抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、真空で完全に蒸発させた。真空で延長して乾燥し
た後に得られた固体は２．６ＩＰの重量がめった。

生成物のＰＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ５６０Ｍｃ
）　　によれば６，６−ジブロモ−ペニシラン＠１，１
−Ｓ）オヤシド、６−α−プロモーベニシラｙｉ１１．
１−ジオキシド、酢酸エチルおよびピリジン物質（ビリ
シン自体および（ｔたは）ピリジン・ＨＣＪまたはピリ
シン・Ｈｅｒ　）　’を１，５：１：１，５：５．５の
モル比で含有した。ピリシン自体が存在するとした有用
物質・の計算最大収率は７８．７％である。ＰＭＲスペ
クトルおよび薄層クロマトグラフィーにより示５ された存在する劣化生成物の非常に低い水準およびピリ
シンが塩として存在する可能性を考慮すると評価実収率
は約６５−７０％である。

（ｂ）　　同様の方法で、しかし単離手順中１変更をし
て試験を繰返した。ピリジン物質を除去するため、両プ
ロミドを含有する酢酸エチル抽出物を小容量の飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で２回洗浄した。

得られ九プロミドの混合物は２．４６Ｆの重量があり、
ゾプロミドとモノプロミドのモル比は８；１でめった。

少量の残留酢酸エチルの手尚をすると有用生成物の最大
収率は７８．２９６と計算された。劣化生成物に関する
良好ないし非常に良好の点からみて実収率は７〇−以上
であることができる。

（Ｃ）　　この試験を繰返したが１変更をした。臭素化
錯体２５ミリモルの代りに単に一般によυ適尚な過剰量
を構成する１２ミリモル（Ｓ、８４Ｐ）を用いた。粗プ
ロｔｐ混合物の収量は、少量の酢酸に加えてゾロミド、
モノプロミドおよび１未知副生物を７５！１５：１２の
モル比で含有６ するかなり純度の低い生成物２゜Ｓ９ｆ″′ｃあった。

明らかに、減少量の臭化水素酸は、ピリシンによ抄多量
に補償されるので、この試験では硫酸の対応する第２の
酸の低下した酸性度を補うには十分でなかった。

実施例璽 ６−β−ア２ノーペニシラン酸１，１−ゾオキシドの６
．６−ゾプロモーおよび６−α−プロモーペニシラン酸
１．１−ジオ中シトへの混合物への転化 砕氷と水で外部冷却により保った０−８℃で連続的に操
作し、６−β−アミノ−ペニシラン酸１゜１−ジオキシ
ド２．０ｔを、水３−およびアセトニトリル３０ｗ１の
混合物中のｐ−）ジルースルホン酸の一水和物２．Ｏｆ
（１０，５ミリモル）のかａｔぜた溶液に加えると完全
な溶解が生じた。

ピリジンヒトロブｃ１ミドペルプロミド８．０？（２５
ミリモル）の溶解後、亜硝酸ナトリウム６６０呼（９，
ｓｔ！Ｊモル）を実施例１に記載のように加えた。反応
混合物を濃塩化ナトリウム溶液による抽出物の洗浄を含
め同様に処理した。収量２．５４り。

単離し九生成物の薄層クロマドグ°う；フイ（ＴＬＣ）
およびＰ、ＭＲスペクトルは少量ないし非常に少量存在
する２つの未知劣化生成物に関して良好ないし非常に良
好な純度を示した。劣化生成物を無視するとＰＭＲスペ
クトルはゾブロミド、モノプロミド、酢酸エチルおよび
酢酸の間に１２，５：１：１：１，４のモル比を示した
。計算最大収率は７９．８−である。実収率は約７２％
と評価された。これはロー５℃において亜鉛で還元しｐ
Ｈを４．２〜４．７に変えて実質上純粋な最終生成物中
に存在するペニシラン酸１．１−ジオキシドの少くとも
６０％の総合実収率を生じたことで確証された。

実施例層 再びＰ−）ジルースルホン酸を含む、しかし若干変更し
た実施例藺の反復 （ａ）　　実施例■の試験を、同一規模で、同一反応条
件で繰返したが、しかし今度はアセトニトリを同容量の
酢酸エチルにより代替した。プロミドの粗混合物の収率
および純度がさはど良好でないと予想されたので、ビス
ルフィットによる処理および真空中の酢酸エチルの除去
の後水中の溶液を予備的に１）ｌ−１６−６，５におい
てジクロロメタンで２回抽出した。同様にｐＨ２゜０に
おける酢酸エチルによる所望生成物の抽出けＴＬＣによ
りある程度制御した。ＴＬＣおよびＰＭＲによると穏当
に良好の品質の生成物の収量は２．１７Ｐ″″Ｃあった
。６．６−ジブロモ−ペニシラン酸１．１−ジオｄＰＣ
／ドと６−α−プロモーペニシランｔＩ１１，１−ジオ
キシドとの比率は９：５であり、この比率もまた用いた
有機溶剤の性質に依存することを示した。存在する酢酸
エチルを考慮すると最大収率は６１．３−と計算された
。存在する比較的多量の未知劣化生成物を考慮し実収率
は５０−５５９ｇと評価された。

（ｂ）　　満足な収率に到達するためにプロミドアニオ
ンが存在すべきであることが、臭化水素酸を省９ 略し、一方よシ多普のｐ−１リルースルホン酸を用いた
６試験によシ確立された。第１の試験において、６−β
−アミノ−ペニシラン酸１゜１−ジオキシド２．Ｏｆ、
ｐ−トリルースルホン酸４．０？（２１ミリモル）、ピ
リジン０．９５ｍ／（１２ミリモル）、臭素０　、６２
ｒｄ（１２ミリモル）、亜硝酸ナトリウム６６０■（９
，５ミリモル）、アセトニトリル３０−および水５ｍｌ
を用いた。結果は１．．０３１ｉ’にすぎなかった。モ
ノプロミドが主生成物て、評価実収率は単に約２４憾で
あった。

他の２試験において、成分は６−β−アミノーイニシラ
ン酸１．１−ソオキシド１．８２ｆ！（７，５５ミリモ
ル）、ｐ、７トリルースルホン酸４．１８？（２２ミリ
モル）、ピリジンおよび真木１２ミリモル、亜硝酸ナト
リウム９．５ミリモル、アセトニトリル２５−および水
２．７−であった。１．２０？％および１．０２Ｆの収
量で結果は同様に低かった。両者の場合に主生成物はモ
ノブロミ、ドで、評価実収率は２０憾以０ 下であった。

実施例■ 賢更条件下の実施例Ｋ（８）の反復 （ａ）先の実施例に示した方法でアセトニトリル３０−
１水３−および硫酸５．２５ミリモル（１０，５Ｍ当り
の混合物中の６−β−アミノ−ペニシランｅ１１１　、
１−ジオキシド２．０？（８ミリモル）をピリジンヒド
ロプロミドペルプロミド３．８４ｙ−（１２ミリモル）
および亜硝酸ナトリウム６６０η（９，５ミリモル）で
処理した。通例の操作後に得られた水層をまずｐＨ６＝
０−６．５においてジクロロメタンで抽出することによ
シ多少精製し、その後ｐＨ２，０において酢酸エチルで
抽出した。生成物の収量は２．０６Ｆであった。存在す
る酢酸エテルおよび６，６−ソプロモーと６−α−プロ
モーペニシランｉｉｉ’ｌ、１−ジオキシドとの９：１
１のモル比を考慮し最大収率は６９．６４であると計算
された。未知劣化生成物に関して穏当に良好の品質の点
からみて実収率は５９−６１係と評価された。

（ｂ）他の点では同一の条件および薬剤量を用い。

酢酸エチルを有機溶剤として試験（８１を繰返した。

収ｔ１．８７Ｐで、ジプロミド／モノプロミドのモル比
は９：５であった。計算最大収率は６１．３％であった
。生成物の品質は単に穏当であったので実収率はおそら
く約５０優より良好でなかった。

実施例■ ６−β−アミノ−ペニシランｍ１．１−ジオキシドの６
，６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシランｉ
！ｉ！１　、１−ジオキシドの混合物への転化 （ａ）　０−５℃において、４７４臭化水素酸１２−（
１０，５ミリモル）および水１．３ｍをアセトニトリル
２５−に加えた。６−β−アミノーイニシラン酸１，１
−ジオキシド２．ｏｐ（ａミリモル）を加えると透明溶
液を生じた。５℃以下の温度で連続的に操作し、ｐ　Ｉ
Ｊレジンドロプロミドベルプロミド３．８４ＳＬ（１２
ミリモ３ ル）を加え、淡いで直ちに亜硝酸ナトリウム６６０ｍ９
（９，５ミリモル）をはソ５尋部分で約１５分間の経過
でｈ口えた。３０分間Δら姉かきまぜた後、水２〇−中
のナトリウムメタビスルフィット１ｚを加え、その後４
Ｎ水酸化ナトリウムを注意深く加えることＫよりｐＨを
５．０にあげた。アセトニトリルを濃縮により除去した
。水中の溶液をｐＨ２において酢酸エテルで抽出し、抽
出物を合わせて小容量の飽和塩化す）　ＩＪウム浴液で
１回洗浄し、無水’ｔｍ　ｒｓ　−Ｑグネシウム上で乾
燥し□、ろ過し、真空で完全に蒸発させた。真空で乾燥
した膚収爺は２　、　’２７？でその生成物はＴ’ＬＣ
およびｐＭＲｘベクトルによると未知劣化生成物に関し
良好ないし非常に良好の品質であつ九。

ＰＭＲスペクトルはジブロミド、モノプロミドおよび酢
ｉエチル間に８：６．５：２．５のモル比を示した。単
離した生成物は従って。

６．６−ジプロモーイニシラン酸１．１−ジオキシド１
．３２５Ｐ（３，３８８ミリモル）お４ よび６−α−プロモーペニシラン酸１，１−ジオキシ？
０．８５９ｆ（２，７５５ミリモル→。

従って有用生成物合計６　、１４１　ミＩＪモルを含有
した。最大収率は従って７６．７４であり・実収率は少
くとも７０優と評価された。

（ｂ）試験（ａ）を２つ変更して繰返した。アセトニト
リルと水との間に１０：１の比を維持しながら。

臭化水素酸の量を１４．５ミリモルに増し、また水中の
溶液をまずｐＨ２，０における有用生成物の抽出前にｐ
Ｍ’ｓ５においてジクロロメタンで抽出することにより
多少精製した。定性的に非常に良好な生成物は２．５０
ｆの重量がアラた。ジプロミドとモノプロミドとの比は
５．８：４であった。最大収率は７７．８１で、評価収
率は少くとも７２４であった。

（ｃ）’　　試験（ａ）ヲピリジンヒＰロプロミＰイル
プロミド７．６８＋ｄ（２４ミリモル）を用いて繰返し
、一方単離手順は試験（ｂ）と同一であづ゛た。良好な
いし非常に良好の品質の単離生成物はり、５０？の重量
があった。ジブロミドとモノプロミドとの比率は９．７
：６であった。最大収率は７６．８１で評価実収率は６
８−７２１であった。

実施例■ ６−β−アミノ−ペニシラン＃／１．１−ジオキシドｆ
）６．６−ジブロモ−おｊび６−α−プロモーペニシラ
ン酸旨１−ジオキシμあ混合物への転化　　　　　　　
　　　゛ （ａ）０−５℃において連続的に操作し、臭素０．６２
ｍ１（１２ミリモル）門、アセトニトリル２２　、５ｔ
ｄ、ジメチルスルホキシド２．５ｔｄ１．水２．５−１
及び臭化水素酸２２　ミ”）　％ル（水と臭化水素酸を
氷゛中の酸の４７係溶液２．５−とｉて加えた）の混合
物中の６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１′ニジオキ
シド１．８２Ｆ（７，３５ミリモル）の溶液に加え１次
いで亜硝酸ナトリウム６６’Ｏｍ９を一部ずつ前記のよ
うに加えた。生成物単離の通例手順にｐＨ６，ｓにおい
てジクロロメタンにより水中の溶液を精製することが包
含された。収率は２．ｏａ’ｔで羊の生成物はＰＭＲス
（クトルによると未知劣化生成物による汚染に関して少
くとも良好の品質であった。

生成物中に６，６−ジブロモ−ペニシランＨ１＊１−ジ
オキシド、６−α−プロモーペニシラン＃１．１−ジオ
キシド、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドおよび水が
１２．５：１．２：１．３：０．５：４のモル比で存在
した。最大収率は７０．６１と計算され、評価実収率は
６１−６５憾であった。

同容量のアセトニトリルの代シに酢酸エチル２２．５−
を用いて試験を繰返した。収量は１．５８？であった。

ジブロミド、モノプロミド、酢酸エチル、ツメチルスル
ホキシドおよび水の間の１２：１．５：１．５：０．５
：３のモル比により計算最大収率は５５．９１１ｒであ
った。未知劣化生成物に関する生成物の優秀の品質の点
からみて実収率は約５０係に評価された。

（ｂ）　０−５℃において連続的に操作し、臭素０．６
２−を、酢酸エチル２２　、５ｍ／、テトラヒドロチオ
フェン１．１−ジオキシド（スルホ７ ラン）２．５−および水中の臭化水素の４７係溶液２．
５ｍ（臭化水素酸２２ミリモルに相当する）の混合物中
の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの
１．９１Ｐ（７，７ミリモル）の溶液に加え、次いで亜
硝酸ナトリウム６６０ｍ？（９，５ミリモル）を前記の
ように一部ずつ加えた。生成物単離の通例手順にｐＨ６
，５におけるソクロロメタンによる水中の溶液の精製が
包含された。収量は２．１７Ｎでその生成物はＰＭＲス
イクトルによると未知劣化生成物の存在に関し穏当に良
好の品質であった。有用生成物の計算最大収率は、ジプ
ロミド、モノプロミド、スルホランおよび水の間の１０
；０．６：６：６のモル比により６０．７優であった。

実収率は５３−５５４に評価された。

（ｃ）　　この試験は同じ方法で、６−β−アミノベニ
シラｙｅ１１１　、１−ジオ＊シト２　、　Ｏｆ（８ミ
リモル）、臭素０．６２ｍ（１２ミリモル）、亜硝酸ナ
トリウム６６０ｍｇ（９，５ミリモル）。

８ 臭化水素２２ミリモルおよび水２　、５ｍ／（臭化水素
Ｑ４７％水溶液２．５−として与えた）並びに有機溶剤
としてアセトニトリル２２．５ｔｄおよびシアノ酢酸エ
テル２．５ｗｔ１（２５，５ｙｎｌ）の混合物から出発
して行なった。単離手順は（ｂ）Ｋ記載したとおシであ
った。収量２．４Ｏｆで生成物はＰＭＲスペクトルによ
れば未知劣化生成物の存在に関して良好の品質であった
。計算最大収率は、ソプロミド、モノプロミド、酢酸エ
チルおよび水の間の６：５．５：５．３ニアのモル比に
より７７．０１であった。実収率は６９−７１畳に評価
された。

（ｄ）　　同様に６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１
−ジオキシド８ミ１ 水中の臭化水素の４７慢溶液２．５ｄ（ＨＢｒ２２ミリ
モル）、亜硝酸ナトリウム９．５ミリモル、酢酸エチル
２２．５−およびシアノ酢酸エテル２．５−を用いて試
験した。生成物の収量２　、　１　６　）ｏ品質少くと
も良好，比率ジプロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝
１０．９！４、６：５．３。最大収率６７、９ｑ６。評
価実収率６０−６２係。

（、）　　同様に６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１
−ジオキシド８ミリモル、臭素１２ミリモル、水中の臭
化水素の４７チ溶液２　、　５ｔｎｌ　（　Ｈｅｒ２２
ミリモル）、亜硝酸ナトリウム９．５ミリそル、アセト
ニトリル２２．５ｍｌおよびマロン酸ジエチル２．５ｒ
ｕｌを用いて試験を行なった。

生成物の収量２．２３１、品質非常に良好、比率ジブロ
ミド；モノプロミド：酢酸エチル：マロン酸ジエチル＝
６．２：６．５：４：１．７。

最大収率６９．７％。実収率６４−６７％。

実施例■ ６−β−アミノ−ペニシラン１１１，１−ジオキシドの
６．６−ジブロモ−および６−αープロモーペニシラン
ｅ１１１．１−ジオキシドの混合物への転化 （荀　既に記載した方法で６−β−アミノ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシド２．０ｙ−（８ミリモル）、臭化
水素酸２２ミリモル、Ｎ−ペンゾイルーベンゼンスルホ
ンアミド単に２００１ｎｇ（約０．７７ミリモル）、真
木０．６２ｍ（１２ミリモル）、亜硝酸ナトリウム６６
０■（９，５ミリモル）、アセトニトリル２５祷および
水２．５ｍｌ！！を用いて繰返して反応を行なった。生
成物を単離するとき、ｐＨ６，５においてジクロロメタ
ンによる水層の洗浄を含む延長手順に従った。収＠２．
４４ｆでその生成物はＰＭＲスペクトルによれば、未知
劣化生成物に関し少くとも良好の品質であった。計算最
大収率は６゜６−ジプロそ−ペニシラン酸１．１−ジオ
キシド、６−α−プロモーペニシラン酸１．１−１’オ
シド、酢酸エチルおよびＮ−ベンゾイル−ベンゼンスル
ホンアミドの間の１０．６　：　２．７：２：１．８の
モル比により７２チであった。実収率Ｆｉ６４−６７優
に評価された。

（ｂ）　　試験（ａ）を繰返したが、しかしスルホンア
ミドの代りにシアノ酢酸エチル０．２ｍ１（約１．８８
ミリモル）全助剤として用いた。収率２．４５１で生成
物はＰＭＲスペクトルにより未知劣化１ 生成物の存在に関して少くとも良好の品質であった。計
算最大収率は、ジプロミド、モノプロミドおよび酢酸エ
チルの間の１５．６７２．２：２．３のモル比により７
５．８％であり、実収率は６Ｂ−７０チと評価された。

実施例■ 助剤の性質の６−β−アミノ−ペニシラン酸１゜１−ジ
オキシドのジアゾ化−臭素化における有用、生成物に及
ぼす、およびこの反応圧より形成される６、６−ジブロ
モ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドと６−α−プロモ
ーペニシラン酸１．１−ジオキシドとの比率に及ばず影
響 助剤の変更の結果が以下に省略形態で示される。

得られた反応混合物はすべて同じ方法で処理した。

転化完了後布ナトリウムビスルフィットを加え、次いで
４Ｎ水酸化ナトリウムの添加により部分中和し、低沸有
機溶剤−一般にアセトニトリル−を除去Ｌ、ｐＨ６，０
−６，５においてジクロロメタンにより精製抽出し、こ
れら抽出の数は助剤の性質により指令され、ｐ）＋　　
２　、Ｑにおいて酢酸工２ チルによる有用生成物を３回抽出し、酸性抽出物を合わ
せて水中の塩化ナトリウム飽和溶液少量により２回洗浄
し、生じた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、真空で蒸発させ最後に真空で乾燥した。単離さ
れた生成物は、ｄ６−ＤＭＳＯ中の溶液に６０　Ｍｅ　
　で内部標準どしてテトラメチルシランを用いて適用し
たプロトン磁気共鳴（ＰＭＲ）による分析にかけた。反
応はすべてロー５℃で行彦っだ。ニトロソ化は常に亜硝
酸ナトリウムを用いて行ないはソ５等部分で約１５分の
過程で加え、次いで３０分間さらにかきまぜた。

略記した例において６−β−アミノ−ペニシラン酸１，
１−ジオキシド（［アミノ−ＰＡＳＪとして示した）の
爺、それに関し水の存在を無視し、全成分ミリモルまた
は容量、収量ダラム、単離生成物中の既知成分間のモル
比、未知劣化生成物の存在ｆ：無視した計算最大収率、
これら未知劣化生成物に関する単離生成物の総合品質お
よび有用生成物の評価実収率が示される。前に説明した
よりうに、実収率は最大収率ならびにＰＭＲスペクトル
および薄層クロマトグラフィーのより以上の観点から明
らかな生成物の品質を基にして評価される０ （ａ）　　２，４．６−　）リメチルビリジン（コリジ
ン）の存在下の反応 アミノ−Ｐ’ＡＳ８ミリモル、ＨＢｒ　２２ミリモル、
コリジン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２
９、５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１゜水２．５ｍ
１．収量１．８０Ｐ０品質：良好。ジグロ之ド：モノプ
ロミド：酢酸エチル＝１０．５：４．０：２．７゜最大
収率：５８．４係。評価実収率約５０チ。

（ｂ）１−メチル−イミダゾールの存在アミノ−ＰＡ５
８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、１−メチル−イミ
ダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２
９、’　５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１．水２．
５ｍ１ｔｓ収゛量２．０７？。品質優秀。ジプロミド：
モノプロミド：酢酸エチル＝１１ニア：ｉ５゜最大収率
７０．５係。評価実収率少くとも６７優。

（ｃ）　　１−メチル−イミダゾールの存在試験（ｂ）
を１変更で繰返した：臭素１２ミリモルの代りに今度は
単に９ミリモルを用いた。収量２．２１ｔ。品質：穏当
。ジプロミドニモノゾロミド：ｎ酸エチル＝１　：８．
５：１０．５゜最大収率６６．２％。評価実収率約５５
優。

（ｄ）　　１−メチル−イミダゾールの存在有機溶剤と
して１．２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）を用いよシ
多くのＮａＮＯ２（９ミリモルの代りに１１ミリモル）
で試験（ｂ）を繰返した。

収量：２．２１ｉ。品質：穏当に良好。ジプロはド：モ
ノプロミド：酢酸エチル＝６．５：３．６：１．２゜最
大収率７３．１％、評価実収率６０−６５優。

１）（ｄ）と同規模の、しかしＮａＮＯ２の通例ｆ（す
なわち９．５ミリモル）および臭素単に９ミリモルを含
む試験は試験（ｃ）に類似の良好より低い結果を生じた
：単に穏当の品質の生成物１．８５ｆ、最大収率はとん
どモノプロミドのみ６５．７チ：実収率は約５０−５２
俤と評価された。

２）　　（ａ）に類似の、しかしＨｅｒ単°に１０．５
ミリモルを含む試験は単に穏当な品質の生成物１．８４
Ｐを生じた。ジプロミドとモノノロミドの比は１：１０
で、評価実収率４５優未満。そのような試験において特
に１−メチル−イミダゾールは弱塩基ではないので全体
の酸性度が明らかに低すぎる。

（ｅ）３−メチル−ピリジンの存在 アミノ−ＰＡ８８ミリモル、ＨＢ「２２ミリモル、３−
メチル−ピリジン１２′ミリモル、臭素１２ミリモル、
ＮａＮＯ２９−５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１お
よび水２．５ｍｌ。収量１．９８？。品ｆｔ：良好。ジ
ブロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝５　：　８　：
　２゜最大収率６９．５％。

評価実収率６０−６２俤。

（１）　２−ジメチルアミノ−ピリジンの存在アミノ−
ＰＡ８８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、２−ジメチ
ルアミノ−ピリジン１２ミリそ５ ル、臭素単に９ミリモル、ＮａＮＯ２９−５ミリモル、
アセトニトリル２５−および水２．５ｍｌ。

収量１．８１Ｐ。品［：優秀。モノゾロミド：酢酸エチ
ル＝１０．５：１５゜最大収率５１．８優。評価実収率
５０１以上。

（ｇ）　　４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在アミノ
−ＰＡ８８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、４−ジメ
チルアミノ−ピリジン１２ミリモル、臭素単に９ミリモ
ル、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ
１および水２０．５ｍｔｏ収量１．８７Ｐ。品質：非常
に良好。ジブロミド二そノブロミド：酢酸エチル＝０．
７：１１．０二１５．５゜最大収率５３．９１゜叶価実
収率少くとも５０％。

（ｔ’ｌ）２．６−シメチルーピリジンの存在アミノ−
ＰＡ５８ミリモル、１−ｊａｒ　２２ミリモル、２．６
−ジメチル−ビリジン１２ミリ 素１２ミリモル、ＮａＮ、０２９．５ミリモル、アセト
ニトリル２５ダ、水２．５ｒｌｌｌ。収量１．９２１。

品質：良好。ジプロミド：モノブロミド：６ 酢酸エチル＝１１：４：１．７。最大収率６３、１俤。

評価実収率約５５チロ （１）　　３−メチル−イソキノリンの存在アミノ−Ａ
ＰＳ　８ミリモル、Ｈｓｒ　２　２ミリモル、３−メチ
ル−イソキノリン１２ミリモル、臭素単に９ミリモル、
ＮａＮＯ２　９　、　５ミリモル、アセトニトリル２５
１Ｒ１および水２．５＋１１４．収量１、７３Ｆ。品質
：良好ないし非常に良好，最大収率６３．９％。評価実
収率５５−５７％。

ジプロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝２．３：９、
８：１．６。

（１）　　４−メチル−ピリジン−１−オキシドの存在
アミノ−ＰＡ８　８ミリモル、Ｈｅｒ単に１０．５はリ
モル、４−メチル−ピリジン−１−オキシド１２ミリモ
ル、臭素１２ミリモル、Ｎ　ａＮＯ２９、５ミリモル、
アセトニトリル２５ａおよび水率［１．３ｉＪ０収ｉ１
１．８３ｆＰ．品質：穏当に良好。ジプロミド：モノプ
ロばド：酢酸エチル干８：５：１．２。最大収率６２．
１俤。評価実収率５０チ以上。

（ｋ）トリエチルアミンの存在 アミノ−ＰＡＳ８．０ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル
、トリエチルアミン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、
ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５Ｉｌｌ
ｊおよび水２．５１１ｊＯ収量１．７２？。品質：良好
ないし非常に良好。ジクロミド：モノゾロミド：酢酸エ
チル：水＝１１．６　：１．８：１ニア。最大収率５３
．６係。評価実収率約４８俤。

（１）５．５−ジメチル−ヒダントインの存在試験（１
）−１ニアミノ−ＰＡＳ　８ミリモル、Ｈｅｒ２２ミリ
そル、５．５−ジメチル−ヒダントイン１２ミリモル、
臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセト
ニトリル２５ｍ１および水２．５−０収量２．２６１゜
品質良好。ジクロミド：モノゾロミド：酢酸エチル：ジ
メチル−ヒダントイン：水＝３．１：２：１．８：１：
４゜最大収率６７．４優。

評価実収率５８−６０俤。

試験（１）−２ニアミノ−ＰＡＳ　８ミリモル、ＨＢｒ
単に１１ミリモル、５．５−ジメチル−ヒダントイン１
２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９、５ミリ
モル、アセトニトリル２５ｍ１および水２．５ｍ１０収
童２．３０ｐ、品實：穏当に良好。ジブ口きド：モノノ
ロミド：酢酸エチル：ジメチルヒダントイン：水＝４＝
５：１．９：１．２：５゜最大収率６９．２チ。評価実
収率約６０チ。

（ハ）　２−メチル−ピラジンの存在 アミノ−ＰＡＳ　８ミリモル、ＨＢｒ　２２ミリモル、
２−メチルピラジン１２ミリそル、臭素１２ミリモル、
ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５　ｒｎ
ｌ　オｊび水２．５ｍｔｏ収量１．５６？。

品質：良好。モノゾロミド：酢酸エチル：２−メチルピ
ラジン：水＝８．８　：　１．８　：　１．８：２゜最
大収率５４．８俤。評価実収率約５０俤。

ＨＢｒを単に１１ξリモル含む非常に類似する試験は同
様の収量および純度で、予想したようにジクロミドとモ
ノプロミドの２．３：４のモル比の混合物からなる生成
物を生じた。

９ （ｎ）　　Ｎ−フェニル−フェニルカルがンアミドの存
在 試験（ｎ）−１ニアミノ−ＰＡＳ　　８ミリモル、Ｈｅ
ｒ２２ミリモル、Ｎ−フェニル−フェニルカル♂ンアミ
ド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９、５
ミリモル、アセトニトリル２５ａｔ、水２．５Ｎ。収量
２．５６Ｐ。品質：良好ないし非常に良好。ジプロミド
：モノプロミド：酢ｍエチル二Ｎ−フェニル−フェニル
カルＪぐンアミド＝１０：１．５：１．４：４．５゜最
大収率６８．８％、評価実収率６２−６４チロ 試験（ｎ）　−２：　Ｈｅｒを単に１１ミリモル用いた
ことを除き試＃Ｉ（ｎ）−１と同様。収量２．４０？。

品質＝Ｓ当に良好。ジプロミド：モノゾロミＰ：ａｓエ
チル二Ｎ−フェニル−フェニルカルがンアミド＝５：５
．５：３．０：３，７゜最大収率６７．５％。評価実収
率約６０俤。

（ｏ）　　Ｎ−エチル−ピペリジンの存在アミノ−ＰＡ
Ｓ　８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、Ｏ Ｎ−エチル−ピペリジン１２ξリモル、臭素１２ミリモ
ル、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ
１および水２−５　ｍｌ　ｏ収量　１．６１？０品質：
非常に良好。ジクロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝
１２：２：１．８゜最大収率５１．５係。評価実収率約
４８Ｌ４゜（ｐ）　　フタルイミドの存在 試験（ｐ）−１ニアミノ−ＰＡＳ　８きリモル、ＨＢｒ
単に１１ミリモル、フタルイミド１２ミリモル、臭素１
２ミリモル、ＮａＮＯ２９，５ミリモル、アセトニトリ
ル２５ｔｎｌおよび水２．５ｍ１Ｏ収普２．０４？。品
質：穏当に良好。ジクロミド９：モノゾロミド：酢酸エ
チル：フタルイミド：水＝７：３．５：１．７：０．５
：３゜最大収率６５．０俤。評価実収率約５５優。

試験（ｐ）　−２：今度Ｈ’Ｂｒ　２２ミリモル金用い
たことを除き試験（ｐ）−１と同様。収ｉ２．Ｏｆｆ。

品質：非常に良好。ジクロミド：モノゾロミド：酢酸エ
チル：フタルイミド＝１１．２：２．２：０．７：０．
８゜最大収率６４．４チ。評価実収率６０慢。

（ｑ）　　Ｎ−メチル−モルホリンの存在試験（ｑ）　
−１ニアミノ−ＰＡ８８ミリモル、ＨＢｒ２２　ミＩＪ
モル、Ｎ−メチル−モルホリン１２ミリモル、臭素１２
ミリモル、ＮａＮＯ２９、５きリモル、アセトニトリル
２５ｒＩＬｔおよび水２．５＃ｌｊ。収１：２．０？。

品質：良好。ジプロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝
１０：４：１．３゜最大収率６８．９係。評価実収率６
１−６５優。

試験（ｑ）　−２：試験（ｑ）−１との差異は単に９ミ
リモルの臭素およびアセトニトリルのｆｌ（７）１゜２
−ジメトキシ−エタンの使用であった。収ｉｉ２．０１
ｆｔ、品質：穏当に良好。ジブロミド：モノプロミド：
酢酸エチル：ジメトキシ−エタン＝５：６．４：２．３
：０．２５゜最大収率６Ｂ、６９６゜評価実収率５８−
６０俤。

（ｒ）　　ヒダントインの存在 アミノ−ＰＡ９８ミリモル、１）８ｒ　２２ミリモル、
３ ヒダントイン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ
Ｏ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１および水
２．５＃ｌｒ、収量２．１８ｆ、品質：良好ないし非常
に良好。ジノロミド：モノプロミド：酢酸エチル：ヒダ
ントイン＝１１．５：１：１．３：０．５゜最大収率６
８．４係。評価実収率６２−６４係。

（ｓ）　　フェニルアセチル尿素の存在アミノ−ＰＡ５
８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、フェニルアセチル
尿素１２ミリモル、Ｊ％ｉ１２ミリモル、ＮａＮＯ２９
−５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１および水２．５
ｒｎｄ、収量２．０７５’。

品質：良好。ジゾロミド：モノプロミド：酢酸エチル：
フェニルアセチル尿ｉ：水＝１４．２：１．３：０．７
’：０．６：５゜最大収率６４．５係。評価実収率５６
−５８チ。

（ｔ）　　フェニルアセトアミドの存在試験（１）−１
：アオノーＰＡ！３８ミリモル、Ｈｅｒ２２ミリモル、
フェニルアセトアミド１２ミリそル、臭素１２ミリモル
、ＮａＮＯ２９、５ミ４ リモル、アセトニトリル２５ｍ１および水２．５ｍｌ　
０収ｉｆ２．２５？。品質：良好ないし非常に良好。ジ
ブロミド：モノノロミド：酢酸エチル：フェニルアセト
アミド＝１０：１．２：１．０゜最大収率６９．５優。

評価実収率６２−６４係。

試験（ｔ）　−２：この試験ではや＼少量の出発物質と
少し多量の水を用い、一方助剤の多少の定１的除去の試
みをしなかった。アミノ−ＰＡＳ７８３５ミリモル、Ｈ
ｅｒ　２２ミリモル、フェニルアセトアミド１２ミリモ
ル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、ア
セトニドニトリル２５−および水２．７成。収量２．４
２ｆＰ０品質：良好ないし非常に良好。

ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル：フェニルアセ
トアミド：水＝７．５：２：１：５．５：４゜最大収率
７０．２％。評価実収率６５−６５係。

（ω　アセトアミドの存在 アミノ−ＰＡ３８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、ア
セトアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ
２９、５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１および水２
．ｓｍｚｏ収量１．５７？。品質：非常に良好。ジプロ
ミド：モノプロミド：酢酸エチル：アセトアミド：水＝
９．５ｆ５：１．５：０．４：９゜最大収率４９．４１
゜評価実収率４５−以上。

（ｖ）　　Ｎ−フェニル−アセトアミドの存在アミノ−
ＰＡ８７．３５ミリそル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、Ｎ−
フェニルアセトアミド１２ミリモル、臭素１２ミリモル
、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５ｄお
よび水２．７１＋ＩＪ０収蓋１．６ｆＦ、品質：非常に
良好。ジゾロミド：モノプロミド：酢酸エチル：Ｎ−フ
ェニル−アセドアきド：水＝１２：１．４：０．９：０
．８：４゜最大収率５６．２％。評価実収率５０−５２
俤。

（Ｗ）　　ピリジル−４−カルデンアミドの存在アミノ
−ＰＡＳ７，３５ミリモル、ＨＢｒ１０．５ミリモル、
ｐ−）ジルスルホン酸１０ミリモル、ビリジルー４−カ
ルダンアミド１２ミ９臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２　
９　、　５ミリモル、アセトニトリル２５１１１／およ
び水２．７Ｍ。収量２、００Ｐ．品質：穏当に良好。ジ
プロミド：モノゾロミド：酢酸エチル：水＝１０：１．
６：１：８。最大収率６８．７％。評価実収率５４−５
６優＠ （ｘ）　　Ｎ−ペンソイル−ベンゼンスルホンアミトノ
存在 アミノ−ＰＡＳ　８きリモル、Ｈｅｒ　２　２ミリモル
、Ｎ−ベンゾイル−ベンゼンスルホンアミド１２ミリモ
ル、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２　９　、　　５ミリ
モル、アセトニトリル２５−および２．５ｍ１０収！２
．７６５’。品質：良好ないし非常に良好。

ジプロミド：モノプロミド：酢酸エチル二Ｎ−ペンソイ
ル−ベンゼンスルホンアミ）’＝４．３：０、７：０．
５：０．５。最大収率７８．６係。

評価実収率７１−７５憾。

（ｙ）ｐ−）ジルースルホンアミドの存在アミノ−ＰＡ
Ｓ　８ミリモル、Ｈｅｒ　２　２ミリモル、７ ｐ−トリル−スルホンアミド１２ミリモル、臭素１２ミ
リモル、ＮａＮＯ２　９　、　５ミリモル、アセトニト
リル２　５　ｒａｔおよび水２．５１１１ｅ０収量２、
３５ｆＰＯ品質：良好ないし非常に良好。ジプロミド：
モノゾロミド：酢酸エチル：ｐ−）ジルースルホンアミ
ド：水＝８：０．５：１：２：４。最大収率６３．３俤
。評価実収率５６−５８１。

（２）　　ビス（ｐ−トリル−スルホン）イミドの存在
アミノ−ＰＡＳ　８ミリモル、Ｈｅｒ　２　２ミリモル
、ビス（ｐ−　）ジルースルホン）イミド１２ミリモル
、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２　９　、５ミリモル、
アセトニトリル２５ｍ１および水２　、　５　ｔｎｌｌ
。

収９２．１６Ｆｆ．品質：良好。ジブロミド：モノプロ
ミド：酢酸エチル：ビス（ｐ−　トリル−スルホン）イ
ミド＝８．０：２．０：０．８：０、５。最大収率６７
、７俤。評価実収率約６０幅。

実施例■ ６−βーアオノーペニシラン酸１．１ージオキシ８ ドのジアゾ化−臭素化における有用生成物の収率に及は
す助剤の性質の影響の他の例（実施例■参照） （、）　　サッカリンの存在下の反応 アミノ−ＰＡＳ　８ミリモル、Ｈｅｒ　２　２ミリモル
、サッカリン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、ＮａＮ
Ｏ２　９　、　５ミリモル、アセトニトリル２５１およ
び水２．５ｍｌ。収量２．１２Ｆ。品質：良好。ジブロ
ミド：モノノロミド：酢酸エチル：サッカリン＝８．Ｏ
：２．０：１．０：１．０。

最大収率６４．８係。評価実収率５５−５７係。

（ｂ）１−メチル−イミダゾールの存在アミノ−ＰＡＳ
７．７ミリモル、Ｈｅｒ　２　２きリモル、１−メチル
−イミダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル、Ｎａ
ＮＯ２　９　、５ミリモル、ニトロメタン２５喘および
水２．６ＪＩｊ．収量１、８４Ｐ。品質：良好ないし非
常に良好。ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝１
１：１、４：１．７。最大収率６０．６チ。評価実収率
５４−５６％。

（ｃ）スクシンイミｒの存在 試験（Ｃ）−１ニアミノ−ＰＡ５８ミリモル、Ｈａ。

２２ミリモル、スクシンイミド１２ミリモル。

臭素単に９ミリモル、ＮａＮＯ２　９　、　５ミリモル
、アセトニトリル２５−および水２．５−０収量２．２
１Ｐ。品質：良好ないし非常に良好。

ジプロミド：モノプロミド：酢酸エチル＝３：１３．５
：２３。最大収率６１．５優。評価実収率５５ー５７憾
◎ 試験（ｃ）−２：今度は臭素１２きリモルを用いたこと
を除き試験（ｃ）　”　Ｉ　Ｋ一致。収ｆ２．５２？。

品質；良好，生成物が単に１可視劣化生成物（約５−６
ミリモル係）を含有するので。

ジブロミド；モノプロミド：酢酸エチル＝３＝６．５二
′３．６。最大収率７Ｂ．５４。評価実収率７０ー７２
優〇 試験（ｃ）−５ニアミノ−ρＡ８７．３５ミリモルおよ
び水２．７−を用いたことを除き試験（ｃ）−２に一致
。収量２．２１Ｐ。品質：非常に良好。ノプロミド：モ
ノプロミド：酢酸エテル：スクシンイミド＝１４：１：
３：２゜最大収率７２．１１゜評価実収率６７−６９１
゜試験（ｃ）−４ニアミノ−ＰＡＳ７．７ミｌＪモ、ｚ
、Ｈｅｒ　２２ミリモル、スクシンイミド１２ミリモル
、臭素１２ミリモル、ＮａＮＯ２９−５ミリモル、酢飯
エテル２２．５ｄ、スルホラン２．５−および水２．６
−０収率１．９３？。

品質：非常に良好。ソプロミド：酢酸エチル：スルホラ
ン：スクシンイミド＝１０．５：１．４：１．７：２．
０゜最大収率５７．１係。評価実収率５２−５３憾。

試験（ｃ）−５ニアミノ−ＰＡ８７．３５ミリモル、Ｈ
Ｂｒなし、ｐ−トリル−スルホン酸２２ミリモルも臭素
１２ミリモル、　ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニ
トリル３０ｄ、水２．７−０収量単に１．３８Ｓ’。有
用生成物が存在する限りそれは主としてモノプロミドで
構成された。収率の計算は品質が低すぎるため容易でな
い。

試験（ｃ）−６：試験（Ｃ）−２の如く、シかしスフシ
イミドおよび臭素の量を１５ミリモルに、またＮ　ａ　
ＮＯ２の量を１２ミリモルにあげた。収量２．４８Ｆ。

品質：良好ないし非常に良好。

ヅプロミド：モノプロミド：酢酸エチル：スクシンイミ
　ド＝１６：０．５：１．１：３゜最大収率７３．０％
。評価実収率６６−６８係。

試験（ｃ）−７：試験（ｅ）　−６の如く、シかしスク
シンイミドの量を１２ミリモルに戻した。収量２．２？
。品質：良好ないし非常に良好。ジブロミド：モノブロ
ミド：酢酸エテル：スクシンイミド：水＝１２．２：０
．７：０．７：３．５：６．最大収率６６．７％、評価
実収率６０−６２係。

試験（ｃ）−８ニアミノ−ＰＡＳｇミリモル、ＨＢｒ２
２ミリモル、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド１２ミリモル
、　ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５−
および水２．５−０収量２．０９ｙ−０品質：穏当に良
好。ジプロミド：モノプロミド：、酢酸エチル＝１０．
５：１ ４．１：１．５゜最大収率６９．１係。評価実収率５９
−６２鴫。

注：過剰の臭化水素酸の存在下にＮ−ブロモ−スクシン
イミドが早い反応で主として臭素とスクシンイミドに分
解すると仮定することが妥当であるように思われる。そ
うだとすると。

混合物はＮａＮＯ２の導入を始める前に既にＨＢｒ　ｓ
スクシンイミドおよび臭素をはＸ１０：１２：１２の割
合で含有するであろう。単離した生成物中のモノプロミ
ドを超えるジプロミドの過剰量はこのような仮定を支持
する。非常に少量のＨｅｒ　Ｋよって生じた試験（ｃ）
　−２Ｋ比較して有用な生成物の実質的に低い収率はま
之従って矛盾しない。

（ｄ）　　１−ビニル−イミダゾールの存在アミノ−Ｐ
Ａ８８ミリモル、　　ＨＢｒ　２２ミリモル、１−ビニ
ル−イミダゾール１２ミリモル。

臭素１２ミリモル、　ＮａＮＯ２９−５ミリモル、アセ
トニトリル２５ｔａｌおよび水２．５ｙｎｌｏ収量２　
、４４　ｆＰ、品質：少くと本良好。ジプロミド；２ モノプロミド：酢酸エチル＝１６．２：１．６＝１．５
゜最大収率７７．８優。評価実収率少くとも７０係。

（ｅ）　　ソフェニルスルホキシドの存在アミノ−ＰＡ
３８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、ジフェニルスル
ホキシド１２ミリモル、臭素１２ミリモル％　ＮａＮＯ
２９−５ミリモル、アセトニトリル２５−および水２．
５−０収量２　、０　Ｏ１０品質：良好ないし非常に良
好。ジプロミド：モノプロミド：昨酸エテｂ：水＝１５
．２：１．１：１．８：３゜最大収率６５．２憾。評価
実収率５９−６２係。

（１）　　カプロラクタムの存在 アミノ−ＰＡ８８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、カ
プロラクタム１２ミリモル、臭素１２ミリモル、　Ｎａ
ＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５−および水
２．５−０収量２　、４０　ｆ。

品質：少くとも良好。ジプロきド：モノプロミド：酢酸
エチル＝１１．７：１．６：１．６゜最大収率７８．０
％。評価実収率６９−７２４゜（ｇ）１．１１３１３−
テトラメチルグアニジンの存在 アミノ−ＰＡＳ８ミリモル、　Ｈｅｒ　２２ミリモル、
１．１，３．３−テトラメテルグアニノン１２ミリモル
、臭素１２ミリモル、臭素１２ミリモル、　ＮａＮＯ２
９−５ミリモル、アセトニトリル２５ｍ１および水２．
５−０収量２．２４％。

品質：良好。ジプロミド：モノプロミド：酢酸エチル：
水＝１０．２：１．６：１．５：３゜最大収率７０．７
係。評価実収率６２−６４係。

（ｈ）　　逆転手順におけるピリジンの存在アミノ−Ｒ
Ａ　Ｓ、８ミリモルを一部ずつ０−５℃で３０分間に、
Ｈｅｒ　２２ミリモル、ピリジン１２ミリモル、臭素１
２ミリモル、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリ
ル２５−および水２，５−からなる混合物に加え１次い
でさら［１５分間かきまぜた。収量２．２１．ｔ、、品
質：穏当に良好。ソプロミド：モノブロミド：酢酸エチ
ル＝１３．５：２．２：２．３゜最大収率７０．６優。

評価実収率５８−６１憾。

５ （１）　　ジメチルスルホンの存在 アミノ−ＰＡ８８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、ツ
メチルスルホン１２ミリモル、臭素１２ミリモル、　Ｎ
ａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５−および
水２．５−０収量２．５ｏ７゜品質：少〈と本良好。ジ
プロミＰ：モノ、プロミド：酢酸エテル：ツメチルスル
ホン＝１４．５：１．１：１．４：２．５゜最大収率７
６．５係。評価実収率６Ｂ−７０係。

（１）　　ピロリジン−２−オンの存在アミノ−ＰＡ８
９ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、ピロリジン−２−
オン１２　ミＩＪモル、臭素１２ミリモル、　ＮａＮＯ
２９、５ミリモル、アセトニトリル２５ＩＩＥ１！およ
び水２．５−０収？２．ｏ６？。品質：少くとも良好。

ジブロミド：モノプロミド：酢酸エテル：ピロリジン−
２−オン：水＝８：４．６：２：　ｉ、４：２゜最大収
率６６．３優。評価実収率５９−６１憾。

（ｋ）　　グアニジンの存在 アミノ−ＰＡＳ８ミリモＡ、　　ＨＢｒ　２２ミリモ６ ル、グアニジンの塩酸塩１２ミリモル。ＡｌＫ１２ミリ
モル、ＮａＮＯ２９、５ミリモル、アセトニトリル２５
−および水２．５−０収ｉ１２．０８？。品質：少くと
も良好。ジブロミド：モノプロミド：酢酸エチル：水＝
１０．２：３．５：１．８：６゜最大収率６６．６４゜
評価実収率６０−６２優。

（１）　　ジシアノメタンの存在 アミノ−ＰＡ８８ミリモル、Ｈ日ｒ２２ミリモル、１２
ミリモルのジシアノメタン、臭素。

ＮａＮＯ２９−５ミリモル、アセトニトリル２５−およ
び水２．５−０収量２．３２Ｆ。品質：・良好。ジプロ
ミド：モノプロミ・ド：酢酸エチル：ジシアノメタン＝
９：４．５：２．４：６゜最大収率７０．８％。評価実
収率６２−６５４゜（ハ）　１．２−ソシアノーエタン
の存在アミノ−ＰＡ８８ミリモル、ＨＢｒ　２２ミリモ
ル、１．２−ジシアノ−エタン１２ミリモル、臭素１２
ミリモ３．ＮａＮＯ２９、５ミリモル、酢酸エテル２５
−および水２．５ｍ、収量２．４５？。品質：非常に良
好。ノプロミド：モノプロミド：酢酸エチル：１．２−
ジシアノ−エタン＝１２．６：１．２＋１．６：９．７
゜最大収率６８．０壬。評価実収率６１−６４係。

実施例Ｘ　　　　　　′ １−メチル−イミダゾールの存在下の６−β−アミノペ
ニシラン酸１．１−ジオキシドの６，６−ソプロモー（
ニジラン酸１，１−ソオキシドおよび６−α−プロモー
（ニジラン酸１．１−ソオキシドへのより大きな規模の
ジアゾ化−臭素化（ａ）４０ミリモル規模に関する実施
例■（ｃ）の繰返し かきまぜながら５℃以下の温度で、６−β−アミノイニ
シラン酸１，１−ジオキシド１０１（゛４０ミリモル）
を、低温で調整したアセトニトリル１２５−中の水中４
７１の臭化水素１２・５−（ＨＢｒ１１０ミリモルに相
当）の溶液に加えた。出発物質はほとんど瞬時に溶解し
た。その後すぐ引き続き１−メチル−イミダゾール４　
、９５ｍ１（６０ミリモル）および臭素２．３０７！（
４５ミリモル）を加ええ。生じた混合物が、水と砕氷の
混合物による外部冷却によって再び５℃以下の温度にな
ったらすぐに亜硝酸ナトリウム３．３Ｆ（４７，５ミリ
モル）を約５尋部分で約１０分の間に加え１次いでさら
に３０分間かきまぜた。なお５℃またはそれ以下に温度
を保ち水１０〇−中のナトリウムメタビスルフイツ）　
（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）　５　ｔの溶液を注意深く加え、次
いで直ちに４Ｎ水酸化ナトリウムを約５のＤＨＫ：ｉｉ
ｉするまで加えた。生じた溶液を、アセトニトリルを共
沸的に除去するために１０−１５分の間１２−２０ｕＨ
ｆｆ　　の真空で濃縮した。生じた溶液のｐＨを４Ｎ水
酸化ナトリウムで６．０−６．５にあげ１次いでジクロ
ロメタン約２００−容量で２回抽出した。生じた多少精
製された溶液のＤＨを４Ｎ塩酸を加えることにより２．
０にし１次いで約２．０のｐＨにおいて酢酸エテル１０
０−１５０−で３回抽出した。抽出物を合わせこれに水
中の塩化す）　ＩＪウムの飽和溶液５−を加え・次いで
混合９ 物を十分にふりまぜ層を分離した。合わせた抽出物のこ
の精製を飽和塩化ナトリウム溶液的１０−で繰返した。

抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ
過ケークを小容量の酢酸エチルで５回洗浄し、ｔＦｉ液
を合せて真空で蒸発させた。生じた生成物を真空で乾燥
した。

収量９．８３Ｆ。

未知劣化生成物の存在に関して単離した生成物は、ＴＬ
Ｃおよびテトラメチルシランを内部標準としてｄ６−Ｄ
ＭＳＯ中の溶液から６０ＭｃでとったＰＭＲス（クトル
によれば穏当に良好の品質であった。スペクトルは６．
６−ソプロモーイニシラン２１．１−ジオキシｒ、６−
α−プロモーペニシランｉ＃１　、１−ジオキシドおよ
ヒ酢酸エチルの間に８：２８：１８のモル比を示した。

計算した最大収率は６５．８４であった。品質が良好よ
り僅かに低いと評価されたので実収率はおそら＜６５．
８１から６５．８係の１０係を差引いた５９．３１より
多少低い。

秤１ｔｉｔの標準および生成物からとったスペクト　０
０ ルは有用生成物５５．４係の実収率を示した。

（ｂ）　４０ミｌＪモル規模に関する実施例■（ｂ）の
繰返し 今度は臭素３．１０ｍ（すなわち６０ミリモル）を加え
て試験（８）を同様に繰返した。収量９．９８ｆＰ、品
質：良好ないし非常に良好。ジプロミド：モノプロミド
：酢酸エチル＝９：６＝１．５゜計算最大収率６７．８
％。この生成物の品質は（ａ）で製造された生成物の品
質よりも実質上良好であるので、おそらく評価実収率は
６７．８鴫から６７．８係の５−１０１を差引いた値で
あろう。それは６１−６４％の実収率を意味する。

この実施例Ｘの結果と対応する実施例■（ｂ）および（
ｃ）の結果を比較すると、少くとも助剤として用いた若
干の第三級アミンにより規模の拡大が大規模に対する最
適化または慎重な適用がなくても可能であると思われる
こと、並びに評価実収率の任意の指標が、安全予防なし
でも、収率が出発物質中の水の存在に対して、ｔたはそ
の純度に対して補正されていない事実に大体関連するこ
とが示される。

実施例Ｘ１ ５．５−ジメチル−ヒダントインの存在下のジアゾ化−
臭素化 下記の試験はアミド結合を含有する助剤を用いる場合に
おける規模拡大の可能性を評価するために行なわれた。

この目的のために５，５−ジメチル−ヒダントインが、
実施例■および■による製造に一貫して用いた標準条件
のもとで中間的大きさのジアゾ化−臭素化収率を生ずる
ので選ばれた。

従って実施例■（＋）−１の規模を６倍に増したが、し
かし実施例＞１の残余に対してはｐＨ６−６，５におけ
るジクロロメタンを用いた抽出によるジアゾ化後の水層
のよシ徹底的精製によるかまたはこの助剤の除去によシ
有利な方法である約ｐＨ５における、例えば酢酸エチル
を用いた抽出による還元後の水層の精製により、助剤を
除去するために何ら重大な試みを行なわなかった１変更
を除き。

実施例■（＋）−１の正確な引写しである。還元段階自
体は、それＫよりプロミド混合物の実際の単離および再
溶解が省略される２相系における還元の可能性の例とし
て役立つ。

氷水を用いて冷却しながら、６−β−アミノ−（ニジラ
ン酸１，１−ジオキシド１２１Ｍ４８ミリモル〕を、ア
セトニトリル１５［１ｍ／中の４７優臭化水素［１５ｔ
ｄ（１３２ミリモル）の溶液中にかきまぜながら溶解し
た。０−５℃において連続的に操作し、引続き５．５−
ジメチル−ヒダントイン９．２４Ｆ（７２ミリモル）お
よび臭素５　、７２ｍ１（７２ミリモル）を加え、すぐ
続いて亜硝酸ナトリウム３．９６？（５７ミリモル）を
約５等部分で１０−１５分の間に加えた。さらに５０分
間かきまぜた抜水６〇−中のナトリウムメタピスルフイ
ツｌ−６ｆの溶液および４Ｎ水酸化ナトリウムをかきま
ぜながら慎重に加えた。ｐＨが約６．５に達した後アセ
トニトリルを真空で濃縮することにより除去し、次いで
ツクＯＨメタン６０ｍ１容量で２回抽出した。水中に残
留する溶液をｐＨ２，０において酢酸エチル１５〇−容
量で３回抽出した。抽出物を合わせて小容量の飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で２回洗浄し、次いで冷水１５０ｍ
／と混合し、その後４Ｎ水酸化す）　ＩＪウムの添加に
よシｐＨを３．５にした。

実施例■ ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルによる６−β−アミ
ノーイニシラン酸１，１−ソオキシドの６゜６−ジブロ
モ−ペニシラン［１、１−ジオキシドと６−α−プロモ
ーペニシラン酸１，１−ジオキシドの混合物へのジアゾ
化−臭素化 先の実施例では非常に水に鋭敏々中間体６−ツアゾニウ
ムーペニシラナート１．１−ジオキシドまたはその共役
酸を含むすべての可能性に６−β−アミノ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシドのジアゾ化−臭素化を、常にアル
カリ金属亜硝酸塩をニトロソ化剤として用いて行なった
。以下に示す実施例は同型の反応をニトロソ化剤として
亜硝酸アルキルまたはシクロアルキルを用いてもまた行
なうことができることを示す。その結果は結局同様に良
好な収率を生ずることができる仁と、しかし最適化した
手順がおそらく、同一助剤を含むが亜硝酸ナトリウムを
ニトロソ化剤に用いた同様の最適化手Ｊ＠に比し、出発
物質、酸、臭化水素酸。

臭素、助剤および水の間に多少異なる種々のモル比を含
むことを示す。種々の亜硝酸（シクロ）アルキルを利用
できるけれども、以下に示す実施例では一貫して亜硝酸
ペンチル、亜硝酸インテル−２と亜硝酸ペンテルー１の
はｙ正確な３：１の混合物からなる重版出所の安価な薬
剤、を用いた。

小（約８ミリモ／Ｌ−）規模試験に用いた方法は１変更
を除けば前記実施例に示した亜硝酸ナトリウムによる転
化に用いた方法に極めて類似する。亜硝酸（メチルは１
部分で加え、次いで０−５℃で４５分間かきまぜた。単
離手順もまた前記のとおシでＴｏす、常ＫｐＨ２におけ
る酢酸エチルによる生成物の抽出前に水中の溶液のｐＨ
６，０−６，５におけるジクロロメタンによる洗浄が包
含された。

従って試験は実施例■および■に用いた省略形態で処理
される。

（ａ）１−メチル−イミダゾールの存在下の反応６−ア
ミノ−ＰＡ８８ミリモル、Ｈｅｒ　２２ミリモル、１−
メチル−イミダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル
、亜硝酸ペンチル１２ミリモル、アセトニトリル２５ゴ
および水２．５−０収ｉｔ２　、１９ψ。品質＝Ｓ当に
良好、ソプロミド：モノブロミド：酢酸エテル＝１３：
２二０．７゜最大収率７１．２１゜評価実収率６１−６
３優。

（ｂ）１−メチル−イミダゾールの存在６−アミノ−Ｐ
Ａ８８ミリモル、　ＨＢｒ　２２ミリモル、１−メチル
−イミダゾール１２ミリモル、臭素１２ミリモル、亜硝
酸ペンチル１１ミリモル、アセトニトリル３ｏ−および
水２．５−〇収量２．０９係。品質：良好。ソブロミド
：モノブロミド：酢酸エテル＝　１２　：　２　：　０
．８゜最大収率６７．９１１゜評価集収率６０−６２４
゜（ｃ）　　ピリジンの存在 アばノーＰＡＳ８ばリモル、ＨＢ「２８ばリモル、ピリ
ジン１２ばリモル、臭素１２ゼリモル。

亜硝ｉ１！インチル１６ばリモル、アセトニトリル２５
−および水５．２ｍｌ。収量２．６５ｔ。品質：単に穏
当。ジプロばド：モノプロばド：酢酸エチル＝９．５：
３：１゜最大収率８７．４係。計価実収率約７０係、お
そらくよシ多い。

（ｄ）　　ピリジンの存在 アミノ−ＰＡ８８ミリモル、ｐ−トリルースｋｙｈン酸
１０．５ミリモル、ピリジンヒドロプロミドベルプロミ
ド８．０Ｐ（２５ミＩＪ　モル）。

亜硝酸ペンチル１６ミリモル１アセトニトリル２５−、
付加水々し、収量１．９２１？。品質：単に穏当。ジプ
ロミド：モノブロミド：酢酸エテル：水＝１３：１：０
．９：５゜最大収量６０．４係。評価実収率約５０係。

実施例■ 過剰の酸の存在下に亜硝酸ペンチルを用いたジアゾ化−
臭素化 （ａ）０−５℃において連続的に操作し、６−β−アミ
ノ−ペニシラン＠１　、１−ジオキシド１２Ｆ（４８ミ
リモル）を、水中の臭化水素（１６８ミリモル）４７チ
水溶液１９　、２ｍｌとアセトニトリル１５０−との混
合物中に溶解し１次いでピリジン５　、７＋Ｉ！ｆ！（
７２ミリモル）および臭素３　、７２ｍ（７２ミリモル
）を加えた。アセトニトリル６〇−中の亜硝＃１インテ
ル１２−（９６ミリモル）の溶液を１０−１５分間滴加
し１次いでさらに６０分かき１ぜた。生じた反応混合物
を常法：希ナトリウムメタスルフイツトおよび４Ｎ水酸
化ナトリウムのｐＨ６，０−６，５までの添加、アセト
ニトリルの真空中の除去、ジクロロメタンによる２回の
抽出、　ｐＨ２，０における酢酸エチルによる所望生成
物の抽出並びに少量の塩化ナトリウム溶液による合せた
酢酸エチル層の洗浄、で処理した。

（ｂ）　　他の助剤を用い、同時に多少より適切な条件
を用いて試験（ａ）を繰返した６０−５℃において連続
的に操作し、出発物質１２　Ｐ　（４８ミＩＪモル）を
、ｐ−トリルスルホン酸の一水和物９．１８？（４８ミ
リモル）、臭化水素の４７係水溶液１５ｍ１（Ｈｅｒ　
１３０ミリモル）およびアセトニトリル１５０−の混合
物中に溶解し。

次いで１−メチル−イミダゾール６、ロー（７２ミリモ
ル）および臭素３．７２ｍｊ（７２ミリモ／Ｌ−）を加
えた。亜硝酸ペンチル１０．５−（８４ミリモル）を１
０−１５分間に簡下し。

さらに３０分かきまぜた。、生じた反応混合物を（ａ）
に示した通例の方法で処理した。小容量の飽和塩化ナト
リウムで洗浄した後・酢酸エチル中の最終溶液を無水＠
酸マグネシウム上で乾燥し・ろ過し、真空で蒸発させた
。収量６．２２Ｓｌ’。

ＰＭＲスペクトルは非常に良好の品質および６゜６−ジ
ブロモ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド、６−α−プ
ロモーペニシラン酸１．１−ジオキシド、酢酸エチルお
よびインタノール間の１０．６：５．６：１：２のモル
比を示した。

計算最大収率は６６．５４であった。評価実収率は６０
−６５係であった。

実施例ＸＩＶ カリウム６−α−ブロモベニシラナート１．１−ジオキ
シドの製造 ０−５℃の内部温度を連続的に保持しながら。

６−β−アミノーイニシランＦＩ１１１　、１−ジオキ
シド２０？（８０ミリモル）を、アセトニトリル３００
−および水中の臭化水素の４７係溶液２８　、５ｍ１（
Ｈｅｒ−約２５０ミリモルに相当）の混合物中へ速やか
にかきまぜながら溶解し、直ちに２−ジメチルアミノピ
リジン１５−（約１２０ミリモル）および臭素６．２ｓ
ｄ（１２０ミリモル）を加えた。亜硝酸ナトリウム６．
６５１’（９５ミリモル）を６等部分で１５−２０分間
に加え、次いでさらに５０−４０分間かきまぜた。４Ｎ
水酸化ナトリウムを慎重に加えることによりよくかきま
ぜた混合物のｐＨを徐々に６．５にあげ、同時に冷水１
０〇−中のナトリウムメタビスルフィット１０？の溶液
を適当にｐＨ２ないし４で加えた。

アセトニトリルを真空で除き、次いで水中の溶液の容量
を約２００ｄＫ、増加した。ｐＨ６，５において溶液を
２回ジクロロメタン１５０ｓ＋ｊ容量で抽出した。有機
層を合わせ１回水５０−で洗浄しその後廃棄した。酢酸
エテル２００−を、合わせた水Ｊ＠にかきまぜながら加
え、その後４Ｎ塩酸の添加によりｐＨを２．０にした。

層の分離後、水層をｐＨ２において酢酸エチル１５０１
ＩＩｅ容量でさらに３回抽出した。水中の塩化ナトリウ
ムの飽和溶液５−を１合わせた酢酸エチル抽出物ととも
Ｋふりまぜた。層の分離後飽和塩化ナトリウム１０ｍを
用いて洗浄を繰返した。酢酸エチル中の溶液に活性炭を
かきまぜながら加え、３０分後に無水硫酸塩を加えた。

調製物をろ過助剤を通してろ過し酢酸エチルで洗浄した
。ろ液を真空で蒸発させると僅かに着色した固体になっ
た。真空で乾燥後収量は２０．７Ｆであつ九。ρＭＲス
ペクトルは６−α−プロモーペニシラン１ｉ１１　、１
−ジオキシドと酢酸エチルとの２：３のモル比を示した
。生成物の品質は良好で、ｔた６、６−ジプロミドによ
る汚染は無視できた。最大収率は５８幅と計算された。

実収率は５１−５５４と評価された。

この生成物２０？を巌小量の酢酸エチルに浴解し、その
後α−エテル−カプロン酸カリウム（ブタノール中約５
Ｎ溶液）を少し過剰に加えた口種子により結晶生成物が
生じた。ふりまぜながら約等容量のジエチルエーテルを
ゆっくり加えた後。

生成物をろ過により捕集し、冷酢酸エチルで、次いでジ
エチルエーテルで洗浄した。真空で乾燥した後６−α−
プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシドのカリウム塩
の収率は１３？であった。

実施例ＸＶ 粗６−ジアシー堝ニジラン酸１．１−ジオキシドの溶液
の製造 窒素豚囲気下に６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−
ジオキシド（水６−７重ｉｉチを含む）２、Ｏｔを良好
々等級のアセトニトリル２５ｍ１中にかきまぜながら懸
濁させた。約２０℃でかきまセナＺ＞１ら亜Ｍ　ｅｌｋ
　ｎ−ペンチル（メルクーシュハＡ−）（Ｍｅｒｃｋ−
３ｃｈｕｃｈａｒｄｔ　）’　：　　実際は亜硝酸ペン
チル−２と亜硝酸ペンチル−１の３部１混合物）１．５
ｍｌ　（約５０チ過剰）を１部で加えた。転化は温度の
約３°の上昇および貧溶解性出発物質の徐々の溶解によ
シ示された。窒素の発生は実質的に何ら認められなかっ
た。さらに１５分間かきまぜた後、反応混合物のごく少
量を、９８：２の酢酸エチル／ギ酸を溶離剤としてシリ
カ上の薄層クロマトグラフィーにかけた。Ｕｖ光および
アジ化ヨウ素／デンプン噴霧による検査でプレートはＲ
ｙ約０．５に大きいはん点および原点およびＲｙ　　約
０．４に非常に小さいはん点を示し、後者はおそらくご
（少量の好ましくない副生物、すなわ゛ち３，５−ジメ
チル−８−オキソ−１−アゾ−４−チア−７〜オキサ−
ビシクロ［５，３，Ｏ）オクタン−２〜カルがン酸４，
４−ジオキシド、による汚染を示す。アセトニトリルで
希釈した小容量の反応混合物をアセトニトリルをブラン
クとしてＩＲ分光分析にかけた。得られたスペクトルは
ジアゾ基に域する２１５０礪−１に実質的強度の吸収を
示した。

１）従ってＴＬＣおよびＩＲは、乾燥しなかった出発物
質および溶剤中に水が存在するにも拘らず、非常圧良好
な、おそらく約９０％の出発物質が６−がゾルペニシラ
ン酸１．１−ジオキシドへ転化することを示すことがで
きる。

２）多くの他の良好な等級の、しかし慎重に乾燥されて
いないテトラヒドロフランおよび他のエーテル型の溶剤
のような非ヒドロキシル性溶剤、酢酸メチル並びに酢酸
エチル中の出発物質の懸濁液もまた亜硝酸アルキルによ
り室温ではソ同じ見かけの品質の６〜ジアゾ−ペニシラ
ン酸１゜１−ジオキシドの溶液に転化させるのに適した
。

非常に小さい溶解度または続いて起るジアゾ基と溶剤と
の反応のために、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭
化水素溶剤（非常に低い溶解度）、エタノールのような
若干ヒドロキシル性溶剤および、エタノールを含む試験
とは対照的に出発物質の実質的な溶解を生じたが、しか
し６−ジアシーペニシラン酸１．１−ジオキシドの実質
的な劣化または転化を伴なったアセトンのような反応性
カルブニル基を含有する溶剤は適当な溶剤でなかった。

３）基準化合物のＲに一致するＲ７値のために、また中
間酸性度の変動する条件−すなわち約ｐＨ２ないしｐＨ
５−のもとで、場合によりプロミドアニオンの存在下に
、しかし特に臭素を存在させないで出発物質をニトロソ
化すると、確かでないとしても極めておそらく、水がニ
トロソ化した中間体と、しかしジアゾ基筒たびジアゾニ
ウム基とでは々く、反応した結果この生成物が反応生成
物混合物中に加わることを何度か経験したので、上記の
ビシクロＩｊ、３．０）オクタン−２−カルがン酸４．
４−ジオキシドが少量の不純物として存在することがで
きる。

基底の反応機構の結果、ビシクロ部分の初めの炭素６と
炭素７の原子間に水分子の酸素原子が挿入される。この
ビシクロ化合物の製造に見出された最良の方法は、出発
物質のトリエチルアミン塩を溶解するどとにより作った
水中の６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシ
ドの溶液にｐＨ４，５ないし５．０において亜硝酸ナト
リウムを加えることである。これらの条件のもとで出発
物質のビシクロ化合物への転化は約８０％以上になｐｌ
一方酢酸エチルによる抽出は簡単で、その化合物はこの
方法で容易かつ純粋形態で得ることができる。化合物６
．３−ジメチル−８−オキソ−１−アゾ＆−４−チア−
７−オキサ−ビシクロ（３，３，０３オクタン−２−カ
ルｙＷンｒ＊４．４−ジオキシドの同足はジアゾメタン
との反応によって得られる誘導したメチルエステルの質
量スペクトルによって、そのエステルの分子量２４９を
確証することに１５ より、オたこの安定な、これまで未知のビシクロスルホ
ンカルｄｐン酸（カリウム塩に転化した後）のＩＲおよ
びＰＭＲスペクトルにより確かめられた。

ＩＲ（にＢ「ディスク、値ｃ＋＋＋４）：３２５０．３
２００．１７５８（非常に強い）、１６１５（非常に強
い）、１４５２．１３９５（強）、１３４２（強）、１
３０８（強）、１２６０．１２００（非常に強く肩付）
、１フ８　Ｄ　（ｓｈ　）、１１４０．１１０５（強）
、１０８０，１０３５．９８８、など。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−　ＤＭＳＯおよびｏｃｏ２ｏ数滴、
ＴＭＳ　。

６０　Ｍｃ　％δ−値ｐｐｍ）　：　１．４３　（ｓ、
５Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、４．４５（１，ＩＨ）
、４．６２−５．３４（ＡＢＣ分裂パターンで約５．２
５にＣ５−Ｈ多重線、３Ｈ）。

４）ヒドロキシル性化合物、すなわち水およびペンタノ
ール、の少量の、しかし約等モル量の存在にも拘らず、
そのような６−ジアシーペニシラン酸１．１−ジオキシ
ドの約９０係純変の溶１６ 液はＯＣまたはそれ以下で意外にも安定であ夛、従って
貯蔵できる。終るまでに数日かかる室温、および数時間
かかる５０℃における貯蔵中の完全な破壊は、他の新化
合物が支配的な生成物の混合物を生じたので、５０℃に
おける分解をまたエチルテトロラード（１−メチル−２
−カルがエトキシ−エチル）の約１２モルチ過剰の存在
下に行なった。そのとき分解は約３０分で終り、新しい
、それ自体もまた不安定な化合物がかなり多い程度に反
応生成物中に加わった。その化合物は冷却、ジエチルエ
ーテルによる希釈を組合せた真空中の反復濃縮後の沈殿
の捕集、湛びに凍結乾燥によｐ約４０優の収率で完全に
は純粋でない生成物として単離された。６−β−アきノ
ーペニシラン酸１．１−ジオキシド２．０ｙ−から出発
して一部結晶性の物質１．１９１が得られた。分解の促
進は、新化合物をまず５．５−ジメチル−４，５−ジヒ
ドロ−チアゾール−３−カルゴン酸１．１−ジオキシド
と仮定し、この化合物と仮想ジアゾケテンへの熱フラダ
メンテ−ジョンによ多発生し、それは次いでエチルテト
ロラードにより捕集できるとして行なった。しかしこの
構造は種々の根拠により退けねばならなかった。新化合
物は水と６−シアシー誘導体の相互作用で窒素の排除を
伴なって生Ｌ、エチルテトロラードの存在により促進さ
れる。生成物の１Ｒスペクトル（に８ｒデイスク、値の
−１）はその化合物の疑う余地の々い吸湿性のためにや
＼明確な形でなかった。主な吸収は１７２０−１７６０
（カルボキシル基（複数））、約１６４０（Ｃ＝Ｃ）、
１５７０．１３９０−１４８０、約１２９０、約１２４
０および１０７０であった。スペクトルは相当量の水の
存在を示した。ＴＬＣにより示された他の硫黄含有化合
物に関するかなりよい品質は、化合物１モル当り約１／
６モルの酢酸および約２モルの水の存在を無視し、ＰＭ
Ｒスペクトル（Ｃ６−ＤＭＳＯ１δ−値ｐｐｍ、　　Ｔ
Ｍｓ　、　　６０Ｍｃ　）により確認された：Ｃ（ＣＨ
，）：　１．０４（１％３Ｈ）および１．３３（ｓ、Ａ
Ｈ）：Ｃ５−Ｈ：５．０９（ｓ、ｉＨ）およびＣ２−Ｈ
：８．８２（ｓ、ＩＨ）。スペクトルはまた２つのＣＨ
ｓ−一重線シグナルおよび２つのＣＨ−重線シグナルを
有し、おそらく主生成物の転位から生ずる他の化合物の
４−６チの存在を示した。ＰＭＲスペクトルの吸収シグ
ナルの帰属により示されるように、新化合物は６．６−
シメチルー５゜６−シヒドロー（４日）チアジン−３，
５−ジカルＭン酸１．１−ジオキシドと思われ、それに
対する形成機構を示すことができる。それ以上の構造の
同定、例えば推定可能なジアゾメタンとの反応によるモ
ノエステルまたはジエステルへの乾燥経由、はこの化合
物並びに３．３−シメチル８−オキソ−１−アゾ−４−
チア−７−オキサ−ビシクロ［３，３，Ｏ〕オクタン−
２−カルゲン酸４．４−ジオキシドが抗生特性を有さな
いので試みなかった。これらの２つの新化合物は本発明
の本質的な特徴である６−ジアシーベニシランａ’１．
１−ジオキシドのよシ以上の同定のために、また本発明
の６−β−ア１９ ミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドに対する適当な
ジアゾ化手順に到達するために修得しなければならなか
った困難の例示として記載された。

実施例ｘ■ 粗カリウム６−ジアシーペニシラナート１．１−ジオキ
シドの製造 ６−β−アンノ〜ペニシラン酸１．１−ジオキシド２．
０１を酢酸メチル２５ａＪ中にかきまぜて懸濁させた。

亜硝酸ペンチルとの反応は実施例Ｗ記載のように行なっ
た。ＴＬＣで監視して転化が終った後ｎ−ブタノール中
のα−エチル−カプロン酸カリウムの約１モル溶液を約
１０℃において混合物がｐＨ６，５に達するまで徐々に
加えた。

沈殿が生じなかったので無水ジエチルエーテル５Ｑｍｌ
をかきまぜながら滴加した。３０分分間−５℃で放置し
た後沈殿をろ過によシ捕集し速やかに冷酢酸メチル、次
いでジエチルエーテルで洗浄した。吸湿性の黄色固体を
乾燥剤の存在下に数時間真空で乾燥した。収量２．２？
。得られた新規２０ な６−ジアシーペニシラン酸１．１−ジオキシドのカリ
ウム塩は、冷蔵庫中の貯蔵にかなり安定であると思われ
、ＴＬＣ，ＩＲおよびＰＭＲにより分析し、調査した。

ＴＬＣ：ごく少量を氷冷水に溶解した。その溶液を直接
９８：２の酢酸エチル／ギ酸を用いてシリカ上のＴＬＣ
にかけた。プレートの乾燥後ＵＶ光による、および１５
０℃に加熱した後アジ化ヨウ素／デンプンによる検出は
原点における無視できない大きさのはん点（１以上の劣
化生成物）およびＲｔ　　約０．５における大きなはん
点（所望生成物）を示した。溶液を約１８０で約１時間
放置した。８０：２０：１のアセトニトリル：水：ギ酸
中シリカダル上のＴＬＣはチアジン１．１−ジオキシド
化合物への大きなしかじやは９完全でない劣化を示した
（　Ｒ。

０．２４、ＵＶ光の下で可視、アジ化ヨウ素／デンプン
でほとんど検出できない）。この６−ジアシーペニシラ
ン酸１．１−ジオキシドの転化（Ｒ，はこの系では０．
７２）はぼソ選択的に進行した。とりわけ５．３−ジメ
チル−８−オキソ−１−アゾ−４−チア−７−オキサ−
ビシクロ（５，３，０）オクタン−２−カルがンＭ４．
４−ジオキシドの形成はプレート上に認められなかった
。

ｌ　Ｒ：　（Ｋ１１ｌｙ　ｆ”イスク、値ｃＩｎ−１）
：１７８０（β−ラクタム）および１６３０（力を？キ
シラードアニオン）に非常に強い吸収、２１５５（ジア
ゾ基）および１３５５　（５ｏ２）に強い吸収、１４０
０．１２６５．１１７０および１１３５にや−強くない
吸収並びに約３０００．１４８５．１０、６０．８２０
におよび１０４０ないし６４０の他の若干の弱い吸収、
スペクトルはまた水の存在を示した。

Ｐ　Ｍ　Ｒ：　（ｄ６−　ＤＭ＄Ｏ、δ−値ｐｐｍ　、
　７Ｍ１％　６０Ｍｃ、）：　　生成物の非晶質性のた
めにスペクトルは化合物１モル当シ水約１モルの存在並
びに酢酸、酢酸メチル、ジエチルエーテルおよびα−エ
チルエーテルおよびα−エチルカプロナートによる小汚
染を示したが、劣化生成物は事実上存在しなかった。６
−シアシーペニシラン酸１゜１−ジオキシドは次の吸収
を示した：　Ｃ（ＣＨ３）２’１、３６（ｓ、３Ｈ）、
１　、４６　（ｓ１３　Ｈ）：Ｃ３−Ｈ：　　ｓ、　６
６（ｓ、１Ｍ）およびＣ５−＋Ｉ：５．８１（Ｓ、ＩＨ
）。

少１の０ＣＯ２Ｄの添加は主にチアジン１．１−ジオキ
シド化合物の広範な劣化を生じた。２５℃でとったとき
、０２０中の生成物の溶液は、はとんどきれいな転化で
ＴＬＣの間にも認められたと同様の物質への直接かつ漸
進的な劣化を示すスペクトルを与えた。

（ａ）　　水および前記の種々の不純物に属する吸収の
積分とジアゾ誘導体の吸収の積分とを注意深く比較した
結果２．２２ｆｆの代りに１．６７５’の計算収量、す
なわち７０チを少し超える単離収率を生じた。この結果
は実施例ｘ■　においてＴＬＣにより示されたように６
−β−ペニシラン酸１．１−ジオキシドの６−ジアシー
ペニシラン酸１，１−ジオキシドへの非常に良好な転化
を実質的に証明する。

２３ （ｂ）　　対応する粗ナトリウム塩は同様にかつインサ
イツに製造した酢酸エチル中の溶液からはソ同様の収率
で製造された。６−ジアゾ誘導体およびその塩の製造中
の乾燥器条件は実質的により大きい収率を生じなかった
。種々の酸が存在しないと６−ジアシーペニシラン酸１
．１−ジオキシドおよびその塩は約２彦いし７のｐＨ区
間で少量の水の存在下に見かけ上かなり安定である。

実施例Ｘ■ ６−β−アミノ−ペニシラン＃１，１−ジオキシトノビ
リ・ジンヒドロプロミドペルプロミドおよび亜硝酸アル
キルによる６−シアシーペニシラン酸１．１−ジオキシ
ドを含む６．６〜ジブ四モーおよび６−α−プロモーペ
ニシラン酸１．１−ジオキシドへの転化 以下に記載する試験において亜硫酸ペンチルを１５−２
０℃において有機溶剤中の６−β−アオノーペニシラン
酸１，１−ジオキシドの懸濁液に加え、次いで窒素雰囲
気下に出発物質が完全に溶２４ 解するまで約１０分間かきまぜた。溶液ｔ−５０に冷却
し、次いで臭素化錯体を一部で加えＴＬＣが６−ジアシ
ーペニシラン酸１．１−ジオキシドの完全な転化を示す
まで約３０分間かきまぜた。前に繰返し記載したように
反応混合物は水中のナトリウムメタビスルフィットの希
溶液で、および４Ｎ水酸化す）　ＩＪウムで処理した。

有機溶剤をｐＨ６−６，５において真空で除去した。プ
ロミドの混合物をその＃ｐＨ２において酢酸エチルで直
接抽出したなどの試験＜＝＞を除き、他の試験では水中
の溶液をまずｐＨ約６．５においてジクロロメタンによ
る２回の抽出によりＮ製した。試験は実施例■および■
に既に用いた省略形態で示される。

（ａ）　　アミノ−ＰＡ３８ミリモル、市販亜硝酸ペン
チル１１ミリモル、ビリジンヒドロプロミトヘルプロミ
ド（Ｃ５Ｈ５Ｎ　−Ｈｅｒｓ）　１２ミリモル、アセト
ニトリに２Ｑｍ１．収量２．２８Ｐ。品質：良好ないし
非常に良好。ジゾロミド：モノブロミド：酢酸エチル：
ペンタノール＝　６　：　５　：　１．３：６．６゜最
大収率６８．８％、但し出発物質中に存在する水の１は
考慮しなかった。評価実収率６２−６４係。ＰＭＲスペ
クトル（ｃ＋６−ｏＭｓｏ）、（δ−値ｐｐｍ％ＴＭＳ
、　６０　Ｍｃ、）　　において６−α−プロモーペニ
シランｍ１，１−ジオキシドおよび６．６−シプロモー
ペニシラン酸１，１−ジオキシドは下記吸収シグナルに
より明らかにされた。

６−ａ−プロミド：　Ｃ（ＣＨ３）２：　１　、、４５
　（＄　）および１．５１（ｓ）：Ｃ３Ｈ：４−５０　
：Ｃ６−Ｈ：約５．６（狭いＡ８−四重線、小化学シフ
ト差、特性的に小さいトランス配向のＪ５６）・ ６．６−ジツロミド：　Ｃ（ＣＨ３）２：１　、、、４
１　（Ｓ）および１．５１（ｓ）（６−α−モノプロミ
ドの対応するシグナルと完全に一紋）；Ｃ３−Ｈ”　４
−６８　（ｓ　）　：　Ｃｓ　　Ｈ：　６−００　（Ｓ
　）。

（ｂ）　　試験（ａ）を、アセトニトリル２０１１１の
代りに酢酸エチル２Ｑｍｌを用いて繰返した。収量２．
０２１、。品質：良好ないし非常に良好。ジプロミド：
モノゾロミド：酢酸エチル＝２ニアニア、５゜最大収率
６２．７％。評価収率５６−５９チ。

（Ｃ）　　アミノ−ＰＡ５８ミリＡ５８４９モルンチル
１１はリモル、ピリジンの臭化水素酸塩２５ミリモル（
臭素添加なし、アセトニトリル２０’ｍｌ。

ＴＬＣによればピリジン・Ｈｅｒのインサイツに形成さ
れた６−ジアシー誘導体への添加は有用生成物の顕著な
形成を生じなかった。□（ｄ）　　アミノ−ＰＡ５８ミ
リＡ５８４９モルンチル１１ミリモル、ピリジン・Ｈｅ
ｒ　８ミリモル、ピリジンヒドロプロミドベルノロミド
８ミリモル、アセトニトリル２０ａｌＯ収量単に１．１
１？。

（ｅ）　　アミノ−ＰＡ５８ミリＡ５８４９モルンチル
１１ミリモル、ピリジンヒドロゾロオドペルゾロ４２２
４４９モル、アセトニトリル２ＱＲ１６収量０．９５９
−０ （ｆ）　　アミノ−ＰＡ３８ミリモル、亜硝酸ペンチル
１１ミリモル、ピリジン１２ミリモル、真木１２ミリモ
ル（臭化水素酸なし）、アセトニトリル２０ｍ１０収量
単に１．２６１ｉ’。

臭化水素酸が存在しない５℃における転化が、２７ ＴＬＣによれば著しく低かつ九ので温度を臭素の添加後
１０分間２０℃にあげた。転化は臭素を加えた後約４０
分後に終った。その比較的低い収量は臭素並びに臭化水
素酸を用いることが必要なことを示唆する。ピリジンの
代シに１−メチル−イミダゾールを用いた同様の試験は
単に０．９５Ｐを生じた。

実施例１　　　　　　　　　・ ６．６−ジブロモ−および６−α−プロモーペニシラン
ｅ１．１−ジオキシドのピバロイルオキシメチルエステ
ルの混合物の製造 （ａ）６−α−アミノ−ペニシラン酸１．−１−ジオキ
シドのピパロイルオキシメチルエステルの製造 臭化ナトリウム１４．８４Ｐ（０，１４４ミリモル）、
ピバロイルオキシメチルク、ロリド１７．５ｍ１（０，
１２１ミリモル）および乾燥メチルホルムアミド３２０
ｍ１の混合物を室温で４５分間かきまぜた。６−β−ア
ミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドのトリエチルア
ミン２８ 塩４１．９２Ｐ（０，１２０ミリモル）を前記混合物に
加え、その後かきまぜｆ、５．５時間続けた。次いで反
応混合物を、水と砕氷５．２１゜塩化ナトリウム１６０
？および酢酸エチル１．６ｔのよくかきまぜた混合物に
注加し、次いで混香物がｐＨ６，５に達するまで４Ｎ□
水酸化ナトリウムを加えた。・層を分離し、水層をｐＨ
６，５において酢酸エチル４００Ｍで３回抽出した。

有機層を合わせ氷水４０〇−容量で６回洗浄しその後低
温で無水硫酸マグネシウムとともに３０分間かきまぜた
。塩をろ過により除去しそ・の後ろ液を真空で蒸発させ
た。残留油をジエチルエーテル８００−とともにかきま
ぜ、その後未溶解物質をろ過により除去した。ろ液をｎ
・−へキサン８００ｍ１で希釈した。濁った溶液から真
空で濃縮することＫよりジエチルエーテルを除くと所望
の化合物の沈殿が油として生じた。

ｎ−ヘキサンをデカンテーションにより除き、次すでジ
エチルエーテル２００ｍＪおよびｎ−ヘキサン６００ｒ
ｕｌを連続して加えた。真空でノエチルエーテルを除き
、そのとき半固体の生成物をデカンテーションによりｎ
−ヘキサンから分離した。固体をｎ−ヘキサンとふりま
ぜ、次いで０−ヘキサンをデカンテーションし、Ｘ空で
恒量に乾燥した。薄層クロマトグラフィーおよびＰＭＲ
スペクトルによればほとんど純粋な生成物の収ｆｉ１９
．６ｆＦ（約４５係）。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．６　（Ｉ　Ｍｅ　％δ−値ｆ
）ｌ）ｍ　、　ＴＭＳ　）：１．２２（ｓ、９Ｈ）、１
．４０（ｓ、５Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、約２．４
（ｂｒ、約２８）、４．４８（ｓ、ＩＨ）、約４．６８
ないし４．９０（ＡＢ−ｑ、少し幅広い線、Ｊ＝４−５
Ｈｚｓ　２Ｈ）および５．６５ないし６．００　（ＡＢ
−ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。

出発物質のトリエチルアミン塩は下記のように高収率で
製造できる： 水約６重量係（約０．７５モル係に相当）を含有する６
−β−アミノ−ペニシラン酸１゜１−ジオキシド３９．
８Ｐをジクロロメタン７００１１１Ｊ中へかきまぜなが
ら？ＩＩＡ濁させ、次いでトリエチルアミン２９　、７
１１１１−Ｍ加Ｌ７’ｉｃ。

はソ完全に溶解した後、少量の不溶性物質をろ過により
除いた。ろ液に酢酸エチル７００ｍ１を加え次すで真空
で少量に濃縮した。酢酸エチル５００ｍＡを加えた後真
空で濃縮を繰返した。氷による冷却下に少量のジエチル
エーテルをはソ油状の残留物にがきまぜまたは引き掻き
ながら加えた。生じた結晶性塊をガラスフィルターに移
し、吸引乾燥し、少量のジエチルエーテルで１回洗浄し
、真空で乾燥した。純粋な少し吸湿性の生成物の収−１
５０ｉ以上（冷蔵庫中に貯蔵すべきである）。この塩は
水および多ぐの常用有機剤に自由に溶解する。

（ｂ）　６，６−ジブロモ−および６−α−プロモーペ
ニシラン酸１．１−ジオキシドのピバロイルオキシメチ
ルエステルの混合物の製造 窒素豚囲気下に水浴中で冷却しながら、ピリミジンヒド
ロプロミドペルプロミド（Ｃｓ８５Ｎ”８８ｒ３）１０
．０ＯＦ（３１，２５ミリモル）を、７セトニトリル６
２．５＋ｎｌ中の（ａ）で製造したエステル９．０５ｆ
Ｐ（２５ミリモル）の溶液に加えた。

最高８℃の温度で亜硝酸ペンチル３．７５ｍ１を滴加し
た。約１時間後ガスの発生が完全に停止し温度が約３ｃ
に下ったときピリジン３　ｍ１（３７ミリモル）をゆっ
くり加えた。冷酢酸エチル５０ｒＩｒｌの助けをかシて
反応容器の内容物を蒸発フラスコに移し、次いで水２５
Ｍ中のナトリウムメタビスルフィット２．５？の冷溶液
をふシまぜながら加えた・有機溶剤を低温において真空
で蒸発させることにより速やかに除いた。

水中の溶液をジエチルエーテル３００−で抽出し、その
後有機相を氷水２５４を容量で３回洗浄した。硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した後ジエチルエーテル中の溶液を蒸
発させると赤色油となった。生成物を少量のジクロロメ
タンに溶解し、その後短シリカカラムによるクロマトグ
ラフィーにかけた。ジクロロメタンで溶離した後ＴＬＣ
によって純粋およびほとんど純粋な７ラクシヨンを合わ
せ、真空で蒸発させた。油状の少し着色した残留物をジ
エチルエーテル１００　ｍｅ　中１１Ｃ溶解し、次いで
ｎ−ベキ９フ２００ｗＬｔｉ加え真空で約８０ｍ１の容
量にａａすると半固体生成物の沈殿が生じた。ｎ−ヘキ
サンをデカンテーションにより除き、次匹で小容量のｎ
−ヘキサンとともに砕きデカンテーションした（２回）
。

真空で長く乾燥した後収量は６．６１ｐであった。ＰＭ
Ｒスペクトルによれば生成物は９０−９５俤の純度を有
した。それは６，６−ジプロミドと６−α−ノロミドの
はソ２：１の混合物であシ、収率は約５５優であった。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．６０　Ｍｃ　％δ−値ｐｐｍ
　、　ＴＭＳ　）　：１．２２（ｒ、９Ｈ）、１．４５
（ｓ、５Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、４．４３　（ｓ
、　１／３Ｈ）、４．５２　（ｓ、２／３Ｈ）、４．６
９（ｄ。

Ｊ　＝　１　、５　Ｈｚ　、　１　／　３Ｈ）、５．０
２（ｓ。

２／３Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。

１１５Ｈ）、５．６８ないし６．０１（ＡＢ−ｑ、Ｊ＝
５．５Ｈχ、２Ｈ）。

実施例Ｘ■ ピバロイルオキシメチル６−ジアゾーペニシラナ＝ト１
．ｉ−ジオキシドおよびピバロイルオキシメチル６−α
−プロモーベニシラナート１．１−ジオキシドの製造 （ａ）　　粗ピバロイルオキシメチル６−ジアゾーペニ
シラナート１．１−ジオキシドの製造 実施例Ｘ■（、）の記載に従って製造したピバロイルオ
キシメチル６−β−アミノ−ベニシラナート１．１−ジ
オキシド１．４５）（４ミリモル）を乾燥アセトニトリ
ル１５ｍ１中に溶解した。

窒素雰囲気下に１０℃でかきまぜながら無水のシュウ酸
１５０１ｊ（１，６７ζリモル）および唾硝酸ペンチル
０．７５１ｄ（５，５ミリモル）を連続して加えた。混
合物を１０℃で１時間かきまぜ、次いで真空で速やかに
溶剤を除き、残留物をジクロロメタン約２５１１１に溶
解した。

ＴＬＣ（シリカ、ジエチルエーテル−〇−ヘキサン）に
より実質上定量的転化に到達したことが示された。この
溶液を一１５℃で１夜貯蔵した。沈殿（少量のシュウ酸
）をガラスを通しろ過により除いた。ろ液を一１０℃以
下に冷却し、次いで−１０ないし一１５℃の塩化ナトリ
ウムを含有する水８　ｍｌ容量で２回洗浄した。なお低
温の間に溶液を無水硫酸マグネシウム上で一１５℃で１
時間、時々ふりまぜて貯蔵した。塩をろ過により除き小
容量の冷ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせ真空
で蒸発させると半固体の一部結晶性の残留物となった。

残留物を冷ｎ−へキサンとともに砕き、その後−１５℃
で２時間貯蔵した。そのとき完全に固体で大部分結晶性
の生成物をろ過によシ捕果し、ｎ−ヘキサンと四塩化炭
素の冷１：１混合物で洗浄し、次いで真空で長時間乾燥
した。約８０係純度の生成物の収量１．２ｆＦ。

ＩＲ（にＢ「ディスク、値Ｇ１ｎ−１）：他の吸収の中
で２９８０（ｍ）、２１３５（ｍ）、１７７５（ｓ）、
１７５５（ｖｓ）、１３３０（ｓ）、１１２０（Ｓ）。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．６０Ｍｃ、ａ−値ｐｐｍ　、
　ＴＭＳ　）　：１．２３（ｓ、９Ｈ）、　１．４３（
ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、５．６５ないし５
．９８（Ａ８−ｑ、Ｊ約６．　Ｏｃｐｓ、２Ｈ）、４．
２４（ｓ、ＩＨ）および５．７４（ｓ。

ＩＨ）。

（ｂ）　　ピバロイルオキシメチル６−α−プロモーベ
ニシラナート１．１−ジオキシドの製造乾燥アセトニト
リル１０ｍ１中の（ａ）で製造した徂ジアゾー誘導体１
．１１のかきまぜた溶液に０−５℃でピリジンヒドロノ
ロミドペルプロミド１．２ａｙ（４ミリモル）を一部ず
つ１０分以内に加えた。水浴を除き溶液を室温（約２０
０）に達せしめ、次にさらに１０分間かきまぜた。ＴＬ
Ｃ（シリカ、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの２：１
混合物）はジアゾ−誘導体の完全な転化を示した。ピリ
ジンＱ、４ｒｎｔおよび水４　ｍｌ中のナトリウムメタ
ビスルフィット０．４ｔの溶液を冷却しながら連続して
加えた。アセトニトリルを真空中で濃縮することにより
除き、その後残留混合物をジエチルエーテル約１２ｍ１
容量で３回抽出した。抽出物を合わせ水中の飽和塩化す
）　ＩＪウム溶液で、その抜水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残留
物を小答゛倉のジクロロメタンに溶解し、溶液を、ジク
ロロメタンを溶離剤としたシリカ短カラムによるクロマ
トグラフィーにかけた。はとんど純粋なピバロイルオキ
シメチル６−α−プロモーベニシラナート１゜１−ジオ
キシドの収量０．９？。６．６−ジプロミドの存在はＰ
ＭＲスペクトル中に認められなかった。

実施例ＸＸ ピバロイルオキシメチル６．６−ジブロモ−ベニシラナ
ート１．１−ジオキシドの製造 ピバロイルオキシメチル６−β−アミノ−ベニシラナー
ト１．１−ジオキシド２．９ｆＰ（８ミリモル）を用い
て出発し、シュウ酸５６０ｔｔｙ）（４ミリモル）、亜
硝酸ペンチル１．５ｍＡ（１１ミリモル）およびアセト
ニトリル１５ｍ１を用いて実施例Ｘ■　　に記載したよ
うにジアゾ化を行なった。出発物質の完全な転化後、ピ
リジンヒドロプロミドペルプロミド３．８４ｆＰ（１２
ミリモル）を実施例ＸＫ　記載のように加えた。完全に
転化した後ピリジン１　ａｌおよびナトリウムメタビス
ルフィット１？の溶液を連続して加えた。アセトニトリ
ルを真空で除き、残留混合物をジエチルエーテル３０ｍ
Ｊで３回抽出などした。粗生成物を実施例Ｘ■　に記載
シたようにカラムクロマトグラフィーにかけた。

ＰＭＲスペクトルによりほとんど純粋なピバロイルオキ
シメチル６．６−ジゾロモーペニシラナート１．１−ジ
オキシドの収量１．９２Ｐ。最終生成物は１未知副生物
約５モルチを含有した。対応する６−α−モノプロミド
はＰＭＲスペクトルによれば存在しなかった。

実施例ＸＭ ６．６−ジブロモ−ペニシランｌ！＃１．１−ジオキシ
ドおよび６−α−ペニシラン酸１，１−ジオキシドの粗
混合物の製造、反応物および助剤の変動アセトニトリル
中のＡＰＺ−スルホンのかきまぜ冷却した（ロー５℃）
＠濁液にＨｅｒを４７俤溶液として加えた。透明な溶液
を生じた。その後上記溶液に助剤と臭素を加え、次いで
亜硝酸ナトリウムを、０−５℃の温度を保って１５分間
一部ずつ加えた。生じた内容物をさらに３０分間（０−
５℃）かきまぜ、次いでナトリウムメタスルフイツト溶
液を温度が５℃を超えないように加えた。

次いでＩ　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨを５．５にあげ、アセト
ニトリルを減圧（水ポンプ）下に除いた。生じた溶、液
を４　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ６，５にし、ジク＊ｏメｐ７
で抽出した。水層を次いで４　Ｎ　ＨＣｌでｐＨ２とし
、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わ
せ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶剤を減圧下に除き次いで
生成物を減圧下Ｐ２Ｏ５Ｊ：、で乾燥し、秤量した（表
８に収量として？で示した）。

その方法は表＾に示したように変更した。

３９ 六　　　七 ４０ 八 １　　　　へ 上記試験の結果は表８に示される。

表　　　８ 試ｔｍＸＸＩ−試験ａ−１’ｌの収率およびＮＭＲ分析
の結果 比　＝　６ｊ６−ソプロモーベニシラン酸１゜１−ジオ
キシド＝６−α−ブロモペ ニシラン酸１　、１−オキシド、モル 比 ａ　　　　２．２　　　９ニア、５　　　　　１１　　
　　７４．５　　６９−７２ｂ　　　　２．４２　　８
：１　　　　　　　１１　　　　７６．４　　７０．３
ｃ　　　　２．３６　　３：１　　　　　　　１２　　
　　７６　　　６８−７０ｄ　　　　２１．６１　　１
０ニア５　　　　　１０　　　　７２．４　　６６．５
ｅ、　　　　２．４２　　１３：２　　　　　１４　　
　　７５−４　６７．９゛　　ｆ　　　　１１．０５　
　１０ニア、５　　　　１３　　　　７４．４　　６８
ｇ　　　　２．４４　　１４：！＋　　　　　　１２　
　　　７９．５　７１．５ｈ　　　　１１．１２　　１
１：６．５　　　　１２　　　　７３．９　　６６．５
１　　　　２．４８　　１８：２．５　　　　１０　　
　　７８．９　　７１１　　　２．２　　　１：１　　
　　　　１４　　　　７５．４　　６Ｂ−７１ｋ　　　
　１１．４７　　５：３　　　　　　　１３　　　　７
５，２　　６７．６＋　　　　２．４０　　１６：１．
５　　　　１２　　　　７５．３　６９．７ｍ　　　　
２．３５　　１６：１　　　　　　１２　　　　７３．
８　　６６−４ｎ　　　　　２．５７　　２９：３　　
　　　　１５　　　　　７４．５　　６６４２ すべての試験において少量の未知生成物もまた認められ
た。

この実施例ＸＭ　の試験＃′ｉまた、６．６−ジブロモ
−ペニシラン酸１．１−ジオキシドと６−α−プロモー
ペニシラン酸１，１−ジオキシドの混合物、ペニシラン
酸１．１−ジオキシド製造用の有用中間体、が本発明の
方法により非常に魅力的な収率で得られることを示す。

実施例Ｗ 助剤のない、ジアゾ化剤として亜硝酸ナトリウムを用い
た６−β−アミノ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドの
ジアゾ化／臭素化 アセトニトリル（７５ｍ）中のＡＰＺ−スルホン（６，
２）：ＨＰＬｃによる純度＝９１憾；２２．７５ミリモ
ル）のかきまぜ冷却した（〇−５Ｃ）懸濁液に水中Ｈｅ
ｒ（６８，７５ミリモル）の溶液７．９ｍｌを加えた。

その後臭素（１，９２ｍＪ：３７．５ミリモル）を上記
溶液に加え、次いで亜硝酸ナトリウム（２，０５Ｐ：２
９．７ミリモル）を一部ずつ１５分間口ないし５℃の温
度を４３ 保ちながら加えた。生じた内容物をさらに３０分間（０
−５℃）かきまぜ、次いでナトリウムメタピスルフィッ
ト溶液（水１．Ｑｍｌ中３．１７）を、温度が５℃を超
えないように加えた。次いで４ＮＮａＯＨでｐＨを３．
５にあげ、アセトニトリルを減圧（水ポンプ）下に蒸発
させ、生じた混合物を酢酸エチル（３Ｘ１１）Ｏｍｊ）
で抽出した。酢酸エチル抽出−を合わせプライン（２Ｘ
　５　Ｃ１ｔｎｌ　）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶剤を減圧下に除くと６．６−ジ！ロモー
ペニシラン酸−１，１−ジオキシドおよび６−α−ブロ
モ硬ニジラン酸−１，１−ジオキシド（純度：６．６−
ジブロモ−ペニシラン酸−１，１−ジオキシド二８０．
７％および６−α−ペニシラン＃−１．１−オキシド＝
７．４チ）７．５７Ｆｆ生じ、従って６．６−ジプロ毎
−ペニジラン酸−１，１−ジオキシドの収率６８．７％
および６−α−プロモーペニシラン酸−１，１−ジオキ
シドの収車７．９俤を示した。純度は標準としてマレイ
ン酸を用いて６０　ＭＨｚスペクトロスコピーによシ決
定した。

実施例ｘｘｔｎ 助剤を用い、ジアゾ化剤としてペンチルニドリットを用
いた６−β−アミノ−ペニシランｌ！＃１，１−ジオキ
シドのジアゾ化／臭素化 氷水を用いて冷却しながらＡＰＺ−スルホン（１０Ｐ：
＋ｐＬｃによる純度９１俤：４８．８ミリモル）ヲアセ
トニトリル（１２５ｉＪ）中の臭化水素＃１（１２，５
ｄ：１１０ミリモル）の溶液中にかきまぜながら溶解し
た。ロー５℃で連続的に操作し、１−メチルイミダゾー
ル（０，３２ｒｎｌ：４ミリモル）および臭素（５，１
ｉＪ　：　６０　ミ！Ｊモル）を連続して加え、すぐ続
いて亜硝酸ペンチル（Ｂａｔ、６０ミリモル）′ｔ−加
えた。さらに４５分間かきまぜた後ナトリウムメタピス
ルフィット（水１００ｆｆｉｔ中５？）の溶液および４
ＮＮａＯＨ’１ｉ７ｐＨが６．５になるまでかきまぜな
がら加えた。

次いでアセトニトリルを真空で濃縮することにより除き
、次いでジクロロメタン５Ｑｒｕｌで２回抽出した。残
留する水中の溶液をｐＨ３，５で酢酸エチル（３Ｘ１０
０ｍ７りで抽出した。抽出物を合わせ小容量のブライン
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤
を減圧下に除くと６．６−ジブロモ−ペニシラン酸−１
，１−ジオキシドおよび６−α−グプローペニシラン酸
−１，１−ジオキシド（純度：６．６−ジゾロモーペニ
シラン酸−１，１−ジオキシド：７６．３係および６−
α−プロモーペニシラン酸−１，１−ジオキシド：１１
．１チ）１１．１６Ｆが生じ、従って６゜６−ジゾロモ
ーペニシラン酸−１，１−ジオキシドの収率５９チおよ
び６−α−ノロモーペニシラン酸−１，１−ジオキシド
の収率１０．８９６を示した。純度は標準としてマレイ
ンｅＩｋを用い６０ＭＨｚスペクトロスコピーにより決
定した＠実施例ＸＸ■ 助剤のない、ジアゾ化剤としてペンチルニドリットヲ用
いた６−β−アミノ−ペニシランｍ１．１−ジオキシド
のジアゾ化／臭素化 氷水を用いて冷却しながらＡＰＺ−スルホン（１０？、
ＨＰＬＣによる純度９１優：４４．８ミリモル）を、ア
セトニトリル（１２５ｉＪ）中の４６ 臭化水素酸（１２，５ｉＪ：１１０ミリモル）の溶液に
かきまぜて溶解した。ロー５℃で連続的に操作し、臭素
（３，１ｉＪ：６０ミリモル）を加え、すぐ続いて亜硝
酸ベンチｙｐ　（８１１１：　６０　ミリモル）を加え
た。さらに４５分間かきまぜた後、ナトリウムメタビス
ルフィットの溶液（水１０１；）ｍＡ中５ｆＰ）および
４　Ｎ　ＮａＯＨをかきまぜながらｐＨが３．５にあが
るまで加え、アセトニトリルを減圧下に除き、次いで酢
酸エチル（３Ｘ１００ｄ）で抽出した。抽出物を合わせ
、小容量のプフインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に溶剤を除くと６．６−ジブロモ
−ペニシラン酸１．１−ジオキシドおよび６−α−プロ
モーペニシラン酸１．１−ジオキシド（純度：６゜６−
ジブロモ−ペニシラン酸１．１−ジオキシド７４．４１
および６−α−プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシ
ド９．３チ）１２．２？が生じ、従って６．６−ジブロ
モ−ペニシラン酸１．１−ジオキシドの収率６３９６．
６−α−グプローぺ二シラン＃＆１．１−ジオキシドの
収率９．９俤を示１４γ した。純度はマレイン酸を標準として用い６０ＭＨｚス
ペクトロスコピーにより決定した。

実施例ＸＸＶ 水中のＨｅｒ　（５９ミリモル）の溶液１２．５１１Ｚ
および１２ＮＨ，５ｏ４３．３ｄ（２０ミリモル）を８
８ｒの溶液７．９ｍｌの代りに用いて実施例ＸＸ■を繰
返した。単離：６．０６１？（純産：６．６−ジプロモ
ーペニシラン酸ｊｓ　　１−ジオキシド：６４．２１お
よび６−α−ノロモーペニシラン酸１．１−ジオキシド
：２６．０％）。従って６゜６−ジブロモ−ペニシラン
酸１．１−ジオキシドの収率４４．Ｓｉｒおよび６−α
−プロモーペニシラン酸１．１−ジオキシドの収率２２
．５％を示した。

式　　　通　　　覧 １５０ 式通覧（続Ｉ） 式通覧（続き） ５１ 式通覧（続き） Ｘ＝ＨあるいはＣｔまたはアセトキシ基のような置換基 Ｒ；水素またはエステル基、あるいはＨを表わすときの
化合物の塩 注：本文が式■、■および■を示すときには、その指示
は一般にそれらの化合物の塩およびエステルを包含する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式： ％式％（） （式中、×は水素あるいはハロダン原子またはアセトキ
   ン基のような置換基を表わす）の６−α−ブロモ−およ
   び（または）６．６−ジブロモ−ペニシラン酸１，１−
   ジオキシド、並びにそれらの塩およびエステルの製法に
   ；いて、一般式： ゛（式中、Ｘは前記の如くである）′ の６−β−アミノ−ペニシラン酸１，１−ジオキシド誘
   導体並びにそれらの塩およびエステルを、水と一部また
   は完全に水混和性の有機溶剤媒質との混合物の、存在す
   る水の量が１〜２０容量チであり、臭化水素および臭素
   を少くとも等モル量含有する溶液または憑（４４液中で
   １〜５当量の強熱機またに有機酸の存在下に、少くと４
   当モル量のニトロソ化剤によシジアゾ化し、次いでジア
   ゾ化した化合物を臭素化することを特徴とする方法。 （２）反応を一２０℃ないし３０℃の温度で行なうこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 （３）反応を一１０℃ないし１５℃の温度で行なうこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   方法。 （４）　　！無機または有機酸がアリールスルホン酸ま
   たはアリ−ルビスルホン酸、硫酸あるいは臭化水素酸で
   ある、特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つの項に
   記載の方法。 （５）　　有機溶剤媒質がアセトニトリル、１，２−ジ
   メトキシ−エタン、酢酸エチル、酢酸メチル。 ニトロメタン、テトラヒドロフランまたは１゜４−ジオ
   キサン、あるいは少くとも８０容量係のアセトニトリル
   、酢酸エチルまたはジクロロメタンと多くて２０容量係
   のスルホラン、ジメチルスルホキシド、１，１，３．３
   −テトラメチル−尿素、ジシアノメタン、シアノ酢酸低
   級アルキルまたはマロン酸ジ（低級）アルキルからなる
   ２溶剤の混合物である、特許請求の範囲第１〜４項のい
   ずれか一つの項に記載の方法。 （６）　　有機溶剤がアセトニトリルまたは１．２−ジ
   メトキシエタンである、特許請求の範囲第１〜５項のい
   ずれか一つの項に記載の方法。 （７）　　有機溶剤媒質がアセトニトリルまたは酢酸エ
   チルと、ジシアノメタンまたはシアノ酢酸メチルまたは
   シアノ酢酸エチルまたはマロン酸ジメチルまたはマロン
   酸ジエチルとの混合物である、特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれが一つの項に記載の方法。 （８）　　用いるニトロソ化剤が亜硝酸ナトリウム、亜
   硝酸カリウム、亜硝酸エチル、＃Ｌ硝酸１−ペンチル、
   亜硝酸２−ペンチルまたは商業的に入手される亜硝酸１
   −ペンチルと亜硝酸２−ペンチルの混合物である、特許
   請求の範囲第１〜７項のいずれか一つの項に記載の方法
   。 （９）　　ニトロソ化剤が亜硝酸ナトリウムまたは商業
   的に入手される亜硝酸１−ペンチルと亜硝酸２−ペンチ
   ルとの混合物である。特許請求の範囲第８項記載の方法
   。 （１０ジアゾ化された６−アミノ−（ニジラン誘導体の
   臭素化を促進するため助剤を用いる特許請求の範囲第１
   〜９項のいずれか一つの項に記載の方法。 （Ｉｌｌ　　助剤が下肥（ａ−ｐ）から選ばれる、特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 （ａ）　　窒素原子に、６個を超えない炭素原子を含有
   する直鎖および枝分れ鎖のアルキル基ならびに飽和５〜
   ７員シクロアルキル基から選ばれる３個の基が結合また
   第三級（シクロ）脂肪族アミン； （ｂ）　　第三級自相５〜７員複素環式アミン、その環
   窒素原子はさらに前記の如き（シクロ）アルキル基に結
   合し、また環は１個の酸素原子またはさらに１個の、前
   記の如き（シクロ）アルキル基を持つ窒素原子を一員と
   することができる、例えばＮ−エチル−ピロリジン、Ｎ
   −エチルーヒヘリジン、Ｎ−メチル−モルホリンまたは
   Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−ピペラジン： （Ｃ）　　ピリシン、キノリン、インキノリン、ピリミ
   ジン、ピラジン、Ｎ−（シクロ）アルキル−イミダゾー
   ル、Ｎ−ビニル−イミダゾールを含む第三級の完全に不
   飽和の複素環式アミン、（シクロ）アルキル基は前記の
   如くである： （ｄ）　　ピリジン−１−オキシド類：（ｅ）　　アル
   キル、シクロアルキル、アリールメチル、了り−ルエチ
   ル、ア、リールから選ばれた、場合により置換された、
   ２個の基、あるいはトリメチレン、テトラメチレンまた
   はペンタメチレン単位が硫黄原子に結合したスルホンお
   よびスルホキシド、アリールはフェニル、ヒフェニル、
   １−またはシーナフチルおよびピリジルで、また（シク
   ロ）アルキル基は前記の如くであり、例えばジメチルス
   ルホキシド、スルホラン、ジメチルスルホン、ジフェニ
   ルスルホキシド： （ｆ）　　アルキル、シクロアルキル、アリールメチル
   、アリールエチルおよびアリールカルボンアミド並びに
   それらのＮ−モノ（シクロ）アルキルおよびＮ−モノア
   リール誘導体、（シクロ）アルキルおよびアリール基は
   前記の如くである； （ｇ）　　カプロラクタムのような飽和、単環、５〜７
   峨ラクタム； （ｈ）　　アルキル、（シクロ）アルキル、アリールメ
   チル、アリールエチルおよびアリールスルホンアミド並
   びにそれらのＮ−モノ（シクロ）アルキルおよびＮ−モ
   ノアリール誘導体、（シクロ）アルキルおよびアリール
   基は前記の如くである； （１）一般式：　Ｑ　−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃｏ　−ＮＨ−Ｑ
   　のＮ−モノアシル−ウレイド、式中Ｑは（シクロ）ア
   ルキル、アリールメチル、アリールエチルまたはアリー
   ル基であシ、アリール基および（シクロ）アルキル基は
   前記の如くであり、Ｑｌ　　は水素または前記の如きシ
   クロアルキルであり、またＱとＱ　は互いに結合し、メ
   チレンまたはエチレン単位中に場合により２個のメチル
   基または１個のフェニル基で置換された飽和５員または
   ６薩環を形成することができる、例えばヒダントイン、
   ５．５−ジメチル−ヒダントイン、５−フェニル−ヒダ
   ントインまたはＮ−フェニルアセチル−原案：（１）　
   　Ｑ２−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｑ′５４！！のイミド、式
   中、Ｑ２　　とＱ３は同一または異なる（シクロ）アル
   キル、アリールメチル、アリールエチルまたはアリール
   基を表わし、アリールおよび（シクロ）アルキル基は前
   記のμ口くであり、またＱ２　　とＱ　はまた互いに結
   合し、エチレンまたはゾロピレン単位中に場合により１
   個または２個のメチル基あるいは１個のフェニル基によ
   多置換された飽和５員または６員環を形成することがで
   きる、例えばＮ−ベンゾイル−ベンゼンカルざンアミド
   またはスクシンイミド： （ｋ）　　アリール−３０２−ＮＨ−３０２−アリール
   型のジスルホニルアミン、式中アリールは同一かまたは
   異なり、前記の如くである； （１）アリール−８０２−ＮＨ−Ｃｏ　−Ｑ　　型の複
   合イミド、式中Ｑ４　はアリールまたは（シクロ）アル
   キルであり、アリール基および（シクロ）アルキル基は
   前記の如くである：　　′ｆｎ）　　フタルイミドおよ
   びサッカリン；（ｎ）　　グアニシン、およびＣ＝Ｎ−
   Ｈフラグメントを有し、４個までの低級アルキル基を持
   つグアニジン類、低級アルキルは前記の如くであり、例
   えば１，１，３．３−テトラメチルグアニジン： （０）　　カルボキシル基が２個のシアノ基および（ま
   たは）Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキル−カルバモイル基お
   よび（または）（低級）アルコキシカルバモイルにより
   置換され、場合によりメチレン基中に低級アルキル基に
   より置換すれたマロン酸の非ヒドロキシル誘導体；およ
   び （−）　　α、ω−ジシアノアルカン。 ＋１２、特許請求の範囲第１項に示される一般式中のＸ
   が水素を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１〜
   １１項のいずれか一つの項に記載の方法。 （１３１６，６−ジブロモ−ベニシラン酸１．１−ジオ
   キシドがピリジン、スルホラン、ヒダントイン、フェニ
   ルアセチル尿ｍ’ｓ　ｐ　ニトリル−スルホンアミド、
   スクシンイミド、ジフェニルスルホキシド、ゾメチルス
   にホンまたは１−ビニル−イミダゾールを助剤として用
   いて得られる、特許請求の範囲第１〜１２項のいずれか
   一つの項に記載の方法。 １１４）　　６−α−１０モーペニシラン酸１．１−ジ
   オキシドが２−ジメチルアミノ−ピリジン、４−ツメチ
   ルアミノ−ピリジンまたは１−メチル−イミダゾールを
   助剤として用いて得られる、特許請求の範囲第１〜１３
   項の伝ずれか一つの項に一１載の方法。 （１５１一般式： （式中Ｘ、は特許請求の範囲第１項に示した如くであり
   、Ｒは水素、金属例えばカリウム、またはエステル基を
   表わす） の６−アミ、ノーペニシラン酸１．１−オキシドを、添
   加水のない、または１０重量−までの水を含有する非ヒ
   ドロキシル性不活性有機溶剤媒質中の溶液または懸濁液
   中で、少くとも等モル量の亜硝酸アルキルまたは亜硝酸
   シクロアルキルによｐニトロソ化して一般式： （式中Ｘは特許請求の範囲第１項に示した如くであり、
   Ｒは前記の如くである） の６−ジアシーペニシラン酸１．１−ジオキシド誘導体
   を形成させ、場合により反応混合物から前記ジアゾ化合
   物そのものを、またＲが水素を表わすとき塩として単離
   し、そのジアゾ化合物・を少くとも等モル量の臭素およ
   び臭化水素並びに好ましくはまた第三級アミンを含有す
   る錯体または混合物の添加により一般式■および（また
   は）■の６−α−プロモーおよび（またＵ）６．６−ゾ
   プロモーペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体あるい
   はそれらのエステルに転化することを特徴とする特許請
   求の範囲第２ １項記絨の方法。 ＋ｌｅ　　反応を一２０℃ないし５０℃の温度で行なう
   、ことを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の方法
   。 （ｌη　反応を一１０℃ないし１５℃の温度で行なうこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１５項または第１６項
   に記載の方法。 ＋１８１　　式中のＲが水素であり、ニトロソ化段階が
   添加水なく、臭素および臭化水素の存在なく行なわれる
   、特許請求の範囲第、１７項記載の方法。 （１９式中のＲがエステル残基であり、ニトロソ化段階
   が臭素、臭化水素および第三級アミンの混合物の存在下
   に行なわれる、特許請求の範囲第１７項記載の方法。 ＋７Ｊ　　反応各段階が非ヒドロキシル性不活坤有機溶
   剤中で、水中のｐＫａ値１．５−５．０を有する水溶性
   カルボン酸等モル量までの存在下に行なわれる、特許請
   求の範囲第１９項町載の方法。 １２、特許請求の範囲中の一般式中のＲが３−フタリゾ
   ル、あるいは場合によりメチレン基上で１個またＦｉ２
   個のメチル基により置換された、アルキル基が１〜５個
   の炭素原子を含有するアルキルカルざニルオキシメチレ
   ン残基、好ましくはピパロイルオキシメチルを表わす、
   特許請求の範囲第１７項、第１９項または第２ｏ項に記
   載の方法。５ （２２、特許請求の範囲に示される一般式Ｘの６−ジア
   シーベニシラン酸１．１−オキシド誘導体およびＲが水
   素を表わすときのそれらの塩。 ：！３　×が水素を表わす特許請求の範囲に示される一
   般式Ｘの６−ジアシーペニシラン酸１．１−ジオキシド
   誘導体およびＲが水素を表わすときのそれらの塩。 し４）Ｘが水素を表わし、町が６−７タリジル、あるい
   は場合によりメチレン基上を１個または２個のメチル基
   により置換され５た、アルキル基が１〜５個の炭素原子
   を含有するアルキルカルざニルオキシメチレン残基、好
   ましくはピパロイルオキシメチル基を表わす一般式Ｘの
   ６−ジアシーベニシラン酸１．１−ジオキシド誘導体。 ＋Ｚ５１　　Ｘが水素を表わし、Ｒが水素、３−７タリ
   ジルーまたにピパロイルオキシメチルを表わす一般式Ｘ
   の６−ジアシペニンラン酸１，１−ゾオキシド祷導体お
   よびＲが水素を表わすときのそれらの塩。 Ｑ！６−ジアシーペニシラン酸１．１−ジオキシド９お
   よびそれらの塩、好ましくはナトリウム塩およびカリウ
   ム塩。 （■　ヒバロイルオキシメチル６−ジアゾペニシラナー
   ト１．１−ジオキシド。 ５