JPS6047277B2 - セフアロスポラン酸誘導体の製法 - Google Patents
セフアロスポラン酸誘導体の製法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
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- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なアゼチジン誘導体を出発原料として用
いるセフアロスポラン酸誘導体の新規な製法に関する。
いるセフアロスポラン酸誘導体の新規な製法に関する。
本発明は、一般式：
〔上記一般式１中、Ｒ１はアシルアミド基を示し、Ｒ２
は次式■Ａ，■Ｂ：〔上記式■Ａ，■Ｂ中、Ｒ４，Ｒ５
は同一であるかまたは相異なつており、それぞれ水素原
子または低級アルキル基または低級アルケニル基を示４
し、ｎは２または３を示し、式■Ｂがフェニレン基を示
す場合にはこの基はさらにハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、及びフェニル基から成る群から
選ばれる１個〜４個の置換基を持つていてもよい。
は次式■Ａ，■Ｂ：〔上記式■Ａ，■Ｂ中、Ｒ４，Ｒ５
は同一であるかまたは相異なつており、それぞれ水素原
子または低級アルキル基または低級アルケニル基を示４
し、ｎは２または３を示し、式■Ｂがフェニレン基を示
す場合にはこの基はさらにハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、及びフェニル基から成る群から
選ばれる１個〜４個の置換基を持つていてもよい。
）の基の一つを示し、Ｒ３は低級アルキル基（この低級
アルキル基は１個または２個のフェニル基により置換さ
れていることができ且つこのフェニル置換基はニトロ基
により置５換させていることができる）を示す〕で示さ
れる今まで知られていなかつたアゼチジン誘導体を出発
原料とする。
アルキル基は１個または２個のフェニル基により置換さ
れていることができ且つこのフェニル置換基はニトロ基
により置５換させていることができる）を示す〕で示さ
れる今まで知られていなかつたアゼチジン誘導体を出発
原料とする。
本発明で用いる“アシルアミド゛という用語は、天然お
よび合成ペニシリンの両方において当゛Ｏ業者が公知の
基を意味し、より群しくは醗酵法で得られるペニシリン
中の６β一側鎖のアシルアミド基を意味する。
よび合成ペニシリンの両方において当゛Ｏ業者が公知の
基を意味し、より群しくは醗酵法で得られるペニシリン
中の６β一側鎖のアシルアミド基を意味する。
Ｒ１は好ましくはフェニルアセトアミド基またはフェノ
キシアセトアミド基を示す。５ 本発明に於て、単独で
または他の基と組合わせて用いる゜゛低級アルキル゛お
よび“゜低級アルケニル゛という用語は、最高４個の炭
素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルおよびアルケ
ニル基を意味する。
キシアセトアミド基を示す。５ 本発明に於て、単独で
または他の基と組合わせて用いる゜゛低級アルキル゛お
よび“゜低級アルケニル゛という用語は、最高４個の炭
素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルおよびアルケ
ニル基を意味する。
またハロゲン原子というのは塩素、臭素、沃素または弗
素である。
素である。
式■Ａ中の記号Ｒ，，Ｒ２は好ましくは水素原子あるい
はメチル基またはエチル基を示す。
はメチル基またはエチル基を示す。
一般式１のアゼチジン誘導体中の式：
で示される適当な基は、例えばヘキサヒドロフタルイミ
ド、１，５，５−トリメチルヒダントインー３−イル、
３，３−ジメチルグルタルイミド、３−エチルー３−メ
チルグルタルイミドおよび５−エチルー１−メチルー５
−フェニルー２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリ
ミジンー３−イルであり、好ましくはスクシンイミドま
たはフタルイミドである。
ド、１，５，５−トリメチルヒダントインー３−イル、
３，３−ジメチルグルタルイミド、３−エチルー３−メ
チルグルタルイミドおよび５−エチルー１−メチルー５
−フェニルー２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリ
ミジンー３−イルであり、好ましくはスクシンイミドま
たはフタルイミドである。
Ｒ３はメチル、ブチル、ジフェニルメチルおよびｐ−ニ
トロベンジル基から成る群から選ぶことが好ましい。
トロベンジル基から成る群から選ぶことが好ましい。
化学文献によれば、４−チオ側鎖をも有するアゼチジン
ー２−の窒素原子に結合した２−メチルプロペニル〔す
なわち−ＣＲ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３、ここでＲはエス
テル化されたカルボキシル基を示す〕のメチル基に官能
性の基または原子を導入しようとする種々の試みがなさ
れていることが知られる（例えば、ブイレンら、Ｊ．Ｃ
．Ｓ．Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍ．，Ｐ．２２９〜２３０、１
９７２）。
ー２−の窒素原子に結合した２−メチルプロペニル〔す
なわち−ＣＲ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３、ここでＲはエス
テル化されたカルボキシル基を示す〕のメチル基に官能
性の基または原子を導入しようとする種々の試みがなさ
れていることが知られる（例えば、ブイレンら、Ｊ．Ｃ
．Ｓ．Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍ．，Ｐ．２２９〜２３０、１
９７２）。
しかし、これからの試みでは、所望の官能性化（Ｆｕｎ
ｃｔｉＯｎａｌｊｚｅｄ）誘導体は得られなかつた。そ
れは明らかに上記側鎖中のアリル性メチル基の不活性に
よるものである。プロペニル側鎖中に官能性化メチル基
を有するアゼチジンー２−オンは他の縮合β−ラクタム
および（あるいは）セフアロスポラン酸誘導体の製造に
おける高価な中間体となり得るので、その研究をずつと
行なわれている。今回、本発明者らはアリル性メチル基
を臭素原子で官能性化した式１のアゼチジン誘導体が、
プロプー２−エニル側鎖中に未置換メチル基を持つ対応
するアゼチジンより製造することができるという、驚く
べき事実を見出した。
ｃｔｉＯｎａｌｊｚｅｄ）誘導体は得られなかつた。そ
れは明らかに上記側鎖中のアリル性メチル基の不活性に
よるものである。プロペニル側鎖中に官能性化メチル基
を有するアゼチジンー２−オンは他の縮合β−ラクタム
および（あるいは）セフアロスポラン酸誘導体の製造に
おける高価な中間体となり得るので、その研究をずつと
行なわれている。今回、本発明者らはアリル性メチル基
を臭素原子で官能性化した式１のアゼチジン誘導体が、
プロプー２−エニル側鎖中に未置換メチル基を持つ対応
するアゼチジンより製造することができるという、驚く
べき事実を見出した。
かくて、一般式■
（上記式■中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３は上で定義した通りて
ある）のアゼチジン誘導体のアリル位置臭素化を行うこ
とからなる、式１のアゼチジン誘導体の新規な製法が提
供される。
ある）のアゼチジン誘導体のアリル位置臭素化を行うこ
とからなる、式１のアゼチジン誘導体の新規な製法が提
供される。
このアリル位置臭素化は式■のアゼチジン誘導体と既知
の臭素化剤とを臭素化剤の活性化の好ましい反応条件下
で反応させることによつて行うことができる。
の臭素化剤とを臭素化剤の活性化の好ましい反応条件下
で反応させることによつて行うことができる。
臭素化剤は、例えば、１，３ージブロムー５，５−ジ（
低級アルキル）ヒダントイン（例えば１，３ージブロム
ー５，５−ジメチルヒダントイン、１，３ージブロムー
５−エチルー５−メチルヒダントインおよび１，３ージ
ブロムー５−イソプロピルー５−メチルヒダントイン）
、Ｎ−ブロムスクシンイミドおよびＮ−ブロムフタルイ
ミドのようなＮ−ブロムイミド類である。好ましい臭素
化剤は１，３ージブロムー５，５−ジメチルヒダントイ
ンおよびＮ−ブロムスクシンイミドである。臭素化剤の
必要な活性化は反応混合物に遊離基開始剤を加えること
によつて行うことができる。
低級アルキル）ヒダントイン（例えば１，３ージブロム
ー５，５−ジメチルヒダントイン、１，３ージブロムー
５−エチルー５−メチルヒダントインおよび１，３ージ
ブロムー５−イソプロピルー５−メチルヒダントイン）
、Ｎ−ブロムスクシンイミドおよびＮ−ブロムフタルイ
ミドのようなＮ−ブロムイミド類である。好ましい臭素
化剤は１，３ージブロムー５，５−ジメチルヒダントイ
ンおよびＮ−ブロムスクシンイミドである。臭素化剤の
必要な活性化は反応混合物に遊離基開始剤を加えること
によつて行うことができる。
適当な開始剤は、例えばアゾ−イソブチロニトリルのよ
うなアゾ化合物および過酸化物である。臭素化剤の葛性
化はまた反応混合物を紫外線または可視光線で照射する
ことによつても行うことができる。臭素化剤の活性化に
遊離基開始剤を用いる場合、反応は４０活〜９０℃の混
度で有利に行うことができる。この混度範囲の下限は、
開始剤がその作用を開始するために所要な最低温度で決
まる。反応混合物を照射することによつて活性化を行う
場合には、温度は−２０と〜３０℃が好ましい。反応は
不活性有機媒質中で行うことが好ましいが、この不活性
有機媒質は式■のアゼチジン出発原料が少なくともある
程度可溶な媒質でなければならない。適当な溶媒は、例
えば塩素化炭化水素（クロロホルム、塩化メチレン、１
，２ージクロルエタンのような）およびベンゼンである
。反応混合物にプロピレンオキシドを加えると有利であ
る。上記の方法によつて得られた式１のアゼチジン誘導
体は、既知の方法で反応混合物から分離することができ
る。
うなアゾ化合物および過酸化物である。臭素化剤の葛性
化はまた反応混合物を紫外線または可視光線で照射する
ことによつても行うことができる。臭素化剤の活性化に
遊離基開始剤を用いる場合、反応は４０活〜９０℃の混
度で有利に行うことができる。この混度範囲の下限は、
開始剤がその作用を開始するために所要な最低温度で決
まる。反応混合物を照射することによつて活性化を行う
場合には、温度は−２０と〜３０℃が好ましい。反応は
不活性有機媒質中で行うことが好ましいが、この不活性
有機媒質は式■のアゼチジン出発原料が少なくともある
程度可溶な媒質でなければならない。適当な溶媒は、例
えば塩素化炭化水素（クロロホルム、塩化メチレン、１
，２ージクロルエタンのような）およびベンゼンである
。反応混合物にプロピレンオキシドを加えると有利であ
る。上記の方法によつて得られた式１のアゼチジン誘導
体は、既知の方法で反応混合物から分離することができ
る。
例えば、反応混合物を蒸発乾固し、残留物からシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーを行つて、アゼチジン誘導体
を得ることができ）る。本発明の方法て出発原料として
使用する一般式■のアゼチジン誘導体およびその製法は
、本出願人らの特許出願第１６１２２／７４号明細書中
に開示してある。
ル上でクロマトグラフィーを行つて、アゼチジン誘導体
を得ることができ）る。本発明の方法て出発原料として
使用する一般式■のアゼチジン誘導体およびその製法は
、本出願人らの特許出願第１６１２２／７４号明細書中
に開示してある。
夕 一般式■のアゼチジン誘導体は、例えば式■Ａまた
は■Ｂまたは （上記式■Ａまたは■Ｂ中、Ｒ１およびＲ，は上で定義
した通りである）の対応するペニシランＳ（β）−また
はＲ（α）一スルホキシドと一般式■〔上記一般式■中
、Ｒ２は上で定義した通りであり、記号Ｒ７は同一もし
くは相異なつており且つおのおのが低級アルキルまたは
アルコキシ基（これらの基は随意にハロゲン原子で置換
されていてもよい）あるいはフェニル基を示す〕の含珪
素化合物とを、不活性有機媒質、無水条件下において、
５００〜１８０℃の温度で反応させることによつて製造
することができる。
は■Ｂまたは （上記式■Ａまたは■Ｂ中、Ｒ１およびＲ，は上で定義
した通りである）の対応するペニシランＳ（β）−また
はＲ（α）一スルホキシドと一般式■〔上記一般式■中
、Ｒ２は上で定義した通りであり、記号Ｒ７は同一もし
くは相異なつており且つおのおのが低級アルキルまたは
アルコキシ基（これらの基は随意にハロゲン原子で置換
されていてもよい）あるいはフェニル基を示す〕の含珪
素化合物とを、不活性有機媒質、無水条件下において、
５００〜１８０℃の温度で反応させることによつて製造
することができる。
好ましくは、式■の含珪素化合物を式■Ａまたは■Ｂの
スルホキシドの量に対してもモル過剰で用いる。
スルホキシドの量に対してもモル過剰で用いる。
適当な溶媒、は例えばＮ−アセチルスクシンイミド、Ｎ
−アセチルフタルイミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミドである。反応混合物に酢酸または酢酸
トリメチルシリルを加えると有利である。式１のアゼチ
ジン誘導体は、セフアロスポラン酸誘導体の新規製法に
おける中間体として使用することができる。
−アセチルフタルイミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルホルムアミドである。反応混合物に酢酸または酢酸
トリメチルシリルを加えると有利である。式１のアゼチ
ジン誘導体は、セフアロスポラン酸誘導体の新規製法に
おける中間体として使用することができる。
従つて、本発明の目的は一般式■Ａおよび■ＢＣおよび
（上記一般式■Ａおよび■Ｂ中、Ｒ１およびＲ３は上で
定義した通りである）のセフアロスポラン酸新基製法を
提供することである。
定義した通りである）のセフアロスポラン酸新基製法を
提供することである。
この新規製造フ法は、式１のアゼチジン誘導体とアルカ
リ金属（好ましくはカリウム）酢酸塩、酢酸アンモニウ
ムまたは酢酸テトラ（低級アルキル）アンモニウムとを
、不活性有機媒質中で反応させることから成る。この反
応は−２０中〜８０′Ｃの温度で行う。適当な溶媒は、
例えばアセトンおよびジメチルホルムアミドである。あ
る場合には、反応混合物に酢酸を加えることが有利であ
る。通常、式■Ａおよび■ＢのΔ２−およびΔ３−セフ
アロスポラン酸誘導体の混合物が得られる。
リ金属（好ましくはカリウム）酢酸塩、酢酸アンモニウ
ムまたは酢酸テトラ（低級アルキル）アンモニウムとを
、不活性有機媒質中で反応させることから成る。この反
応は−２０中〜８０′Ｃの温度で行う。適当な溶媒は、
例えばアセトンおよびジメチルホルムアミドである。あ
る場合には、反応混合物に酢酸を加えることが有利であ
る。通常、式■Ａおよび■ＢのΔ２−およびΔ３−セフ
アロスポラン酸誘導体の混合物が得られる。
ノシリカゲル上で、クロマトグラフィーを行うことによ
つて、反応混合物からΔ２一異性体とΔ３−異性体を別
々に得ることができる。所望ならば、式■ＡのΔ２−セ
フアロスポラン酸誘導体をそれぞれ自体既知の方法て対
応する式■ＢのΔ３一異性体に変えることができる。
つて、反応混合物からΔ２一異性体とΔ３−異性体を別
々に得ることができる。所望ならば、式■ＡのΔ２−セ
フアロスポラン酸誘導体をそれぞれ自体既知の方法て対
応する式■ＢのΔ３一異性体に変えることができる。
式■の種々のセフアロスポラン酸誘導体（特に式■Ｂの
Δ３一異性体）は、有効な治療作用のあることが知られ
ている。このため病原菌による感染の治療に有用であり
、他の抗生物質に対して耐性のある病原菌による感染の
治療にも有用である。従つて、本発明の方法は容易に入
手できる式■Ａおよび■Ｂのペニシランスルホキシドか
ら出発し、式１のアゼチジン誘導体を経由して治療上興
味のある上記の群のセフアロスポラン酸誘導体に至る新
規のルートを提供するものである。本発明の特徴を示す
ため以下に実施例を示す。これらの実施例は、本発明を
限定するためのものではない。特にことわらない限り、
ｈ恨スペクトルはバリアンＡ６Ｏ装置を用い、内部標準
としてテトラメチルシランを含むジユーテロクロロホル
ム溶液について測定したもので、δ一値はＰｐｍで示さ
れる。参考例１ Ａスクシンイミド（４００ダ）４モル）、トリエチルア
ミン（９００ｍ１１６．５モル）およびトルエン（２７
００ｍ１）の混合物を激しく攪拌しながら、これにトリ
メチルクロルシラン（７８０ｍ１１６．１モル）を２時
間で添加した。
Δ３一異性体）は、有効な治療作用のあることが知られ
ている。このため病原菌による感染の治療に有用であり
、他の抗生物質に対して耐性のある病原菌による感染の
治療にも有用である。従つて、本発明の方法は容易に入
手できる式■Ａおよび■Ｂのペニシランスルホキシドか
ら出発し、式１のアゼチジン誘導体を経由して治療上興
味のある上記の群のセフアロスポラン酸誘導体に至る新
規のルートを提供するものである。本発明の特徴を示す
ため以下に実施例を示す。これらの実施例は、本発明を
限定するためのものではない。特にことわらない限り、
ｈ恨スペクトルはバリアンＡ６Ｏ装置を用い、内部標準
としてテトラメチルシランを含むジユーテロクロロホル
ム溶液について測定したもので、δ一値はＰｐｍで示さ
れる。参考例１ Ａスクシンイミド（４００ダ）４モル）、トリエチルア
ミン（９００ｍ１１６．５モル）およびトルエン（２７
００ｍ１）の混合物を激しく攪拌しながら、これにトリ
メチルクロルシラン（７８０ｍ１１６．１モル）を２時
間で添加した。
さらに１時間還流、攪拌後、混合物を室温へ冷却した。
生成した沈５澱をｐ過し、トルエン１ｆおよび軽質石油
（４０一６０℃）１ｅで洗い、酒液および洗液を一諸に
し、濃縮して約７００ｍ１にした。減圧蒸留でＮ−トリ
メチルシリルスクシンイミドを単離した。収量５７３ｑ
（３．４モル、８４％）、沸点６７Ｃ／０．３３１Ｃｗ
ｔＨｙ．ＰＭＲ（ＣＣｌ４）：０．８３（Ｓｌ９）；２
．６２（Ｓｌ４）．１Ｒ（ＣＣｌ４）；１７７０、約１
７０５、１．３２＼１２５く８５０ｄ−１。Ｂベンジル
ペニシリンーＳ−スルホキシド（２５．５ｙ１７０ミリ
モル）、ジメチルアセトアミド１ｊ（４１０ｍ１）、Ｎ
−トリメチルシリルスクシンイミド（５６ｍｔ１３４０
ミリモル）および酢酸（１．８ｍ１）の混合物を１０５
゜Ｃで３．時間攪拌した。
生成した沈５澱をｐ過し、トルエン１ｆおよび軽質石油
（４０一６０℃）１ｅで洗い、酒液および洗液を一諸に
し、濃縮して約７００ｍ１にした。減圧蒸留でＮ−トリ
メチルシリルスクシンイミドを単離した。収量５７３ｑ
（３．４モル、８４％）、沸点６７Ｃ／０．３３１Ｃｗ
ｔＨｙ．ＰＭＲ（ＣＣｌ４）：０．８３（Ｓｌ９）；２
．６２（Ｓｌ４）．１Ｒ（ＣＣｌ４）；１７７０、約１
７０５、１．３２＼１２５く８５０ｄ−１。Ｂベンジル
ペニシリンーＳ−スルホキシド（２５．５ｙ１７０ミリ
モル）、ジメチルアセトアミド１ｊ（４１０ｍ１）、Ｎ
−トリメチルシリルスクシンイミド（５６ｍｔ１３４０
ミリモル）および酢酸（１．８ｍ１）の混合物を１０５
゜Ｃで３．時間攪拌した。
室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル５００ｍｔ
と水１５００ｍ１の冷混合物中へ注入した。有機層を分
離２ｒし、水相を２５０ＴｎＬずつの酢酸て２回抽出し
た。抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウム上て乾
燥し、活性炭で処理した。沖過後、溶液を蒸発乾固し、
四塩化炭素て処理した。残留物を淵過し、ジエチルエー
テルで洗浄後乾燥し、１２一（１−メトキシカルボニル
ー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセト
アミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンーオンを
得た。収量１９Ｖ（４２．７ミリモル、６１％）。ＰＭ
Ｒ：１．８７（Ｓｌ３）；２．８１（Ｓｌ４）；３．６
９３（Ｓｌ２）；３．７６（Ｓｌ３）；４．６７（Ｓｌ
ｌ）：５．０８（ＡＢｑの中心、２）；５．１１（Ｄｌ
ｌ：Ｊ＝４．５Ｈｚ）；５．３５（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．
５ＨｚおよびＪ＝８．５Ｈｚ）；７．３３（Ｓｌ５）；
７．４８（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
：３３００、３０８＼３０６５、３０３２、１７７５、
１７２０、１６７０、１６５０１１５２０ｃｍ−１。
と水１５００ｍ１の冷混合物中へ注入した。有機層を分
離２ｒし、水相を２５０ＴｎＬずつの酢酸て２回抽出し
た。抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウム上て乾
燥し、活性炭で処理した。沖過後、溶液を蒸発乾固し、
四塩化炭素て処理した。残留物を淵過し、ジエチルエー
テルで洗浄後乾燥し、１２一（１−メトキシカルボニル
ー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセト
アミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンーオンを
得た。収量１９Ｖ（４２．７ミリモル、６１％）。ＰＭ
Ｒ：１．８７（Ｓｌ３）；２．８１（Ｓｌ４）；３．６
９３（Ｓｌ２）；３．７６（Ｓｌ３）；４．６７（Ｓｌ
ｌ）：５．０８（ＡＢｑの中心、２）；５．１１（Ｄｌ
ｌ：Ｊ＝４．５Ｈｚ）；５．３５（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．
５ＨｚおよびＪ＝８．５Ｈｚ）；７．３３（Ｓｌ５）；
７．４８（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
：３３００、３０８＼３０６５、３０３２、１７７５、
１７２０、１６７０、１６５０１１５２０ｃｍ−１。
Ｃ１−（１−メトキシカルボニルー２−メチルプロペー
２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スクシン
イミドチオーアゼチジンー２ーオン（２２．５ｑ１５１
ミリモル）を乾燥１，２ージクロルエタン（１．５′）
中に溶解した溶液にプロピレンオキシド（５０ｍ１、７
１４ミリモル）Ｎ−ブロムスクシンイミド（１８ｙ１１
１２ミリモル）およびアゾ−イソブチロニトリル（イ）
．２５ｙ、１．５ミリモル）を加えた。この混合物を暗
室中、窒素雰囲気下、還流温度で４時間加熱した後、メ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、３回水洗した
。溶媒をを減圧下て除去し、残留物を酢酸エチル３００
ＴｒＬ１に溶解し、脱色炭で処理した。得られた溶液を
５０ｍｔに濃縮し且つテトラヒドロフランとジエチルエ
ーテルを加えた後、２０ｙの沈殿を得た。この粗製物０
．５ｇを２回カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
４：１（■／■）トルエンー酢酸エチル；シリカゲル、
５：１（■／■）ベンゼン−アセトン）を行つて精製し
、４５ｍ１の１−（１−メトキシカルボニルー２−プロ
ムメチルプロペー２ーニル）−３−フェニルーアセトア
ミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンー２−オン
を得た。ＰＭＲ（２２０ＭＣ）：２．７８（Ｓｌ４）；
３．６６（Ｓｌ２）；３．７４（Ｓｌ３）；４．１２（
Ｓｌ２）；５．００（Ｓｌｌ）；５．１２（Ｄｌｌ：Ｊ
＝４．５Ｈｚ）；５．２０（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ
およびＪ＝９Ｈｚ）；５．３２（Ｓｌｌ）５．５４（Ｓ
ｌｌ）；約７．３０（Ｍｌ５）。
２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スクシン
イミドチオーアゼチジンー２ーオン（２２．５ｑ１５１
ミリモル）を乾燥１，２ージクロルエタン（１．５′）
中に溶解した溶液にプロピレンオキシド（５０ｍ１、７
１４ミリモル）Ｎ−ブロムスクシンイミド（１８ｙ１１
１２ミリモル）およびアゾ−イソブチロニトリル（イ）
．２５ｙ、１．５ミリモル）を加えた。この混合物を暗
室中、窒素雰囲気下、還流温度で４時間加熱した後、メ
タ重亜硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、３回水洗した
。溶媒をを減圧下て除去し、残留物を酢酸エチル３００
ＴｒＬ１に溶解し、脱色炭で処理した。得られた溶液を
５０ｍｔに濃縮し且つテトラヒドロフランとジエチルエ
ーテルを加えた後、２０ｙの沈殿を得た。この粗製物０
．５ｇを２回カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
４：１（■／■）トルエンー酢酸エチル；シリカゲル、
５：１（■／■）ベンゼン−アセトン）を行つて精製し
、４５ｍ１の１−（１−メトキシカルボニルー２−プロ
ムメチルプロペー２ーニル）−３−フェニルーアセトア
ミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンー２−オン
を得た。ＰＭＲ（２２０ＭＣ）：２．７８（Ｓｌ４）；
３．６６（Ｓｌ２）；３．７４（Ｓｌ３）；４．１２（
Ｓｌ２）；５．００（Ｓｌｌ）；５．１２（Ｄｌｌ：Ｊ
＝４．５Ｈｚ）；５．２０（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ
およびＪ＝９Ｈｚ）；５．３２（Ｓｌｌ）５．５４（Ｓ
ｌｌ）；約７．３０（Ｍｌ５）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０、１７８０、１７２５、１６
７０１１５２５、１３００１１２５０、１１５０ｃｍ−
１。参考例２ Ａベンジルペニシリンーｓ−スルホキシド２５ｙ（７１
ミリモル）、ジメチルアセトアミド２５０ｍ１およびＮ
−トリメチルシリルスクシンイミド７５ｍｔ（７８．９
９、４６０ミリモル）の混合物を１０５℃て４時間攪拌
した。
７０１１５２５、１３００１１２５０、１１５０ｃｍ−
１。参考例２ Ａベンジルペニシリンーｓ−スルホキシド２５ｙ（７１
ミリモル）、ジメチルアセトアミド２５０ｍ１およびＮ
−トリメチルシリルスクシンイミド７５ｍｔ（７８．９
９、４６０ミリモル）の混合物を１０５℃て４時間攪拌
した。
減圧下に蒸発させた後、残留物を酢酸エチル２５０ｍｔ
の溶解し、ＰＨｌ．８の酢酸緩衝液１２５ｍＬで２回す
早く洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱
色炭で処理し、トルエン５００ｍ１を加えた後、小容積
に濃縮した。ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンと共
に砕いた後１５ｑの１−（１−カルボキシー２−メチル
プロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−
スクシンイミドチオーアゼチジンー２一オンを得た。こ
のものは２，６ージクロルアセトフェノンを内部標準と
して用いたＰＭＲから評価して純度が７０％であつた。
従つて、純アゼチジノンの収量は１０．５ｙ（２４．３
ミリモル）で収率３４％であつた。Ｂ１１−（１−カル
ボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニル
アセトアミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンー
２−オンをジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理
した。
の溶解し、ＰＨｌ．８の酢酸緩衝液１２５ｍＬで２回す
早く洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱
色炭で処理し、トルエン５００ｍ１を加えた後、小容積
に濃縮した。ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンと共
に砕いた後１５ｑの１−（１−カルボキシー２−メチル
プロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−
スクシンイミドチオーアゼチジンー２一オンを得た。こ
のものは２，６ージクロルアセトフェノンを内部標準と
して用いたＰＭＲから評価して純度が７０％であつた。
従つて、純アゼチジノンの収量は１０．５ｙ（２４．３
ミリモル）で収率３４％であつた。Ｂ１１−（１−カル
ボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニル
アセトアミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンー
２−オンをジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理
した。
反応混合物を蒸発乾固した後、残留物をシリカゲル上で
、トルエンと酢酸エチルの５：３（Ｖ／Ｖ）混合物、お
よび最後に酢酸エチルだけを溶離液として用いてカラム
クロマトグラフィーを行つて精製した。得られた１−（
１−メトキシカルボニルー２−メチルプロペー２−ニル
）−３−フェニルアセトアミドー４−スクシンイミドチ
オーアゼチジンー２−オンの構造は質量分析およびＰＭ
ＲおよびＩＲ分光測定によつて確かめた。
、トルエンと酢酸エチルの５：３（Ｖ／Ｖ）混合物、お
よび最後に酢酸エチルだけを溶離液として用いてカラム
クロマトグラフィーを行つて精製した。得られた１−（
１−メトキシカルボニルー２−メチルプロペー２−ニル
）−３−フェニルアセトアミドー４−スクシンイミドチ
オーアゼチジンー２−オンの構造は質量分析およびＰＭ
ＲおよびＩＲ分光測定によつて確かめた。
ＰＭＲ：１．８７（Ｓｌ３）；２．８０（Ｓｌ４）；３
．６８（Ｓｌ２）；３．７５（Ｓｌ３）４．６６（Ｓｌ
ｌ）；５．３０（Ｓｌｌ）５．１２（Ｓｌｌ）：５．１
２（Ｓｌｌ）５．１２（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ） ５．３８（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ）
２７．２９（Ｓｌ５）；７．３３（Ｄｌｌ；Ｊ
＝８．５Ｈｚ）。
．６８（Ｓｌ２）；３．７５（Ｓｌ３）４．６６（Ｓｌ
ｌ）；５．３０（Ｓｌｌ）５．１２（Ｓｌｌ）：５．１
２（Ｓｌｌ）５．１２（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ） ５．３８（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ）
２７．２９（Ｓｌ５）；７．３３（Ｄｌｌ；Ｊ
＝８．５Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００１３０８＼３０６５、３０２
３、１７７５、１７２０、１６７０、１６５０、１５２
０ｃｍ−１。Ｃ１−（１−メトキシカルボニルー２−メ
チルプロペー２−ニル）−３−フエニルアセトアミ２ド
ー４−スクシンイミドチオーアゼ゛チジンー２ーオン（
２．７ｙ１６ミリモル）を１，２ージクロルエタン（４
５０ｍ１）に溶解した溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
（１．４ｙ１８ミリモル）を加えた。この混合物を窒素
雰囲気中において、３ｃハノビアＴＱｌ５Ｏ高圧水銀燈
で、パイレックスフィルターを通して１５゜Ｃで７紛間
照射した。反応混合物を２回水洗し、乾燥、脱色炭で処
理した後、濃縮した。得られた沈殿をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーを行い（ベンゼンーテト３！ラヒドロ
フラン４：１（■／■使用）、６００ｍ９（１．１ミリ
モル）の１−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメ
チルプロペー２−ニルー３ーフェニルアセトアミドー４
−スクシンイミドチオーアゼチジンー２−オンを得た。
この生成物４Ｃの構造はＰＭＲおよびＩＲスペクトルで
確認された。参考例３ Ａベンジルペニシリンーｓ−スルホキシド２５．５ｙ（
７０ミリモル）、ジメチルアセトアミド４１０ｍ１、Ｎ
−トリメチルシリルスクシンイミド５６ｍ１（３４０ミ
リモル）および酢酸１．８ｍ１の混合物を１０５℃で３
．時間攪拌した。
３、１７７５、１７２０、１６７０、１６５０、１５２
０ｃｍ−１。Ｃ１−（１−メトキシカルボニルー２−メ
チルプロペー２−ニル）−３−フエニルアセトアミ２ド
ー４−スクシンイミドチオーアゼ゛チジンー２ーオン（
２．７ｙ１６ミリモル）を１，２ージクロルエタン（４
５０ｍ１）に溶解した溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
（１．４ｙ１８ミリモル）を加えた。この混合物を窒素
雰囲気中において、３ｃハノビアＴＱｌ５Ｏ高圧水銀燈
で、パイレックスフィルターを通して１５゜Ｃで７紛間
照射した。反応混合物を２回水洗し、乾燥、脱色炭で処
理した後、濃縮した。得られた沈殿をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーを行い（ベンゼンーテト３！ラヒドロ
フラン４：１（■／■使用）、６００ｍ９（１．１ミリ
モル）の１−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメ
チルプロペー２−ニルー３ーフェニルアセトアミドー４
−スクシンイミドチオーアゼチジンー２−オンを得た。
この生成物４Ｃの構造はＰＭＲおよびＩＲスペクトルで
確認された。参考例３ Ａベンジルペニシリンーｓ−スルホキシド２５．５ｙ（
７０ミリモル）、ジメチルアセトアミド４１０ｍ１、Ｎ
−トリメチルシリルスクシンイミド５６ｍ１（３４０ミ
リモル）および酢酸１．８ｍ１の混合物を１０５℃で３
．時間攪拌した。
室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル５００ｍｔ
と水１５００ｍ１の冷混合物中へ注入した。有機層を分
離し、水層を２５０ｍ１ずつの酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、脱色炭で処理した。淵過後、溶液乾固し、四塩化
炭素と共にすり砕いた。枦過し、残留物をジエチルエー
テルで洗つた後、乾燥し、１−（１−メトキシカルボニ
ルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセ
トアミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンー２ー
オンを得た。収量は１９ｙ（４２．７ミリモル）で、収
率６１％であつた。構造は眩択スペクトルで確認された
。Ｂ１１−（１−メトキシカルボニルー２−メチルプロ
ペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スク
シンイミドチオーアゼチジンー２−オン（４．４５ｙ１
１０ミリモル）、プロピレンオキシド１０ｍ１．．Ｎ−
ブロムスクシンイミド３．６ｙ（２０ミリモル）、アゾ
−イソブチロニトリル５０Ｔｎｇ、１，２−ジエチルエ
タン１００ｍ１および四塩化炭素２００ｍ１の混合物を
窒素雰囲気中７６℃で５時間加熱した。
と水１５００ｍ１の冷混合物中へ注入した。有機層を分
離し、水層を２５０ｍ１ずつの酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、脱色炭で処理した。淵過後、溶液乾固し、四塩化
炭素と共にすり砕いた。枦過し、残留物をジエチルエー
テルで洗つた後、乾燥し、１−（１−メトキシカルボニ
ルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセ
トアミドー４−スクシンイミドチオーアゼチジンー２ー
オンを得た。収量は１９ｙ（４２．７ミリモル）で、収
率６１％であつた。構造は眩択スペクトルで確認された
。Ｂ１１−（１−メトキシカルボニルー２−メチルプロ
ペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スク
シンイミドチオーアゼチジンー２−オン（４．４５ｙ１
１０ミリモル）、プロピレンオキシド１０ｍ１．．Ｎ−
ブロムスクシンイミド３．６ｙ（２０ミリモル）、アゾ
−イソブチロニトリル５０Ｔｎｇ、１，２−ジエチルエ
タン１００ｍ１および四塩化炭素２００ｍ１の混合物を
窒素雰囲気中７６℃で５時間加熱した。
メタ重亜硫酸ナリリウムと水で洗浄後、反応混合物を濃
縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエ
ンー酢酸エチル３：１（■／■））により精製して１−
（１ーメトキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー
２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スクシン
イミドチオーアゼチジンー２−オンを得た。構造はＰＭ
ＲおよびＩＲスペクトルで確認された。Ｃ考例４ フタルイミド２５０ｙ（１．７モル）をアセトニトリル
２．７５′中に懸濁し、トリエチルアミン５０ｍ１（１
．８モル）を加え、混合物を加熱してゆるやかに還流さ
せ、トリメチルクロルシラン２５０ｍ１（１．９７モル
）を１紛間で加えた後、反応混合物を濃縮して濃稠なベ
ースにした。
縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエ
ンー酢酸エチル３：１（■／■））により精製して１−
（１ーメトキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー
２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スクシン
イミドチオーアゼチジンー２−オンを得た。構造はＰＭ
ＲおよびＩＲスペクトルで確認された。Ｃ考例４ フタルイミド２５０ｙ（１．７モル）をアセトニトリル
２．７５′中に懸濁し、トリエチルアミン５０ｍ１（１
．８モル）を加え、混合物を加熱してゆるやかに還流さ
せ、トリメチルクロルシラン２５０ｍ１（１．９７モル
）を１紛間で加えた後、反応混合物を濃縮して濃稠なベ
ースにした。
軽質石油（８０一１１０℃）２．５１を加え、トリエチ
ルアンモニウム塩酸塩の沈殿を？過し、沈殿を５００Ｔ
ｒＬｔの軽質石油で洗う。淵液と洗液とを合せて、結晶
が生じるまて濃縮した。冷蔵庫中で数時間冷却した後、
Ｎ−トリメチルシリルフタルイミドをろ過して単離し、
少量の軽質石油（４０−６０℃）で洗つた後減圧乾燥し
た。得られた生成物はリグロイン（８０−１００。Ｃ）
から再結晶することによりさらに精製した。ＰＭＲ：０
．５１（Ｓｌ９）；７．７３（多重シグナルの中心、４
）。
ルアンモニウム塩酸塩の沈殿を？過し、沈殿を５００Ｔ
ｒＬｔの軽質石油で洗う。淵液と洗液とを合せて、結晶
が生じるまて濃縮した。冷蔵庫中で数時間冷却した後、
Ｎ−トリメチルシリルフタルイミドをろ過して単離し、
少量の軽質石油（４０−６０℃）で洗つた後減圧乾燥し
た。得られた生成物はリグロイン（８０−１００。Ｃ）
から再結晶することによりさらに精製した。ＰＭＲ：０
．５１（Ｓｌ９）；７．７３（多重シグナルの中心、４
）。
ＢベンジルペニシリンーＳ−スルホキシド３５ｙ（４）
．１０モル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド１２
５ｙ（０．５７モル）、ジメチルアセトアミド２６０ｍ
１および酢酸トリメチルシリル１５ＴＩＬ１（０．１モ
ル）の混合物を１０５℃で３．時間攪拌しながら加熱し
た。
．１０モル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド１２
５ｙ（０．５７モル）、ジメチルアセトアミド２６０ｍ
１および酢酸トリメチルシリル１５ＴＩＬ１（０．１モ
ル）の混合物を１０５℃で３．時間攪拌しながら加熱し
た。
反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した（４０℃
、１閘Ｈｙ）。残留物をトルエン１００ｍｔで処理し、
蒸発乾固した。残留物に酢酸エチル２５０ｍＬ１水２０
０ｍ１および砕氷５０ｙの混合物を加えた。４Ｎ塩酸を
加えてＰＨを１．８に調節し、Ｏ℃て１紛間激しく攪拌
した後、淵過して少量のフタルイミドを除去した。
、１閘Ｈｙ）。残留物をトルエン１００ｍｔで処理し、
蒸発乾固した。残留物に酢酸エチル２５０ｍＬ１水２０
０ｍ１および砕氷５０ｙの混合物を加えた。４Ｎ塩酸を
加えてＰＨを１．８に調節し、Ｏ℃て１紛間激しく攪拌
した後、淵過して少量のフタルイミドを除去した。
有機層を分離＝し、冷０．０２Ｎ塩酸て洗い、脱色炭て
処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した後、
酢酸エチルと共にすり砕いた。フタルイミドの沈殿を沖
過によつて除去し、少量の酢酸エチルで洗つた。沖液と
洗液とを合わせ、小容積になる．まで濃縮し、冷蔵庫中
て冷却することによつてさらにフルタイミドを沈殿させ
、沖過してこれを除いた後、沈殿を少量の冷酢酸エチル
で洗つた。沖液と洗液を合わせ、蒸発乾固して１−（１
−カルボキシー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フ
ェニルアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジ
ンー２−オン４６ｙを得た。この生成物は２，６ージク
ロルアセトフェノンを内部標準として用いたＰＭＲスペ
クトル測定結果から計算して純度が７０％であつた。従
つて、純アゼチジノンの収量は３２ｙ（６７ミリモル）
すなわち収率６７％であつた。ＰＭＲ：１．８９（Ｓｌ
３）；３．７２（Ｓｌ２）７．８７（Ｓｌｌ）；５．０
８（プロードＳｌ２）５．１０（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ）５．３０（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５
Ｈｚ）約７．２５（多重シグナル、７）７．４６（Ｄｌ
ｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．７４（プロードＳｌ２）。
処理し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した後、
酢酸エチルと共にすり砕いた。フタルイミドの沈殿を沖
過によつて除去し、少量の酢酸エチルで洗つた。沖液と
洗液とを合わせ、小容積になる．まで濃縮し、冷蔵庫中
て冷却することによつてさらにフルタイミドを沈殿させ
、沖過してこれを除いた後、沈殿を少量の冷酢酸エチル
で洗つた。沖液と洗液を合わせ、蒸発乾固して１−（１
−カルボキシー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フ
ェニルアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジ
ンー２−オン４６ｙを得た。この生成物は２，６ージク
ロルアセトフェノンを内部標準として用いたＰＭＲスペ
クトル測定結果から計算して純度が７０％であつた。従
つて、純アゼチジノンの収量は３２ｙ（６７ミリモル）
すなわち収率６７％であつた。ＰＭＲ：１．８９（Ｓｌ
３）；３．７２（Ｓｌ２）７．８７（Ｓｌｌ）；５．０
８（プロードＳｌ２）５．１０（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ）５．３０（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５
Ｈｚ）約７．２５（多重シグナル、７）７．４６（Ｄｌ
ｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．７４（プロードＳｌ２）。
［Ｒ（ＫＢｒ）：３３０へ３０８飄３０３０、１７７０
、１７４０、１７１２、１６６５１６０Ｄ．１５３０ｃ
ｍ−１。
、１７４０、１７１２、１６６５１６０Ｄ．１５３０ｃ
ｍ−１。
１−（１−カルボキシー２−メチルプロペー２−ニル）
−３−フェニルアセトアミドー４ーフタルイミドチオー
アゼチジンー２−オン（１４ｙ１純度７０％、２０ミリ
モル）をジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理し
た。
−３−フェニルアセトアミドー４ーフタルイミドチオー
アゼチジンー２−オン（１４ｙ１純度７０％、２０ミリ
モル）をジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理し
た。
反応混合物を蒸発乾固後、ベンゼンを加えた。フタルイ
ミドの沈殿を■過した後、沖液を濃縮し、クロマトグラ
フィー（シリカゲル；トルエンー酢酸エチル４：１（■
／■））を行い、１−（１−メトキシカルボニルー２−
メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミド
ー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オン６．２
４ダ（６２％）を得た。ＰＭＲ：１．９１（Ｓｌ３）；
３．５１（Ｓｌ３）３．７７（Ｓｌ２）；４．７７（Ｓ
ｌｌ）５．０５（Ｓｌｌ）；５．１４（Ｓｌｌ）５．１
３（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ） ５．４０（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ
）７．３０（Ｓｌ２）；７．８３（Ｓｌ２）７．３３（
Ｓｌ５） ７．３８（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）約３３１０１１７８０、 １７４０１１７２０、１６６＼１６１０ｃｍ−１。
ミドの沈殿を■過した後、沖液を濃縮し、クロマトグラ
フィー（シリカゲル；トルエンー酢酸エチル４：１（■
／■））を行い、１−（１−メトキシカルボニルー２−
メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミド
ー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オン６．２
４ダ（６２％）を得た。ＰＭＲ：１．９１（Ｓｌ３）；
３．５１（Ｓｌ３）３．７７（Ｓｌ２）；４．７７（Ｓ
ｌｌ）５．０５（Ｓｌｌ）；５．１４（Ｓｌｌ）５．１
３（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ） ５．４０（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ
）７．３０（Ｓｌ２）；７．８３（Ｓｌ２）７．３３（
Ｓｌ５） ７．３８（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）約３３１０１１７８０、 １７４０１１７２０、１６６＼１６１０ｃｍ−１。
ＭＳ：Ｍ＋４９３０）１−（１−メトキシカルボニルー
２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２ーオン１
．４８ｙ（３ミリモル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド１
．２２ｙ（６．９ミリモル）および１，２ージクロルエ
タン２２５ｍ１の混合物を窒素雰囲気中、１４℃で、ハ
ノビアＴＱｌ５Ｏ高圧水銀灯で、パイレックスフィルタ
ーを用いて３．５時間照射した。
２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェニルアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２ーオン１
．４８ｙ（３ミリモル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド１
．２２ｙ（６．９ミリモル）および１，２ージクロルエ
タン２２５ｍ１の混合物を窒素雰囲気中、１４℃で、ハ
ノビアＴＱｌ５Ｏ高圧水銀灯で、パイレックスフィルタ
ーを用いて３．５時間照射した。
反応混合物をＰＨ４．６緩衝した酢酸ナトリウムと酢酸
の０．２モル水溶液で２回洗浄し、乾燥し且つ脱色炭で
処理した後、濃縮した。次に、残留物を酢酸エチル１０
ｍｔとテトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈し、ｎ−ヘキ
サンで処理した。得られた沈殿を泊過し、乾燥して粗製
物１．３Ｖを得た。この粗製生成物ＴＬＣ上で実際土１
個のスポットを与えた。この生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル９：
１（■／Ｖ））によつて精製した。生成物概当画分を集
めて２５０ｍｇ（０．５ミリモル）の１−（１−メトキ
シカルボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニル）−
３−フェニルアセトアミドー４−フタルイミドチオーア
ゼチジンー２−オンを得た。ＰＭＲ：３．５６（Ｓｌ３
）；３．７６（Ｓｌ２）４．１９（Ｓｌ２）：５．１６
（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．２０（Ｓｌｌ）；５．
２８（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび９．５Ｈｚ）；
５．４０（Ｓｌｌ）および５．６２（Ｓｌｌ）；７．３
０（Ｄｌｌ；Ｊ＝９．５Ｈｚ）７．３７（ｓ１プロード
、５）；７．８６（ｓ１プロード、４）。
の０．２モル水溶液で２回洗浄し、乾燥し且つ脱色炭で
処理した後、濃縮した。次に、残留物を酢酸エチル１０
ｍｔとテトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈し、ｎ−ヘキ
サンで処理した。得られた沈殿を泊過し、乾燥して粗製
物１．３Ｖを得た。この粗製生成物ＴＬＣ上で実際土１
個のスポットを与えた。この生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル９：
１（■／Ｖ））によつて精製した。生成物概当画分を集
めて２５０ｍｇ（０．５ミリモル）の１−（１−メトキ
シカルボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニル）−
３−フェニルアセトアミドー４−フタルイミドチオーア
ゼチジンー２−オンを得た。ＰＭＲ：３．５６（Ｓｌ３
）；３．７６（Ｓｌ２）４．１９（Ｓｌ２）：５．１６
（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．２０（Ｓｌｌ）；５．
２８（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび９．５Ｈｚ）；
５．４０（Ｓｌｌ）および５．６２（Ｓｌｌ）；７．３
０（Ｄｌｌ；Ｊ＝９．５Ｈｚ）７．３７（ｓ１プロード
、５）；７．８６（ｓ１プロード、４）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、１７９飄１７５０１１７１
０１１６７０１１５３０１１２９０１１２２０、１０６
へ９４０ｃｍ−１。
０１１６７０１１５３０１１２９０１１２２０、１０６
へ９４０ｃｍ−１。
参考例５ベンジルペニシリンーＳ−スルホキシド３８１
ｙ（１．１モル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド
１６．０８ダ（７．３モル）およびジメチルアセトアミ
ド２８３０ｍＬの混合物を１０５℃で５時間加熱した。
ｙ（１．１モル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド
１６．０８ダ（７．３モル）およびジメチルアセトアミ
ド２８３０ｍＬの混合物を１０５℃で５時間加熱した。
冷却２後、反応混合物を氷６０００ｇ、酢酸エチル４０
００ｍ１および為塩酸６０ｍｔの混合物中の注入した。
歩塩酸てＰＨを１．８に調節し、混合物を１５分間攪拌
した後、フタルイミドの沈殿を淵過した。沖液を２層に
分離させた後、酢酸エチル層を水洗し、脱色炭２で処理
した後乾燥した。この酢酸エチル溶液を約２０００ｍ１
に濃縮し、０℃で１夜放置後、沖過し淵液を蒸発乾固し
、４８５ｙの粗製生成物を得た。この粗製生成物をジメ
チルホルムアミド／トルエンおよび１，２ージクロルエ
タン／四塩化炭素を用い３，て２回再結晶して２１０ｙ
（０．４４モル）の１−（１−カルボキシー２−メチル
プロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−
フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンを得た。この
化合物を参考例４のＢ−Ｄ記載の方法と同じ方法で１−
３・（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプロ
ペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−フタ
ルイミドチオーアゼチジンー２−オンに変えた。参考例
６４ＣＡ フェノキシメチルペニシリンーＳ−スルホキシド１８０
ｙ（４９１ミリモル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイ
ミド４４２ｙ（２０１５ミリモル）、酢酸トリメチル１
０ｍ１およびジメチルアセトアミド６００ｍ１混合物を
１０４℃で７時間攪拌した。
００ｍ１および為塩酸６０ｍｔの混合物中の注入した。
歩塩酸てＰＨを１．８に調節し、混合物を１５分間攪拌
した後、フタルイミドの沈殿を淵過した。沖液を２層に
分離させた後、酢酸エチル層を水洗し、脱色炭２で処理
した後乾燥した。この酢酸エチル溶液を約２０００ｍ１
に濃縮し、０℃で１夜放置後、沖過し淵液を蒸発乾固し
、４８５ｙの粗製生成物を得た。この粗製生成物をジメ
チルホルムアミド／トルエンおよび１，２ージクロルエ
タン／四塩化炭素を用い３，て２回再結晶して２１０ｙ
（０．４４モル）の１−（１−カルボキシー２−メチル
プロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−
フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンを得た。この
化合物を参考例４のＢ−Ｄ記載の方法と同じ方法で１−
３・（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプロ
ペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−フタ
ルイミドチオーアゼチジンー２−オンに変えた。参考例
６４ＣＡ フェノキシメチルペニシリンーＳ−スルホキシド１８０
ｙ（４９１ミリモル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイ
ミド４４２ｙ（２０１５ミリモル）、酢酸トリメチル１
０ｍ１およびジメチルアセトアミド６００ｍ１混合物を
１０４℃で７時間攪拌した。
室温に冷却後、反応混合物を氷水３１と酢酸エチル２１
の混合物中に注入した。へ塩酸を加えてＰＨを２に調節
し、１紛間激しく攪拌した後、ろ過してフタルイミドを
除いた。有機層を分離し２１の水で２回洗い、アセトン
を加えつ）濃縮した約８００ｍ１にした。再び沈殿した
フタルイミドを枦過して除き、枦液に２５０ｍ１のメチ
ルイソブチルケトンを加え、減圧下に濃縮した。０゜Ｃ
で１夜放置後、生成した結晶性沈殿を枦過し、この沈殿
をアセトン１ｅに溶解した。
の混合物中に注入した。へ塩酸を加えてＰＨを２に調節
し、１紛間激しく攪拌した後、ろ過してフタルイミドを
除いた。有機層を分離し２１の水で２回洗い、アセトン
を加えつ）濃縮した約８００ｍ１にした。再び沈殿した
フタルイミドを枦過して除き、枦液に２５０ｍ１のメチ
ルイソブチルケトンを加え、減圧下に濃縮した。０゜Ｃ
で１夜放置後、生成した結晶性沈殿を枦過し、この沈殿
をアセトン１ｅに溶解した。
この溶液を脱色炭で処理し、濃縮し、メチルイソブチル
ケトンで処理してさらに少量のフタルイミドをろ過して
除いた。戸液を次に小容積になるまで濃縮し、ベンジン
およびジエチルエーテルで処理して所望生成物の第１回
目の沈殿を得た。母液に少量の水を加えることにより第
２回目の沈殿を得た。ここに得た粗生成物の全量を次の
方法で再結晶した。すなわち、得られた粗アゼチジノン
を２００ｍ１の酢酸に溶解し、脱色炭で処理し、５ｍ１
の水と１．５ｅの熱ベンゼンを加えた後、溶液を攪拌し
た。暫くして微細な結晶性の１−（１−カルボキシー２
−メチルプロペー２ーニル）−３−フェノキシアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンが
沈殿した。乾燥後、収量は１５．２ｙ（６２％）であつ
た。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３および２滴のＤＭＳＯ−Ｄ６）
１．９８（Ｓｌ３）；４．６７（Ｓｌ２）４．８５（Ｓ
ｌｌ）；５．１４（ｓ１プロード、２）５．２４（Ｄｌ
ｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．５２（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５
Ｈｚおよび８．５Ｈｚ）６．８６−７．４６（Ｍｌ５）
：７．４３（Ｓｌｌ）７．８２（ｓ１プロード、４）８
．３３（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＤＩｓＳ．Ｐ．：１４８−１５１ｚＣ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０、１７８＼１７６０１１７４
０、１７１０、 １６７へ１２９０ｃ７ｎ−１。
ケトンで処理してさらに少量のフタルイミドをろ過して
除いた。戸液を次に小容積になるまで濃縮し、ベンジン
およびジエチルエーテルで処理して所望生成物の第１回
目の沈殿を得た。母液に少量の水を加えることにより第
２回目の沈殿を得た。ここに得た粗生成物の全量を次の
方法で再結晶した。すなわち、得られた粗アゼチジノン
を２００ｍ１の酢酸に溶解し、脱色炭で処理し、５ｍ１
の水と１．５ｅの熱ベンゼンを加えた後、溶液を攪拌し
た。暫くして微細な結晶性の１−（１−カルボキシー２
−メチルプロペー２ーニル）−３−フェノキシアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンが
沈殿した。乾燥後、収量は１５．２ｙ（６２％）であつ
た。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３および２滴のＤＭＳＯ−Ｄ６）
１．９８（Ｓｌ３）；４．６７（Ｓｌ２）４．８５（Ｓ
ｌｌ）；５．１４（ｓ１プロード、２）５．２４（Ｄｌ
ｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．５２（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５
Ｈｚおよび８．５Ｈｚ）６．８６−７．４６（Ｍｌ５）
：７．４３（Ｓｌｌ）７．８２（ｓ１プロード、４）８
．３３（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＤＩｓＳ．Ｐ．：１４８−１５１ｚＣ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０、１７８＼１７６０１１７４
０、１７１０、 １６７へ１２９０ｃ７ｎ−１。
１−（１−カルボキシー２−メチルプロペー２−ニル）
−３−フェノキシアセトアミドー４ーフタルイミドチオ
ーアゼチジンー２−オン２．４ｙ（４．８ミリモル）を
テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解した溶液に６ミリモ
ルのジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えた。
−３−フェノキシアセトアミドー４ーフタルイミドチオ
ーアゼチジンー２−オン２．４ｙ（４．８ミリモル）を
テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解した溶液に６ミリモ
ルのジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えた。
得らたた透明溶液を酢酸で処理して過剰のジアゾメタン
を除去し、濃縮して小容積にした。ジエチルエーテルを
加えた後、生成した沈殿を淵過し、乾燥し、１−（１−
メトキシカルボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−
３−フェノキシアセトアミドー４−フタルイミドチオー
アゼチジンー２−オンを得た。収量は１．９ｙ（３．７
ミリモル）、すなわち収率７６％であつた。ＰＭＲ：１
．９５（Ｓｌ３）；３．５７（Ｓｌ３）４．６７（Ｓｌ
２）；４．８２（Ｓｌｌ）５．０９（Ｓｌｌ）；５．１
８（Ｓｌｌ）５．２０（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ） ５．５５（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ
）６．８５−７．４７（Ｍｌ５）；７．８６（Ｓｌ４）
８．２８（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
を除去し、濃縮して小容積にした。ジエチルエーテルを
加えた後、生成した沈殿を淵過し、乾燥し、１−（１−
メトキシカルボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−
３−フェノキシアセトアミドー４−フタルイミドチオー
アゼチジンー２−オンを得た。収量は１．９ｙ（３．７
ミリモル）、すなわち収率７６％であつた。ＰＭＲ：１
．９５（Ｓｌ３）；３．５７（Ｓｌ３）４．６７（Ｓｌ
２）；４．８２（Ｓｌｌ）５．０９（Ｓｌｌ）；５．１
８（Ｓｌｌ）５．２０（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ） ５．５５（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ
）６．８５−７．４７（Ｍｌ５）；７．８６（Ｓｌ４）
８．２８（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、約１７８０、１７７０、１
７４０、 １７２０、１６７０、１２９０、１０６０
ｃｍ−１。
７４０、 １７２０、１６７０、１２９０、１０６０
ｃｍ−１。
Ｃ１−（１−メトキシカルボニルー２−メチルプロペー
２−ニル）−３−フェノキシアセトアミドー４−フタル
イミドチオーアゼチジンー２ーオン（３．６ｙ；７ミリ
モル）を１，２ージクロルエタン２３０ｍＬに溶解した
溶液にプロピレンオキシド５ｍ１（５Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド１．９ｙ（１０．５ミリモル）を加えた。この
混合物を窒素雰囲気中、１４モＣで、ハノビアＴＱｌ５
Ｏ高圧水銀燈で、パイレックスフィルターを用いて２時
間照射した。ＰＨ５．８の０．０６７モル燐酸カリウム
緩衝液１５０ＴＬＬで２回洗浄し、１００ｒＴＬＬの水
で２回洗浄し、乾燥し且つ脱色炭で処理した後、淵応混
合物を濃縮した。酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび
ｎ−ヘキサンの混合物を加えた後、得られた沈殿をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーを行い（塩化メチレン／
酢酸エチル９１（Ｖ／■））、１−（１−メトキシカル
ボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニル）−３−フ
ェノキシアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチ
ジンー２−オン１．３ｑ（２．４ミリモル、３４％）を
得た。
２−ニル）−３−フェノキシアセトアミドー４−フタル
イミドチオーアゼチジンー２ーオン（３．６ｙ；７ミリ
モル）を１，２ージクロルエタン２３０ｍＬに溶解した
溶液にプロピレンオキシド５ｍ１（５Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド１．９ｙ（１０．５ミリモル）を加えた。この
混合物を窒素雰囲気中、１４モＣで、ハノビアＴＱｌ５
Ｏ高圧水銀燈で、パイレックスフィルターを用いて２時
間照射した。ＰＨ５．８の０．０６７モル燐酸カリウム
緩衝液１５０ＴＬＬで２回洗浄し、１００ｒＴＬＬの水
で２回洗浄し、乾燥し且つ脱色炭で処理した後、淵応混
合物を濃縮した。酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび
ｎ−ヘキサンの混合物を加えた後、得られた沈殿をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーを行い（塩化メチレン／
酢酸エチル９１（Ｖ／■））、１−（１−メトキシカル
ボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニル）−３−フ
ェノキシアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチ
ジンー２−オン１．３ｑ（２．４ミリモル、３４％）を
得た。
ＰＭＲ：３．６０（Ｓｌ３）；４．２３（Ｓｌ２）４．
６５（Ｓｌ２）；５．２０（Ｓｌｌ）５．２４（Ｄｌｌ
；Ｊ＝４．５Ｈｚ）；５．４１（Ｓｌｌ）５．４５（Ｄ
ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ）５．６５（
Ｓｌｌ）；６．８４−７．４７（Ｍｌ５）７．８５（Ｓ
ｌ４）：８．２３（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
６５（Ｓｌ２）；５．２０（Ｓｌｌ）５．２４（Ｄｌｌ
；Ｊ＝４．５Ｈｚ）；５．４１（Ｓｌｌ）５．４５（Ｄ
ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚおよび８．５Ｈｚ）５．６５（
Ｓｌｌ）；６．８４−７．４７（Ｍｌ５）７．８５（Ｓ
ｌ４）：８．２３（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
ＩＲ：３３３０、１７８５、１７４５、１７２０．．１
６８０、１６００、 １５３０１１５００ｃｍ−１。≧
考例７ フェノキシメチルペニシリンーＳ−スルホキシドのｎ−
ブチルエステル２７ｆ！（６４ミリモル）、Ｎ−トリメ
チルシリルフタルイミド４３ｙ（１９６ミリモル）およ
びジメチルアセトアミド７０ｍ１の混合物を１０５℃で
■時間攪拌しながら加熱した。
６８０、１６００、 １５３０１１５００ｃｍ−１。≧
考例７ フェノキシメチルペニシリンーＳ−スルホキシドのｎ−
ブチルエステル２７ｆ！（６４ミリモル）、Ｎ−トリメ
チルシリルフタルイミド４３ｙ（１９６ミリモル）およ
びジメチルアセトアミド７０ｍ１の混合物を１０５℃で
■時間攪拌しながら加熱した。
反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル２００ｍｔ
１水２５０ｍＬ１氷１００ｙおよび４Ｎ塩酸溶液２ｍ１
の冷混合物中に注入した。生成した沈殿（フタルイミド
）をろ過した後、泊液の有機層を分離し減圧下で濃縮し
、酒過した。沖液をジエチルエーテルと共にすり砕いた
後、得られた粗生成物をアセトン７．５ｍ１に溶解し、
脱色炭で処理し、小容積になるまで濃縮した。ジエチル
エーテルを加えて１−（１−ｎーブチロキシカルボニル
ー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセ
トアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オ
ンを沈殿させた。収量１０．６ｙ（１９ミリモル）、３
０％）。ＰＭＲ：０．７０−１．８５（Ｍｌ７）１．９
８（Ｓｌ３）：４．０５（Ｔｌ２：Ｊ＝６Ｈｚ）４．６
７（Ｓｌ２）；４．８６（Ｓｌｌ）５．１１（Ｓｌｌ）
；５．１９（Ｓｌｌ）５．２４（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ） ５．５１（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．７および８．５Ｈｚ）６
．８６−７．４７（Ｍｌ５）；７．８４（Ｓｌ４）８．
１１（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
１水２５０ｍＬ１氷１００ｙおよび４Ｎ塩酸溶液２ｍ１
の冷混合物中に注入した。生成した沈殿（フタルイミド
）をろ過した後、泊液の有機層を分離し減圧下で濃縮し
、酒過した。沖液をジエチルエーテルと共にすり砕いた
後、得られた粗生成物をアセトン７．５ｍ１に溶解し、
脱色炭で処理し、小容積になるまで濃縮した。ジエチル
エーテルを加えて１−（１−ｎーブチロキシカルボニル
ー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセ
トアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オ
ンを沈殿させた。収量１０．６ｙ（１９ミリモル）、３
０％）。ＰＭＲ：０．７０−１．８５（Ｍｌ７）１．９
８（Ｓｌ３）：４．０５（Ｔｌ２：Ｊ＝６Ｈｚ）４．６
７（Ｓｌ２）；４．８６（Ｓｌｌ）５．１１（Ｓｌｌ）
；５．１９（Ｓｌｌ）５．２４（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ） ５．５１（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．７および８．５Ｈｚ）６
．８６−７．４７（Ｍｌ５）；７．８４（Ｓｌ４）８．
１１（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：約３３２０１２９６０、１７８５、１
７６５、１７４０、１７１＼１６７０、１５３０、１２
８０ｃｗＬ−１。
７６５、１７４０、１７１＼１６７０、１５３０、１２
８０ｃｗＬ−１。
Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋５５１。Ｂ１−（１−ｎーブチロキシカ
ルボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェノ
キシアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジン
ー２−オン（２．７ｙ１５ミリモル）、１，２ージクロ
ルエタン２００ｍｔ１１，３ージブロムー５，５−ジメ
チルヒダントイン（１．４ｙ１５ミリモル）およびプロ
ピレンオキシド３ｍ１の混合物を窒素雰囲気中、１４℃
において、ハノビアＴＱｌ５Ｏ高圧水銀燈で、パイレッ
クスフィルターを用いて３時間照射した。
ルボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フェノ
キシアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジン
ー２−オン（２．７ｙ１５ミリモル）、１，２ージクロ
ルエタン２００ｍｔ１１，３ージブロムー５，５−ジメ
チルヒダントイン（１．４ｙ１５ミリモル）およびプロ
ピレンオキシド３ｍ１の混合物を窒素雰囲気中、１４℃
において、ハノビアＴＱｌ５Ｏ高圧水銀燈で、パイレッ
クスフィルターを用いて３時間照射した。
反応混合物を濃縮後、残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーを行つた（トルエン／酢酸エチル５１（Ｖ／
■））。
グラフィーを行つた（トルエン／酢酸エチル５１（Ｖ／
■））。
１−（１−ｎーブチロキシカルボニルー２−プロムメチ
ルプロペー２−ニル）一３−フェノキシアセトアミドー
４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オン３００ｍ
ｇ（０．５ミリモル）を得た。
ルプロペー２−ニル）一３−フェノキシアセトアミドー
４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オン３００ｍ
ｇ（０．５ミリモル）を得た。
ＰＭＲ：約０．７−２．００（Ｍｌ７）
４．０８（Ｔｌ２；Ｊ＝６．５Ｈｚ）
４．２７（Ｓｌ２）；４．６９（Ｓｌ２）５．２３（Ｓ
ｌｌ）；５．２８（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．４３
（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ）５．４５（
Ｓｌｌ）；５．６６（Ｓｌｌ）６．８４−７．４８（Ｍ
ｌ５）；７．８４（Ｓｌ４）８．０５（Ｄｌｌ；Ｊ＝８
．５Ｈｚ）。
ｌｌ）；５．２８（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．４３
（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ）５．４５（
Ｓｌｌ）；５．６６（Ｓｌｌ）６．８４−７．４８（Ｍ
ｌ５）；７．８４（Ｓｌ４）８．０５（Ｄｌｌ；Ｊ＝８
．５Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：約３３４０、２９６０、１７８０、１
７５０、１７１＼１６００１１５３０、１４９＼１０印
Ｇ−１。
７５０、１７１＼１６００１１５３０、１４９＼１０印
Ｇ−１。
参考例８ＡフェノキシメチルペニシリンーＳ−スルホキ
シドのｐ−ニトロベンジルエステル２２５ダ（４４８ミ
リモル）、ジメチルアセトアミド５００ｍｔ；Ｎ−トリ
メチルシリルフタルイミド３１０ｇ（１４１４ミ２りモ
ル）および酢酸トリメチルシリル１０ｍＬ（６６ミリモ
ル）の混合物を１０５℃で８時間攪拌した。
シドのｐ−ニトロベンジルエステル２２５ダ（４４８ミ
リモル）、ジメチルアセトアミド５００ｍｔ；Ｎ−トリ
メチルシリルフタルイミド３１０ｇ（１４１４ミ２りモ
ル）および酢酸トリメチルシリル１０ｍＬ（６６ミリモ
ル）の混合物を１０５℃で８時間攪拌した。
室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル２ｅ１水３
ｅ１４Ｎ塩酸溶液２５ｍＬの冷混合物に注入した。生成
したフタルイミドと所望の生２成物とから成る沈殿を沖
過した後、沖液の有機層を分離し、濃縮してろ過し同じ
物質の第２回目の沈殿を得た。両方の沈殿を合わせて、
熱クロロホルム２．５′に溶解し、得られた溶液を６０
０ＴｒＬ１に濃縮し、沈殿したフタルイミドを沖過して
３′除いた。ｐ液にジエチルエーテルを加えて粗製生成
物の一部分を得た。この操作を数回繰返し、最終的に１
０４ｙ（３７％）の１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フ
エノキシアセトア３！．ミドー４−フタルイミドチオー
アゼチジンー２ーオンと得た。ＰＭＲ：１．９６（Ｓｌ
３）：４．６９（Ｓｌ２）４．９９（Ｓｌｌ）；５．１
０（Ｓｌｌ）５．１９（Ｓｌｌ）；５．１５（Ｄｌｌ；
Ｊ＝４．５Ｈｚ） ４０５．２１（Ｓｌ２）；５．４７
（Ｄｄｌｌ：Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ）；６．８８
〜７．５５（Ｍｌ５）７．４６（Ｄｌ２″；Ｊ＝８．５
Ｈｚ）８．１７（Ｄｌ２；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．７９（Ｓｌ４）；８．０７（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）。
ｅ１４Ｎ塩酸溶液２５ｍＬの冷混合物に注入した。生成
したフタルイミドと所望の生２成物とから成る沈殿を沖
過した後、沖液の有機層を分離し、濃縮してろ過し同じ
物質の第２回目の沈殿を得た。両方の沈殿を合わせて、
熱クロロホルム２．５′に溶解し、得られた溶液を６０
０ＴｒＬ１に濃縮し、沈殿したフタルイミドを沖過して
３′除いた。ｐ液にジエチルエーテルを加えて粗製生成
物の一部分を得た。この操作を数回繰返し、最終的に１
０４ｙ（３７％）の１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルー２−メチルプロペー２−ニル）−３−フ
エノキシアセトア３！．ミドー４−フタルイミドチオー
アゼチジンー２ーオンと得た。ＰＭＲ：１．９６（Ｓｌ
３）：４．６９（Ｓｌ２）４．９９（Ｓｌｌ）；５．１
０（Ｓｌｌ）５．１９（Ｓｌｌ）；５．１５（Ｄｌｌ；
Ｊ＝４．５Ｈｚ） ４０５．２１（Ｓｌ２）；５．４７
（Ｄｄｌｌ：Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ）；６．８８
〜７．５５（Ｍｌ５）７．４６（Ｄｌ２″；Ｊ＝８．５
Ｈｚ）８．１７（Ｄｌ２；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．７９（Ｓｌ４）；８．０７（Ｄｌｌ；Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）。
１Ｒ（ＫＢｒ） ：３３３０、１７８０、１７６９、１
７４０、１７１′５ｓ１６７２、１０６０Ｃ７７１−１
。
７４０、１７１′５ｓ１６７２、１０６０Ｃ７７１−１
。
Ｂ１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルー２
−メチルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オン１
．２６ｙ（２ミリモル）、Ｎ−プロムスクインイミド０
．７１ｙ（４ミリモル）、アゾイソブチロニトリル５０
ｍｇ（０．３ミリモル）および１，２ージクロルエタン
８０ｍ１の混合物を窒素雰囲気中で３時間７０℃に加熱
した。メタ重亜硫酸溶液および水で２回洗浄した後、反
応混合物を乾燥し、小容積になるまで濃縮した。残留物
をヘキサンで処理して１．２ｆの粗製生成物を単離した
。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１０：１（■／■）塩化メチル／酢酸エチル）で
精製して０．３３Ｖ（０．５ミリモル、２３％）の１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルー２−プロ
ムメチルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンを
得た。ＰＭＲ：４．２３（Ｓｌ２）；４．６６（Ｓｌ２
）５．１７（Ｄｌｌ：Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．２３（Ｓｌ
２）；５．３５（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５ＨｚおよびＪ＝
７Ｈｚ）；５．３６（Ｓｌｌ）５．４２（Ｓｌｌ）およ
び５．６３（Ｓｌｌ）６．８２−７．４７（Ｍｌ５）７
．４７（Ｄｌ２；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ８．１５（Ｄｌ２：Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．７９（Ｓｌ４）：７．９８（Ｄｌｌ：Ｊ＝７Ｈｚ）
。
−メチルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オン１
．２６ｙ（２ミリモル）、Ｎ−プロムスクインイミド０
．７１ｙ（４ミリモル）、アゾイソブチロニトリル５０
ｍｇ（０．３ミリモル）および１，２ージクロルエタン
８０ｍ１の混合物を窒素雰囲気中で３時間７０℃に加熱
した。メタ重亜硫酸溶液および水で２回洗浄した後、反
応混合物を乾燥し、小容積になるまで濃縮した。残留物
をヘキサンで処理して１．２ｆの粗製生成物を単離した
。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、１０：１（■／■）塩化メチル／酢酸エチル）で
精製して０．３３Ｖ（０．５ミリモル、２３％）の１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルー２−プロ
ムメチルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトア
ミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンを
得た。ＰＭＲ：４．２３（Ｓｌ２）；４．６６（Ｓｌ２
）５．１７（Ｄｌｌ：Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．２３（Ｓｌ
２）；５．３５（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５ＨｚおよびＪ＝
７Ｈｚ）；５．３６（Ｓｌｌ）５．４２（Ｓｌｌ）およ
び５．６３（Ｓｌｌ）６．８２−７．４７（Ｍｌ５）７
．４７（Ｄｌ２；Ｊ＝８．５Ｈｚ） ８．１５（Ｄｌ２：Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．７９（Ｓｌ４）：７．９８（Ｄｌｌ：Ｊ＝７Ｈｚ）
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：約３４５０、１７８０、１７４＼１７
１＼約１６７飄１５２２、１３５０、１０５５ｃｒｆＬ
−１。？考例９八 フェノキシメチルペニシリンーＳ−
スノレホキシドのジフェニルメチルエステル４１ｙ（７
７ミリモル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド５０
ｑ（２２８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド９０ｍ１の混合物を１０７Ｃで８時間加熱した。
１＼約１６７飄１５２２、１３５０、１０５５ｃｒｆＬ
−１。？考例９八 フェノキシメチルペニシリンーＳ−
スノレホキシドのジフェニルメチルエステル４１ｙ（７
７ミリモル）、Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド５０
ｑ（２２８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド９０ｍ１の混合物を１０７Ｃで８時間加熱した。
白色沈殿が生成した。１夜放置後、微細な針状結晶を枦
過し、アセトンで洗浄し、乾燥して２６．３ｙ（５２％
）の１−（１−ジフェニルメトキシカルボニルー２−メ
チルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトアミド
ー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンを得た
。
過し、アセトンで洗浄し、乾燥して２６．３ｙ（５２％
）の１−（１−ジフェニルメトキシカルボニルー２−メ
チルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトアミド
ー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オンを得た
。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１．８５（Ｓｌ３）４．７
２（Ｓｌ２）；４．９７（Ｓｌｌ）；５．０３（Ｓｌ２
）；５．１７（Ｓｌｌ）５．１８（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝５Ｈ
ｚおよびｊ＝７．５Ｈｚ） ５５．３８（Ｄｌｌ；Ｊ
＝５Ｈｚ）；６．８８（Ｓｌｌ）６．９３−７．５９（
Ｍｌ５）；７．３９（Ｓｌ５）７．４２（Ｓｌ５）；７
．７８（Ｓｌ４）９．２５（Ｄｌ２；Ｊ＝７．５Ｈｚ）
。
２（Ｓｌ２）；４．９７（Ｓｌｌ）；５．０３（Ｓｌ２
）；５．１７（Ｓｌｌ）５．１８（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝５Ｈ
ｚおよびｊ＝７．５Ｈｚ） ５５．３８（Ｄｌｌ；Ｊ
＝５Ｈｚ）；６．８８（Ｓｌｌ）６．９３−７．５９（
Ｍｌ５）；７．３９（Ｓｌ５）７．４２（Ｓｌ５）；７
．７８（Ｓｌ４）９．２５（Ｄｌ２；Ｊ＝７．５Ｈｚ）
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０、３０９０、３０６０、３０
５０１１Ｃ１７９２、１７７０１１７２０、１６７５ｓ
１６０３、１５９０、１５３０、１４９＆１２４２ｃｍ
−１。
５０１１Ｃ１７９２、１７７０１１７２０、１６７５ｓ
１６０３、１５９０、１５３０、１４９＆１２４２ｃｍ
−１。
Ｂ１−（１−ジフェニルメトキシカルボニルー２−メチ
ルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトアミドー
４−フタルイミドチオーアゼ゛１！チジンー２−オン５
．６ｙ（８ミリモル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド２．
８ｙ（１６ミリモル）過酸化ベンゾイル１５０ｍ９およ
び１，２ージクロルエタン３５０ｍ１の混合物を窒素雰
囲気中、暗室中で２．５Ａ間８０℃に加熱した。
ルプロペー２−ニル）−３−フェノキシアセトアミドー
４−フタルイミドチオーアゼ゛１！チジンー２−オン５
．６ｙ（８ミリモル）、Ｎ−ブロムスクシンイミド２．
８ｙ（１６ミリモル）過酸化ベンゾイル１５０ｍ９およ
び１，２ージクロルエタン３５０ｍ１の混合物を窒素雰
囲気中、暗室中で２．５Ａ間８０℃に加熱した。
反応混合物を水洗、２（感燥、濃縮した後、残留物にＮ
−ヘキサンを加て粗製生成物３ｙを得これをシリカゲル
でクロマトグラフィーを行い（トルエン／酢酸エチル７
：１（■／■）を用い）、６３０ｍｇ（０．８ミリモル
）の１−（１−ジフエニルメトキシカルボニ２ルー２−
プロムメチルプロペー２−ニル）−３一フェノキシアセ
トアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オ
ンを単離した。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：４．４０（
Ｓｌ２）４．１７（Ｓｌ２）：５．１６（Ｄｄｌｌ；Ｊ
＝５Ｈｚおよ壬び７Ｈｚ）；５．２７（Ｓｌｌ）５．６
３（Ｓｌｌ）：５．４０（Ｓｌｌ）５．４１（（Ｄｌｌ
；Ｊ＝５Ｈｚ） ６．８８（Ｓｌｌ）；６．９１−７．５６（Ｍｌ５）７
．３８（ＳｌｌＯ）：７．９３（Ｓｌ４）９．２７（Ｄ
ｌｌ；Ｊ＝７Ｈｚ）。
−ヘキサンを加て粗製生成物３ｙを得これをシリカゲル
でクロマトグラフィーを行い（トルエン／酢酸エチル７
：１（■／■）を用い）、６３０ｍｇ（０．８ミリモル
）の１−（１−ジフエニルメトキシカルボニ２ルー２−
プロムメチルプロペー２−ニル）−３一フェノキシアセ
トアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー２−オ
ンを単離した。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：４．４０（
Ｓｌ２）４．１７（Ｓｌ２）：５．１６（Ｄｄｌｌ；Ｊ
＝５Ｈｚおよ壬び７Ｈｚ）；５．２７（Ｓｌｌ）５．６
３（Ｓｌｌ）：５．４０（Ｓｌｌ）５．４１（（Ｄｌｌ
；Ｊ＝５Ｈｚ） ６．８８（Ｓｌｌ）；６．９１−７．５６（Ｍｌ５）７
．３８（ＳｌｌＯ）：７．９３（Ｓｌ４）９．２７（Ｄ
ｌｌ；Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０、１７９０、１７７５、１７
５０１１７２へ１６７＼１５３へ１１７代９５へ９２０
Ｇ−１。
５０１１７２へ１６７＼１５３へ１１７代９５へ９２０
Ｇ−１。
参考例１０Ａ参考例胆記載の実験を繰返した。
但し、アゾ−イソブチロニトリル５０ｍｇの代わりに過
酸化ベンゾイル４０ｍｇを用いた。主として１生成物す
なわち１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ー２−プロムメチルプロペー２−ニル）−３−フェノキ
シアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー
２−オンを得た。参考例？記載の実験を繰返した。但し
、１，２ージクロルエタン８０ｍ１の代りにベンゼン８
０ｍＬを用いた。
酸化ベンゾイル４０ｍｇを用いた。主として１生成物す
なわち１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ー２−プロムメチルプロペー２−ニル）−３−フェノキ
シアセトアミドー４−フタルイミドチオーアゼチジンー
２−オンを得た。参考例？記載の実験を繰返した。但し
、１，２ージクロルエタン８０ｍ１の代りにベンゼン８
０ｍＬを用いた。
主として１生成物すなわち１一（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニ
ル）−３−フェノキシアセトアミドー４−フタルイミド
チオーアゼチジンー２−オンを得た。参考例？の実験を
繰返した。
ルオキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニ
ル）−３−フェノキシアセトアミドー４−フタルイミド
チオーアゼチジンー２−オンを得た。参考例？の実験を
繰返した。
但し、Ｎ−ブロムスクシンイミドは０．７１ｆ！の代り
に０．４７ｙを用い、１，２ージクロルエタンの代わり
にクロロホルムを用いた。
に０．４７ｙを用い、１，２ージクロルエタンの代わり
にクロロホルムを用いた。
主として１生成物すなわち１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニ
ル）−３ーフェノキシアセトアミドー４−フタルイミド
チオーアゼチジンー２−オン。起施例１ Ａ１−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプ
ロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−ス
クシンイミドチオーアゼ゛チジンー２−オン（２６２ｍ
９、０．５ミリモル）をジメチルホルムアミドＩ５Ｔｎ
ｔに溶解した溶液に酢酸１２０ｍｇ（２ミリモル）およ
び乾燥酢酸カリウム２５０Ｔｎｇ（２．５ミリモル）を
加えた。
ルオキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２−ニ
ル）−３ーフェノキシアセトアミドー４−フタルイミド
チオーアゼチジンー２−オン。起施例１ Ａ１−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプ
ロペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−ス
クシンイミドチオーアゼ゛チジンー２−オン（２６２ｍ
９、０．５ミリモル）をジメチルホルムアミドＩ５Ｔｎ
ｔに溶解した溶液に酢酸１２０ｍｇ（２ミリモル）およ
び乾燥酢酸カリウム２５０Ｔｎｇ（２．５ミリモル）を
加えた。
窒素雰囲気中、２５℃で１時間攪拌後、出発原料は薄層
クロマトグラフィーで２成分に分けられる混合物に変化
した。この反応混合物を水１５０ＴｆＬ１と酢酸エチル
５０ｍ１との混合物中に注入した。２層に分離した後、
水層を５０ｍ１ずつの酢酸エチルで２回洗い、有機層を
合わせ、水洗後、ジエチルエーテルで処理してΔ３−お
よびΔ２−ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエステ
ルの混合物を１２５ｍ９（６４％）を得た。
クロマトグラフィーで２成分に分けられる混合物に変化
した。この反応混合物を水１５０ＴｆＬ１と酢酸エチル
５０ｍ１との混合物中に注入した。２層に分離した後、
水層を５０ｍ１ずつの酢酸エチルで２回洗い、有機層を
合わせ、水洗後、ジエチルエーテルで処理してΔ３−お
よびΔ２−ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエステ
ルの混合物を１２５ｍ９（６４％）を得た。
ＰＭＲ：Δ３一化合物：２．０７（Ｓｌ３）３．２５お
よび３．６１（ＡＢｑｌ２：Ｊ＝１８．５Ｈｚ）３．６
５（Ｓｌ２）；３．８５（Ｓｌ３）４．９３（Ｄｌｌ；
Ｊ＝４．５Ｈｚ） ４．７６および５．０９（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝１３Ｈｚ）
５．７９（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５ＨｚおよびＪ＝８．５
Ｈｚ）約６．４０（ＤｌｌＪ＝８．５Ｈｚ）；７．３２
（Ｓｌ５）。
よび３．６１（ＡＢｑｌ２：Ｊ＝１８．５Ｈｚ）３．６
５（Ｓｌ２）；３．８５（Ｓｌ３）４．９３（Ｄｌｌ；
Ｊ＝４．５Ｈｚ） ４．７６および５．０９（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝１３Ｈｚ）
５．７９（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５ＨｚおよびＪ＝８．５
Ｈｚ）約６．４０（ＤｌｌＪ＝８．５Ｈｚ）；７．３２
（Ｓｌ５）。
Δ２一化合物：２．０７（Ｓｌ３）
３．６５（Ｓｌ２）；３．８０（Ｓｌ３）４・６２（Ｓ
ｌ２）；４．９９（Ｓｌｌ）５．２１（Ｄｌｌ：Ｊ＝４
Ｈｚ）； ５．６２（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４ＨｚおよびＪ＝８．５Ｈｚ
）約６．４０（Ｓｌ２）：７．３２（Ｓｌ５）。
ｌ２）；４．９９（Ｓｌｌ）５．２１（Ｄｌｌ：Ｊ＝４
Ｈｚ）； ５．６２（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４ＨｚおよびＪ＝８．５Ｈｚ
）約６．４０（Ｓｌ２）：７．３２（Ｓｌ５）。
Ｂ酢酸カリウムの代わりに酢酸ナトリウム２１０ｍｇを
用いてＡ記載の実験を繰返した。Δ２−およびΔ３−ベ
ンジルセフアロスポラン酸のメチルエステルの混合物を
得た。Ｃ酢酸カリウムの代わりに１９０ｍ９の酢酸アン
モニウムを用いて実験Ａを繰返し、Δ２−およびΔ３−
ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエステルの混合物
を得た。Ｄ酢酸カリウムの代わりに１３５ｍｇの酢酸テ
トラメチルアンモニウムを用いて実験Ａを繰返し、Δ２
−およびΔ３−ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエ
ステルの混合物を得た。
用いてＡ記載の実験を繰返した。Δ２−およびΔ３−ベ
ンジルセフアロスポラン酸のメチルエステルの混合物を
得た。Ｃ酢酸カリウムの代わりに１９０ｍ９の酢酸アン
モニウムを用いて実験Ａを繰返し、Δ２−およびΔ３−
ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエステルの混合物
を得た。Ｄ酢酸カリウムの代わりに１３５ｍｇの酢酸テ
トラメチルアンモニウムを用いて実験Ａを繰返し、Δ２
−およびΔ３−ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエ
ステルの混合物を得た。
実施例２
１−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプロ
ペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スク
シンイミドチオーアゼチジンー２ーオン（２ｙ１３．８
ミリモル）を乾燥アセトン（５０ｍ１）に溶解した溶液
に窒素雰囲気中て酢酸カリウム（２ｙ１２０ミリモル）
を加え、混合物を１時間沸騰させた。
ペー２−ニル）−３−フェニルアセトアミドー４−スク
シンイミドチオーアゼチジンー２ーオン（２ｙ１３．８
ミリモル）を乾燥アセトン（５０ｍ１）に溶解した溶液
に窒素雰囲気中て酢酸カリウム（２ｙ１２０ミリモル）
を加え、混合物を１時間沸騰させた。
反応混合物は薄層クロマトグラフィーによつてΔ３−お
よびΔ２−ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエステ
ルの混合物であることがわつた。減圧下に溶媒を除去し
、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；８
：１（■／■）塩化メチレン／アセトン）て精製し、５
０ｍｇのΔ２−ベンジルセフアロスポラン酸メチル．エ
ステルを得た。その構造はハ恨およびＩＲスペクトルで
確認した。実施例３ １−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプロ
ペー２−ニル）−３−フエニルアセトア．ミドー４−フ
タルイミドチオーアゼチジンー２一オン１７２ｍ１（０
．３ミリモル）、ジメチルホルムアミド１０ｍ１、酢酸
１７０ｍｇ（２．８ミリモル）および酢酸カリウム１５
０ｍ９（１．５ミリモル）の混合物を窒素雰囲気中でＯ
泪時間、２５゜Ｃで攪拌した。
よびΔ２−ベンジルセフアロスポラン酸のメチルエステ
ルの混合物であることがわつた。減圧下に溶媒を除去し
、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；８
：１（■／■）塩化メチレン／アセトン）て精製し、５
０ｍｇのΔ２−ベンジルセフアロスポラン酸メチル．エ
ステルを得た。その構造はハ恨およびＩＲスペクトルで
確認した。実施例３ １−（１−メトキシカルボニルー２−プロムメチルプロ
ペー２−ニル）−３−フエニルアセトア．ミドー４−フ
タルイミドチオーアゼチジンー２一オン１７２ｍ１（０
．３ミリモル）、ジメチルホルムアミド１０ｍ１、酢酸
１７０ｍｇ（２．８ミリモル）および酢酸カリウム１５
０ｍ９（１．５ミリモル）の混合物を窒素雰囲気中でＯ
泪時間、２５゜Ｃで攪拌した。
反応混合物を・水３０ｍＬと酢酸エチル１５ｍ１の混合
物中に注入し、２層に分離させ、水層をさらに少量の酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水洗、乾燥し、
脱色炭で処理し、酢酸エチルを蒸発させた後、残留物を
ベンゼンと酢酸エチルの混合物で抽出した。この抽出物
をクロマトグラフィー（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エ
チル６：１（■／■）によつて分離し、Δ３−ベンジル
セフアロスポリンメチルエステル２０ｍｇ（０．０５ミ
リモル、１７％）とΔ２−ベンジルセフアロスポリンメ
チルエステル３０ｍｇ（イ）．０７４ミリモル、２５％
）を得た。これら生成物の構造はＰＭＲおよびＩＲスペ
クトルで確認した。実施例４１５０ｍｇ（１．５ミリモ
ル）の酢酸カリウムを酢酸１５０ｍｇとジメチルホルム
アミド１２ｍ１の中に溶解した溶液に１−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２
−ニル）−３ーフェニルアセトアミドー４−フタルイミ
ドチオー７アゼチジンー２−オン（２６２ｍｇ、０．３
ミリモル）を加えた。
物中に注入し、２層に分離させ、水層をさらに少量の酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水洗、乾燥し、
脱色炭で処理し、酢酸エチルを蒸発させた後、残留物を
ベンゼンと酢酸エチルの混合物で抽出した。この抽出物
をクロマトグラフィー（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エ
チル６：１（■／■）によつて分離し、Δ３−ベンジル
セフアロスポリンメチルエステル２０ｍｇ（０．０５ミ
リモル、１７％）とΔ２−ベンジルセフアロスポリンメ
チルエステル３０ｍｇ（イ）．０７４ミリモル、２５％
）を得た。これら生成物の構造はＰＭＲおよびＩＲスペ
クトルで確認した。実施例４１５０ｍｇ（１．５ミリモ
ル）の酢酸カリウムを酢酸１５０ｍｇとジメチルホルム
アミド１２ｍ１の中に溶解した溶液に１−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２
−ニル）−３ーフェニルアセトアミドー４−フタルイミ
ドチオー７アゼチジンー２−オン（２６２ｍｇ、０．３
ミリモル）を加えた。
窒素中室温で１．時間攪拌後、反応混合物を水１００ｍ
ｔと酢酸エチル１００ｗＬＬの混合物中に注入した。溶
媒を蒸発させて濃縮し、Δ２−およびΔ３−フエノキシ
メチルセフアロスポラン酸のジフノエニルメチルエステ
ルの粗製混合物（Ｔ圧による）を得た。この粗製製混合
物をさらに分取ＴＬＣ（３：１トルエン／酢酸エチル）
によつて分離した。ＰＭＲ：Δ３一化合物：２．０２（
Ｓｌ３）：３．４５（ｓ１プロード、２）；４．５５（
ｓ、２）４．７７および５．０６（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝１
２Ｈｚ）５．０１（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．９３
（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５および９Ｈｚ）約６．８０〜７
．４７（Ｍｌ６）約７．３５（ＳｌｌＯ）。
ｔと酢酸エチル１００ｗＬＬの混合物中に注入した。溶
媒を蒸発させて濃縮し、Δ２−およびΔ３−フエノキシ
メチルセフアロスポラン酸のジフノエニルメチルエステ
ルの粗製混合物（Ｔ圧による）を得た。この粗製製混合
物をさらに分取ＴＬＣ（３：１トルエン／酢酸エチル）
によつて分離した。ＰＭＲ：Δ３一化合物：２．０２（
Ｓｌ３）：３．４５（ｓ１プロード、２）；４．５５（
ｓ、２）４．７７および５．０６（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝１
２Ｈｚ）５．０１（Ｄｌｌ；Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．９３
（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．５および９Ｈｚ）約６．８０〜７
．４７（Ｍｌ６）約７．３５（ＳｌｌＯ）。
ＰＭＲ：Δ２一化合物：１．９５（Ｓｌ３）４．５５（
Ｓｌ２）；４．５７（Ｓｌ２）５．０１（Ｓｌｌ）；５
．２５（Ｄｌｌ：Ｊ＝４Ｈｚ）；５．７０（Ｄｄｌｌ；
Ｊ＝４および９Ｈｚ）６．４２（ｓ１プロード、１）６
．７８−７．５４（Ｍｌ６）；７．３５（ＳｌｌＯ）。
Ｓｌ２）；４．５７（Ｓｌ２）５．０１（Ｓｌｌ）；５
．２５（Ｄｌｌ：Ｊ＝４Ｈｚ）；５．７０（Ｄｄｌｌ；
Ｊ＝４および９Ｈｚ）６．４２（ｓ１プロード、１）６
．７８−７．５４（Ｍｌ６）；７．３５（ＳｌｌＯ）。
実施例５Ａ酢酸カリウム３００ｍｇ（３ミリモル）を酢
酸３００ｍ９（４．８ミリモル）とジメチルホルムアミ
ド２５ｍ１とに溶解した溶液に１−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２
−ニル）−３−フェノキシアセトアミドー４−フタルイ
ミドチオーアゼチジンー２−オン（４２６ｍｇ；０．６
ミリモル）を加えた。
酸３００ｍ９（４．８ミリモル）とジメチルホルムアミ
ド２５ｍ１とに溶解した溶液に１−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルー２−プロムメチルプロペー２
−ニル）−３−フェノキシアセトアミドー４−フタルイ
ミドチオーアゼチジンー２−オン（４２６ｍｇ；０．６
ミリモル）を加えた。
窒素中、室温で２時間攪拌し、４℃で１夜放置した後、
７５ｍ１の酢酸エチルを加えた。フタルイミドの沈殿を
ろ過して除き、泊液をＰＨ４．６の０．２Ｍの酢酸ナト
リウムー酢酸緩衝液で２回洗い、脱色炭で処理し、乾燥
した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ベンゼン／アセトン９５：５（■／
■）によつて分離し、Δ３−フエノキシアセトアミドセ
フアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエーテル３５哩（
イ）．０６５ミリモル）と対応するΔ２一化合物４０ｍ
ｇ（０．０７５ミリモル）とを得た。ＰＭＲ：Δ２一化
合物：２．０３（Ｓｌ３）４．５１および４．７４（Ａ
Ｂｑｌ２；Ｊ＝１３．５Ｈｚ）４．５６（Ｓｌ２）；５
．１３（Ｓｌｌ）５．２８（Ｄｌｌ：Ｊ＝３．７Ｈｚ） ５．３１（Ｓｌ２）；５．５６（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝３．７
および９Ｈｚ）；６．４６（Ｓｌｌ）６．７８−７．４
７（Ｍｌ５） ７．４５（Ｄｌｌ：Ｊ＝９Ｈｚ） ７．５１（Ｄｌ２：Ｊ＝８．５Ｈｚ） ８．２５（Ｄｌ２：Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
７５ｍ１の酢酸エチルを加えた。フタルイミドの沈殿を
ろ過して除き、泊液をＰＨ４．６の０．２Ｍの酢酸ナト
リウムー酢酸緩衝液で２回洗い、脱色炭で処理し、乾燥
した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ベンゼン／アセトン９５：５（■／
■）によつて分離し、Δ３−フエノキシアセトアミドセ
フアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエーテル３５哩（
イ）．０６５ミリモル）と対応するΔ２一化合物４０ｍ
ｇ（０．０７５ミリモル）とを得た。ＰＭＲ：Δ２一化
合物：２．０３（Ｓｌ３）４．５１および４．７４（Ａ
Ｂｑｌ２；Ｊ＝１３．５Ｈｚ）４．５６（Ｓｌ２）；５
．１３（Ｓｌｌ）５．２８（Ｄｌｌ：Ｊ＝３．７Ｈｚ） ５．３１（Ｓｌ２）；５．５６（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝３．７
および９Ｈｚ）；６．４６（Ｓｌｌ）６．７８−７．４
７（Ｍｌ５） ７．４５（Ｄｌｌ：Ｊ＝９Ｈｚ） ７．５１（Ｄｌ２：Ｊ＝８．５Ｈｚ） ８．２５（Ｄｌ２：Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
ＰＭＲ：Δ３一化合物：２．０９（Ｓｌ３）３．３４お
よび３．６９（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝１９Ｈｚ）４．５８（
Ｓｌ２）；４．７７および５．１８（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝
１３．５Ｈｚ）５．０４（Ｄｌｌ：Ｊ＝４．８Ｈｚ） ５．３７（Ｓｌ２）；５．９４（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．８
Ｈｚおよび９．２Ｈｚ）６．８２一約７．５０（Ｍｌ５
） ７．２３（Ｄｌｌ：Ｊ＝９．２Ｈｚ） ７．５９（Ｄｌ２：Ｊ＝８．８Ｈｚ） ８．２４（Ｄｌ２：Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
よび３．６９（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝１９Ｈｚ）４．５８（
Ｓｌ２）；４．７７および５．１８（ＡＢｑｌ２；Ｊ＝
１３．５Ｈｚ）５．０４（Ｄｌｌ：Ｊ＝４．８Ｈｚ） ５．３７（Ｓｌ２）；５．９４（Ｄｄｌｌ；Ｊ＝４．８
Ｈｚおよび９．２Ｈｚ）６．８２一約７．５０（Ｍｌ５
） ７．２３（Ｄｌｌ：Ｊ＝９．２Ｈｚ） ７．５９（Ｄｌ２：Ｊ＝８．８Ｈｚ） ８．２４（Ｄｌ２：Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
Ｂジメチルホルムアミドの代りに他の種々な溶媒を用い
て上記実験Ａを繰返した。
て上記実験Ａを繰返した。
幾つかの場合には反応混合物に酢酸を加えなかつた。実
験Ａ中で用いた温度より高温で反応を行つたものもある
。反応条件は次表の通りである。いずれの場合にも、Δ
２−およびΔ３−フエノキシアセトアミドセフアロスポ
ラン酸のｐ−ニト）口ベンジルエステルの混合物を得た
。
験Ａ中で用いた温度より高温で反応を行つたものもある
。反応条件は次表の通りである。いずれの場合にも、Δ
２−およびΔ３−フエノキシアセトアミドセフアロスポ
ラン酸のｐ−ニト）口ベンジルエステルの混合物を得た
。
尚、以下に本発明の実施態様を記載すると、次の通りで
ある。
ある。
（１）酢酸が反応混合物に添加される、特許請求の範囲
第１項記載の製法。
第１項記載の製法。
Ｓ（２）酢酸塩が酢酸カリウムである、特許請求の範囲
第１項記載の製法。
第１項記載の製法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼VIＡ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼VIＢ 〔式中、Ｒ＿１はアシルアミド基を示し、Ｒ＿３は多く
て４個の炭素原子を含有するアルキル基（その基は１個
または２個のフェニル基により置換されていることがで
き、前記フェニル基はニトロ基により置換されているこ
とができる。 ）を示す。〕のセフアロスポラン酸誘導体の製法であつ
て式：▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１及び＿３は上記の如くであり、Ｒ＿２は
式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′＿４及びＲ＿５は同一かまたは相違してい
て、それぞれ水素原子あるいは多くて４個の炭素原子を
含有するアルキル基またはアルケニル基を示し、ｎは２
または３を示し、式IIＢがフェニレン基を示す場合にこ
の基はさらにハロゲン原子多くて４個の炭素原子を含有
するアルキル基及びアルケニル基、並びにフェニル基か
らなる群から選ばれる１〜４個の置換基を持つことがで
きる。 ）の基の一つを示す。〕のアゼチジン誘導体とアルカリ
金属酢酸塩、酢酸アンモニウムまたは酢酸テトラ（アル
キル）アンモニウム（このアルキル基は多くて４個の炭
素原子を含有する。 ）とを不活性有機媒質中で−２０〜８０℃の温度で反応
させることを含むセフアロスポラン酸誘導体の製法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/580,741 US4541148A (en) | 1983-02-14 | 1984-02-16 | Tiltable tack button |
| DE19843405830 DE3405830A1 (de) | 1983-02-14 | 1984-02-17 | Knopf |
| GB08404188A GB2137476B (en) | 1983-02-14 | 1984-02-17 | Button |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5811 | 1974-02-08 | ||
| GB5811/74A GB1483526A (en) | 1974-02-08 | 1974-02-08 | Azetidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58150598A JPS58150598A (ja) | 1983-09-07 |
| JPS6047277B2 true JPS6047277B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=9803053
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50016127A Expired JPS5924991B2 (ja) | 1974-02-08 | 1975-02-07 | アゼチジン誘導体 |
| JP58022666A Expired JPS6047277B2 (ja) | 1974-02-08 | 1983-02-14 | セフアロスポラン酸誘導体の製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50016127A Expired JPS5924991B2 (ja) | 1974-02-08 | 1975-02-07 | アゼチジン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JPS5924991B2 (ja) |
| BE (1) | BE825325A (ja) |
| CH (1) | CH594661A5 (ja) |
| CS (2) | CS189635B2 (ja) |
| DE (1) | DE2505280A1 (ja) |
| DK (2) | DK152365C (ja) |
| FI (1) | FI63748C (ja) |
| FR (1) | FR2260584B1 (ja) |
| GB (1) | GB1483526A (ja) |
| HU (1) | HU172237B (ja) |
| IE (1) | IE40636B1 (ja) |
| IT (1) | IT1046090B (ja) |
| LU (1) | LU71817A1 (ja) |
| NL (1) | NL182727C (ja) |
| SE (2) | SE429337B (ja) |
| SU (2) | SU577979A3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0487971A (ja) * | 1990-07-13 | 1992-03-19 | Mishima Seishi Kk | 帯電防止および又は静電気シールド用包装容器 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4046761A (en) * | 1974-02-08 | 1977-09-06 | Gist-Brocades N.V. | Process for preparing cephalosporin derivatives |
| US4301278A (en) * | 1974-02-26 | 1981-11-17 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of enol derivatives |
| US4147864A (en) * | 1975-02-20 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds |
| GB2099817B (en) * | 1981-04-10 | 1985-05-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
| JPS5865289A (ja) * | 1981-10-14 | 1983-04-18 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| JPS59164771A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Otsuka Chem Co Ltd | 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| US6383773B2 (en) | 1998-04-23 | 2002-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Penicillin conversion |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL107361C (ja) * | 1955-04-22 | 1900-01-01 | ||
| US3843682A (en) * | 1972-05-15 | 1974-10-22 | Lilly Co Eli | 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones |
-
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- 1974-02-08 GB GB5811/74A patent/GB1483526A/en not_active Expired
-
1975
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- 1975-02-07 US US05/547,948 patent/US4007202A/en not_active Expired - Lifetime
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-
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-
1977
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-
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- 1978-09-27 SE SE7810147A patent/SE427842B/sv not_active IP Right Cessation
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-
1983
- 1983-02-14 JP JP58022666A patent/JPS6047277B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FI750346A (ja) | 1975-08-09 |
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