KR870000311B1 - 6-알파-브로모-및 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

6-알파-브로모-및 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은, 하기 일반식 I과 Ⅱ로 표시되는 6-알파-브로모-및 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류, 그의 염류 및 에스테르류의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식 I과 Ⅱ에서 X는 수소이거나, 할로겐원자 또는 아세톡시기와 같은 치환기이다.

이들 물질은 탈브롬화되어 베타-락타마아제에 대한 억제제로 유용한 페니실란산 1,1-디옥시드와 그의 유도체류를 생산할 수 있는 것이기 때문에 매우 가치있는 것들이다. 이 출원의 물질들을 베타락타마아제에 대한 억제제로 전환시키기 위한 탈브롬화단계는 이 출원과 동시에 출원된 1983년 특허출원 제1623호(발명의 명칭:''페니실란산 1,1-디옥시드와 그 유도체류의 제조방법")의 명세서에서 설명되었으므로 그명세서의 내용은 본 발명에 포함되는 것으로 간주해야 할 것이다.

본 발명에 따라, 상기 화합물 I과 Ⅱ는, 하기 일반식 III의 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 유도체 또는 그 염류 또는 에스테르류를 디아조화시킨후 디아조화된 화합물을 브롬화시킴으로써 수득된다.

(III)

상기식에서 X는 앞서 정의한 바와같다. 만약 화합물 I 및/또는 Ⅱ의 염류 또는 에스테르류가 필위한 경우에는, 출발물질로 화합물 III의 염류 또는 에스테르를 사용하거다 또는 본 발명에 의하여 화합물 Ⅰ및/또는 Ⅱ의 산을 제조한 다음에 염 또는 에스테르로 전환시킨다. 본 발명의 공정속에 포함되는 디아조및 브롬화단계의 반응조건에 대한 세부사항은 아래에서 설명하기로 한다.

하기 일반식 Ⅳ의 6-알파-브로모 페니실란산을 제조하는 방법은 네델란드 특허출원 제7806126호(이는U.K. 특허출원 제2000138A에 해당함)에 의해 공지되었는데, 이에 의하면 하기 일반식 V의 6-베타-아미노-페니실란산을 황산 및 과량의 브롬음이온 공여체의 존재하에서 아질산알칼리 금속염(예:아질산나트륨)을 사용하여 디아조화시킴으로써 하기 일반식 Ⅳ의 화합물이 수득된다:

Ciqnarella와 그 공동연구인에 의한 디아조화-브롬화방법에 의해서도, 하기 일반식 Ⅳ의 6,6-디브로모-페니실란산이 비교적 적은 수율로 생산될 수 있다는 사실이 밝혀졌으며(이는 당업자에 의해 예측될수있었던 것임), 이 사실에 관하여는 J.P. CI,ayton(J.Chem. Soc.(C).2123(1969))에 의하여 추가적 확인실험이 수행되었다.

Ciqnarella의 방법을 우리들이 실험한 바에 의하면, 하기 일반식 Ⅶ과 Ⅷ로 각각 표시되는 6-히드록시-페니실란산과, 6-브로모-6-히드록시-페니실란산의 가능한 두 이성체중의 하나가 생성된다.

이들 화합물의 생성을 경감시키기란, Ciqnarella의 방법에 의한 디아조화-브롬화과정을 개선하고자 하는 시도에 있어서, 막대한 분량의 분해생성을 경감시키는 그것과 같이 어려움이 컸던 것이다. 상술한 반응을 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 수불용성 용매의 존재하에서 수행한 다음, 디클로로메탄 또는 이와같은 종류의 용매로 추출함에 의하여, 유용한 반응생성물, 즉 일반식 Ⅳ의 모노브로미드 전부와 일반식Ⅵ의 디브로미드의 대부분을 거와 선택적으로 분리수득하는 것이 가능하다. 그러나, 이 Ciqnarella의 방법은, 실험적인 소규모실험에 다소 적용될 수 있기는 하나, 공업적 규모의 생산수단으로는 다음과 같은 이유로 인하여 적합하지 못하다. 첫째, 6-APA의 용해도가 적기 때문에 극히 묽은 용액상태에서 반응이 수행되어야 한다. 둘째, 이 전환반응에서는 다량의 열이 발생되기 때문에, 6-APA를 약 0.5몰 정도만 사용하는 경우에도 그 온도를 합당한 범위에 유지시키기 위하여 또 일반식 Ⅳ와 Ⅵ의 화합물의 신속한 전환및 안정성을 다량의 물속에서 낮은 pH하에 확보하기 위하여는 얼음과 소금으로 냉각하여도 겨우 될지 말지한 정도이다. 셋째, 이미 말했듯이, 그 유용한 화합물이 약 0.5의 pH에서 불안정하다는 이유로 인하여 공업적규모의 작업에 연관된 특색인 장기간에 걸친 반응시간과 추출시간과 교반시간이 방해를 받는다. 이와같은 영향은 0.1내지 1몰 규모의 전환율을 나타내는 실험실적 실험에서도 이미 예측되던 것이다.

네델란드국 특허출원 제 80-01285에서도 6-APA를 디아조화-브롬화시키는 다른 하나의 방법이 설명되었는 바, 이는 Clayton에 의하여 공개되었고(J. CHem. Soc .(C) 2123(196):이는 Clayton법으로 불리우고 있음)이 방법에서는 브롬화나트륨대신 브롬이 사용된다. 주로 일반식 Ⅵ의 디브로미드가 생산되는 최초의 Clayton법에서는, Ciqnarella법과 비교했을때 더 많은 양의 유용생성물이 수득될 수 있다.

그러나 이 방법에서도 실질적으로는 과대한 열의 발생이 동반되었기 때문에, 6-아미노-페니실란산의 강산용액에다 아질산염과 브롬을 동시 첨가해야 한다는 부적당성을 갖고 있다.

위에서 말한 Clayton법을 변형한 방법이 네델란드국 특허출원 제80-01285호에 설명되었는바, 이 방법은, 브롬과 아질산나트륨과 황산과 디클로로메탄과 물과로된 혼합물에 6-아미노-페니실란산을 서서히 일부분씩 첨가하는 것을 요지로 하는 방법이다. 그러나 이 방법을 대규모로 적용하다는 것에는 의문점이 허다한 것이니, 그 이유는 전환 과정중에 발생되는 열의 양이 많으며 6-아미노-페니실란산의 용량을 매우 정확하게 조절해야만 하기 때문이다.

본 발명의 방법에 의하여 제조되는 화합물류는 하기 일반식 Ⅸ의 페니실란산 1,1-디옥시드의 화합물류및 그의 염 및 에스테르류를 합성하기 위하여 가치성이 높은 중간물이다.

위 일반식 Ⅸ에서 X는 앞에서 정의한 바와같고, 이때, X가 H인 화합물은 이른바 PAS이다.

이들의 화합물류는, 예컨대 여러가지 종류의 박테리아내에 존재하는 몇몇종류의 베타-락타마아제에 대한 효과적인 억제제로서의 유용한 약리학적 성질을 갖는다.

X가 H인 일반식 Ⅲ의 화합물류와 그의 염류 및 에스테르류는 유럽특허츨원 제78-300860.0(공고번호제0002927)에 의하여 이미 잘 알려졌다. 이 출원의 제조방법은 일반적인 방법에 의하여 아미노기와 카르복실기를 보호처리한 6-APA를 산화처리하는 방법에만 한정될 뿐이다. 비록 카르복실기에 대한 보호처리는 아니한다고 할지라도, 산화처리를 하기에 앞서서 아미노기에 대한 보호처리는 긴요한 것이다. 그러므로 이와같은 처리에서는 보호처리와 탈보호처리라는 두가지 별도의 과정이 긴요한 것이다. 이와같은 계열의 방법으로 제조될 경우의 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드와 그의 에스테르류는 그 과정이 경제적이고 공업상 규모가 큰 것이 되도록 일반식 Ⅳ화합물을 전체적으로 바람직하게 합성하기 위한 출발물질로서는 효과적이지 못하다.

다행히도, 일련의 특허출원[예:유럽특허출원 제80-201192.4)공고번호 제0030771호)]에는 대규모의 발효법에 의하여 입수하기 용이한 페니실린류(예:벤질페니실린)의 1,1-디옥시드류를 출발물질로 하여 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드와 그 에스테르류를 제조하는 것에 관한 간단한 방법이 발표되었는데, 이 방법은 단일과정에 의한 전환법으로서, 예컨대 벤질페니실린 1,1-디옥시드의 경우에는 그 카르복시기를 실릴화하여 보호한 다음에 5염화인에 의하여 이미드클로라이드를 형성시키고 그 아미드클로라이드를 바람직하게는 이소부탄올에 의하여 아미노에테르로 전환시킨 다음 가수분해하여 목적하는 출발물질을 얻는 방법이다.

X가 할로겐원자를 나타내는 일반식 Ⅸ의 화합물류는 네넬란드국 특허 제81-00209의 명세서에 의하여 공지되었다.

일반식 Ⅲ에서 X가 H인 화합물(이를 아래에서는 아미노-파스라고 약칭함)을 이와같은 방법에 의해 벤질페니실린으로 부터 두단계로 제조하는 경우에는, 그것이 경제적으로 흥미있는 출발물질이라는 것을 미리 기대할 수 있다. 왜냐하면, 첫단계에서, 과망간산염을 사용하는 간단한 산화처리에 의하여 벤질페니실린 1,1-디옥시드가 70-90%의 많은 수율로 수득될 수 있기 때문이다.

예컨대 아미노-파스(또는 그 일반식에서 X가 수소가 아닌 치환체를 나타내는 유대체)와 그의 에스테르류가 경제적으로 바람직한 출발물질이냐 아니냐하는 문제는, 이들 출발물질로 부터 일반식 I 및 또는Ⅱ의 물질을 좋은 수율로 얻을수 있느냐라는 점에 의존되는 것이다. 그러한 연유로 인하여, 6-베타-아미노一페니실란산 1,1-디옥시드를 디아조화-브롬화시키기 위한 바람직한 조건의 개발이 필요하게 된 것이다.

Clayton법에 의하여 아미노-파스(이는 일반식 Ⅲ에서 X=H인 화합물임)를 브롬 존재하여서 디아조화시키면 주로 일반식 Ⅱ(X=H)의 디브로미드만이 극히 적은 수율로 얻어질다는 사실이 밝혀졌다. 물을 점차 아세토니트릴로 바꾸더라도 디브로미드의 수율 향상에 도움이 되지 못한다는 사실도 밝혀졌다. 또pH를 낮게하고서 브롬음이온 및 브롬의 존재하에서 디아조화시키면, 때에 따라서는 그 유용물질의 수율이 최고인 경우 40-45%로 된다. 이와같은 수율도 계통성의 실험에 의한 결과가 아니어서 보장되지도 못하며, 수득된 생성물은 실질상 순수하지 못하다.

다방면에 걸친 연구와 실험에 의하여, 부피비로 1내기 20%의 물, 그리고 물에 부분적으로 또는 완전히 혼화될 수 있는 유기용매 매체로 이루어진 혼합물속에 1-5당량의 강한 무기산 또는 유기산과 적어도 동몰량의 브롬화수소와 브롬이 함유되어 있는 용액 또는 현탁액 속에서 적어도 동물량의 니트로소화제를 사용하여 -20℃내지 30℃, 바람직하게는 -10°내지 +15℃의 온도하에 하기 일반식 Ⅲ의 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 유도체류(일반식 중이서 X는 앞서 정의한 바와같음) 및 그의 염류 및 에스테르류를 디아조화시킨후 디아조화화합물을 브롬화시키는 공정이 밝혀졌다:

필요에 따라서는, 디아조화 화합물의 브롬화반응을 촉진하고 보조하기 위한 보조제를 출발물질인 디옥시드와 같은 몰비의 분량 또는 이 분량의 10%까지의 범위에 해당하는 양만큼으로 사용할 수 있다.

반응혼합물 속에 임의로 첨가할 수 있는 보조제의 종류로는, 각종 유기화합물, 예컨대 일반적인 3차 아민류, 피리딘-N-옥시드류, 술폰류와 술폭시드류 및 아실단편근처에 질소-수소 단편을 갖고 있는 일반적인 아미드류, 우레이드류와 이미드류, 이민(C=N-H)형의 구조단위를 갖는 각종 화합물, 예컨대 1,1,3,3-테트라알킬구아니딘과 말론산의 여러가지 비(非)히드록시 유도체가 있다. 그러나 본 발명에서 특히 얻급하지 아니한 기타의 합당한 첨가제로 이용할 수 있음은 당연인 것으로 생각되어야 한다.

본 발명의 디아조화과정이 임의로 사용될 수 있는 보조제는 여섯가지 종류의 유기화합물로 분류된다. 이들은 3차 아민류, 피리딘-N-옥시드류, 술폰류와 술폭시드류, 적어도 하나의 질소-수소 결합부(N-H)가 있는 아실아미노기가 사슬 또는 고리속에 존재하는 화합물류와 C= N-H 단편을 갖는 화합물류등이다. 이로 여섯종류의 보조제에서 그들 각각의 구조에 관한 제한 사항은 많지 않으며, 다만 이 보조제는 사용된 조건하에서 브롬화의 작용에 대하여 실질상 불활성이어야 한다는 것만을 주요 제한사항으로 한다. 그러므로 대부분의 엔아민류와, 브롬화합물에 대하여 매우 반응성이 큰 에틸렌 또는 알킨단위를 갖는 화합물류는 이들보조제로서 고려될 여지가 없다. 마찬가지로, 방향족 핵속에서 쉽게 브롬화되는 N, N'-디알킬-방향족아민류는 보조제로 쓸 수 없는 것이다. 이거한 점에서, 분리가능한 니트로소-유도체를 야기하는 민감한 보조제의 있음직한 니트로소화에 관한 기타의 제한사항은 구태어 고려하지 않아도 되는 것인 바, 그 이유는 6β-아미노페니실란산 1,1-디옥시드에 결합된 아미노기는 니트로소화에 대하여 활성이 대단히 큰 것이기 때문이다.

본 발명의 명세서 기재내에서는 일반식 Ⅲ의 화합물이 함유된 혼합물 속에 니트로 소화제를 점차적으로 첨가하는 것이 바람직하다고 나와 있으나, 니트로소화제가 첨가된 혼합물 속에 일반식 Ⅲ의 화합물을 비례적수법으로 점차 첨가하는 것도 마찬가지로 가능한 것이다. 후자인 경우, 이는 안전상의 의미에서는 일반적으로 바람직하지 못한 것이니, 그 이유는 예컨대 반응권 내의 보조제가 일시적 또는 항구적으로 N-니트로 소아미드류 또는 그 아미드류와 같은 니트로소유도체류에로 변형될 수도 있는바, 이들은 일반식Ⅲ의 화합물이 대한 니트로소화제로서 작용하지 않거나 작용할 수 있는 것이기 때문이다.

강산성용액 속에서 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드를 일반식 I과 Ⅱ의 화합물로 전환시키기 위한 본 발명의 반응조건을 아래에서 설명한다.

적합한 유기용애 매체와, 1-20부피%, 바람직하게는 3-15부피%의 물과 1-5당량의 강한 무기산 또는 유기산(바람직하게는 p-톨릴술폰산과 같은 아릴술폰산, 황산 또는 브롬화수소산)으로 이루어진 혼합물에다 알반식 Ⅲ의 화합물을 교반과 아울러 첨가하며, 이때 얼음물을 사용하여 계속 냉각을 시킨다. 물론 브롬화 수소산과 황산은 수용액 형태로 첨가됨이 바람직하며, 이러한 용액속에 존재하는 물의 분량과, 출발물질 및 상업상 이용 가능한 아릴술폰산(이들은 수화물로서 판매됨)속에 존재하는 물의 분량은, 위에서 말한 물의 분량속에 포함된다. 이와같이 하여 형성된 용액 속에서 일반식 Ⅲ 화합물의 농도는 적어도 5%이며, 조건여하에 따라서는 10%까지로 되게할 수도 있다. 뒤이어, 아미노-파스의 사용량에 대해 적어도 동물량의 브롬화 수소를 임의에 따라서는 보조제 및 적어도 동물량의 브롬과 함께 첨가한다. 이들은 개별적으로 첨가될 수도 있고, 또 가능한 경우에는 그들의 1:1:1 복합물(예:)피리딘 히드로브로미드페브로미드로서, 또는 보조체와 브롬의 복합물 및 브롬화수소로서 또는 브롬화수소와 보조제의 염류와 브롬으로서 첨가될 수도 있다. 이들을 개별적으로 또는 일부만을 개별적으론 첨가함에 있어서는, 브롬 또는 브롬과 보조제와의 복합물을 최종에 첨가함이 바람직하다. 출발물질을 용해시키고 뒤이어 첨가된 니트로소화제로 부터 니트로소화학종을 유리시키기 위하여 브롬화수소산을 사용할때, 그리고 보조제를 브롬화 수소와의 복합물로서 첨가하기 아니할 때에는, 출발물질의 용액을 한번에 간단히 형성시키기 위하여 계산되는총량의 브롬화수소를 한번에 첨가함이 바람직하다. 이들의 첨가물이 총체적으로 완전한 용액상태 또는 대략적으로 용액상태로 되자마자 곧 동물량의 니트로소화제를, 선택된 온도범위에서 첨가한다. 여기에서 말하는 선택된 온도범위란 -15°내지 25℃이며,-5°내지 +10℃로 하는 것이 바람직하며 0°내지 +10℃로 하는 것이 더 바람직하다. 니트로소화제로는 상업상 이용 가능하고 값이 저렴한 아질산알칼리금속염(예:아질산나트륨)을 사용할 수 있으며, 이것은 점차적 첨가 수법 또는 대략 같은 분량식으로 나누어서 첨가하는 수법을 이용하여 첨가한다. 크게 바람직한 것은 아니나, 예컨대 아질산나트륨의 포화수용액(이수용액중의 물은 위에서 말한 물의 첨가량 범위에 계산적으로 포함되는 것임)을 한방울씩 첨가할 수도 있다. 또 니트로소화제로서, 상업상 이용이 가능하며 값이 저렴한 아질산시클로 알킬 또는 아질산알킬, 예컨대 아질산에틸, 아질산 1-펜틸, 아질산 2-펜틸 등을 사용할 수도 있으며, 이들 물질의 사용시에는 한방울씩 첨가한다. 니트로소화제를 첨가하는 속도는, 선택된 온도가 바람직한 범위를 벗어나지 않을 정도로 하며, 소요되는 시간은 일반적으로는 10내지 30분이다.

거의 동일한 온도에서 약 15-45분간 추가로 교반을 함으로써 전환이 완결된다. 최종 반응생성물은 반응을 수행하내 위하여 선택된 조건에 따라서 그에 알맞는 여러가지의 방법으로 처리할 수 있다.

적합한 유내용매 매체라는 말은 사용된 조건하에서 반응을 방해하지 않으며 10%까지의 또는 그 이상의 물을 포획할 수 있는 단일형 유기용매 또는 적어도 두가지의 유기용매가 혼합된 혼합물을 뜻한다. 단일용매로서 바람직하지 못한 유기용매는 케톤류인데, 그 이유는 케톤류가 디아조화 화합물 및 여러가지 알코올류와 상호작용을 하기 때문이다. 그러므로 바람직한 단일형의 유기용매는, 특히 초산에틸, 초산메틸, 니트로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시-에탄과 아세토니트릴인데, 이들은 어느것이나 모두비등점이 비교적 낮으며, 반응완료시에 분리제거가 용이하여 편리한 것들이다. 일반적으로 바람직한 용매는 아세토니트릴이며, 그 다음으로 좋은 용매는 1,2-디메톡시-에탄이다.

정확한 반응조건에 의거하여 기타의 유기용매도 때로는 적합하게 선택이용할 수도 있으나, 기타의 유기용매류 보다 언제나 바람직한 유기용매는 아세토니트릴이며 그 다음으로 좋은 것은 1,2-디메톡시-에탄이다. 1,2-디메톡시-에탄, 특히 아세토니트릴은 최종반응혼합물을 진공하에 농축시킴으로써 분리되며 빠르고 용이하게 많이 회수된다는 특징은 있으나, 보건상으로 또 환경보건의 관점으로 인하여, 몇몇 나라에서는 이의와 반항을 받을 수도 있다.

그러므로, 이들 양호한 유기용매는, 분리과정중 층분리에 의하여 쉽게 수집될 수 있으며 이의와 반항을 적게받는 통상의 용매(예:디클로로메탄 특히 초산에틸) 80부피% 및 물과염의 용해를 증가시키는 반면 쉽게 회수될 수 없는 쌍극자형 반양성자 용매 20부피%이하의 조합물로 대체할 수 있는가에 관한 연구를 수행하였다. 위의 조건을 충족할 수 있는 용매로는 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 특히 디메틸술폭시드, 테트라히드로리오펜 1,1-디옥시드(술폴란) 및 말론산으로 부터 구조적으로 유도되는 히드록시기 없는 용매를 들 수 있는 바, 말론산으로 부터 유도되는 용매는 그 카르복실시가 저급알킬기에 의하여 에스테르화되었거나 시아노기에 의하여 치환된 것을 들 수 있고 그 예로써 디시아노메탄, 시아노초산에틸, 말론산디에틸이 있는데, 이들 후자 세종류의 용매는 그 자체가 보조제로서도 작용한다. 이들의 용매 보다는 약간미흡하나 통상적으로 이용할 수 있는 용매는, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-피롤리딘-2-은 등의 완전 N-알킬화아미드형의 용매이다.

본 발명에서, 디아조화-브롬화 반응용 혼합물내에 존재하는 물의 상대적 분량은 부피비로 1내지 20%(3내지 15%가 바람직함)이다. 그리고 물의 상대적 함량에 관하여 최적범위를 정확하게 규제한다는 것은 불가능한 일이며, 그 이유는 이것이 경우에 변화하며, 선택된 여러 반응조건, 예컨대 유기용매매체의 성질, 사용되는 강산의 성질, 사용되는 니트로 소화제의 성질 및 보조제를 사용하는 경우엔 그 보조제의 성질 등에 따라 좌우되기 때문이다. 경우에 따라서는 다른 강산, 즉 강한 유기산이 아미노-파스 또는 그 유도체를 용해시키고 충분히 산성인 용액을 제공하기 위해 사용될 수 있기는 하나, 일반적으로 가장 적합한 산은 아릴술폰산, 황산 및 브롬화수소산이며, 특히 브롬화수소산이 바람직하다. 여기에 부가하려는 것은 인산의 이용은 바람직한 것이 못된다는 점이다. 산을 사용하는 분량은 1내지 5당량으로 한다고 앞에서 설명되었지만, 비교적 양호한 성과는 1.5이상의 당량을 사용했을때 얻어진다. 동일한 조건하에서 아질산시클로알킬과 아질산알킬을 사용하는 반응은, 예컨대 아질산나트륨을 사용한 반응에서 보다 1당량 정도더 많은 강산을 필요로 하는 것처럼, 디아조늄-유도체인 중간물이 포함되는 디아조화-브롬화서열의 고유한 다양성으로 인해, 강산의 필요량에 대한 정확한 한계를 내릴 수가 없다.

본 발명 방법의 또다른 실시형태에서는, 보조제를 사용함으로써 경우에 따라 목적물의 수율이 향상된다는 사실이 밝혀졌다.

디아조늄중간물이 생성되는 조건하에서 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드를 디아조화-브롬화시킴에 관한 고유 특색중의 하나는, 브롬화수소산과 브롬과, 출발물질인 일반식 Ⅲ의 물질과 보조제 등의 분량의 비율을 다양화함에 의하여 생성되는 일반식 Ⅱ의 디브롬화물과 일반식 Ⅰ의 모노브롬화물의 비율에 차이가 있다는 것이다. 그러나 PAS을 합성할 목적으로 본 방법을 명심하여 적용하더라도 아래에 기재하는 실시예로부터 보조제에 대한 믿을만한 효과적 분류는 할수 없는 것이니, 그 이유는 목적물의 수율이 보조제의 종류에만 의존되는 것이 아니기 때문이다. 각기의 보조제는, 자체가 갖는 특유의 최적조건을 필요로 하는 것이어서, 조건의 여하에 따라서 또는 조건의 합당성 여하에 따라서는 목적물의 수율에서 두가지의 모조제 사이에서, 예컨대 70%대 50%의 차이와 같이 20%의 실제적 수율차이를 가져오는 것인바, 이러한 차이가 두가지 보조제 각기에 관하여 최적조건을 확인한 이후에도 반드시 유효하다는 것을 나타내지는 않는다. 보조제의 작용은 적을수도 있고 클 수도 있으며, 또 그 작용의 정도를 규정할 것도 못되며, 또 어느 하나만이 효과적이라고 하여도 그 작용의 절대성 까지는 모르는 것이다.

본 발명에 따른 산업적인 공정에 있어서, 가장 적합한 보조제의 선택은 보조제의 수율 및 가격에 관련된 것일 뿐만 아니라, 생태학적 관점과 생산작업을 용이하게 하는가 못하는가에도 관련된 것이다. 이를 예시하면 유기용매를 세정할때에 그 보조제의 추출상태가 예컨대 3차 아민류, 피리딘-1-옥시드류, 히단토인 또는 숙신이미드와 같이 양호한 보조제이냐 아니냐 하는 문제 또는 카프로락탐과 같이 중성의 pH에서의 추출에 의해 완전히 회수되느냐 아니냐 하는 문제 등도 충분히 감안하고서 선택하여야 하는 것이다.

본 발명을 수행하기 위한 경제적 광점에서 본 발명의 공정에 임의로 사용되는 보조제는, 브롬을 50%과량으로 첨가한 아세토니트릴 속에서 일반식 I 및 또는 Ⅱ의 화합물을 65%이상의 전환율로 생산해내는 그러한 보조제들이다.

본 발명에서 첨가사용이 바람직한 보조제를 다음에 예시한다. (a) 탄소수가 6이하인 직쇄 및 분지쇄 알킬기와 5내지 7원고리형의 포화된 시클로알킬기로부터 선택되는 세개의 기가 질소원자에 결합되어 있는 3차(시클로)지방족 아민류;

(b) N-에틸-피롤리딘, N-에틸-피페리딘-N-메틸-모르폴린 또는 N, N'-디메틸-피페라진 등과 같이, 고리속의 질소원자에 위에서 정의한 바와같은(시클로)알킬기가 결합되어 있고 그 고리속에는 위에서 정의한 바와같은(시클로)알킬기를 갖는 또 다른 질소원자 하나 또는 산소원자 하나가 더 들어있을 수있는 포화된 5-7원 고리형의 3차 헤테로고리 아민류;

(c) 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리미딘, 피라진, N-(시클로)알킬-이미다졸, N-비닐-이미마졸[여기서,(시클로)알킬기는 위에서 정의한 바와같음]과 같은 불포화 3차 헤테로고리아민류;

(d) 피리딘-1-옥시드류;

(e) 알킬, 시클로알킬, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴중에서 선택되는 두개의 임의 치환기 또는 트리메틸, 렌테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 단위가 유황원자에 결합되어 있는 술폰류와 슬폭시드류이며 여기에서 아릴은, 페닐, 비페닐 1-또는 2-나프릴 및 피리딜이며(시클로)알킬기는 위에서 정의한 바와같다. (예:디메틸술폭시드, 술폴란, 디메틸술폰 또는 디페닐술폭시드)

(f) 알킬, 시클로알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 및 아릴카르본아미드류 및 이들의 N-모노(시클로)알킬과 N-모노아릴 유도체류[여기에서(시클로)알킬과 아릴기는 위에서 정의한 바와같음].

(g) 카프로락탈과 같은 5-7원 고리형의 포화된 단일고리락담.

(h) 알킬,(시클로)알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 및 아릴술폰 아미드류 및 이들의 N-모노(시클로)알킬과 N-모노아릴 유도체류[여기에서(시클로)알킬 및 아릴기는 위에서 정의한 바와같다].

(i) 일반식 Q-CO-NH-CO-NH-Q¹으로 표시되는 N-모노아실우레이드류[이 일반식에서는 Q는(시클로)알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 또는 아릴기이며, 여기에서 아릴기와(시클로)알킬기는 위에서 정의한 바와 같고;Q¹은 수소 또는 위에서 정의한 바와같은(시클로)알킬기이며; 또 Q와 Q¹은 함께 결합되어, 메틸렌 또는 에틸렌 단위속에 두개의 메틸기 또는 한개의 페닐기가 임의치환 되어 있는 5원 또는 6원 고리형의 포화된 고리를 이룰 수도 있다(예:히단토인, 5,5-디메틸히단토인, 5-페닐-히단토인 또는 N-페닐아세틸-우레아];

(j) 일반식이 Q²-CO-NH-CO-Q³로 표시되는 이미드류 [이 일반식에서 Q²와 Q³는 양자가 모두 동일하거나 서로다른(시클로)알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 또는 아릴기이며, 여기에서 아릴기와(시클로)알킬기는 앞에서 정의한 바와같고;또 Q²와 Q³는 함께 결합되어, 그 에틸렌 또는 프로필렌 단위속에 한개 또는 두개의 메틸기 또는 한개의 페닐기가 임의 치환되어 있는 5원 또는 6원 고리형의 포화된 고리를 이룰 수도 있다· (예:N-벤조일벤젠카르본아미드 또는 숙신이미드];

(k) 일반식이 아릴-SO₂-NH-SO₂-아릴형으로 표시되는 디술포닐아민류(여기에서 아릴기는 동일하거나 상이한 것이며 그의 정의는 전술한 바와같다;

(l) 일반식이 아릴-SO₂-NH-CO-Q⁴로 표시되는 복합형의 이미드류[여기에서 Q₄는 아릴 또는 (시클로)알킬기 또는 아릴기이며, (시클로)알킬기와 아릴기는 앞서 정의한 바와같다];

(m) 프랄이미드 및 삭카린:

(n) 구아니딘 및 하나의 C=N-H의 결합부가 보유되며, 네개 이하의 저급알킬기(앞서 정의한 바와같은)를 갖는 구아니딘류(예:1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘);

(o) 카르복실기가 두개의 시아노기 및/또는 N,N-디(저급)알킬-카르바모일기 및/또는(저급)알콕시카르보닐기로 대체되어 있으며 메틸렌기속에 저급알킬기가 임의치환 되어 있는 말론산의 비(非)히드록시 유도체류;

(p) α,ω-디시아노알칸류(예:1,2-디시아노에탄). 니트로소화제(니트로소화용 화합물을 말함)에 관하여 설명하면, 이것을 등몰량으로 사용하면 희망하는 방향으로 반응이 되기는 하나, 최고의 수율은 대개의 경우 대략 15내지 40%과량으로 사용하는 경우에 얻어진다. 그리고 현저히 과량으로 하면 수율의 경감을 유발하며, 사용하는 뿐롬의 과량보다 니트로소화제가 더 과량으로 되지는 아니하게 사용하여야 한다.

수득된 반응혼합물은 메타산성아황산소오다의 진한 수용액과 같은 산성아황산(Bisulphite)를 과량으로 사용하여 처리함으로써, 아직 존재하고 있는 브롬과 같은 산화제를 중화시킨 후, pH가 희망하는 범위로 되기까지 알칼리금속 수산화물의 묽은 수용액으로 처리한다. 다음에 수행하는 물로 희석된 반응완결액의 처리수단은, 최초에 구상하여 선택한 반응조건을 감안하여 결정하는 것이다. 이 처리수단으로는, 아래에 기재하는 처리수단 a,b,c 및 d의 각각을 일반적으로 추천할 수 있다.

처리수단 a

만약, 최초에 구상하여 선택한 반응조건이 일반식 I의 모노브로마이드 또는 일반식 Ⅱ의 디브로미드를 생성시키는 조건이었다고 하면, 혼합물의 pH를 6-7로 만든 후 비등점이 낮은 유기용매를 진공하에서 제거한 다음에, 수용액을 바람직하게는 디클로로메탄으로 추출하고, 계속하여 pH 2내지 4에서 그 목적물을 초산에틸로 추출하여 정제한다. 일반적인 공지의 수법으로 더 처리를 한 후, 6,6-디브로모-페니실란산1,1-디옥시드 또는 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드를 실질상 순수한 형태는 얻으며, 이때 디브로모 디브로미드인 경우는 그 수율이 65%이상이고, 모노브로미드인 경우는 그 수율이 적어도 50%이다.

그러나, 이들의 브로미드류가 PAS를 제조하기 위한 중간물인 경우에는, 본 발명을 이들 두가지의 브로미드 생성물의 조(粗)혼합물로 제조하는 것이다. 이에 대한 기타의 수단은 아래에 기재한다.

처리 수단 b

가장 간편한 수단은, 그 수용액의 pH를 2.5또는 그 이상으로 되게 조절하고서 이때에 비등점이 낮은 유기용매를 제거하는 수법이다.

처리수단 c

다소 광범위한 수법은, pH 2.5에서 비등점이 낮은 유기용매를 진공하에 제거하고서, 목적물을 pH 2.5에서 초산에틸로 추출한 다음에 추출액을 합쳐서 소량의 포화식염수로 세척한 다음, 추출한 것을 물과 혼합하는 수법이다.

처리수단 d

이 처리수단 d로도 반응완결의 혼합물을 처리하는 바, 이 수단은 일반적으로는 반응조건의 변동에 따르는 목적한 브롬화합물의 수율에 관한 효과를 비교하기 위하여 사용하는 처리수단이며, 이 처리수단은 치리수단 a를 뒤이어 수행하는 것이다. 최종에 추출하여 합친 추출액을, 포화식염수로 세척한 다음에 무수상태의 무기염류를 사용하여 탈수건조후 여과하여 증발시키고, 다음에는 진공하에서 건조한다.

사용한 반응조건이 목적물의 수율을 비교적 높게하는 조건이었고 또 예를들면 pH 2내지 4에서 초산에틸로 추출시에, 보조제가 추출되지 아니한 경우에는, 대략 중성의 pH에서 디클로로메탄을 사용하여 추출정제하는 과정은 생략할 수가 있다.

특별히 말하면, 처리수단 d에 의하여 얻는 혼합형의 생성물은 일반식 I 및 Ⅱ의 화합물 수율이 거의 정량적으로 된다. 이와같은 수율은 PMR스펙트럼에 나타나는 명확히 분리된 흡수선의 총합으로부터 계산된 순수이론적 최고수율인 것이다. 디브로미드와 모노브로미드의 생성비 및 용매(이는 대개의 경우 초산에틸임)에 잔존하는 확인 가능의 알려진 불순물의 생성비에 대하여도 또 경우에 따라서는 잔류 보조제와 물에 대하여도 측정하였다.

이리하여 측정되는 실제적 수율은, 스펙트럼의 모든 기록에 근거하여 대체적으로 정량적 범위에 접근되었다. 그러므로 위에서 말한 최고수율과 실제적 수율과의 차이는, 그 품질의 등급이 어느 등급이냐, 예를 들면 최고급이냐, 대단히 양호한 등급이냐, 허용되는 등급이냐에 따라 차이가 있는 것이다. 분리수득하여 규정의 분량으로 평양한 제품과 규정의 분량으로 평양한 대조용 화합물인 3,4,5-트리메톡시페닐초산PMR-스펙트럼을 여러번 되풀이하여 측정한 바에 의하면, 사실상의 수율은, 측정한 실제적 수율의 90%에 해당함이 밝혀졌다. 때로는 실질적 수율이 지나치게 과도한 것으로 측정된 것이 있는 바, 이에 대하여는 일반식 Ⅲ의 물질에 함유된 수분함량비(6-7%중량비)에 의하여 보정하여야 하는 것이다.

위에서 설명한 방법 즉, 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드를 디아조화-브롬화시켜 일반식 Ⅱ및 또는 I의 화합물류를 제조하는 본 발명의 방법은 비교적으로 은화한 반응조건에서는 디아조늄 중간물을 생성하는 특징도 있어서 여러모로 쓸수 있는 방법인바, 이는 원칙적으로 아미노-PAS의 에스테르에 대하여도 유용하게 응용할 수 있는 방법이다. 일반식 I과 Ⅱ로 표시되는 화합물의 에스테르류 특히 이와같은 전환반응으로 부터 격리할 수 있는 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 에스테르는, 아래의 설명에 관련되는 방법(이는 제2의 방법임)에 의하여 좀더 편리하게 제조될 수 있는데, 이 방법은 신규의 6-디아조중간울류를 중간체로 포함하는 방법으로 관련된 에스테르기의 깨지기 쉬운 성질에 본 발명의 제2의 방법의 매우 온화한 반응조건이 잘 맞는다.

위에서는 아미노-PAS와 관련하여 본 발명의 디아조화-브롬화의 방법을 설명하였다. 그러나 본 발명의 방법은, 일반식 Ⅲ에 포함되는 기타의 관련 화합물의 제조에 관하여도 이용하는 것이며, 또 일반식 Ⅲ의 에스테르 또는 염류가 아닌 것을 출발원료로 이용함에 관하여 특히 설명한다.

본 발명의 두번째 특색속에는 하기 일반식 X로 표시되는 신규 중간체인 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 유도체류의 제조방법이 포함된다.

위의 일반식에서

X는 전술한 바와같고,

R는 수소 또는 에스테르기이며, R가 수소인 경우는 그 염류도 포함된다. 이 디아조화합물은 적합한 저장 조건하에서 열에 안정하며, 또 필요한 순간에 여러가지의 목적[예:일반식 I 및/또는 Ⅱ의 화합물로 브름화시킴]에 이용할 수 있는 것이므로, 분리한 후 보관할 수 있다.

이 일반식 Ⅹ의 화합물과 그의 염과 그 제조방법 분리방법 등은 본 발명에 포함되는 것이다. 일반식 Ⅲ의 화합물을 디아조화하면 단일물 또는 조제물의 어느 것으로도 아직까지 분리된 일이 없는 신규 물질인 6-디아조-페니실란을 의외에도 얻을 수 있었던 것이다.

아래에서는 특히, 일반식 X의 x와 R가 모두 수소인 화합물에 관하여 설명하기로 한다.

이 일반식 X(x와 R가 모두 수소임)의 화합물은, 적합한 용매내에 현탁된 일반식 III(x와 R은 모두 수소임)화합물의 현탁액 속에다 산업적으로 과용되는 아질산시클로 알킬 또는 아질산알킬을 적어도 등몰량만큼 적가함으로써 제조되며, 이때 출발물질에 존재하는 비교적 강한 산성의 카르복실기는 니트로소화제의 아질산기와 출발물질의 아미노기와의 반응에 필요한 촉매작용을 제공해 준다. 이 출발물질이 완전 용해되는 것을 봄으로써 일반식X(x와 R이 모두 수소임)의 6-디아조유도체가 거의 정량적으로 생성된 것을 알수 있다. 이러한 전환반응은 출산화합물과 사용된 용매속에 존재하는 소량의 물이 제거되었거나 제거되지 않았거나를 막론하고 똑같이 양호하게 진행된다. 그러므로 반응에 앞서서 건조되지 않았으며 상업상 이용이 가능한 좋은 품질의 유기용매와;6-7중량%의 물을 함유하는 비교적 안정한 형태의 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다. 반응의 온도는 25℃정도일 수도 있으나 가능하면 0내지 10℃로 함이 바람직하다. 종래의 조작법에 의하여 일반식 X(x와 R가 수소임)의 화합물을 유리산의 형태인 그대로 분리할 수도 있으나, α-에틸-카프론산과 같은 약산성 유기화합물의 알칼리금속염류를 첨가함으로써 일반식X의 화합물을 나트륨염 또는 칼륨염의 형태로 얻는 편이 바람직하다. 이와같이 하여 분리된 생성물은 일반적으로 소량의 용매류 및/또는 아질산유기 화합물로 부터 유래되는 시클로알칸올 또는 알칸올 및/또는α-에틸-카프론산을 함유한다는 점에서 조 생성물의 형태이다. 그러나 반응에 기인되는 분해생성물은 일체없다. 사실상의 수율은 70% 또는 그 이상이다. 히드록시기를 보유하는 용매류(예:에탄올)와 반응성카르보닐향 용매류(예:케톤류 및 알데히드류)는 바람직한 것이 못되며, 전술한 바와같은 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등은 우수한 전환반응을 위해 적합한 것이다. 그러나 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드의 염류를 제조함에 있어서는 초산메틸 또는 초산에틸이 바람직한 용매이다.

일반식 Ⅲ의 에스테르를 상응되는 일반식 X의 6-디아조-유도체로 전환시키는 적합하고 실제적인 조건은, 반응속도를 적당한 정도로 되게하기 위하여 바람직한 수용성을 갖는 불활성의 유기화합물로서 물속에서의 PKa가 1.5내지 5.0 산성도를 갖는 유기화합물, 예를들면 일반식 X의 물질이 용해된 용액을 물로 한번 또는 두번 세척함으로써 완전히 제거될 수 있는 수용성 카르복실산을 첨가해야 하는 것 외에는 바로 앞에서 설명한 바와같다. 바람직하게는 아질산(시클로)알킬을 첨가하기에 앞서서 첨가되는 산성물질의 합당한 상대적 분량은 그 산성물질 자체의 성질, 즉 그것의 산성도에 의존하는 것이다. 그러므로 산성물질을 첨가함에 있어서의 합당한 분량은 출발물질의 양에 대하여 몇몰퍼센트 내지 1당량으로 할 수 있다. 유기산으로는 그 산성이 초산과 같이 약한것을 사용할 수도 있으나, 그보다 산성이 더 강한 클로로초산또는 옥살산을 사용함이 더 바람직하다. 전환반응의 진행 정도는 박층 크로마토그라피에 의하여 확인하며, 또 용매의 성질여하에 따라서는 적외선 분광사진술에 의하여 확인한다. 전환반응이 완결되면, 사용된 용매가 예컨대 초산에틸이었을 경우에는, 생성된 용액을 충분한 염류가 함유된 물로 약 -10℃에서 한번 또는 두번 직접 세척하거나, 또는 그 수용성용매를 예컨대 디클로로메탄 또는 초산에틸로 대치한 다음에 위에서 말한 그것과 같이 세척한 이후에 일반적으로 관용되는 조작법으로 처리하는 것이다. 이리하여 최종에 얻어지는 일반식 X의 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드는 대개의 경우는 고체이며, 간혹은 결정체이다. 그 수율은 양호 내지 대단히 양호하며, 그와 같은 주된 분리물의 순도는 적당 내지 양호하다.

이리하여 얻어진 일반식 X의 디아조화합물은 일반식 I 및/또는 Ⅱ의 화합물을 제조하는데 사용될 수있다. R가 수소인 경우에는, 브롬화에 의하여 생성되는 브롬화 화합물이 일반식 I 및 II 화합물들의 혼합물인 것이 보통이다. 그러나 R가 에스테르잔기인 경우는, 브롬화에 의해 일반식 Ⅱ의 디브로미드가 거의 없는 일반식 I의 모노브로미드를 생성하거나 또는 일반식 I의 모노브로미드가 거의 없는일반식 Ⅱ의 디브로미드가 생성되는데, 이와같은 차이는, 일반식 X의 중간체 제조시에 사용된 카르복실산을 물로 세척하여 제거하였느냐 또는 그 산이 일반식 X의 중간치가 들어있는 용액속에 남아있느냐에 따라 좌우된다. 이러한 사실은 본 발명이 이 부분에 관하여 보유하는 고유의 특징이니, 그 이유는 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드의 에스테르는, 6α-브로모-페니실란 1,1-산디옥시드의 에스테르 또는 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 에스테르를 각기 순수상태의 단일물로 제조하기에 적당한 물질이기 때문이다.

분리하여 얻은 일반식 Ⅹ의 디아조유도체류는 일반식 I 및/또는 Ⅱ의 화합물류를 제조하는데 사용될수 있는 고로, 디아조유도체류를 현장에서 제조하는 제법을 이용하는 것이 일반적으로 바람직하다. R가 수소인 경우에는 조작방법이 하나뿐이며, R가 에스테르기인 경우는 조작방법이 둘이다.

R가 수소인 경우는, 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드가 현장에서 생성된 다음에 브롬과 브롬화수소산을 첨가한다. 현장에서 수행되는 이같은 제법에서는 유기용매가 아세토니트릴, 1-1-디메톡시에탄이거나, 또는 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 테트라메틸-우레아, 위에서 설명한 말론산의 비히드록시유도체류 또는 술폰란을 최고 20부피%로 혼합시킨 초산에틸이다.

아래에 기재하는 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에만 국한하는 것은 아니다.

[실시예 I]

6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6-α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 조혼합물의 제조

(a) 얼음으로 냉각한 물 25ml에 진한 황산 2.9ml를 주의깊게 첨가한다. 이렇게하여 얻는 묽은 황산3ml를 0.5℃에서 아세토니트릴 30ml에 첨가한다. 그러므로 사용한 황산의 양은 10mmol 또는 21산당량이다. 계속하여 0°내지 5℃의 온도로 유지하면서 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2.0g(이는 대략8.0mmol이며, 실질적으로는 약 7.5mmol에 해당함)을 교반하에서 첨가한다.

이것은 완전히 용해되지 아니한다. 피리딘히드로브로미드퍼어브로미드(C₅H₅N. HBr₃) 8g(25mmol)을 첨가하면 이 액체는 곧 투명용액으로 된다. 아질산나트륨 660mg(9.5mmol)을 다섯번에 대략 같은 분량으로 15분에 걸쳐서 첨가하고, 이어서 30분간 추가적으로 교반한다. 다음에는 메타중아황산나트륨 1g을 물20ml에 용해한 용액을 교반하에서 첨가하고 농도 4N의 수산화나트륨을 주의깊게 첨가함으로서 pH를 5.0으로 되게한다. 아세토니트릴을 대략 10분간 압력 15mmHg에서 농축함으로 함께 끓여서 제거한다. 결과 형성된 용액을 4N의 염산으로 산성화하여 pH가 2로 되게한 다음 대략 같은 용량의 초산에틸로 세번을 추출한다. 추출액을 모두 합쳐서 무수황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 완전히 증발시킨다. 진공건조시킨후 고형물 2.61g을 얻는다.

생성물의 PMR 스펙트럼(d₆-DMSO,60Mc)에 의하면, 이것은,6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 초산에틸과 피리딘물질(이는 피리딘 자체 및/또는 피리딘 HC1 또는 피리딘 HBr임)을 13:1:1.5:3.5의 몰비로 포함한다. 피리딘이 이러한 분량으로 존재한다고 생각할때 유용한 생성물의 최고수율은 78.7%로 추산된다. PMR스펙트럼과 얇은 막크로마토그라피에 의하여 지적되는 분해생성물의 매우 낮은 분량과 피리딘이 염으로 존재할 가능성을 고려하면 실제적인 수율은 약 65-70%로 계산된다.

(b) 위의 실험을 같은 방법으로 되풀이하되, 분리수단만을 그와는 다르게 한다. 피리딘물질을 제거하기위하여, 두가지의 브로미드를 함유하는 초산에틸추출액을 포화염나트륨용액 소량으로 두번 세정한다. 이리하여 얻는 브로미드 혼합물은 2.46g이며, 이것의 디브로미드 대모노브로미드의 몰비율은 8:1이다. 잔류 초산도 주의깊게 조작하면, 유용생성물의 최대수율은 78.2%로 계산된다. 분해생성물에 대한 품질이 대단히 양호한 점으로 보건데, 실제적인 수율은 70% 또는 그 이상으로 될 것이다.

(c) 이 실험도 a의 실험을 되풀이하되, 하나의 조건만을 달리한다. 브롬화착화합물 25mmol을 사용하던것을 12mmol(3.84g)을 사용하여 수행한다. 이 분량은 일반적으로는 적당한 과량이다. 브로미드의 조혼합물의 수득량은 이는 앞에서 얻은 그것보다 순도가 약간 모자라는 생성물 2.39g이며, 약간량의 초산에틸로부터 분리하여, 디브로미드 대 모노브로미드 대 알려지지 않은 부생성물을 몰비 75:13:12로 포함한다. 겉보기로는, 브롬화수소산의 경감되는 분량은, 이는 주로 피리딘에 의하여 경감뒤는 바, 이 실험에서는 황산인 제2산의 산성도 경감을 보상하기에 충분하지 않다.

[실시예 Ⅱ]

6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드로 부터 6,6-디브로모-와 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드혼합물의 전환

파쇄한 얼음과 물로 냉각하여 유지시킨 0°와 8℃에서 연속적으로 조작하면서, 아세토니트릴 30ml와물3m의 혼합액에 p-톨릴-술폰산 일수화물2.0g(10.5mmol)을 첨가한 교반용액에 6β-아미노-페니실란산1,1-디옥시드 2.0g을 첨가하고, 완전히 용해시킨다. 피리딘히드로 브로미드퍼어브로미드 8.0g(25mm0l)을 첨가용해한 다음에, 아질산나트륨 660mg(9.5mmol)을 실시예 I의 방법으로 첨가한다. 반응혼합물을 진한 염화나트륨 용액의 추출물을 세정하는 과정까지를 포함하여 유사하게 처리한다. 수득량은2.54g이다.

얇은막크로마토그라피(TLC)와 PMR 스펙트럼을 분리한 생성물에 대하여 적용하였던 바, 이 생성물은 두종류의 미지의 분해생성물이 극히 적은데 반하여 순도는 대단히 양호한 것으로 밝혀졌다, 분해생성물을 계산에 넣지 않은 PMR스펙트럼에는, 디브로미드 대 모노브로미드대초산에틸 대 초산의 몰비가 12.5:5:1:1.4인 것으로 나타났다. 계산한 최고수율은 79.8%이다. 실질적인 수율은 대략 72%로 측정되었다. 이에 관하여는,0°-5℃에서 또 pH 4.2내지 4.7에서 아연으로 환원시켜서 실질적으로 순수한 최종 생성물로 페니실란산 1,1-디옥시드가 전체적 실질수율이 적어도 60%로 된다는 것이 확인되었다.

[실시예 Ⅲ]

p-톨릴-술폰산에 대하여 실시예 Ⅱ의 반복, 그러나 약간 변형하여 실시함

(a) 반응조건과, 물질의 분량을 실시예 Ⅱ와 똑같이 실시하되, 다만 아세토니트릴을 같은 용량의 초산에틸로 대치한다. 브로미드 조혼합물의 수율과 순도는 좋지 못할 것으로 예상하였기 때문에, 그 수용액을 중아황산염으로 처리하는 것과 진공하에서 초산에틸을 제거한 후, pH6-6.5에서 디클로로메탄으로 두번추출한다. 또 pH 2에서 초산에틸로 목적물을 추출하는 것은 어느 정도까지는 TLC에 의하여 조절하였다.

TLC와 PMR에 의하여 상당히 양호한 품질로 인정되는 생성물 2.17g을 얻었다. 이것은 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 비가 9:5인 바, 이 비율은 사용하는 유기용매의 성질 여하에 의하여 좌우되는 것이다. 초산에틸의 존재를 계산에 넣고서 계산한 수율은 최고가 61.3%이다. 그러나 존재하는 미지의 분해생성물이 비교적 크므로 그 실질적 수율은 50-55%로 계산된다.

(b) 만족스러운 수율을 얻기 위하여 브로미드 음이온이 존재하여야 한다는 것은 실험에 의하여 확인되었는바, 이 실험에서는 다량의 p-톨릴-술폰산을 사용하고 브롬화수소산을 제외하고서 실험하였던 것이다. 이들 세 실험중 첫째실험에서는, 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2.0g과 p-톨릴-술폰산4.0g(21mmol)과 피리딘 0.95ml(12mmol)과 브롬 0.62ml(12mmol)과 아질산나트륨 660mg(9.5mmol)과 아세토니트릴 30ml와 물3ml를 사용하여 수행하였다. 그 결과로 단지 1.03g을 얻었다. 모노브로미드는 주생성물이고, 그 계산된 실질수율은 단지 약 24%이 불과하다.

나머지 두개의 실험에서 는 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 1.82g(7.35mmol)과 p-톨릴-술폰산 4.18g(22mmol)과 피리딘 및 브롬 12mmol과 아질산나트륨 9.5mmol과 아세토니트릴 25ml와 물 2.7ml의 성분으로 수행하였다. 수득량은 하나는 1.20g이고 다른 하나는 1.02g이어서 결과는 좋지 않았다. 두 경우에서 모노브로미드가 주생성물이고 그 계산된 실질수율은 20%보다 적다.

[실시예 Ⅳ]

실시예 I (a)를 그와 상이한 조건에서 되풀이함

(a) 앞의 실시예에서 설명한 방법에 준하여, 아세토니트릴(30ml와 물 3ml와 황산(산당량 10.5의 것) 5.25mmol의 혼합물에 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2g(8mmol)을 첨가한 것을, 피리딘히드로 브로미드퍼어 브로미드 6.84g(12mmol)과 아질산나트륨 660mg(9.5mmol)으로 처리한다. 일반적인 수법에 따라 형성되는 수성층을 pH 6 내지 6.5에서 디클로로메탄으로 추출함에 의하여 1차적으로 정제한 다음에 pH를 2로 하고서 초산에틸로 추출한다. 생성물 수득량은 2.06g이다. 존재하는 초산에틸아세타트과6,6-디브로-대 6α-모노브로모-페니실란 1,1-디옥시드의 몰비가 9:11임을 계산에 넣으면 최고수율이69.6%로 계산된다. 미지 분해생성물이 허용될 만한 순도임을 감안하여 실제적수율은 59-61%로 산정된다.

(b) 유기용매로 초산에틸을 사용하여 똑같은 조전 및 시료양을 사용하여 실험(a)를 되풀이 한다. 수득량은 1.87g이고 디브로미드 대 모노브로미드의 몰비는 9:5이다.

계산되는 최고수율은 61.3%이다. 생성물의 질은 좋으나 실제적 수율은 대략 50%보다는 많지 않다.

[실시예 Ⅴ]

6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드로부터 6,6-디브로모-및 6-알파-브로모-페니실란산1,1-디옥시드 혼합물로의 전환

(a) 0내지 5℃에서 아세토니트릴 25ml에, 물 1.3ml와 47%브롬화수소산 1.2ml(10.5mmol)를 첨가한다. 이에 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2.0g(8mmol)을 첨가하면 투명용액으로 된다. 계속하여5℃이하로 되게 하면서, 피리딘히드로브로미드퍼어브로미드 3.84mg(12mmol)을 첨가하고 또 이어서 곧 아질산나트륨 660mg(9.5mmol)을 다섯번에 똑같이 갈라서 대략 15분간에 첨가한다. 30분간 더 교반한 후, 메타중아황산나트륨 1g이 물 20ml에 용해된 용액을 첨가하는 바, 이때의 pH는 4N의 수산화나트륨을 주의하여 첨가함으로 5로 되게한다. 다음에는 아세토니트릴을 진공에서 농축시켜 제거한다. 그 수용액을pH 2에서 초산에틸로 추출하고, 추출액을 모두 합쳐서 포화염화나트륨용액 소량으로 한빈 세정한 다음 무수황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고, 진공하에서 완전히 증발시킨바. 진공건조한후 생성물을 2.27g얻는바,(TLC와 PMR 스팩트럼에 의하여)이 생성물은 미지의 분해생성물이 존재함에도 불구하고 그 순도가 양호 내지 대단히 양호하였다.

PMR 스펙트럼에 의하여 디브로미드 대 모노브로미드 대 초산에틸의 몰비가 8:6.5:2.3이다. 그러므로, 이리하여 분리한 생성물은 6,6-디브로모-페니 실란산 1,1-디옥시드 1,325g(3.388mmol)과 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 0.859g(2.753mmol) 즉 유용생성물 총 6.141mmol을 함유한다. 그러므로 최고수율은 76.7%이다, 실제적 수율은 적어도 70%로 계산된다.

(b) 두 가지의 조건을 달리하여 실험(a)를 되풀이 한다. 이때에는 아세토니트릴과 물의 비율을 10:1로유지하고 브롬화수소산의 양은 14.5mmol로 증가하며 또 그 수용액속을 pH6.5에서 디클로로메탄으로 추출하여 먼저 어느 정도 정제한 후 유용물질을 pH2에서 추출한다. 질적으로 대단히 양호한 생성물 2.30g을 얻는다. 디브로미드 대 모노브로미드의 비율은5.8:4이다.

최고수율은 77.8%이었고 또 계산된 실제적수율 적어도 72%이었다.

(c) 피리딘히드로 브로미드퍼어브로미드 7.68(24mmol)을 사용하는 것만을 달리하고서 실험(a)를 되풀이 하되, 분리방법은 (b)의 그것과 같이 하여서 수행한다.

양호 내지 대단히 양호한 분리된 생성물 2.30g을 얻었다. 디브로미드 대 모노브로미드의 비율은 9.7:6이다. 최고수율은 76.8%이고 계산된 실수율은 68-72%이다.

[실시에 Ⅵ]

6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드로 부터 6,6-디브로모-페니실란 1,1-디옥시드와 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 혼합물로의 전환

(a) 아세트니트릴 22.5ml와 디메틸술폭시드 2.5ml와 물 2.5ml와 브롬화수소산 22mmol(농도 47%의 브롬화 수소산 수용액 2.5ml을 사용함)의 혼합물에 6-베타아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 1.82g(7.35mmol)을 첨가한 용액에 계속하여 0-5℃로 유지하면서, 브롬 0.62ml(12mmol)를 첨가한 다음에, 아질산나트륨 660mg을 위에서 설명한 수법에 따라서 첨가한다. 생성물을 분리하는 관례적 방법은 수용액을 pH4.5에서 디클로로메탄으로 정제하는 과정과 같이 한다. 생성물 2.08g을 얻는 바, 이에 관한 PMR 스펙트럼에 의하면 미지의 분해생성물이 함유되었으나 적어도 양호한(Good) 품질이다. 이 생성물에는 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6-알파-브로모-페 니실란산 1,1-디옥시드와 초산에틸과 디메틸술폭시드와 물이 12.3 : 1.2 : 1.3 : 0.5 : 4의 몰비로 함유되었다.

최고수율은 70.6%이고 계산된 실제수율은 61-63%이다.

아세토니트릴 22.5ml를 에틸아세다트 22.5ml로 대치하고서 같은 실험을 되풀이하였다. 생성물 1.58g을 얻는다. 계산되는 최고수율이 53.9인 바, 이는 디브로미드 대 모노브로미드 대 초산에틸 대 디메틸술폭시드 대 몰의 몰비는 12:1.5:1.5:0.5:3임에 비추어 그러하다.

미지의 분해생성물이 함유된 그대로 생성물 품질은 현저히 양호하였음에 비추워 실제적수율은 약 50%로 계산되었다.

(b) 초산에틸 22.5ml, 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드(술포란) 2.5ml및 농도 47%의 브롬화수소산수용액 2.5ml(브롬화수소로는 22mmol에 해당함)의 혼합물에 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 1.91g(7.7mmol)을 첨가한 용액에 계속하여 0-5℃로 유지하면서 브롬 0.62ml를 첨가한 다음에 아질산나트륨660mg(9.5mmol)을 위에서 말한 방법으로 일부분씩 첨가한다.

생성물의 관례적 분리방법은 pH6.5에서 수용액을 디클로로 메탄으로 추출하는 과정과 같이 한다. 또생성물 2.17g을 얻는 바, 이에 관한 PMR 스펙트럼은 미지의 분해생성물을 고려하여 허용되는 품질이 허용가능하게 양호하다.

유용생성물의 계산되는 최고수율은 60.7%이고, 디브로미드 대 모노브로미드 대 술포란 대 물의 몰비는10:0.6:6:6 이다. 실제적 수율은 53-55%로 계산되었다.

(c) 이 실험에서는,6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2.0g(8mmol), 브롬 0.62ml(12mmol),아질산나트륨 660g(9.5mmol), 브롬화수소 22mmol과 물 2.5ml(이는 농도 47%의 브롬화수소산수용액2.5ml임)를 사용하고 또 유기용매로는 아세토니트릴 22.5ml와 시아노 초산에틸 2.5ml(23.5mmol)의 혼합물을 사용하여 전술한 것에 준하여 실험하였다. 분리법은 (b)의 설명에 준하여 한다. 생성물 2.40을 얻는 바, 이는 PMR 스펙트럼에 따라 미지의 분해생성물이 있으나 품질이 양호(Good)하다.

계산되는 최고수율은 77.0%이며, 디브로미드 대 모노브로미드 대 에틸아세타트, 대 물의 몰비는 6:5.5:3.3:7 이다. 실제수율은 69-71% 이다.

(d) 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 8mmol, 브롬 12mmol, 브롬화수소 47%가 함유된 수용액 2.7ml(HBr 22mmol에 해당함), 아질산나트륨 9.5mmol, 초산에틸 22.5ml 및 시아노초산에틸 2.5ml를 사용하여 앞에서 말한 그것에 준하여 수행한다. 생성물의 수득량은 2.16g이다. 품질은 양호(Good)하다. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=10.9:4.6:5.3 이다. 최고수율은 67.9%.

계산된 실제수율은 60-62% 이다.

(e) 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 8mmol, 브롬 12mmol, 농도 47%의 브롬화수소산 수용액 2.5ml(이는 HBr 22. mmol에 해당), 아질산나트륨 9.5mmol, 아세토니트릴 22.5ml 및 디에틸말로나트 2.5ml를 사용하여 실험하였다. 얻은 생성물의 품위는 양호(Good)하다. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:디에틸말로나트=6.2:6.5:4:1.7 이다.

최고수율은 69.7%이고 계산된 실제적수율은 64-67% 이다.

[실시예 Ⅶ]

6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드로 부터 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6α-브로모,-페니실란산 1,1-디옥시드와의 혼합물로의 전환

(a) 위에서 여러번 되풀이 하여 설명한 방법에 준하여 6β-아미노- 페니실란산 1,1-디옥시드 2.0(8mmol), 브롬화수소22mmol, N-벤조일-벤젠-술폰아미드200mg(약0.77mmol), 브롬0.62ml(12mmol), 아질산나트륨 660mg(9.5mmol), 아세토니트릴 25ml 및 물 2.5ml를 사용함으로서 수행한다. 생성물을 분리함에 있어서는, pH6.5에서 디클로로메탄으로 수성층을 세정하는 것을 포함하는 확장된 방법을 사용한다. 생성물 2.44g을 얻는 바, 이에 관한 PMR 스펙트럼은 미지의 분해생성물과 관련하여 품질이 적어도 양호함을 가르킨다. 계산된 최고수율은 72% 이며 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 대 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 대 초산에틸 대 N-벤조일-벤젠술폰 아미드의 몰비는10.6:2.7:2:1.8이다. 실제적 수율은 64-67%인 것으로 계산되었다.

(b) 술폰아미드 대신으로 보조제 시아노 초산에틸 0.2ml(약 1.88mmol)를 사용하는 것만을 달리하고서 상술의 실험 (a)를 되풀이한다. 생성물의 수득량은 2.45g인 바, 이에 과한 PMR스펙트럼에 의하면 그 품질이 미지의 분해생성물의 존재와 관련된 그대로 적어도 양호(Good) 하다. 계산된 최고수율은 75.8%이고 생성물중에 함유된 디브로미드 대 모노브로미드 대 초산에틸의 몰비는 13.6:2.2:2.3 이며, 실제적 수율은 68-70%인 것으로 계산되었다.

[실시예 Ⅷ]

6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드를 디아조화-브롬화- 반응의 유용생성물의 수율 및 이 반응에 의해 형성된 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시의 비율에 대한 보조제 성질의 영향

보조제의 여러가지 결과에 관하여는 생략된 형식으로 아래에서 기재한다. 얻어진 모든 반응혼합물에 대한 처리 수단은 모두 동일하게 한다. 전환이 완결된 후 묽은 중아황산 나트륨을 첨가한 다음에 4N의 수산화 나트륨을 첨가하여 부분적으로 중화하고, 비등점이 낮은 유기용매(이는 일반적으로는 아세토니트릴임)의 제거와 pH 6.0-6.5에서 디클로로메탄으로 추출하여 정제하되 이 추출정제를 몇번 하느냐 하는 것은 보조제의 성질에 따라 결정하며, 유용생성물은 pH 2에서 초산에틸로 세 번을 추출하고, 그 산성의 추출물을 염화나트륨 포화수용액 소량으로 두번을 세정하며, 추출한 것을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하며, 진공하에서 증발시킨 다음에 맨나중에는 진공 건조한다. 분리한 생성물은 테트라메틸실란을 참고물질로 하고서 60Mc에서 d₅-DMSO용액을 이용하는 양성자 자기공명에 의한 분석에 회부한다. 그리고 반응은 어느 것이나 모두 0-5℃에서 수행한다. 니트로소화는 아질산나트륨을 사용하여 하되, 같은 분량씩 다섯번에 갈라서 15분간에 첨가하는 것으로 하며 다음에는 30분간을 더 교반한다.

아래에 기재하는 생락 표시의 실시예에서는 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드("아미노-파스"로표시됨)의 분량을 표시하며, 따라서 그에 함유된 수분은 무시하고, 또 모든 성분의 분량은 mmol 또는 용적으로 표시하며, 생성물이 수득되는 양은 그람(g)으로 표시하고, 분리된 생성물의 공지 성분들의 물비를 표시하였고, 존재하는 미지의 분해생성물을 무시한 계산되는 최고수율을 표시하였고, 성분 미지의 분해생성물이 있는 분리한 생성물의 품질과 유용한 생성물의 실제적 수율을 모두 표시하였다.

상술함과 같이 생성물의 실제적 수율은 최고수율을 근거하여 기재하고 생성물의 품질은 스펙트럼 및 얇은막 크로마토그라피로 나타난다.

(a) 2,4,6-트리메틸피리딘(이는 콜리딘임) 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 콜리딘 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol. 아세토니트릴25ml, 물 2.5ml. 수득량:1.80g 품질:양호(Good). 생성물 중의 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=10.5:4.0:2.7. 최고수율 58.4%, 계산된 실제적 수율 50%.

(b) 1-메틸-이미다졸 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,1-메틸-이미다졸 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.07g, 품질:현저히 양호(Excellent).

디브로미드:모노브로미드:초산에틸=11:7:1.3.

(c) 1-메틸-이미다졸 존재하의 반응

브롬 12mmol, 을 9mmol로 하는 것만을 달리하고서 (b)의 실험을 되풀이 한다. 수득량:2.21g, 품질:허용가능(Reasonable). 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=1:8.5:10.5최고수율:66.2%

계산된 실제적 수율 55%.

(d) 1-메틸-이미다졸 존재하의 반응

유기용매로 1,2-디메톡시-에탄 25ml와 NaNO₂11mmol을 사용하는 것만을 달리하고서 (b)의 실험을 되풀이 한다. 수득량:2.21g 품질:허용가능하게 양호(Reasonably). 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=6.5:3.6:1.2. 최고수율:73.1%. 계산된 실제적 수율:60-63%.

1) 위에서 설명한 (d)의 실험을 되풀이 하되, NaNO₂의 양을 9.5mmol로 하고 또 브롬의 양을 (c)에서와 같이 9mmol로 하면 그 성과가 좋지 못하다:얻은 허용가능한 품질 생성물:1.83g의 최고수율:65.7%인 바 대부분이 모노브로미드임. 계산된 실제적 수율:50-52%

2) HBr의 첨가량을 10.5mmol로 하고서 (d)의 실험을 되풀이한다. 보통의 품질의 생성물:1.84g

디브로미드:모노브로미드=10:1. 계산된 실제적 수율:45% 이하 이 실험에서 1-메틸-이미다졸은 약한 염기가 아니므로, 총산성도는 현저히 낮다.

(e) 3-메틸-피리딘 존재하의 반응.

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,3-메틸-피리딘 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:1.98g.

품질:양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=5:8:2. 최고수율:69.5%.

계산된 실제적 수율 :60-62%

(f) 2-디메틸아미노-피리딘 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol,HBr 22mmol,2-디메틸아미노-피리딘 12mmol, 브롬 9mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:1.81g 품질:현저히 양호 모노브로미드:초산에틸=10.5:15.

최고수율:51.8%. 계산된 실제적 수율:50% 또는 그 이상.

(g) 4-메틸아미노-피리딘 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,4-메틸아미노-피리딘 12mmol, 브롬 9mmol, NaNO₂9.5mmol,아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량1.87g. 품질:대단히 양호(Very good). 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=0.7:11.0:15.5. 최소수율:53.9%. 계산된 실제적 수율:적어도50%.

(h) 2,6-디메틸피리딘 존재하의 반응

아미노=파스 8mmol, HBr 22mmol,2,6-디메틸-피리딘 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol,

아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml.. 수득량:1.92g. 품질:양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=11:4:1.7. 최고수율:63.15%. 계산된 실제적 수율:약 55%.

(i) 3-메틸-이소퀴놀린 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,3-메틸-이소퀴놀린 12mmol, 브롬 9mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:1.73g. 품질:양호 내지 대단히 양호(Good to very good).

디브로미드:모브로미드:초산에틸=2.3:9.8:1.6.

(j) 4-메틸-피리딘-1-옥시드 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 10.5mmol, 4-메틸-피리딘-1-옥시드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물1.3ml. 수득량:1.83g. 품질:상당히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=8:5:1.2. 최고수율:62.1%. 계산된 실제적 수율:50% 또는 그 이상.

(k) 트리에틸아민 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 트리에틸아민 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:1.72g. 품질:양호 내지 대단히 양호(Good to very good).

디브로미드:모노브로미드:초산에틸=11.6:1.8:1.7. 최고수율:53.6%계산된실제적 수율약48%

(1) 5,5-디메틸-히단토인 존재하의 반응

실험 (1)-1

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,5,5-디메틸-히단토인 12mmol, 브롬12mmol, NaNO₂9.5mmol,아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.26g, 품질:양호(Good). 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:디메틸히단토인=3.1:2:1.8:1.4. 최고수율:67.4%. 계산된 실제적수율:58-58-60%.

실험 (1)-2

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,5,5-디메틸-히단토인 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol,아세토니트릴25ml, 물2.5ml.·수득량:2.3. 품질:허용가능하게 양호

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:디메틸히단토인:물=4:3:1.9:1.2:5. 최고수율:69.2%.계산된 실제적수율:60% .

(m) 2-메틸-피라진 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,2-메틸-피라진 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:1.56. 품질:양호

모노브로미드:초산 에틸:2-메틸-피라진:물=8.8:1.8:1.8:2. 최고 수율:54.8%. 계산된 실제적수율:약 50%.

HBr익 첨가량을 11mmol로 하는 것만을 달리하고서 이 실험을 되풀이 하였던 바, 생성물 수율 및 순도가 같으며, 디브로미드:모노브로미드의 몰비는2.3:4이다.

(n) N-페닐-페널카르본아미드 존재하의 반응

실험 (n)-1 .

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, N-페닐-페닐카르본아미드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.56g. 품질:양호내지 대단히 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:N-페닐카르본아미드=10:1.5:1.4:4.3 최고수율 68.8%. 계산된 실제수율:62-64%.

실험 (n)-2

HBr 11mmol의 사용을 제외하고는 실험 (n)-1과 같이 하여 실험한다.

수득량:2.40. 품질:허용 가능하게 양호 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:N-페닐-페닐카르본아미드=5:5.5:3.0:3.7. 최소수율:67.5%. 계산된 실제수율:약 60%.

(o) N-에틸-피페리딘 존재하의 반응

아미노 파스 8mmol, HBr 22mmol, N-에틸-피페리딘 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:1.61g. 품질:양호 내지 대단히 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:12:2:1.8 최고수율:51.5% 계산된 실제수율:약 48%

(p) 프탈아미드 존재하의 반응

실험 (p)-1

아미노-파스 8mmol, HBr 11mmol, 프탈이미드12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.04g. 품질:허용가능하게 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:프탈이미드:물=7:3.5:1.7:0.5:3. 최고수율:65.0%.계산된 실제수율:약 55%.

실험 (p)-2

HBr 22mmol의 사용만을 달리하고서 실험 (p)-1과 같이 실험한다. 수득량:2.0g. 품질:대단히 양호.디브로미드:모노브로미드:초산에틸:프탈이미드=11.2:2.2:0.7:0.8. 최고수율:64.4%.

계산된 실수율:60%.

(g) N-메틸-모르폴린 존재하의 반응

실험 (g)-1

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, N-메틸-모르돌린 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂,9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.0g. 품질:양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=10:4 1.3. 최고수율:68.9%. 계산된 실수율:61-63%.

실험 (g)-2

아세토니트릴을 1,2-디메톡시-에탄으로 대치하는 것과 브롬 9mmol을 첨가 사용하는 것만을 달리하고서 기타는 실험 (g)-1을 그대로 하고서 실험하였다. 수득량:2.01g. 품질:허용가능하게 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:디메톡시-에탄=5:6.4:2.3:0.25.

최고수율:68.6%. 계산된 실수율:58-60%.

(r) 히단토인 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 히단토인 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.18g. 품질:양호 내지 대단히 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:히단토인=11.5:1:1.3:0.5.최고수율:68.4%. 계산된 실수율:62-64%.

(s) 페닐아세틸-우레아 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 페닐아세틸-우레아 12mmol, 브롬12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.07g. 품질:양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:페닐아세틸-우레아:물=14.2:1.3:0.7:0.6:5. 최고수율:64.5%. 계산된 실수율:56-58%.

(t) 페닐아세트아미드 존재하의 반응

실험 (t)-1

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 페닐아세트아미드12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.25g. 픔질:양호내지 대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:페닐아세트아미드=10:1.2:1.2:1.0. 최고수율:69.3%. 계산된 실수율:62-64%.

실험 (t)-2

이 실험에서는 출발물질(아미노-파스)의 분량을 약간 경감하고 물의 분량은 약간 증가하였으며, 이때에 첨가한 보조제의 정량적 제거처리는 계획하지 않았다. 아미노-파스 7.35mmol, HBr 22mmol;페널아세트아미드12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴.25ml, 물 2.7ml. 수득량:2.42g.

품질:양호 내지 대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:페닐아세트아미드=7.5:2.1:5.5:4. 최고수율:70.2%. 계산된 실수율:63-65%.

(u) 아세트아미드 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 아세트아미드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량1.57g. 품위:대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:아세트아미드:물=9.5:3:1.5:0.4:9. 최고수율:49.4%. 계산된 실수율:45% 또는 그 이상.

(v) N-페닐-아세트아미드 존재하의 반응

아미노-파스 7.35mmol, HBr 22mmol, N-페닐-아세트아미드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.7ml. 수득량:1.6g. 품질:대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:N-페닐아세트아미드:물=12:1.4:0.9:0.8:4. 최고수율:56.2%. 계산된 실수율:50-52%.

(w) 피리딘-4-카르본아미드 존재하의 반응

아미노-파스 7.35mmol, HBr 10.5mmol, P-톨릴술폰산 10mmol, 피리딜-4-카르본아미드 12mmol,브롬12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.7ml. 수득량:2.00g. 품질:허용가능하게 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:물=10:1.6:1:8. 최고수율:68.7%.

계산된 실수율 54-56%.

(x) N-벤조일-벤젠술폰아미드 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, N-벤조일-벤젠술폰아미드 12mmol, 브롬 12mmol NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.67g. 품질:양호내지 대단히 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:N-벤조일-벤젠술폰아미드=4.3:0.7:0.5:0.5.최고수율:78.6%. 계산된 실수율:71-73%.

(y) P-톨릴-술폰아미드 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, P-톨릴-술폰아미드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol,아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량 2.35g. 품위:양호 내지 대단히 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:P-톨릴-술폰아미드:물=8:0.5:1:2:4.

최고수율:63.3%.계산된 실수율:56-58%.

(z) 비스(P-톨릴-술폰) 이미드 존재하의 반응

아미노-비스 8mmol, HBr 22mmol, 비스(P-톨릴-술폰) 이미드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml 물2.5ml. 수득량:2.16g. 등급:양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸:비스(P-톨릴-술폰)이미드=8.0:2.0 0.8:0.5. 최고수율: 67.7%. 계산된 실수율:약 60%.

[실시예 IX]

6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 디아조화-브롬화에서 유용생성물 수율에 대한 보조제 성질의 영향에 관한 실시예 (실시예 Ⅷ 참조할 것)

(a) 삭카린 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 삭카린 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.8mmol 아세토니트릴25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.12g. 품질:양호.

디브로이드:모노브로미드:초산에틸:삭카린=8.0:2.0:1.0:1.0. 최고수율:64.8%. 계산된실수율 :55-57%.

(b) 1-메틸-이미다졸 존재하의 반응

아미노-파스 7.7mmol, HBr 22mmol,1-메틸-이미다졸12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.8mmol,.니트로메탄 25ml, 물 2.6ml. 수득량:1.84g.

품질:양호 내지 대단히 양호. 디브로미드모:노브로미드:초산에틸=11:1.4:1.7. 최고수율60.6%.계산된실수율:54-56%.

(c) 숙신이미드 존재하의 반응

실험 (C)-1

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 숙신이미드 12mmol, 브롬 9mmol, NaNO₂9.8mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.21g. 품질:양호 내지 대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=3:13.5:23. 최고수율:61.5%. 계산된 실수율:55-57%.

실험 (C)-2

브롬의 사용량을 12mmol로 하고서 실험(C)-1을 되풀이 한다. 수득량:2:32g. 품질:양호(보이는 한가지만의 분해생성물을 포함함)(5내지 6mmol%) 디브로미드: 모노브로미드 초산에틸=3:6.0:3.6 최고수율:78.3%. 계산된 실수율:70-72%.

실험 (C)-3

아미노-파스의 첨가량을 7.35mmol로 하고서 물의 첨가량을 2.7ml로하는 것만을 달리하고서 실험(C)-2를 되풀이한다. 수득량:2.21g. 품질:대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:숙신이미드=14:1:3:2. 최고수율:72.1%. 계산될 실수율:67-69%.

실험 (C)-4

아미노-파스 7.7mmol, HBr 22mmol, 숙신이미드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₃9.3mmol, 초산에틸22.5ml, 술포한2.5ml, 물2.6ml. 수득량:1.93g. 품위:대단히 양호. 디브로미드:초산에틸:술포란:숙신이미드=10.5:1.4:1.7:2.0. 최고수율:57.1%. 계산된 실수율:52-53%.

실험 (C)-5

아미노-파스 7.35mmol, HBr 없음, p-톨릴-술폰산 22mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 30ml, 물 2.7ml. 수득량:1.38g뿐임.

이에 함유된 추용생성물은 주로 모노브로미드임, 품질이 너무 불량하므로 수율계산은 아니하였음.

실험 (C)-6

위의실험(C)-2와 같이하되, 다만 숙신이미드와 분롬의 분량을 각기 15mmol로 하고 또 NaNO₂의 분량을 12mmol로 하고서 실험한다. 수득량:2.48g. 품위:양호 내지 대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:숙신이미드=16:0.5:1.1:3. 최고수율:73.0%. 계산된 실수율:66-68%.

실험 (C)-7

숙신이미드의 첨가량을 12mmol로 하는 것만을 달리하고서 실험(C)-6을 되풀이하여 수행한다. 수득량:2.2g. 품위:양호 내지 대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:숙신이미드:물=2.2.:0.7:0.7:3.5:6. 최고수율:66.7% 계산된 실수율:60-62%.

실험 (C)-8

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, N-로브모-숙신이미드 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.09g. 품위:상당히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=10.5:4.1:1.5. 최고수율:69. 계산된 실수율:59-62%.

주의사항

브롬화수소산이 과량으로 존재하면, N-브로모-숙신이미드가 빠른 반응으로 브롬과 숙신이미드로 분해된다. 그러므로, NaNO₂가 첨가되기 이전에 이미 혼합물내에는 HBr 숙신이미드:브롬의 몰비가 대략10:12:12로 함유되어 있다. 분리한 생성물이 모노브로미드에 비하여 디브로미드를 다량으로 함유한다는 사실은 이와 같은 추측을 뒷받침한다. 유용물질의 수율이 실험(C)-2의 그것에 비교하여 적은 것은 HBr의 분량이 매우 적은데서 원인된 것이며, 그러므로 이는 논리에 부합된다.

(d) 1-비닐-이미다졸 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HHr 22mmol,1-비닐-이미다졸 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol 아세토니트릴 25ml, 물 205ml. 수득량:2.44g. 품위:적어도양호함. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=16.2:1.6:1.5. 최고수율:77.8%. 계산된실수율:적어도 70%

(e) 디펜일 술폭시드 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 디페닐술폭시드 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5물2.5ml. 수득량:2.00g. 품질:양호내지 대단히 양호, 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:물=15.2:1.1:1.8:3. 최고수율:65.2%. 계산된 실수율:59-62.

(f) 카프로락탐 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 카프로락탐 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.8mmol 아세토니트릴25ml 물2.5ml. 수득량:2.40g. 품질:적어도 양호함. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸-11.7:1.6:1.6-최고수율:78.6%. 계산된 실수율:69-72%.

(g) 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mol,1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.24g. 품질:양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:물=10.2:1.6:1.5:3. 최고수율:70.7%. 계산된실수율:62-64%.

(h) 피리딘 존재하에서 순서를 뒤바꾸어 실험한 반응 HBr 22mmol과 피리딘 12mmol과 브롬12mmol과 NaNO₂9.5mmol과 아세토니트릴 25ml와 물 2.5ml 혼합물에 0-5℃에서 아미노-파스 8mmol을 소량씩 30분간에 첨가한 다음에 15분간을 더 교반한다. 수득량:2.21g. 품질:허용가능하게 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=13.5:2.2:2.3. 최고수율:70.3%. 계산된 실수율:58-61%.

(i) 디메틸술폰 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 디메틸술폰 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml,물2.5ml.수득량2.50g.품질:적어도 양호함. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:디메틸술폰=14.5:1.1:1.4:2.5 최고수율:76..5%. 계산된 실수율:68-70%.

(j) 피롤리딘-2-온 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 피롤리딘-2-온 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴 25ml, 물 2.5ml. 수득량:2.06g. 품질:적어도 양호함. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:피롤리딘-2-온:물=8:4.6:2:1.4:2. 최고수율:66.3%. 계산된 실수율:59-61%.

(k) 구아니딘 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 구아니딘염산염 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.08g. 품질:적어도양흐함. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:물=10.2.:3.5:1.8:6. 최고수율:66.6%. 계산된 실수율:60-62%.

(l) 디시아노메탄 존재하의 반응

아미노-파스8mmol, HBr 22mmol, 디시아노메탄12mmol, 브롬12mmol, NaNO₂9.5mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.32g. 품질:양호 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:디시아노메탄=9:4.5:2.4:6. 최고수율:70.8%. 계산된 실수율:62-65%.

(m) 1,2-디시아노-에탄 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,1,2-디시아노-에탄 12mmol, 브롬 12mmol, NaNO₂9.5mmol:초산에틸25ml, 물2.5ml. 수득량:2.45g. 품질:대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸:1:2-디시아노-에탄=12.6:1.2:1.6:9.7. 최고수율:68.0% 계산된 실수율:61-64%.

[실시예 X]

1-메틸-이미다졸존재하에서 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시롤,6,6-디브로모-페니실란-1,1-산디옥시드와 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드로 대 규모로디아조화-브롬화하는것.

(a) 40mmol의 규모로 실시예 Ⅷ(c)의 되풀이

온도를 5℃ 이하로 하고서, 교반하면서 차가운 아세토니트릴 125ml 내의 47% 브롬화수소 수용액 12.5,ml (이는 HBr 110mmol에 해당함)에 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 10g(40mmol)을 첨가한다.

출발물질은 대부분 곧 용해한다. 계속하여. 곧 1-메틸-이미다졸 4.95ml(60mmol)와 브롬 2.30ml(45mmol)을 첨가한다.

이 혼합물을 물과 본쇄된 얼음으로 간접적으로 냉각하여 온도가 5℃ 이하로 되돌아가면 곧 아질산나트륨 3.3g(47.5mmol)을 다섯번에 똑같이 갈라서 약 10분간에 첨가하면서 이어서 30분간을 더 교반한다. 이때에도 온도를 5℃이하로 유지하고서, 메타중아황산나트륨(Na₂S₂O₅) 5g이 물 100ml에 용해된 용액을 주의깊게 첨가한 다음에 골 4N의 가성소오다를 사용하여 pH를 45로 되게한다. 이리하여 얻는 용액을 12-20mmHg의 진공하에서 농축시키고, 약 10-15분간에 아세토니트릴을 함께 끓어서 제거한다· 결과 형성된용액 pH를 4N의 수산화나트륨으로 6.0-6.5로 올리그 다음에 디클로로메탄 200mmHg로 두번 추출한다. 결과 형성된 어느정도 정제된 용액의 pH는 4N의 염산을 첨가하여 2.0으로 되게한 다음 초산에틸 100-150ml로 약 2.0에서 세번 추출한다. 모두 합쳐진 추츨액에 포화염화나트륨 용액 5ml를 첨가하고서 흔들어 놓으면 층이 분리된다. 포화염화나트륨 용액 10ml를 사용하여 합쳐진 추출물의 정제를 되풀이한다. 추출액을 무수황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 여과케이크를 초산에틸 소량으로 세번을 세정하여,합쳐진 여과물을 진공증발시킨다. 결과 형성된 생성물을 진공건조하여 9.83g을 얻는다.

미지의 분해생성물에 대해서 분리한 생성물은 TLC와 60Mc에서 테트라메틸실란을 대조물로하고서 d₆-DMSO의 용액하에서 측정한 PMR 스펙트럼에 의하면, 그 물질은 허용가능하게 양호하다. 그리고 이 스펙트럼은 이 생성물중에 함유된 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드대 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드대 초산에틸의 몰비가 8:28:18임을 나타내었다. 계산되는 최고수율은 65.8%이다. 품질은 양호한 것에는 약간 미달이므로 실수율은 위의 65.8%의 10%가 적은 59.3%로 계산된다. 일정량의 대조물과 생성물로부터 얻은 스팩트럼은 유용생성물의 실수율이 55.4%임을 나타냈다.

(b) 40mmol의 규모로 실시예 Ⅷ (b)의 되풀이 브롬 3.10ml(또는 60mmol)을 첨가하고, 실험(a)를 똑같이 되풀이한다. 수득량은 9.98g이다. 품질은 양호 내지 대단히 양호하고, 디브로미드:모노브로미드:초산에틸의 몰비는 9:6:1.5이다. 계산되는 최고수율은 67.8%이다. 이리하여 얻은제품의 품질이(a)의 품질보다 실질적으로 더 양호하므로, 실수율은 67.8%의 5 내지 10%가 적은 61% 내지 64%이다.

이 실시예 X의 결과를 관련 실시예 Ⅷ (b) 및 (c)의 결과와 비교하면, 보조제로 적어도 3차아민을 사용하는 경우에는, 대규모화에 있어서는 일정한 제한조건이 없이도 되며 또 출발물질의 수분함량과 그 순도는 실수율에 대하여 영향이 있는 것이 아니라는 것을 알 수 있다.

[실시예 XI]

5,5-디메틸-히단토인 존재하의 디아조화-브롬화

아래에 설명하는 여러가지의 실험은 보조제를 포함하는 아미드 결합을 사용하는 경우, 규모의 대형화의 가능성을 평가하기 위해 수행한다. 이 목적을 위하여는 5,5-디메틸-히단토인을 보조제로 선택하고, 실시예 VIII 및 Ⅸ의 방법을 사용하여 표준조건하에서 디아조화-브롬화 수행시 중간정도의 수득량을 얻는다. 그러므로 실시예 Ⅷ(1) -1의 규모는 6배로 확대되었으나 실시예 XI 나머지 부분은 실시예 (1)-1의 되풀이이고, 다만 한가지만을 달리하는 바, 보조제를 제거하기 위해, 아니며 디아조화한 다음에 수성층을 PH 6-6.5에서 디클로로메탄으로 추출하여 더 정제하거나 또는 이들 보조제를 제거하는 더 편리한 방법인, 환원후 pH 약 5에서 예를들던 초산에틸로 추출한으로 수성층을 정제하는 중대한 시도를 하지 아니한다.

얼음물로 냉각하면서 아세토니트릴 150ml와 농도 47%의 브롬화수소 15ml(132mmol)로 되는 용액에 교반하면서 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 12ml (48mmol)을 용해시킨다. 0-5℃로 계속유지하면서 5,5-디메틸-히단토인 9.24g (72mmol)과 브롬 3.72ml (72mmol)를 첨가한 다음에 곧 아질산나트륨(NaNO₂) 3.96% (57mmol)을 다섯번에 같은 분량식으로 갈라서. 10-15분간에 첨가한다.

30분간 다 교반한 다음에, 메타중아황산나트륨 6g을 물 60ml에 용해한 용액 및 4N의 수산화나트륨을 교반하면서 주의하여 첨가한다. pH가 대략 6.5로 된후, 아세토니트릴을 진공에서 농축시켜 제거한 다음에 디클로로메탄 60ml를 사용하여 두번 추출한다. 잔류 수융액을 pH2.0에서 초산에틸 150ml로 세번 추출한다. 이 추출액을 합쳐서, 소량의 포화염화나트륨 용액으로 세정한 다음에 냉수 150ml와 혼합하고,4N의 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 3.5로 되게한다.

[실시예 XII]

아질산알킬을 니트로소화제로 사용하여 6β-아미노-페니실란산 1, 1-디옥시 드를 6, 6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와의 혼합물로 디아조화-브롬화합

위에 기재한 실시예에서는, 생성되는 중간물인 물에 매우 민감한 6-디아조늄-페니실란산염 1,1-디옥시드 또는 그의 짝산을 포함하는 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 디아조화-브롬화는 니트로소화제로 아질산알카리금속을 사용하여 수행한다. 이하의 실시예에서는 니트로소화제로 아질산알킬 또는 아질산시클로알킬을 사용하여 수행한다. 그 결과에 의하면, 성과는 결과적으로 유사하게 양호하나, 유사한 최적의 공정과 비교할때 출발물질과 산과 브롬화수소산과 브롬과 보조제와 물의 몰비율 어느정도 다르고 같은 보조제를 포함하나 니트로소화제로는 아질산나트륨을 사용한다. 아질산시클로알킬로는 여러가지 종류의 것을 이용할 수 있으나, 이하의 실시예에서는, 아질산펜틸을 사용하는 것으로 하였는 바, 이 아질산펜틸은 대체적으로 아질산-2-펜틸과 아질산-1-펜틸이 3:1의 비율로 혼합된 상업적인 저렴한 시약이다.

소규모(약 8mmlo)에 사용되는 방법은, 앞의 실시예에 나타난 아질산나트륨을 사용하는 전환에 사용된방법과 매우 유사하다. 단 하나 아질산펜틸의 소량을 첨가하고 0-5℃에서 45분간 교반하는 것이 다르다. 분리방법은 전술함과 같고, 수용액을 미리 pH 6.0 내지 6.5에서 디클로로메탄으로 세정한 다음에 pH 2에서 초산에틸로 생성물을 추출하는 것이다. 그러므로 실시예 Ⅷ 및 Ⅸ에서와 같이 간결한 표시법으로 실시예를 다음에 기재한다.

(a) 1-메틸-이미다졸 존재하의 반응

6-아미노-파스 8mmol, 22mmol, 1 메틸-이미다졸 12mmol, 브롬 12mmol, 아질산펜탈 12mmol, 아세토니트릴25ml, 물2.5ml. 수득량:2.19g, 품질:허용가능하게 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=13:2:0.7. 최고수율:71.2%. 계산된 실수율:61-63%.

(b) 1-메틸-이미다졸 존재하의 반응

6-아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol,1-메틸-아미다졸 12mmol, 브롬 12mmol, 아질산펜틸 11mmol, 아세토니트릴 30ml, 물2.5ml. 수득량:2.09g. 품질:양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=2:2:0.8. 최고수율 : 67.9%. 계산된실수율:60-62%.

(C) 피리딘 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, HBr 22mmol, 피리딘 12mmol, 브롬 12mmol, 아질산펜 틸 16mmol, 아세토니트릴 25ml, 물3.2ml. 수득량:2.65g. 품질:허용가능함. 디브로미드:모노브로이드:에틸아세라트=9.5:3:1. 최고수율:84.4%. 계산된 실수율:70% 정도 또는 그 이상.

(d) 피리딘 존재하의 반응

아미노-파스 8mmol, P -톨릴-술폰산 10.5mmol, 피리딘 히드로브로미드퍼 어브로미드 8g (25mmol),아질산펜딜16mmol, 아세토니트릴 25ml, 여분의 물없음. 수득량:1.92g. 품질:허용가능함. 디브로미드 모노브로미드:초산에틸:물=13:1:0.9:5. 최고수율:60.4%. 계산된실수율:약 50%.

[실시예 XIII]

아질산펜틸과 과량의 산을 사용하는 디아조화-브롬화

(a) 농도 47%인 브롬화수소산수용액 1922ml (168mmol)와 나세토니트릴 150ml의 혼합액에 0-5℃에서 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 12g (48mmol)을 용해시킨 다음에 피리딘 5.7ml (72mmol)와 브롬 3.72ml (72mmol)를 첨가한다. 아세토니트릴 30ml에 아질산펜틸 12ml (96mmol)를 첨가한 용액을10-15분간에 적가하고, 30분간 더 교반한다. 이리하여 형성된 반응혼합액에 묽은 메타아황산나트륨을 첨가하고, 4N의 수산화나트륨으로 pH 6.0-6.5로 하고, 진공하에서 아세토니트릴을 제거하고, 디클로로메탄으로 두번을 추출하고, pH 2.0에서 초산에틸로 소요의 생성물을 추출하고, 초산에틸층을 소량의 염화나트륨 용액으로 세정하는 보통의 방법으로 처리한다.

(b) 보조제를 다른것으로 대치하고서 다소 더욱 적절한 조건하에서 실험(a)를 되풀이한다. P-톨릴-술폰산 모노히드마트 9.17g (48mmol)과 농도 47%인 브롬화수소산 수용액 15ml (HBr로 130mmol)와 아세토니트릴 150ml로 되는 혼합물에,0-5℃에서 출발물질 12q(48mmol)을 용해시킨 다음에,1-메틸-이미다졸 6ml (72mmol)와 브롬 3.72ml (72mmol)를 첨가한다. 다음에는 아질산펜틸 10.5ml (84mmol)를 10-15분간에 적가하고 30분간을 더 교반한다. 이리하여 형성된 반응혼합액을 (a)에서 말한 수법에 따라처리한다. 소량의 포화염화나트륨으로 세정한 다음에 초산에틸내의 최종용액을 무수황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 후에 진공하에서 증발시킨다. 수득량은 6.22g이다.

PMR 스펙트럼은, 그 물질이 대단히 양호한 것임을 표시하였고 또 6,6-디브로-모페니설란산 1,1-디옥시드 대 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드대 초산에틸대펜탄올의 몰비는 10.6:3.6:1:2임을 표시하였다. 최고수율은 66.5%이고 계산된 실수율은 60-63%이다.

[실시예 ⅩⅣ]

6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 칼륨의 제조

아세토니트릴 300ml와 농도 47%인 브롬화수소산 수용액 28.5ml (HBr로는 약 250mmol임)와의 혼합액을 0-5℃에서 빠르게 교반하면서 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 20q (80mmol)을 용해시키고곧 2-디메틸아미노-피리딘 15ml(약 120mmol)과 브롬 6.2 (120mmol)을 첨가한다. 다음에는 아질산나트튬 6.6q (95mmol)을 여섯번 같은 분량씩으로 나누어서 15-20분간에 첨가한 다음에 계속하여 30-40분간을 더 교반한다. 농도 4N의 수산화나트륨을 주의깊게 첨가하여 잘 교반된 혼합물의 pH를 서서히 6.5로 되게함과 동시에 pH가 2내지 4의 단계에는 에타중아황산나트륨 10g이 냉수 100ml이 용해된 용액을 규칙적으로 첨가한다. 다음에는 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 수용액의 용적을 200ml로 증가되게한다. pH6.5에서 이 용액을 디클로로메탄 150ml로 두번을 추출한다. 합쳐진 유기상을 물 50ml로 한번세정하고 버린다. 초산에틸 200ml를 교반하면서 합쳐진 수성의 층에 첨가하는 바, 이때에 4N의 염산을 첨가하여 그 pH를 2.0으로 되게한다. 층을 분리된 수성층에는 pH2.0에서 초산에틸 150ml로 세번 더 추출한다.

초산에틸에 의해 합쳐진 추출액이 염화나트륨 포화용액 5ml를 첨가하고 교반한다. 층을 분리한 후 포화염화나트륨 10ml로 다시 세정한다. 활성탄소를 교반하면서 초산에틸 수용액에 첨가하고 이어서 30분후 무수황산염을 첨가한다.

여과 보조제로 여과하면서 초산에틸로 씻는다. 여과액을 진공증발하여 약간 착색된 고체를 얻는다. 진공건조하면 수득량이 20.7g이다. PMR 스펙트럼은 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 초산에틸사이의 몰비율이 2:3임을 표시한다. 생성물의 품질은 양호하고 6,6-디브로미드에 의한 오염은 무시할 수있다.

최고수율은 58%이다. 계산된 실수율은 51-53%이다. 이리하여 얻은 생성물 20g을 최소분량의 초산에틸에 용해시키고 α-에틸카프론산칼륨(5N의 부탄올 용액)을 약간 과량으로 첨가한다. 결정용의 종자를 첨가하여 결정성 생성물을 얻는다. 대략 같은 용량의 디에틸에테르를 진탕시키면서 서서히 첨가한후 여과하여 생성물을 수집하고 찬초산에틸과 디에틸에테르로 세정한다. 이것을 진공건조하여 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드칼륨 13g을 얻는다.

[실시예 XV]

조 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 용액의 제조 .

양호한 등급의 아세트니트릴 25ml이 교반하면서 질소분위기하에서 6β-아미노-페니실란산1,1-디옥시드 2.0g을 현탁시킨다. 대략 20℃에서 교반하면서 아질산-a-펜틸(Nerck-Sohuchardt:: 아질산-2-펜틸과 아질산-1-펜틸이 3:1로 혼합된 것임) 1.5ml(약 50%과잉)를 한번에 첨가한다. 전환은, 온도 약3℃ 승온 및 출발물질의 점차적 용해로 알 수 있다. 여기서 질소의 발생은 보이지 않는다. 15분간 더 교반한후에 극소량의 반응혼합믈을 초산에틸/포름산이 98:2로 되는 액체를 용출제로 사용하여 실리카겔 얇은막 크로마토그라피한다. 자외선과 요오드아지드/스타아치 스프레이에 의한 검사에 의하면 그 판체는 R_f약 0.5에서 대형반점이 표시되고 또 R_f약0.4에서 적은반점군이 표시되는 바, 이 후자는 바람직하지 못한소량의 부산물 즉 3,3-디메틸-8-옥소-1-4,4-디옥시드가 함유되었음을 표시하는 것이다. 혼합물 소량을 아세토니트릴로 희석하여 IR 스펙트럼분광 시험에 회부하였는 바, 이때에 아세토니트릴은 대조의 재료로 사용하면서 수행한다. 이리하여 얻는 스펙트럼은 디아조기를 나타내는 2150㎝^-1의 위치에 강한 흡수대가 나타난다.

1) 그러므로 TLC와 IR은 용매와 그 출발물질에 물이있었음에도 불구하고 출발물질의 약 90%가 6-디아조페니실란산 1,1-디옥시드로 변화되었음을 표시한다.

2) 테트라히드로푸란, 초산메틸, 초산에틸 및 다른 에테르형 용매와 같은건조하지 아니한 수산시가 없는 용매에 다수의 다른 양호한 등급의 출발물질의 현탁액은, 아질산알킬을 사용하여 상온에서 대략 같은외관 품질의 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 용액으로의 전환에 적당하다. 용해도가 적고 또는 디아조기와 용매와의 계속적인 반응때문에 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소계의 용매(이는 용해도가적음), 에탄올과 같이 수산기를 갖는 용매 및 아세톤과 같은 반응성 카르보닐기를 갖는 용매(이는 디아조기와 반응성임)는 적당하지 못하고 에탄올을 포함하는 실험과 비교할때 출발물질의 실질적인 용해는 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드를 실질적으로 분해하거나 전환시킴으로 수반된다.

3) 위에서 말한 비시클로(3,3,0) 옥탄-2-카르복실산 4,4-디옥시드는, R_f-값이 확실한 화합물의 R_f와 같기 때문에 불순물이 적고, 출발물질을 상이한 여러가지 중간정도의 산성조건하에서 브로미드의 음이온의 임의적 존재로 즉 pH 약 2 내지 5에서 니트로소화하면 특히 브롬이 없을 때 이 생성물은 반응혼합물에 생성됨에는 틀림없으나, 물과 니트로소화의 중간물과의 반응에 의하여 (그러나 물과 다아조기 또는-디아조늄기와의 반응은 아님) 생성됨이 거의 확실하다. 이 반응기구는 물 분자내의 산소를 비시클로 성분의 탄소수 6 및 7사이에 삽입하는 것이다. 이 비시클로화합물을 제조함에 관한 가장 좋은 방법은, 출발물질의 트리에틸아민염을 pH4.5 내지 5.0에서 용해시켜서 되는 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 수용액에 아질산나트륨을 첨가시키는 것이다.

이러한 조건하에서, 출발물질로 부터 비시클로화합물을 대략 80% 또는 그이상으로 전환시키고, 생성물은 초산에틸로 추출하고 이 방법에 의하여 그 화합물을 용이하게 또 순수상태로 얻는 것이다. 화합물 3,3-디메틸-8-옥소-1-아자-4-리아-7-옥사-비시클로(3,3,0) 옥탄-2-카복실산 4,4-디옥시드은디아조메탄으로 처리하여 얻은 유도메틸에스티르를 질량스펙트럼으로 측정함으로 확인하고 그 에스테르의 분자량이 249이고, 이 안정성 있는 미지의 비시클로 술폰카르복실산은(칼륨염으로 전환된후) 1R 및 PMR 스펙트럼에 의하여 확인하였다.

1R(KBr-disc, values in cm-1):3250,3200,1758(대단히 강함),1615(대단히 강함),1452,1395(강함)1342(강함),1308(강함),1260,1200(Shoulder가 있고 대단히 강함),1180(Sh),1140,1105(강함),1080,1035,988, 등.

PMR(d₆-DMSO 및 DCO₂D 몇 방울, TMS,60Mc δ-values in ppm):1.43(s,3H),1.52(s,1H), 4.62-5.34(5.25 부근에서 C₅-H 다중을 갖는 ABC 스프릿팅 패턴 3H).

4) 히드록시화합물 즉 물과 펜탄올 소량이 대략 같은 몰비로 존재함에도 불구하고, 6-디아조-피니실란산 1,1-디옥시드의 약 90% 순도의 용액은 0℃ 이하에서 놀랍게도 안정하여서 보관이 가능하다. 상온에서는 완전 분해까지에 수일간이 소요되며, 50℃에서는 몇시간이면 완전분해되어서, 다른 신규화합물이 우세한 혼합물로 되며, 에틸 테트롤라트(1-메틸-2-카르베톡시-에린) 12몰% 과잉 존재하에서 50℃에서 분해실험을 수행하였다. 그 결과에 의하면 분해는 약 30분에 완결되었고, 불안정성의 신규화합물이 반응생성물중에 상당한 다량으로 함유되었던 것이다.

동결건조 뿐만 아니라, 디에틸에테르로 희석하고 냉각한 것에 진공 농축을 여러번 되풀이 한 후 침전물을 수집하여, 이 화합물을 완전순수한 것이 아닌 생성물 대략 40%의 수율로 분리한다. 6-베라-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2.0g으로부터 출발하여, 부분결정성물질 1.19g을 얻는다. 분해반응의 가속화하는 다음과 같이 수행 한다. 이 신규화합물이 5,5-디메틸-4,5-디히드로-티아졸-3-카르복실산 1,1-디옥시드인 것으로 추정되고, 열분해로 그 화합물이 생성되고 가정의 디아조케톤은 에틸데트롤라트로 포집할 수 있다.그러나 이 구조는 여러가지의 근거로 인하여 부정되었다. 이 신규의 화합물은 반응에서 질소를 방출하면서, 물과 그 디아조유도체와의 상호작용으로 발생되는데 이는 에틸데트롤라트의 존재에 의하여 촉진된다.

이 생성물에 관한(KBr-disc, values in cm^-1) 스펙트럼은, 이 화합물의 친수성으로 인하여 예리하지 못하다. 그 주요한 흡수대는 1720-1760(카르복실기(를)), 대략 1640(C=C?),1570,1390-1480, 대략1290, 대략 1240 및 1070이다. 이 스펙트럼은 다량의물이 존재함을 표시한다. TLC에 의해 나타난 품질이 양호한 기타의 유황함유 화합물은 화합물 1몰 당,1/3몰의 아세트산과 물 2몰의 존재를 도외시 하고서PMR 스펙트럼(d₆-DMSO, δ-values in ppm, TMS,60Mc)으로 확인하였다. C(CH₃)₂: 1.04(s,3H) 및1.33(s,3H):C₅-H:5.69(s,1H)및C₂-H,스펙트럼은 그 주 생성물의 재배열로부터 발생된 두개의CH₃-단일표시 C-H 두개의 단일표시를 갖는 PMR-스펙트럼의 흡수 표시에 비추워, 이 신규의 화합물은 6,6-디메틸-5,6-디히드로-(4H) 티아진-3,5-디카르복실산 1,1-디옥시드일 것으로 믿는 바이며,.이것의 생성기구가 설명될 수 있다.

이 화합물에 디아조메탄올 반응시킴에 의하여 얻는 모노에스테르 또는 디에스테르를 경유함에 의한 이 화합물의 구조에 관한 확인 수행하지 아니하였는 바, 그 이유는, 이 진규의 화합물은 흡사히 3,3-디메틸-8-옥소-1-아자-4-티아-7-옥사-비시클로(3,3,0) 옥단-2-카르복실산-4,4-디옥시드와 같은 것이어서 항생제의 성질이 없는 것이기 때문이다. 이들 두가지의 신규화합물을 설명한 이유는, 본 발명의 목적물인 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드에 관하여 확인을 더 확실히 하기 위한 것이며, 해결해야 할 곤란성을 이야기함으로 본 발명의 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 적당한 디아조화 방법에 도달하기 위한 것이다.

[실시예 XVI]

조 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 칼륨의 제조

6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 2.0g을 초산메틸 25ml에 교반하면서 현탁시킨다. 위의 실시예 XIV에서의 그것과 같이 아질산펜틸과의 반응을 수행한다.

TLC로 감시하여, 전환이 완결되면, n-부탄올에 용해된 α-에틸-카프론산 칼륨 약 1몰 용액을 10℃에서 혼합물의 pH가 6.5로 되기 까지 점차적으로 첨가한다. 이때에 침전물이 생성되지 아니하는 바, 교반하면서 무수의 디메틸에테르 50ml를 적가한다.0-5℃에서 30분간 정치한 다음에 침전물을 여과수집하여 냉한 초산메틸로 빠르게 세정하고서 또 디에틸에테르로 세정한다. 물을 흡수하는 성질을 갖는 황색의 고체를 수시간 동안 건조제의 존재하에서 진공 건조한다. 수득량:2.2g.

6-디아조-페다실란산 1,1-디옥시드 칼륨을 얻는 바, 이는 냉장고에서 보관시 안정성을 보였고 TLC, 1R 및 PMR에 의한 분석은 다음과 같다.

TLC:시료 극소량을 얼음물에 용해한다. 초산/포름산 98:2을 사용하여 실리카상에서 이 용액을 TLC에 직접 회부한다. UV에 의한 검사는,150℃로 가열하고 플레이트를요오드 아지드/스타아치로 처리하고 건조한 다음에 하는 바, 이에 의하면 무시할수 없는 크기의 반점(이는 하나 또는 그이상의 분해생성물임)이 출발부에 표시되었고 또 R_f약 0.5의 위치에는 큰 반점)이는 목적물임)이 형성된다. 이 용액은 18°에 약 한시간 동안 정치 시킨다. 80:20:1의 아세토니트릴:물:포름산을 사용하여 실리카상에서 TLC 하면티아진 1,1-디옥시드에로 완전히 분해되지 않은 큰반점(R_f0.24,UV 하에서 보이며, 요오드 아지드/스타아치로는 나타나지 아니함)이 보였다. 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드(이 계열에서는 R_f가 0.72임)에 로의 전환는 거의 선택적이다. 특히 3,3-디에틸-8-옥소-1-아자-4-티아-7-옥사-비시클로(3,3,0)옥탄-2-카르복실산-4,4-디옥시드의 생성은 이 플레이드에서는 판별되지 않았다.

1R:(KBr-disc, values in cm^-1:대단히 강한 흡수 170(β-락탐) 1630(카르복실라이트 음이온)에서2155(디아조기) 및 1335(SO₂)에서 강한 흡수,1400,1265,1170 및 1135에서 약한 흡수, 대략의 3000,1485,1060,820 및 1040-640 사이에서 조금 흡수. 이 스펙트럼은 수분의 존재도 표시하였음.

PMR:(d₆-DMSO, δ-values in ppm, TMS,60Mc):이 스펙트럼에서는 그 화합물 1몰에 대하여 약1몰의 물이 존재함을 나타냈고, 또 결정성이 없는 성질에 기인되는 아세트산, 초산메틸, 디에틸에테르 및δ-에틸-카프론산염 등이 소량으로 존재함을 표시하였으며, 분해생성물은 없었다.

6-디아조-폐니실란산1,1-디옥시드 다음의 흡수대를 표시하였다:1.36(s,3H),1.46(s,3H);C₃-H:

3.66(s,1H) 및 C₅-H:5.81(s, 1H).

소량의 DCO₂D를 첨가하면, 주로 티아진 1,1-디옥시드화합물의 현저한 분해를 초래하였다. 이 생성물을 D₂O이 첨가한 용액을 25℃에서 측정하면 TLC에서 지적된 것과 같이 거의 투명한 전환의 같은 물질로 즉각적으로 또 점차적으로 분해하였음을 표시하는 스펙트럼을 얻는다.

(a) 물과 여러가지의 불순물에 기인되는 흡수대의 총합과 디아조-유도체에 기인되는 흡수대의 총합을 비교함에 의하여 계산된 목적물의 수득량은 2.22g 대신 1.67g이며, 수율은 70% 보다 약간 더 많다. 이와같은 사실은 6β-아미노-페다실란산 1,1-디옥시드가 6-디아조 페니실란산 1,1-디옥시드에로 전환이 실시예 XIV의 TLC가 표시한 그것과 같이 대단히 양호함을 증명한다.

(b) 해당하는 조나트륨염도 초산에틸의 용액으로 부터 대략 같은 수율로 또 같은 수법에 의하여 얻었다. 이 6-디아조-유도체류 및 그 염류를 제조시의 건조에서는 실질적으로 더 많은 수율을 나타내지 못하였다.

다른 종류의 산이 없는 경우에는 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염은 pH2 내기 7의 범위에서 약간량의 물과 같이 존재하여도 적당한 안정성을 갖는다.

[실시예 XVⅡ]

피리딘히드로브로미드 퍼어브로미드와 알질산알킬의 사용에 의하여 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드로 부터 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드로의 전환(6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드을 포함함)

이하의 실험에서는, 유기용매내의 6β-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 현탁액에 온도범위 15-20℃에서 아질산 펜틸을 첨가하여, 다음에는 출발물질이 완전히 용해되기 까지 약 10분간 질소분위기하에서 교반한다. 이 용액을 5℃로 냉각한 다음 교반을 30분간 계속하는 동안에 브롬화용 착화합물을 한번에 첨가하고 TLC에 의하여 출발물질이 모두 6-디아조-페니실란 1,1-산디옥시드에로 변화되었음을 나타낼 때 까지 교반을 계속한다. 위에서 반복적으로 설명한 것과 같이, 반응혼합물은 메타중아황산나트륨의 묽은수용액과 4N의 수산화나트륨으로 처리한다. 또 유기용매는 pH 6-6.5에서 진공하에 제거한다. 실험(a)의 것은 그러하지 아니하나, 생성된 브로미드류는 pH 2에서 초산에틸 등으로 직접 추출하며, 기타의 실험에서는 그 수용액을 pH6.5에서 디클로로메탄으로 먼저 두번 추출하여 정제한다.

아래에서는 실시예 Ⅷ 및 Ⅸ에서 표시함과 같은 약시기재법이 의하여 아래에 기재한다.

(a):아미노-파스 8mmol, 상업 아질산펜닐 11mmol, 피리딘히드로브로미드퍼 어 브로미드(C₅H₅N. HBr₃)12mmol, 아세토니트릴20ml. 수득량:2.28g. 품질:양호내지 대단히 양호.

디브로미드:모노브로미드:초산에틸,펜탄올-6:5:1.3:6.6.죄고수율:68.8%,여기에서 출발물질에 함유된 물은 계산밖임. 계산된 실수율:62-64%. 생성물에 관한 PMR(d₆-DMSO),(δ-values in PPM, TMS,60Mc)에서는 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 각기 다음과 같은 흡수표시를 나타냈다.

6d-브로미드:C(CH₃)₂:1.41(s)및1.51(s), C₃-H:4.50;C₅H:약5.6(협소한 사중선, 작은 화학적이동 차이, 트란스 방향의 특징적 작은 J₅₆).

6,6-디브로미드:C(CH₃)₂:1.41(s) 및 1.51(s),(6α-모노브로미드에 해당하는 표시와 완전히 합치함); C₃-H:4.68(s), C₅-H:6.00(s).

(b) 아세토니트릴 대신으로 초산에틸 20ml를 사용하여 실험 (a)를 되풀이 한다. 수득량:2.02g. 품질:양호 내지 대단히 양호. 디브로미드:모노브로미드:초산에틸=2:7:7.5. 최고수율:62.7%, 계산된 실수율:56-59%.

(c) 아미노-파스 8mmol, 아질산펜틸 11mmol, 피리딘히드로브로미드(Br은 첨가 아니함) 25mmol, 아세토니트릴 20ml. TLC에 의하면, 그대로 얻은 6-디아조-유도체에 피리딘HBr을 첨가하면 유용 생성물의 형성이 현저하지 못했다.

(d) 아미노-파스 8mmol, 아질산펜틸 11mmol, 피리딘. HBr 8mmol, 피리딘히 드로브로미 드퍼 어 브로미드 8mmol, 아세토니트릴 20ml. 수득량:1.11g

(e) 아미노-파스 8mmol, 아질산펜틸 11mmol, 피리딘히드로브로미드퍼어브로미드 24mmol, 아세토니트릴 20ml, 수득량:0.93g.

(f) 아미노-파스 8mmol, 아질산펜틸 11mmol, 피리딘 12mmol, 아세토니트릴 20ml. 수득량:1.26g.

브롬화수소산 없이 5℃에서의 전환은 TLC에 의하면, 대단히 완만하였으므로, 브롬을 첨가한 후 10분이내에 온도를 20℃로 상승시켰다. 브롬을 첨가한지 약 40분 경과후 전환이 완결되었다. 그, 수율이 비교적 낮았음이 비추워 브롬화수소산과 던불어 브롬을 사용하여야 할 것으로 생각된다. 피리딘 대신 1-메틸-이미다졸을 사용한 경우는 수득이 0.95g이다.

[실시예 XⅧ]

6,6-디브로모-및 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-피옥시드의 피발로일옥시메 틸에스테르 혼합물의 제조.

(a) 피발로일옥시메틸 6-알파-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 제조

브롬화나트륨 14.84(0.144mmol)과 피발로일옥시메틸클로피드 17.5ml(0.121mmol)와 건조된 메틸포름아미드320ml와의 혼합물을 상온에서 45분간 교반한다.

6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 트리에틸 아민염 41.92(0.120mmol)을 혼합물에 첨가하고 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물을, 얼음조각 및 물 3.2ℓ와 염화나트륨 160g과 초산에틸 1.6ℓ의 혼합물을 교반하면서 부은 다음에 4N의 수산화나트륨을 첨가하여 그 pH를 6.5로 되게 한다. 층을 분리하고 수성층을 pH 6.5에서 초산에틸 400ml를 사용하여 세번 추출한다. 유기물을 합쳐서 얼음물 400ml로 세번을 세정한 다음 무수황산마그네슘과 더불어 냉한 상태에서 30분간 교반한다. 염을 여과하여 제거하고 여과물을 진공증발시킨다. 잔유거름이 디에틸에테르 800ml를 첨가교반하여 용해되지 아니한 것을 여과하여 제거한다. 여과물을 n-헥산 800ml로 희석한다.

디에틸에테르를 진공 농축시켜 탁한 용액을 제거하면 소요의 화합물이 기름으로 침전한다. n-헥산을 기울여 따르기로 제거하고 계속하여 디에탈에테르 200ml와 n-헥산 900ml를 첨가한다. 진공하에서 디에틸에테르를 제거하면, 이번에는 반고체형의 것이 형성되는 바, 이를 기울여 따르기에 의하여 n-헥산으로부터 분리한다. 얻은 고체에 n-헥산을 첨가 교반한 다음에 또 기울여 따르기로 n-헥산을 제거하고 일정중량까지 진공 건조한다. 수득량:19.6g(수율은 약 45%), TLC 약 PMR에 의하면 이는 거의 순수한 목적물이다.

PMR(CDCl₃,60Mc, values in ppm, TMS):1.22(s,9H),I.40(s,3H),1.55(s,3H), 대략 2.4(by,about 2H),4.48(s,1H), 대략 4.68 내지 4.90(AB-q with sightly br lines, J=4.5 HZ,2H) 및 5.65내지 6.00(AB-q, J=5.5 HZ,2H)

출발화합물의 트리에틸아민염은 다음의 방법에 의하여 높은 수율로 얻을 수 있다:

교반하면서 디클로로메탄 700ml에, 수분이 약 6%(이는 0.75몰%에 해당함)가 함유된 출발물질6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드 39.8g을 현탁시키고 트리에틸아민 29.7ml를 적가한다. 거의 완전히 용해되면, 소량의 불용성 물질을 여과 제거한다. 여과물에 초산에틸 700ml에 첨가하고서 진공 농축하여 총량을 소량화한다. 초산에틸 500ml를 첨가한 다음에 진공농축을 되풀이 한다. 얼음으로 냉각하고 교반하면서 소량의 디에틸에테르를 기름상태의 자유물에 첨가한다. 결과 형성된 결정성 물질을 글리스필터에 옮기고서 흡인 건조하고 소량의 디에틸에테르로 한번 세정하고 진공건조시킨다. 수득량:50g 또는 그이상이며 순수하고, 냉장고에 저장해야 하며 약간 흡습성이다. 이 얻은 수용성이고, 일반적으로 관용되는 대부분의 유기용매에 용해된다.

(b) 6,6-디브로모-및 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 피발로일옥시메틸에스테르혼합물의 제조.

실험(a)에서 제조한 화합물 9.05g(25mmol)을 아세토니트릴 62.5ml에 첨가한 용액을 질소분위기하에서 얼음욕으로 냉각하면서, 피리딘히드 브로미드 퍼어브로미드(C₅H₅NH.HBr₃)10.00g(31.25mmol)을 첨가한다. 온도를 8℃ 이하로 하고서 아질산펜틸 3.75ml를 적가한다.1시간 경과후에 기체의 발생이 완전히 정지되고 온도가 3℃까지 내려가면, 피리딘 3ml(37mmol)를 서서히 첨가한다. 반응용기내의 것들을 냉각된 초산에틸로 씻어서 증발용 플라스크에 옮긴 다음, 물 25ml에 메타중아황산나트륨 2.5g을 용해한 찬용액을 교반하면서 첨가한다.

다음에는 냉각하 및 진공하에서 유기용매를 여과하여 신속히 제거한다. 수용액을 디에틸에테르르 300ml로 추출하며, 얻는 유기상을 얼음물 25ml로 세번 세정한다.

무수황산마그네슘으로 건조한 다음에 디에틸에테르로 되는 용액을 증발시켜 붉은색의 기름을 얻는다. 생성물을, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 다음에 짧은 형태의 실티카칼람을 이용하는 크로마토그라피에 회부한다. 디클로로 메탄으로 용리한 후 TLC에 의하여 순수한 및 순수에 가까운 희부분을 합쳐 가지고 증발시킨다. 약간 착색되고 기름성잔류물을 디에틸에테르 100ml에 용해하고서 n-헥산 200ml를 첨가한다음에 진공하에서 약 80ml로 되게 농축하여 반고체형의 생성물을 침전시킨다.

n-헥산을 기울여 따르기로 제거하고, 다시 소량의 n-헥산을 첨가하면서 부수운 다음에 두번 기울여 따른다. 진공건조를 철저히 하여 6.61g을 얻는다.

PMR-스펙트럼에 의하면 생성물의 순도는 90-95%이다. 이것은 6,6-디브로미드 대 6-알파-브로미드가 기의 2:1로 되는 혼합물이므로, 수율은 대략 5.5%이다.

PMR(CDC1₃,60Mc, δ-values in ppm, TMS): 1.22(s,9H), 1.43(s,3H),1.59(s, 3H),4.43(s,.1/3H),4.52(s,2/3H), 4.69(d, J=1.52 HZ,1/3H),5.02(s,2/3H),5.16(d, J=1.52HZ,1/3H),5.68내지 6.01(AB-q=5.3HZ,2H).

[실시예 XⅨ]

피발로일옥시메틸 6-디아조-피니실라네이트 1,1-디옥시드와 피발로일옥시메틸 6-알파-브로모-페닐실라네이트 1,1-디옥시드의 제조

(a) 조피발로일옥시메틸 6-디아조-페니실라네이트 1,1-디옥시드의 제조.

실시예 XⅧ(a)의 방법으로 제조한 피발로일옥시메틸 6-아미노-페니실라나트 1,1-디옥시드 1.45g(4mmol)을 무수 아세토니트릴 15ml에 용해한다. 질소분위기하에서 온도를 10℃로 하고 교반하면서, 무수옥살산 150ml(1.67mmol)과 아질산펜틸 0.75ml(5.5mmol)를 순차적으로 첨가한다. 이 혼합물을 10℃에서 1시간 교반한 다음에는 진공하에서 용매를 신속히 제거하고 그 잔류물을 디클로로메탄 25ml에 용해한다. TLC(실리카, 디에틸에테르-n 헥산)에 의하면, 실질적으로 정량적으로 전환되었다.

이 용액을 -15℃에서 밤새 보관하였다. 그리고 침전물(이는 소량의 옥살산임)을 글라스를 통해 여과하여 제거한다. 여과물을 -10℃이하로 냉각하고서 염화소오다가 -10℃ 내지 -15℃의 물을 포함하는 염화나트륨 8ml로 두번 세정한다. 이 용액을 냉각상태를 유지하고 1시간 동안-15℃에서 약간씩 흔들면서 무수황산 마그네슘상에서 저장한다. 여과하여 염을 제거하고 냉각된 소량의 디클로로메탄으로 염을 씻는다. 여과물을 합쳐서 반고체 특히 부분적으로 결정성인 잔류물로 되기까지 진공에서 증발시킨다. 이 잔류물이 n-헥산을 첨가하고 부수운 다음 -15℃에서 2시간 보관한다. 완전히 고체형이고 주로 결정성인 생성물을 여과 수집하고 n-헥산 대 4염화탄소 1:1의 차거운 혼합물로 세정한 다음에 진공하에서 철저히 건조한다. 수득량:1.2g 인바, 그 순도는 약 80%이다.

IR(KBr-disc, values in cm^-1):among other absorptions 2980(m),2135(m), 1775(s), 1775(s),1755 (VS), 1330(s), 1120(s).

RMR(CDCl₃,60Mc, δ-values in ppm, TMS):1.23(s, 9H), 1.43(s,3H), 1.58(s, 3H),5.65 to 5.98(AB-q, J about 0.0 Cps,2H),4.24(s,1H) 5.47(s,1H).

(b) 피발로일옥시메틸 6-브로모-페니실라네이트 1,1-디옥시드의 제조.

아세토니트릴 10ml에 (a)에서 제조한 조디아조-유도체 1,1을 첨가한 용액에 온도 0-5℃에서 피리딘히드로브로미드 퍼어브로미드 1.28g(4mmol)을 소량씩 갈라서,10분 이내에 교반하면서 첨가한다. 얼음욕을 제거하여 상온(약 20℃)으로 되게 한 다음 10분간을 더 교반한다.

TLC(실리카, 디에틸에테르와 n-헥산의 2:1 혼합액)이 의하면 디아조-유도체가완전히 전환되었음을 표시하였다. 냉각하면서, 피리딘 0.4ml와 물 4ml에 메타중아황산 나트륨 0.4g을 용해한 용액을 순차적으로 첨가한다. 진공하에서 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 다음에는 잔류혼합물을 디에틸에테르12ml로 세번 추출한다.

추출액을 합쳐서 포화염화나트륨수용액으로 세정한 다음 물로 또 세정하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 용래액으로 디클로로메탄을 사용하여 실리카칼람을 통해 크로마토그라시한다.

수득량은 0.9인 바, 이는 거의 순수한 피발로일옥시에틸 6α-브로모-페니실라나트1,1-디옥시드이다. 6,6-디브로미드는 PMR 스펙트럼으로 주목할만하게 검출되지 않았다.

[실시예 XX]

피발로일옥시 메틸 6,6-디브로모-페니실라네이트 1,1-디옥시드의 제조

피발로일옥시메틸 6,6-디브로-페니실라네이트 1,1-디옥시드 2.9g을 출발물질로 하고서 옥살산 360mg(4mmol)과 아질산펜틸 1.5ml(11mmol)과 아세토니트릴 15ml를 사용하여 실시예 XIX에서 설명한 디아조화를 수행한다. 출발물질이 완전히 전환된 후 피리딘히드로브로미드퍼어브로미드 3.48g(12mmol)을 실시예 XIX에서와 같은 수법으로 첨가한다. 완전히 전환된 후 피리딘 1ml와 메타중아황산나트륨 1q의 용액을순차로 첨가한다.

다음에는 아크릴로니트릴을 진공하에서 제거하고, 잔류혼합물을 디에틸에테르 30ml로 세번 추출한다. 조생성물을 실시예 XIX에서 설명한 바와 같이 크로마토그라피한다. 수득량은 1.92q인 바, PMR 스펙트럼에 의하면 이는 거의 순수한 피발로일옥시메틸 6,6-디브로모-페니실라나트 1,1-디옥시드이다. 최종생성물에는 미지의 부산물이 약 5몰% 함유되었다. PMR 스펙럼이 의하면 관련 6-알파-모노브로미드는 전혀 존재하지 않았다.

[실시예 XXI]

반응물과 보조제와를 변동시켜 수행하는 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6-알파-브로모페니실란산 1,1-디옥시드의 조혼합물 제조

아세토니트릴에 APZ-술폰을 첨가하고서 냉각(0°내지 5℃로)하고 교반하여 되는 현탁액에, 농도 47%의 HBr 수용액을 첨가한다. 다음에는 이 용액제에 보조제와 브롬을 첨가하고, 아질산나트륨을 0°내지 5℃에서 15분간이 소량씩 나누어서 첨가한다. 결과 형성된 것을 온도를 30분간 0°내지 5℃에서 더 교반하고서 온도를 5℃가 초과되지 못하게 유지하면서 메타아황산나트륨의 용액을 첨가한다.

다음에는 1N의 NaOH를 사용하여 pH를5.5로 되게 하고서 감압하(워터펌프를 사용함)에서 아세토니트릴을 제거한다. 잔류 용액의 pR는 4N의 NaOH 용액을 사용하어 6.5로 되게 한 다음에 디클로로메탄으로 추출한다. 수성의 층을 4N의 HCi로 pH2로 되게하고서 초산에틸로 세번을 추출한다. 초산에틸에 의한 추출액을 합쳐서 MqSO₄상에서 건조한 다음에 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 P₂O₅상에서 감압하에서 전조하고 중량을 측정한다(아래의 표 1에서는 수득량을 q으로 표시함).

공정은 아래의 표 A와 같이 여러가지로 하였다.

[표 A]

실시예 XXI의 실험 a로부터 n까지

위 실험의 결과를 아래의 표 B에 기재한다.

[표 B]

실시예 XXI의 실험 a에서 n까지 수득량 및 NMR 분석의 결과, 비율은 6,6-디브로모-페니실란산 1,1디옥시드 대 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 물비임.

위의 모든 실험에서 소량의 미지생성물이 발견되었다. 그리고 이 실시예 XXI의 실험들은 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥사드의 혼합물인 바, 이들의 물질은 페니실란산 1,1-디옥시드제조에 가치있는 중간물이며, 그 수율은 본 발명의 방법에 의하여 대단히 효과적인 범위로 얻어졌다.

[실시예 XXI]

보조제 없이 아질산소오다를 디아조화제로 사용하는 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 디아조화-브롬화

아세토니트릴 75ml내의 APZ-술폰 6.2g(HPLC에 의한 순도:91%;22.75mmol)의 교반되고 냉각된 현탁액에 HBr 수용액 7.9ml(68.75mmol)을 첨가한다. 브롬 1.92ml(37.5mmol)를 상기 용액에 첨가하고 또아질산나트륨 2.05g(29.7mmol)을 소량씩 나누어서 이때의 온도를 0°내지 5℃로 유지하면서 15분간에 첨가한다. 결과 형성된 30분간 0°내기 5℃에서 더 교반한 다음이 메타중아황산나트륨 3.1q이 물 60ml에 용해된 용액을 첨가하고서 온도는 5℃를 초과하지 못하도록 한다. 다음에는 4N의 NaOH를 사용하여 pH를 3.5로 되게 하고서 아세토니트릴을 감압하에서 (워터 펌프) 증발시켜서 제거하고 결과 형성된 혼합물을 초산 100ml로 세번(3×100ml) 추출한다. 초산에틸 추출물을;합쳐서 염수씩 50ml으로 두번(50ml×2)세정한 다음에 무수황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거함에 의하여, 6-디브로모-페니실란산1,1-디옥시드와 6-알파-브로모-페니실란1,1-산디옥시드7.57g을 얻는바,(순도:6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드; 80.7 및 6-알파-브로모페니실란산-1,1-디옥시드; 7.4%) 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 68.7%이며, 6-알파-브로모-페니실란산.1,1-디옥시드의 수율은 7.9%이고, 순도는 말레인산을 대조체로 사용하여 60MHZ의 분광분석법으로 측정한 것이다.

[실시예 XXIII]

보조제를 사용하고 아질산펜틸을 디아조화제로 사용하는 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의디아조화-브롬화

아세토니트릴 125ml와 브롬화수소의 수용액 12.5ml(110mmol)의 혼합액에 얼음물을 사용하여 냉각하고 교반하면서, APZ-술폰 10g(HPLC에 의한 순도 91%;44.8mmol)을 첨가한다. 계속하여 온도를 0-5℃로 유지하고서 1-메틸이미다졸 0.32ml(4mmol)과 브롬 3.1ml(60mmol)를 첨가하고 또 아질산펜틸 8ml(60mmol)를 순차로 첨가한다.45분간 더 교반후, 메타중아황산나트륨 5g이 물 100ml에 용해된 용액 및4N의 수산화나트륨을 교반하면서 pH가 6.5로 될때까지 첨가한다. 다음에는 아그릴로니트릴을 진공하에서 농축제거하고, 디클로로메탄 50ml로 두번을 추출한다. 잔류 수용액을 pH 3.5에서 초산에틸 100ml로세번 추출한다. 이 추출액을 합쳐서 소량의 염수로 두번 세정한 다음 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하여 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 및 6-알파-브로모-페니실란산1 ,1-디옥시드 11.16g을 얻는 바,(6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 순도는 76.3%,6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디오시드의 순도는 11.1%이다) 6,6-디 브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 59%이고,6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 10.8%로 된다. 순도는 말레인산을 대조체로 하는 60MHZ의 분량분석법으로 측정한 것이다.

[실시예 XXIV]

보조제의 첨가 없이 아질산펜틸을 디아조화제로 사용하는 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드의 디아조화-브롬화

아세토니트릴 125에 브롬화수소의 수용액 12.5ml(110mmol)가 첨가된 용액을 얼음물로 냉각하고 교반하면서 APZ-술폰 10g(HPLC에 의한 순도 91%;44.8mmol)을 첨가한다. 온도를 0-℃로 계속 유지하면서, 브롬 3.1ml(60mmol)를 첨가한 다음에 곧 아질산펜닐 8ml(60mmol)를 첨가한다. 45분간을 계속하여 교반한 다음에, 메타중아황산나트륨 5g이 물 100ml에 첨가된 용액 및 4N의 수산화나트륨을 pH가 3.5로 될때까지 교반하면서 첨가하고 감압하에서 아세토니트릴을 제거하고 초산에틸100ml로 세번(100ml×3)을 추출한다. 추출액을 합쳐서 소량의 염수로 두번 세정한 다음 무수황산마그네슘상에서 건조시키고서 용매를 감압하에서 제거하여 6,6-디브로모페니실란산-1,1-디옥시드 및 6-알파-브로모폐니실란산 1,1-디옥시트 12,2g을 얻는 바,(순도는 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 74.4이고 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 9.3%이다) 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 63%이고,6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 9.9%이다. 순도는 말레인산을 대조체로 사용하여 60MHZ의 분광분석법에 의하여 확인 하였다.

[실시에 XXV]

위에서 설명한 실시예 XXⅡ를 되풀이 하되, 사용한 브롬화 수소산 7.9ml 대신으로,12N의 황산 3.3ml(20mmol)와 HBr의 수용액 4.6ml(39mmol)와를 사용하며, 기타의 조건은 실시예 XXⅡ에 준하여 수행한다.이리하여 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 및 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 6.06q을 얻고 순도는 6,6-디브로모-페니실산산 1,1-디옥시드가 64.2%이고 또 6-알파-브로모-페니실란산1,1-디옥시드는 26.0%이다.6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 44.3%이며,6-알파-브로모-폐니실란산 1,1-디옥시드의 수율은 22.5%이다.

Claims (27)

1. 부피비로 1 내지 20%의 물, 그리고 물에 부분적으로 또는 완전히 혼화될 수 있는 유기용매 매체로 이루어진 혼합물속에 1 내지 5당량의 강한 무기산 또는 유기산과 적어도 동몰량의 브롬화수소와 브롬이 함유되어 있는 용액 또는 현탁액 속에서 적어도 동몰량의 니트로소화제를 사용하여 하기 일반식(Ⅲ)의 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드유도체 또는 그의 염류 또는 에스테르류를 디아조화시킨 후 디아조화화합물을 브롬화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)과 (Ⅱ)로 표시되는 6-알파-브로모 및 6,6--디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드, 그의 염류 및 에스테르류의 제조방법:

   

   

   상기 일반식(I),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서,

   X는 수소이거나, 또는 할로겐원자나 아세톡시기와 같은 치환기이다.
2. 제1항이 있어서, 반응이 -20° 내지 30℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서 반응이 -10° 내지 15℃에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 강한 무기산 또는 유기산이 아릴술폰산 또는 아릴바이술폰산, 황산 또는 브롬화 수소산인 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기용매매체가 아세토니트릴, 1,2-디메톡시-에탄, 초산에틸, 초산메틸, 니트로메탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산이거나, 또는 적어도 80부피%의 아세토니트릴, 초산에틸 또는 디클로로메탄과 20부피% 이하의 술폰란, 디메틸술폭시드,1,1,3,3-테트라메틸-우레아, 디시아노메탄, 시아노초산저급알킬 또는 말론산 디(저급)알킬로 이루어진 두가지 용매의 혼합물인 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기용매가 아세토니트릴 또는 1,2-디메톡시에탄인 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기용매 매체가 아세토니트릴이나 초산에틸과, 디시아노메탄 또는 시아노초산메틸 또는 시아노초산에틸 또는 말론산디메틸 또는 말론산디에틸과의 혼합물인 방법.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 니트로소화제가 아질산나트륨, 아질산칼륨, 아질산에틸, 아질산 1-펜틸, 아질산 2-펜틸이거나, 또는 아질산 1-펜틸과 아질산 2-펜틸의 혼합물인 방법.
9. 제8항에 있어서, 니트로소화제가 아질산나트륨이거나, 또는 아질산 1-펜틸과 아질산 2-펜틸의 혼합물인 방법.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 디아조화된 6-아미노-페니실란산 유도체를 수월하게 브롬화시키기위하여 보조제가 사용되는 방법.
11. 제10항에 있어서, 보조제가 하기(a)-(p)중에서 선택되는 방법:

    (a) 탄소수가 6이하인 직쇄 및 분자쇄 알킬기와 포화된 5원 내지 6원 고리형, 시클로알킬기로부터 선택되는 3개의 기가 질소원자에 결합되어 있는 3차(시클로) 지방족 아민류;

    (b) N-에틸-피롬리딘, N-에틸-피페리딘, N-메틸-모르폴런 또는 N, N' -디메틸-피페라진등과 같이, 고리속의 질소원자에 앞서 정의한 바와 같은 (시클로) 알킬기가 결합되어 있고 그 고리속에는 앞서정의한 바와 같은 (시클로)알킬기를 갖는 또 다른 질소원자 하나 또는 산소원자 하나가 더 들어있을 수 있는 포화된 5원 내지 7원 고리형이 3차 헤테로고리 아민류;

    (c) 피리딘, 퀴눌린, 이소퀴눌틴, 피리미딘, 피라진, N-(시클로)알칼-이미다졸, N-비닐-이미다졸-[여기에서 (시클로)알킬기는 앞서 정의한 바와 같다]과 같은 완전 불포화형의 3차 헤테로고리아민류;.

    (d) 피리딘-1-옥시드류;

    (e) 알킬, 시클로알킬, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴중이서 선택되는 두개의 임의 치환기, 또는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌단위가 유황원자에 결합되어 있는 술폰류와 술폭시드류[여기에서 아릴은 페닐, 바이페닐,1- 또는 2-나트릴 및 피리딜이머,(시클로)알킬기는 앞서 정의한 바와 같다];

    (f) 알킬, 시클로알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 및 아릴카르본아미드류 및 이들의 N-모노(시클로)알킬 및N-모노아릴 유도체류[여기에서 (시클로)알킬기 및 아릴기는 앞서 정의한 바와 같다];

    (g) 5원 내지 7원 고리형의 포화된 단일 고리락탐;

    (h) 알킬,(시클로)알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 및 아릴술폰아미드류 및 이들의 N-모느(시클로)알킬 및 N-모노아릴 유도지류[여기에서 (시클로)알킬기 및 아릴기는 앞서 정의한 바와 같다];

    (i) 일반식 이 Q-CO-NH-CO-NH-Q¹으로 표시되는 N-모노아실-우레이드류[이 일반식에서, Q는(시클로)알킬, 아릴메틸, 아릴에틸 또는 아릴기이며, 여기서의 아릴기와 (시클로)알킬기는 앞서 정의한바와 같고;Q¹은 수소 또는 앞서 정의한 바와 같은 (시클로)알킬기이며;또 Q와 Q¹은 함께 결합되어, 메틸렌 또는 에틸렌 단위속에 2개의 메틸기 또는 한개의 페닐기가 임의 치환되어 있는 5원 또는 6원 고리형의 포화된 고리를 이룰 수도 있다]; .

    (j) 일반식이 Q²-CO-NH-CO-Q3-Q¹로 표시되는 이미드류[이 일반식에서, Q²와 Q³는 양자가 모두동일하거나 서로 다른 (시클로)알킬, 아릴메틸, 아릴에틸, 또는 아릴기이며, 여기서의 아릴기와 (시클로) 알킬기는 앞서 정의한 바와 같고;또 Q²와 Q³는 함께 결합되어, 그 에틸렌 또는 프로필렌 단위속에 1개또는 2개의 메틸기 또는 1개의 페닐기가 임의 치환되어 있는 5원 또는 6원 고리형의 포화된 고리를 이룰수도 있다];

    (k) 일반식이 아릴-SO₂-NH-SO₂-아릴형으로 표시되는 디술폰닐아민류[여기에서 아릴은 동일하거나 상이한 것이며, 그의 정의는 전술한 바와 같다];

    (l) 일반식이 아릴-SO₂-NH-CO-Q⁴로 표시되는 복합형이미드류[이 일반식에서 Q⁴는 아릴 또는 (시클로)알킬기이고, 아릴기와 (시클로)알킬기는 앞서 정의한 바와 같다];

    (m) 프탈이미드와 삭카린;

    (n) C-N-H의 결합부를 보유하고 있으며, 네개 이하의 저급알킬기를 갖거나 갖지 않는 구아니딘류(여기에서 저급알킬기는 앞서 정의한 바와 같다);

    (o) 카르복실기가 두개의 시아노기 및/또는 N,N-디(저급)알킬-카르바모일기 및/또는 (저급)알콕시카르보닐기로 대체되어 있고 메틸렌기속에 저급알킬기가 임의치환 되어 있는 말론산의 비히드록시(nonhy-droxylic) 유도체류;

    (p) α,ω-디시아노알칸류.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항에 기재된 일반식(I)의 X가 수소임을 특징으로 하는 방법.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피리딘, 술폰란, 히단토인, 페닐아세틸우레아, p-톨릴-술폰아미드, 디페닐술폭시드, 디메틸술폰 또는 1-비닐-이미다졸을 보조제로 사용하여 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 얻어지는 방법.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-디메틸아미느피리딘,4-디메틸아미노피리딘 또는 1-메틸-이미다졸을 보조제로 사용하며 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드가 얻어짐을 특징으로 하는 방법.
15. 제1항에 있어서, 물이 첨가되어 있지 않거나10중량%이하의 물이 들어있는 비히드록시 불활성 유기용매매체속에 용해 또는 현탁되어 있는 하기 일반식(XI)의 6-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드유도체를 적어도 동몰량의 아질산알킬 또는 아질산시클로알킬로니트로소화시켜 하기 일반식(X)의 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 유도체를 생성시키고, 적어도 동몰량의 브롬과 브롬화수소를 첨가함으로써 디아조화합물을 일반식(I)과 (Ⅱ)에 표시된 6α-브로모-및/또는 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드 유도체 또는 그의 에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법;

    

    상기 일반식(XI)와 (X)에서,

    X는 수소이거나, 또는 할로겐원자나 아세톡시기 갈은 치환기이며, R은 수소이거나 또는 칼륨과 같은 금속이거나, 또는 에스테르기이다.
16. 제15항에 있어서, 반응이 -20° 내지 30℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 반응이 -10° 내지 15℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 일반식(XI)와 (X)속의 R가 수소이며, 물이 첨가되지 않고 브롬과 브롬화수소가 없는 상태에서 니트로소화단계가 수행되는 방법.
19. 제17항이 있어서, 일반식(XI)와 (X)속의 R가 에스테르잔기이며, 브롬, 브롬화수소 및 3차아민으로,이루어진 혼합물의 존재하에서 니트로소화 단계가 수행되는 방법.
20. 제19항에 있어서, 물속에서의 PKa값이 1.5 내기 5.0 수용성 카르복실산이 등몰량에 이르는 양만큼 존재하는 가운데, 비히드록시 불활성 유기용매속에서 반응단계들이 수행되는 방법.
21. 제17항에 있어서, 일반식(XI)와 (X)속의 R가 3-프탈리딜은 나타내거나, 또는 메틸렌기위에 한개또는 두개의 메틸기가 임의 치환되어 있고 알킬기의 탄소수는 1 내지 5인 알킬카르보닐옥시메틸렌잔기. 바람직하게는 피발로 일옥시에틸을 나타내는 방법.
22. 제15항에 있어서, 일반식(X)의 R가 수소 또는 금속인 방법.
23. 제15항에 있어서, 일반식(X)의 X가 수소이고 R가 수소 또는 금속인 방법.
24. 제15항에 있어서, 일반식(X)의 X가 수소이고, R가 3-프탈리딜이거나, 또는 메틸렌기 위에 한개또는 두개의 메틸기가 임의 치환되어 있고 알킬기의 탄소수는 1 내지 5인 알킬카르보닐옥시메틸렌잔기, 바람직하게는 피발로일옥시메틸인 방법.
25. 제15항에 있어서, 일반식(X)의 X가 수소이고 R가 수소,3-프탈리딜 또는 피발로일옥시에틸, 또는 금속인 방법.
26. 제15항에 있어서, 일반식(X)의 화합물이 6-디아조-페니실란산 1,1-디옥시드 또는 그의 칼륨염이나 나트륨염인 방법.
27. 제15항에 있어서, 일반식(X)의 화합물이 피발로일옥시메틸 6-디아조-페니실라네이트 1,1-디옥시드인 방법.