SE427842B - Nytt forfarande for framstellning av cefalosporansyraderivat - Google Patents

Description

25 30 i ß 1 vs « ~ i i Yu l-/Éï l än 16 | *alla <2 I C. : l-Y-n-l-ï-c-xa- Rs n i *c/C | Rs i “s - nl ns nc nn vari RÅ, R5 och R6 är lika eller olika och vardera betecknar väte, lågalkyl eller lâgalkenyl, n har värdet 2 eller 3, och i det fall när formeln IIB betecknar en fenylgrupp, denna grupp kan innehålla 1-H ytterligare substituenter, bestående av halogen, lëgalkyl, låg- alkenyl och/eller fenyl, och R3 betecknar lågalkyl, vilken kan vara substituerad med l eller 2 fenylgrupper, varvid fenylgrupperna kan vara substituerade med en nítrogrupp. ' l . e Med uttrycket "acylamido" avses någon av de grupper som är kända för-fackmannen inom området för næmrliga och syntetiska penicilli- ner, och speciellt då de acylamidogrupper som utgör 65-sidokedjor i Före- trädesvis betecknar Rl en fenylacetamidc- eller fenoxiacetamidcgrupp.

Med uttrycket "lågalkyl" och Ûlågalkenyl" avses här när de före- kommer ensamma eller i förening med andra angivna grupper rakkedjiga eller grenade alkyl- och alkenylgrupper, vilka innehåller högst Ä I kolatomer. De nämnda halogenatomerna kan utgöras av klor, brom, jod penicilliner som kan framställas medelst jäsningsprocesser. eller fluor.

Lämpligen betecknar Ru, RS och RÉ i formlerna IIA-IID väte el- ler en metyl- eller etylgrupp. Lämpliga grupper som åskâdliggöres av formeln l O ll /°\ -N Ra \c/ ö i azetidinderivaten med den allmänna formeln I utgöres exempelvis e av hexahydroftalimido, 1,5,5-trímetylhyâantoin-3*;l, 3,3-dimetyl- glutarimido, 3-etyl-Semetylglutarizido eller 5-etyl-l4mety1-5-fe- nyl-2,H,öftrioxohexahydropyrimidin-3-gl, och företrädesvis då av succinimido eller ftalimido.

R3 betecknar företrädesvis metyl, butyl, difenylmetyl eller 4 p-nitrobensyl, _ Det är från den kemiska litteraturen känt att olika försök har gjorts att införa en funktionell grupp eller atom i metylgrup- pen i 2-metylpropenylsidokedjor [dvs -CR=C(CH3)-CH3, vari R beteck- ÛÛR l i QIGAUT 10 15 23 25 30 « =..~-vr-=ï.¿Er¿-.---v---r|-=--=-~~~. ~_»,-~ « ».- ~ - - 3 i 731Û147~ä nar en förestrad karboxylgruppl vilka dr bundna till kväveatomen i azetidin-2-oner, vilka även innehåller en U-tiosidokedja (t.ex.

Brain et al, J.C.S. Chem. Comm., sid. 229-230, l972). Dessa försök gav icke de önskade funktionella derivaten, något som synes bero på det inerta uppträdandet hos den allyliska metylgruppen i sidokedjan.

.Undersökningar med avseende på azetídin-2-oner med funktionali- serade metylgrupper i en propenylsidokedja har pågått under någon tid, eftersom sådana föreningar skulle kunna utgöra värdefulla mel- lanföreningar i förfaranden för framställning av andra kondenserade 6-laktamer och/eller cefalosporansyraderivat. ' Helt överraskande har det nu visat sig att azetidínderívat med formel I, vari den allyliska metylgruppen är funktionaliserad med en bromatom, kan framställas från de motsvarande azetidiner som _innehå1ler en osubstituerad metylgrupp i en prop-2-enylsidokedja.

Azetidinderivaten med den allmänna formeln I framställes genom allylisk bromering av ett azetidinderivat med den allmänna formeln o ll S f) // __ \ 2 R-l-cn-cn c _ /¿',__hl, 5 /CH _ III 0/ .\_cn c/ 2 IQ \ C; 0113 \oR5 vari Bl, R2 och R3 har tidigare angiven betydelse. Den allyliska bromeringen kan genomföras genom att ett azetidinderivat med for- meln III bringas att reagera med kända bromeringsmedel under reak- tíonsbetingelser som gynnar aktivering av bromeringsmedlet. Lämp- liga bromeringsmedel utgöres exempelvis av N-bromimider, såsom 1,3-dibrom-5,5-di-lågalkylhydantoiner (t.ex. l,3-dibrom-5,5-dime- tylhydantoin, l,3-díbrom-5-etyl-5-metylhydantoin och 1,3-dibrom-5- isopropyl-5-metylhydantoin), N-brom-suceinimid och N-bromftalimid.

Föredragna bromeringsmedel utgöres av l,3-dibrom-5,5-dimetylhydàn- toín och N-bromsuccinimid. - ' , ' Den erforderliga aktiveringen av bromeringsmedlet kan åstad- kommas genom tillsats av en friradikalinitiator till reaktionsbland- ningen. Lämpliga initiatorer utgöres exempelvis av azoföreningar, f: ra 7a1o1u7-A s " såsom azoisobutyronitril, och peroxider, såsom'Bëfišö§ïper6iidÜ“Äkti- . veringen av bromeringsmedlet kan även åstadkommas genom bestrâlning av reaktionsblandningen med ultraviolett eller synligt ljus. När en friradikalinitiator användes för aktivoringen av bromeríngsmed- 5 let, genomföres reaktionen lämpligen vid en temperatur mellan Ä0 och 9000, varvid den lägre gränsen för detta område bestämmes av den mi- * nimitemperatur som erfordras för att initiatorn skall börja sin ver- kan. I de fall när aktiveringen åstadkommes genom bestrålning av reaktionsblandningen, ligger temperaturen lämpligen mellan -20 och iof c 30%. i g ° i Reaktionen genomföras lämpligen i ett inert organiskt medium, i vilket azetidinutgångsmaterialet med formel III åtminstone i någon utsträckning bör vara lösligt. Lämpliga lösningsmedel utgöres exem- pelvis av klorerade kolväten, såsom kloroform, metylenklorid och 15 1,2-dikloretan, och bensen. Lämpligen sättes propylenoxid till reak- tionsblandningen. " tDe medelst den ovan angivna processen framställda azetidinde- rivaten med formel I kan skiljas från reaktionsblandningen med an- vändning av kända processer, och exempelvis kan reaktionsblandningen 20 indrivas till tcrrhet och azetidinderivat t erhållas från återstoden genom kromatografi på kiselgel. I De azetidinderivat med den allmänna formeln III, som användes som utgångsmaterial i förfarandet, liksom även metoder för de- _ ras framställning finnes beskrivna 1 den svenska patentansök- 25 ningen 7U0l707-0. Ett azetidinderivat med den allmänna formeln III I ikan exempelvis framställas genom att en motsvarande penicillan-S(ß)- eller R(qö-sulfoxid med formeln _ 0 r _ Rf-cn-cn e c\ _ /ízl N clzncfl; c//O i IVA o” ~ \oR3' eller A Û 'ß /S\ . u RI-cH-cn c - _ v |\°H3 o IVB / f --N-_ cH___c§O “z . -...- ' »VH-am »v-e-:w u a-nu-w--f- -->. .f « _15»- .__ __, _,.Å E, fhn- ___ w n 1.._...“_.,..-.;_^_: .--.._. ... .J -2--1- e POOR e UUÅLÜL .,..'... . . ...., i .,_.V'-'Å " ' i . , \ v I l.mMw~W~mm:ï¿ 5 781014?-4 vari Rl och H3 har tidigare angiven betydelse; bringas att reagerat med en kiselhaltig förening med den allmänna formeln 0 /5\ ).Si - N R V v ß \C/2 O (n vari R2 har tidigare angiven betydelse, och grupperna R är lika eller olika och vardera betecknar lågalkyl eller lâgalkoxí, vilka 5 grupper eventuellt är substituerade med halogenatomer, eller en fenylgrupp, under vattenfria betingelser i ett inert organiskt lös- ningsmedel vid temperaturer mellan 50 och l80°C.

Lämpligen användes den kíselhaltiga föreningen med formel V i ett molärt överskott i förhållande till mängden sulfoxíd med formel '10 IVA eller IVB. Lämpliga lösningsmedel utgöres exempelvis av N-acet~ ylsuccinimid, x-acetylftalimid, dimetylacetamid och dimetylformamid.

Det är lämpligt att till reaktionsblandningen sätta ättiksyra eller trimetylsilylacetat.

Azetidinderivaten med formel I kan användas :om mellanförening- 15 ar i en ny process för framställning av cefalosporansyraderivat.

Enligt uppfinningen åstadkommas en ny process för framställning av cefalosporansyraderivat med de allmanna formlerna: R- ca -cí/s\cn 31 I II --N c-cH-o-c-cn VIA Cß YJRB och s Rfïzn -ffn H2 oác-_-N\Tác - :m2 - o - c: - en; VIB o Cfß _, \on3 . vari RI och R3 har tidigare angiven betydelse, genom att ett azeti- 20 dinderivat med formel I bringas att reagera medett alkalimetall-, .Ü ,Jvy-wp-f.mm-;-;-p¿-,-.¿7,.,..,.~.,,¿,__.,,.»;,¿_¿,.»..,...-.,.>_ _...._.....~--.,....,, . ..__ ;. _. . . . . 10 _15 2G 25' 35 H0 781011474: i 6 företrädesvis kalium-,ammonium- eller tetra~lågalkylämmoniumacetat070"M i ett inert organiskt medium. Reaktionen genomföres vid en tempera- tur mellan -20 och 80°C. Lämpliga lösningsmedel utgöres exempelvis av aceton och dimetylformamid. I vissa fall är det fördelaktigt att sätta ättiksyra till reaktionsblandningen.

Vanligen erhålles en blandning av 2- och ¿§?-oefalosporansy- raderivat med formlerna VIA och VIB. - ochlsë-isomererna kan er- hållas separata från reaktionsblandningen genom kromatografí pâ si- likagel.

Om så önskas, kanÄšg-cefalosporansyraderivaten med formel VIA på i och för sig känt sätt överföras till de motsvarande -isome~ rerna med formel VIB.

Olika cefalosporansyraderivat med formel VI, speciellt då ÅÄ?-isomererna med formel VIB, är kända för att ha värdefulla tera- peutiska egenskaper, vilket gör dem användbara vid behandling av in- fektioner som orsakats av patogena bakterier, av vilka nâgra är re- sistenta mot andra antibiotika. Förfarandet enligt uppfinningen ger nu en ny väg till denna grupp av terapeutiskt intressanta cefa- losporinderivat med utgående från de lätt tillgängliga penicillan- sulfoxiderna med formel IVA och IVB över azetidinderivaten med for- mel I.

De följande, icke begränsande exemplen åskådliggör drag i upp- finningen. Såvida intet annat angives, upptogs PMR-spektra på ett instrument Varian A 60 för lösningar i deuterokloroform, innehål- lande tetrametylsilan som intern standrad, och ß-värdena är angiv- na i ppm.

Exempel 1. 1 g¿ Till en blandning av H00 g succinimid (H mol), 900 ml trietyl- amin (6,5 mol) och 2700 ml toluen sattes 780 ml trímetylklorsilan _(6,l mol) inom två timmar under kraftig omrörning. Efter återlopps- kokning och omrörning under ytterligare l timme fick blandningen svalna till rumstemperatur. Fällningen frånfiltrerades, tvättades med 1 liter toluen och l liter petroleumeter (RO-60°C), och det - sammanslagna filtratet och tvättlösníngarna koncentrerades till cir- ka 700 ml. N-trimetylsilylsuccinimid isolerades genom destillation vid förminskat tryck. Utbytet var 573 g (3,H mol, BH %) med kok- punkten 62°C/ü3,9 Pa. 5 ' PMR (cc1u): 0,38 (S, 9); 2,62 (S, H5.

IR (CClu) : 1770, ca 1705, 1325, 1053 och 850 cm-1.

EL ön blandning av 25,5 g av metylestern av bensylpenicillin-S- -w-m-w-v . ...__ ..WTW~¿W%yqv,”,..f. 10 15 25 30 ss.

H0 7810147*# sulfoxid (70 mmol), N10 ml dimetylacetamid,56Jfl.N-trimetylsilylsucï cinimid (SMO mmol), 1,8 ml ättiksyra omrördes i 3,5 timmar vid 10500. Efter kylning till rumstemperatur hälldes reaktionsbland» ningen ut i en kall blandning av 500 ml etylacetat och 1500 ml vat- ten. Den organiska fasen frånskildes och vattenfasen extraheradcs två gånger med portioner om 250 ml etylacetat. trakten tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och be- handlades med kol. Efter filtrering indrevs lösningen till torrhct och behandlades med koltetraklorid. återstoden frånfiltrerades, tvättades med dietyleter och torkades, varvid erhölls 1-(l~metoxi~ karbonyl-2~metylprop-2-enyl)~3-fenylacetamido-U~su0cinimidotio-azet- idin-2-on i utbytet 19 g”(U2,7 mmol eller 61 %).

PfflRr 1,87 (s, 3); 2,81 (s, 14); 3,69 (s, 2); 3,76 (s, 3); 11,67 (s,l); 5,08 (centrum av Asq; 2); 5,11 (d, 1; J=1:,511z); 5,35 (da, 1; J=U,5 Hz och J=8,5 Hz), 7,33 (s, 5); 7,48 (d, 1; J=8,5 Hz).

IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650 och 1520 cm'1.

Q, Till en lösning av 22,5 g 1-(l-metoxikarbonyl-2-metylprop-2- enyl)-3-fenylacetamido-4-succinimídotio-azetidin-2-on (51 mmol) i 1,5 liter torr 1,2-dikloretan sattes 50 ml propylenoxid (ïlä mmol), 18 g N-bromsuccinimíd (112 mmol) och 0,25 g azoisobutyrcnitril (1,5 mmol). Efter värmning av blandningen i mörker under xvävgas i fyra timmar vid återloppskoktemperatur tvättades den två gånger med natriummetabisulfitlösning och tre gånger med vatten. Lösnings- medlet avlëgsnades i vakuum, och återstoden löstes i 300 ml etyl- acetat och behandlades med avfärgningskol. Efter koncentrering av den erhållna lösningen till 50 ml och tillsats av tetrahydrofuran och dietyleter, erhölls 20 5 av en fällning, och 0,5 g av detta rå- material renades tvâ gånger medelst pelarkromatografi (silikagel, U:l (v/v) toluen-etylacetat; silikagel 5:1 (v/v),bensen-aceton), varvid erhölls 45 mg l-(l~metoxikarbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)- “3~fenylacetamido-Ä-succinimidotio-azetidín 2-on. å PMR (220 Mc): 2,78 (S, 1); 3,66 (S, 2); 3,71 (S, 3), 1,12 (S, 2), ' 5,00 (s, 1); 5,12 (d, 1; J=14,5 Hz), 5,20 (cd, 1; J=ü,5 Hz och J=9 Hz)5 5,32 (S, 1); 5,5U (S, 1); E ca 7,30 (m, 5). 3350, 1780, 1725, 1670, 1525, 1300, 1250901) 1150 (mfl.

De sammanslagna ex- IR (KBr): Exemgel 2. _ A¿ En blandning av 25 g (71 mmol) bensylpenicillin-S-sulfoxid, 250 ml dimetylacetamid och 75 ml (78,9 g, H60 mmol) N-trimety1- ....-....-....-.-........,.... _. . w -.»z~. .unmumqauanß ...'14 _ 10 15 20 25 35 40 p-q-w--fv-zw-v-wfw --,-.-_ 7a1o147-4 silylsuccinimid omrördes i U timmar vid 10500. Efter indrivning i " vakuum löstes återstoden i 250 ml etylacetat och tvättades snabbt två gånger med 125 ml av en ättiksyrabuffert med pH 1,8. Lösningen torkades-över magnesiumsulfat, behandlades med kol och koncentrera- des efter tillsats av 500 ml toluen till en liten volym. Utrörning med dietyleter och n-hexan gav 15 g 1-(l-karboxi-2-metylprop-2-enyl)- 3-fenylacetamido-U-succinimidotio-azetidin-2-on med en renhet av 70 %, uppskattat medelst PMR med användning av 2,6-dikloracetofenon Utbytet av ren azetidin var sålunda 10,5 g som inre standard. (2u,3 mmol) eller su z.

Q, 1-(l-karboxi~2-metylprop-2-enyl)-3-fenyl-acetamido-4-succin- imidotioazetidin-2-on behandlades med en diazometanlösning i dietyl- eter. Efter indrivning av reaktionsblandningen till torrhet, rena- des återstoden genom pelarkromatografí på silikagel med användning av en 5:3 (v/v) blandning av toluen och etylacetat och slutligen med endast etylacetat som elueringsmedel. _Strukturen hos den sålunda erhållna l-(1-metoxikarbonyl-2-metyl- prop-2-enyl)-3-fenylacetamido-U-succinimidotio-azitidin-2-onen be- kräftades medelst masspektrometri, PMR och IR~spektroskopi.

PHR: 1,87 (s, 3); 2,80 (s, ü); 3,68 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,66 (S, 1); 5,03 (s, 1); 5,12 (S, 1); 5,12 (S, 1); 5,12 (d, 1; J=U,5 Hz); 5,38 (dd, 1; J=fl,5 och 8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,33 (d, l; J=8,5 Hz). - IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520 cm_l.

Q, Till en lösning av 2,7 g l-(1-metoxikarbonyl-2-metylprop-2- enyl)-3-fenylacetamido-N-succinímidotio-azetidin-2-on (6 mmol) i Å50 ml 1,2-dikloretan sattes l,U g N-bromsuccinimid (8 mmol).

Blandningen bestrålades under kvävgas i 75 minuter vid 1500 med en Hanovia TQ 150 högtryckskvicksilverlampa med användning av ett _ ¿ Efter tvättning två gånger med vatten, torkning och .~.::.:.,-...-.

Pyrex~filter. behandling med avfärgningskol koncentrerades reaktionsblandningen.

Fällningen kromatograferades på silikagel (bensen-tetrahydrofuran 4:1 (v/v), varvid erhölls 600 mg (1,1 mmol) l-(l-metoxikarbonyl-2- brommetylprop-2-enyl)-3-fenylacetamido-H-succinimidotio-a;etidin- 2-on. Strukturen bekräftades medelst PMR och IR-spektroskopi.

Exemgel 3. _ _ ¿¿ En blandning av 25,5 g (70 mmol) av metylestern av bensylpe- nicillin-S-sulfoxid, H10 ml dimetylacetamid och 56 ml (3U0 mmol) N-trimetylsilylsuccinimid och 1,8 ml ättíksyra omrördes i 3,5 tim- mar vid l05°C. Efter kylning till rumstemperatur hälldes reaktions* s ..- axayg. ,_ _ .._,._._ var... _:,.,¿ kwuxflf-rp» _._.f._.._.,-,_.__.¶ï_.._-_ Tile,- . E, fø-vw., v., www mf... ...ma-w 10 . 25 56 35 NO 9 7810147-4 blandningen ut i en kall blandning av 500 ml etylacetat och 1500" 5 Den organiska fasen frånskildes, och vattenfasen extra- De samman- ml vatten. herades två gånger med portioner om 250 ml etylacetat. slagna extrakten tvättades med vatten, torkades över magnesiumsul- fat och behandlades med kol, och efter filtrering indrevs lösningen till torrhet och utrërdes med koltetraklorid. Ãterstoden avfiltre- rades, tvättades med dietyleter och torkades, varvid erhölls l-(1-metoxikarbonyl-2-metylprop-2-enyl)-3-fenylacetamido-H-succin- imidotio-azetidin-2-on i ett utbyte av 19 g (U2,7 mmol) eller 61 %.

Strukturen bekräftades medelst PMR-spektroskopi. I §¿ En blandning av U,H5 g 1-(1-metcxikarbonyl~2-metylprop-2-enyl)- -3-fenylacenamido-U-succinimidotio-azetidin-2-on (10 mmol), 10 ml propylenoxid, 3,6 3 (20 mmol) N-bromsuccinimid, 50 mg azoisobutyro- nitril, 100 ml 1,2-dikloretan och 200 ml koltetraklorid värmdes un- der kvëvgas i 5 timmar vid 76°C. Efter tvättning med natriummeta- bisulfit och vatten koncenterades reaktionsblandningen och renades genom pelarkromatografi Äsilikagel, toluen-etylacetat 3:1 (v/v)] varvid erhölls l-(l-metoxikarbony1-2-brommetylprop-2-enyl )-3-fenyl~ acetamido-4-succinimidotio-azetidin-2-on. Strukturen bekräftades medelst ?MR och IR-spektroskopi.

Exemnel U. 5, 250 g ftalimid (1,7 mol) suspenderades i 2,75 liter acetonit- ril, varefter 250 ml trietylamin (1,8 mol) tillsattes och blandning- en värmdes till långsam återloppskokning, och 250 ml trimetylklor- silan (l,97 mol) tillsattes inom 10 minuter och reaktionsblandning- en koncentrerades sedan till en tjock pasta. 2,5 liter petroleum- eter (80-11000) tillsattes, och trietylammoniumhydrokloriden frân- filtrerades och tvättades med 500 ml petroleumeter. Filtratet och tvättvätskorna sammanslogs och koncentrerades till kristallisation. _ Efter kylning i kylskåp under flera timmar isolerades N-trimetyl- 'silylftalimid genom filtrering, tvättades med en liten portion pet- roleumeter (H0-60°C)och torkades i vakuum. Föreningen renades yt- terligare genom omkristallisation från ligroin (80-10000).

PMR: 0,51 (s, 9); 7,73 (centrum av superponerade signaler, U).

§¿ En blandning av 35 g (0,10 mol) bensylpenicillin-S-sulfoxid, l26 g (O,57 mol) N-trimetylsilylftalimid, 260 ml dimetylacetamid och 15 ml (0,1 mol) trimetylsílylacetat värmdes under omrörning i 3,5 timmar vid 10500. Reaktionsblandningen kyles till rumstempe- ratur och koncentrerades i vakuum (ü0°C, 133 Pa). Återstoden be- handlades med 100 ml toluen och indrevs till torrhet. Till denna 10 20 .30 35 H0 10 f 781011174» återstod sattes en blandning av 250 ml etylacetat, 200 ml vatten och 50 g krossad is. pfl inställdes till 1,8 genom tillsats av H N saltsyra, och efter kraftig omrörning i 15 minuter vid 0°C filtrera- des blandningen för att avlägsna något ftalimid. Den organiska fa- sen frånskildes, tvättades med-kall 0,02 N saltsyra, behandlades med kol, torkades med magnesiumsulfat, indrevs till torrhet och ut- rördes med etylacetat. Den utfällda ftalimiden frånfíltrerades och tvättades med en liten volym etylacetat. Filtratet och tvättlös- ningen sammanslogs och koncentrerades till en liten volym, och vid kylning i kylskåp utföll en ytterligare mängd ftalimid, vilken från- filtrerades och tvättades med en liten volym kallt etylacetat. Vid indrivning till torrhet av det sammanslagna filtratet och tvättlös- ningen erhölls l-(l-karboxi-2-metylprop-2-enyl)-3-fenylacetemido-H- ftalimidotio~azetidin-2-on i ett utbyte av H6 g med en renhet av 70 %, uppskattat medelst PMR med användning av 2,6-dikloracetofenon som inre standard. Utbytet av ren azetidinon var sålunda 32 g (67 mmol) eller 67 %.

PMR: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2), Ä,87 (s, 1); 5,08 (bred s, 2); 5,10 (d, lg J=Ä,5 Hz), 5,30 (dd, lg J= fl,5 Hz och 8,5 Hz), ca 7,25 (superponerade signaler, 7); 7,ü6 (d, 1; J= 8,5 Hz), 7,7ü (bred s, 2), 3 _ Ia (Kßrn 3300, Boss, 3030, 1770, 171m, 1712, 1665, 1600 och 1530 cm_1.

Q, 10 g l-(ljkarboxí-2-metylprop-2-enyl)-3-fenylacetamido-ü-ftal- imidotio-azetídin-2-on (renhet 70 %, 20 mmol) behandlades med en diazometanlösning i dietyleter. Efter indrivning av reaktionsbland- ningen till torrhet tillsattes bensen, och efter frånfiltrering av ftalimiden koncentrerades filtratet och kromatograferades på silika- gel med toluen-etylacetat ü:l (v/v). 6,24 g (62 %) erhölls av 1-(l-metoxikarbonyl-2-metylprop-2-enyl)-3~fenylacetamido-U-ftal- imidotio-azetidin-2-on. ' 3 PMR: 1,91 (s, 3); 3,51 (S, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (S, 1); 5,lÄ (s, 1); 5,13 (d, 1; J=ü,5 Hz), 5,00 (dd, 1; J=Ä,5 Hz och 8,5 Hz), 7,30 (S, 2); 7,83 (s, 2); 7,33 (S, 5); 7,38 (d, 1; J= 8,5 Hz).

IR (KBr): ca 3310, 1780, 17H0, 1720, 1665 och 1610 cm-1.

+ . M.s.= M 1493 - .,' ~ 2¿ En blandning av l,U8 g (3 mmol) 1-(l-metoxikarbonyl-2-metyl- prop~2-enyl)~3~fenylacetamido-H-ftalimidotio~azetidin-2-on, 1,22 g (6,9 mmol) N-bromsuccimimid och 225 ml 1,2-dikloretan bestrålades r-.sr -.-.-.:r=~.m1... s -...._..__............._.....__...,_ ...___ .,._ ._ . .T:_--»f-f_11.-+-__-..._.-..,, 15 20 25 ._ 30 35 H0 11 (7810147-4 under kvävgas i 3,5 timmar vid 1000 med en Hanovia TQ 150 högtrycks- kvicksilverlampa med användning av ett pyrexfílter. Efter tvätt- ning två gånger med en 0,2 molär vattenlösning av natriumacetat och ättiksyra, buffrad till U,6, torkning och behandling med avfärg- ningskol koncentrerades reaktionsblandningen. Återstoden späddes därefter med 10 ml etylacetat och 10 ml tetrahydrofuran, och behand- lades med n-hexan. Den sålunda erhållna fällningen frånfiltrerades och torkades, varvid erhölls 1,3 g råmaterial, vilket i tunnskikts- kromatografi uppvisade väsentligen en enda fläck. Denna produkt re- nades medelst pelarkromatografi på silikagel med metylenklorid~ety1- acetat.9:l (v/v). Efter uppsamlíng av de rätta fraktíonerna erhölls 250 mg (0,5 mmol) 1-(1-metoxikarbonyl~2-brommetylprop-2-enyl)-5-fe- nylacetamido~ü-ftalimidotio-azetidin-2-on; PMR: 3,56 (s, 5); 3,76 (s, 2); 1519 (s, 2); 5,16 (a, 1-, J=1(,5 Hz), 5,20 (S, 1); 5,28 (dd, 1; J=U,5 Hz och 9,5 Hz), 5,00 (s, 1) och 5,62 (s, 1); 7,30 (d, l; J=9,5 112); 7,37 (s, br, 5); 7,86 (s, br, H).

IR (KBr): 5300, 1795, 1750, 1710, 1670, 1530, 1290, 1220, 1060 och 9U0 cm'1.

Exemgel 5. En blandning av 381 g (1,1 mol) bensylpenicillin-S-sulf- oxid, 1608 g (7,3 mol) N-trimetylsilylftalimid och 2830 ml dimetyl- acetamid värmdes vid 10500 under 5 timmar. Efter avsvalnande häll- des reaktionsblandningen ut i en blandning av 6000 g is, 3000 ml_ eetylacetat och 60 ml 2 N saltsyra, och efter inställning av pH med 2 N saltsyra till 1,8 och omrörning av blandningen 1 15 minuter frånfíltrerades ftalimíd. Efter åtskiljande av faserna tvättades etylacetatfasen med vatten, behandlades med kol och torkades. Ef- ter det att etylacetatlösningen koncentrerats till cirka 2000 ml och fått stå över natten vid 0°C filtrerades lösningen och indrevs till torrhet, varvid erhölls N85 g råprodukt. Öetta material om= krístalliserades två gånger med dimetylformamíd/toluen och 1,2-die kloretan/koltetrakloríd, varvid erhölls 210 g (0,4ü mol) l-(l-karb- oxi-2-metylprop-2-enyl)-3-fenylacetamido-H-ftalimidotio-azetidín-2- -on. Denna förening överfördes på samma sätt som angivits i exem- pel HB-D till 1-(l-metoxikarbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)-3-fenyl- acetamido-U-ftalimídotio-azetidin~2-on.

Exempel Q. _ ' §¿ En blandning av 180 g (H91 mmol) fenoxímetylpenicillin-S-sulf= oxid, H02 g (2015 mmol) N-trimetylsilylftalimid, 10 ml trimetyl- silylacetat och 600 ml dimetylacetamid omrördes i 7 timmar vid 10 15 20 25 30 35 duo 7s1o1@7-4 1, IONOC. Efter avsvalnande till rumstemperatur hälldes reaktions- blandningen ut i en blandning av 3 liter isvatten och 2 liter etyl- acetat. pH inställdes till 2 genom tillsats av Ä N saltsyra, och efter kraftig omrörning i 15 minnter filtrerades det hela för att avlägsna ftalimid. Den organiska fasen frånskildes, tvättades två gånger med 2 liter vatten och koncentrerades till cirka 800 ml, var- under aceton tillsattes. Efter frånfiltrering av ytterligare ut- fälld ftalimid sattes 250 ml metylisobutylketon till filtratet, och detta koncentrerades i vakuum. Efter att ha fått stå över natten vid 0°C frânfiltrerades den bildade kristallína fällningen och lös- Denna lösning behandlades med kol, koncentre- att avlägsna något tes i l liter aceton. rades, och behandlades med metylisobutylketon för ftalimid. Filtratet'koncentrerades därefter till och behandlades med bensen och dietyleter för att skörden av den önskade produkten. En andra skörd en liten volym, utfälla den första erhölls från mo- derluten genom tillsats av något vatten. Den totala mängden av rå- materialet omkristalliserades därefter två gånger på följande sätt: Azetidinonen löstes i 200 ml ättiksyra och behandlades med kol. Ef- ter tillsats av 5 ml vatten och 1,5 liter het bensen omrördes lös- ningen, och snart utföll fínkristallin l-(l-karboxi-2-metylprop-2- enyl)-3-fenoxiacetamido-N-ftalimidotio-azetidin-2-on. Efter tork- ning var utbytet 152 g (62 %).

PMR (CDCl3och 2 droppar DMSO-d 6): 1,98 (s, 3); U,67 (s, 2); ü,85 (s, 1); 5,114 (s, br, 2); 5,214 (d, l; J=“,5 Hz>; 5,52 (dä, l; _ _.

J=14,5 Hz och 8,5 Hz), 6,86-gl|6 (m, 5); 7,15 (s, 1); 7,82 (s, _ br, 11); 8,33 (d, 1; J=8,5 Hz) sönaeraqm: 1118-151°c.

IR (KBM: 3350, 1785, 1760, 17140, 1710, 1670 och 1290 cnfl.

§¿ Till en lösning av 2,Ä g (U,8 mmol) l-(l-karboxi~2-mety1prop- -2-enyl)-3-fenoxiacetamido-U-ftalimidotio-azetidin-2-on i 20 ml tetrahydrofuran sattes en lösning av 6 mmol diazometan i dietyl- eter. Den klara lösningen behandlades med ättiksyra för att avlägs- na överskott av diazometan, samt koncentrerades till en liten vo- lym. ningen och torkades, varvid erhölls l-(l-metoxikarbonyl-2-metylprop- -2-enyl)-3-fenoxiacetamido-ü-ftalimidotio-azetidin-2-on i ett ut- byte av 1,9 g (3,7 mmol) eller 76 %.

PMR: 1,95 (s, 3); 3,57 (s, 3); 3,67 (s, 2); U,82 (s, lå; 5,09 (S, l); 5,13 (S, 1); 5,20 (d, 1; J=U,5 Hz); 5,55 (dd, 1; J=H,5 och 8,5 Hz), 6,85~7,ä7 (m, 5); 7,86 (s, N), 8,28 (d, 1; J= 8,5 Hz).

Efter tillsats av dietyleter frånfiltrerades den bildade fall-, .. _...., ,._..- -..nd 20 25 50 35 40 :~-_-::-_~rf__-.¿5¿.__,,-.- .fn ,~..,._.,,,g .,,.,_,,¿,,,, ___.. _,.,,.,,., , , .. ...w , _ .JM - --,. -_-- .. . .. ,,_,-. .a-v, V_,.. . _des med kol och koncentrerades till en liten volym. 13 f 78101474: \ IR (xsr): 3340, ca 1780, 1770, 17h0, 1720, 1670, 1290 cch 1060 cm“1.' Q, Till en lösning av 3,6 g 1-(1-metoxikarbonyl~24metylprop~2~eny1)- ~3-fenoxiacetamido-U-ftalimidotio-azetidin-2-on (7 mmol) i 230 ml 1,2-dikloretan sattes 5 ml propylenoxid och 1,9 g (10,5 mmol) N-bromsuccinimid. Blandningen bestrålades under kvävgas i 2 timmar vid lU°C med en Hanovía IQ 150 högtryckskvicksilverlampa med använd- ning av ett pyrexfilter. Efter tvättning tvâ gånger med 150 ml av en 0,067 molär vattenlösning av kaliumfosfat, buffrad till pH 5,8, tvättning två gånger med 100 ml vatten, torkning och behandling med avfärgningskol koncentrerades reaktionsblandningen, Efter tillsats av en blandning av etylacetat, dietyleter och n-hexan kromatografera- des fällníngen på silikagel med metylenklorid/etylacetat 9:1 (v/v).

Härvid erhölls 1,3 g (2,4 mmol, BH %) l-(l-metoxikarbonyl-2-brom- metylpropÄ2-enyl)-5-fenoxiacetamido-U-ftalímidotio-azetidin-2-on.

PMR: 3,60 (s, 3); U,23 (s, 2); 4,65 (s, 2); 5,20 (s, 1); 5,2H (0, 1; J=u,5 Hz), 5,ß1 (S, 1); 5,05 (da, 1; J=M,5 ccn 8,5 Hz), 5,55 (S, 1); 6,84-7,fl7 (m, 5); 7,85 (S, fl); 8,23 (0, 1; J=8,5 Hz).

IR (xar): 3330, 1785, 17U5, 1720, 1680, 1600, 1530 cch 1500 cm"1.

Exempel 7.

Q: En blandning av 27 g (63 mmol) av n-butylestern av fenoximetyl- penicillin-S-sulfoxid, H5 g (196 mmol) N-trimetylsilylftalimid och 70 ml dimetylacetamid värmdes under omrörning i 10 timmar vid 10500.

Efter kylning till rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen ut'i en kall blandning av 200 ml etylacetat, 250 ml vatten, 100 g is och 2 ml R N saltsyralösning. Efter frânfiltreríng av den bildade ftalimidfällningen, frånskildes den organiska fasen av filtratet, koncentrerades i vakuum och filtrerades. Efter utrörning av filt- ratet med dietyleter löstes råmaterialet i 75 ml aceton, behandla- Efter tillsats av dietyleter utföll 1-(l-n-butyloxikarbonyl-2-metylprop-2~enyl)-3- fenoxiacetmido~U-ftalimidotio~azetidin-2-on i ett utbyte av 10,6 g (19 mmol , 30 %).

Pnn= 0,70-1,85 (m, 7); 1,98 (s, 3); 4,05 (0, 2; J=6 Hz), 0,67 (s, 2); U,86 (s, 1); 5,11 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,2U (d, 1; J=H,7 Hz), 5,51 (da, 1; J=u,7 och 8,5 Hz);6,86-7,07 (m, 5), 7,8ü (s, Ä); 8,11 (d, lg J=8,5 Hz). , IR (Kßr): ca 5520, 2960, 1785,_1765,-17u0, 1715, 1670,'1550 och 1280 cm'1. M.s.: M* 551.

Q; En blandning av 2,7 g 1-(1-n~butyloxikarbonyl-2-metylprop~2~ _-...._._,............__._... ___.--.~ _,..,...,_~.._.. ._..,_. .y ..,-__.-----__.._._....____...-.-._.., _. _._ ., - - Mfufmmru u.>..-.- :Qåmm-ffl-u--uaí- 10 15 20 à' BO 35 H0 7810147-4 5 5 ' lä , -enyl)-3~fenoxiacetamido-U-fta1ímidotio-azetidin-2-on (5 mmol), 200 ml 1,2-dikloretan, l,U g 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin (5 mmol) och 3 ml propylenoxid bestrålades under kvävgas i 3 timmar víd_1U°C-med en Hanovia TQ 150 högtryckskvicksilverlampa med använd- ning av ett pyrexfilter. Efter koncentrering av reaktíonsblandning- en kromatograferades återstoden på silíkagel med toluen/etylacetat 5:1 (V/v), varvid erhölls 300 mg (0,5 mmol) l-(l-n~butyloxikarbonyl- -2-brommetylprop-2-enyl)-5?fenoxiacetamido-Ä-ftalimidotio~azetidin- -2~on. ' PMR= ca 0,70-2,00 (m, 7); M,08 (8, 2; J=6,5 Hz), M,27 (s, 2); 1,69 (S, 2); 5,23 (S, 1); 5,28 (0, 1, J=u,5 Hz), 5,h3 (da, J=H,5 och 8,5 Hz); 5,N5 (s, 1); 5,66 (s, 1); 6,8U-7,H8 (m, 5); 7,8u (S, H), 8,05 (d, 1; J=8,5 Hz). _ IR (Kßr)= ca 3310, 2960, 1780, 1750, 1715, 1600, 1550, 1h95 een 1060 cm"l.- ' Exemnel 8.

Q: En blandning av 225 g (HU8 mmol) av p-nitrobensylestern av 'I . 5 F fenoxímetylpanicillin-S-sulfoxid, 500 ml dimetylacetamid, 510 g (lülü mmol) N-trimetylsilylftalimíd och 10 ml (66 mmol) trimetyl- sílylacetat omrördes i 8 timmar vid 10500. Efter kylning till rums- temperatur hälldes reaktionsblandningen ut i en kall blandning av 2 liter etylacetat, 3 liter vatten och 25 ml H N saltsyra. Efter frånfiltrering av den bildade fällníngen av ftalimid och den önska- de produkten frånskildes den organiska fasen av filtratet, samt kon- centrerades och fíltrerades, varvid erhölls en andra skörd av samma material. Det sammanslagna råmateríalet löstes därefter i 2,5 li- ter het kloroform, varefter lösningen koncentrerades till ca 600 ml Genom tillsats av di- Genom upprepning och den utfällda ftalimiden frânfiltrerades. etyleter till filtratet erhölls en del räprodukt. av denna process ett flertal gånger erhölls slutligen l0U å i37 %) H1-(1-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metylprop-2-enyl)-3-fenoxiacetamido- -H-ftalimidotio-azetidin-2-on.

PMR= 1,96 (S, 3); 4,69 (s, 2); 1,99 (S, 1); 5,10 (S, 1); 5,19 (s, 1); 5,15 (d, 1; J=M,5 Hz), 5,21 (S, 2), 5,17 (da, 1; J=h,5 och 8,5 Hz), 6,88-7,55 (m, 5); 7,06 (d, 2, J=8,5 Hz), 8,17 (8, 2; J=8,5 Hz), 7,79 (s, 4); 8,07 (8, 1, J=8,5 Hz).

IR (xar)= 3530, 1780, 1769, 1780, 1715, 1672 och 1o6o_8m'1.

§¿ En blandning av 1,26 g (2 mmol) 1-(1-p-nitrobensyloxikarbonyl- -2~mety1-prop-2-enyl)-3-fenoxiacetamido~ü-ftalimidotio-azetidin-2-on, 0,71 g (H mmol) N-bromsuccinimid, 50 mg (0,3 mmol) azoisobutyronit- n- _.. -.->- -nwmhu 10 20 25 à 35 H0 15 I 78101#7~4 ril och 80 ml 1,2-dikloretan värmdes i mörker under kvävgas vid 7000 i 3 timmar. Efter tvättning två gånger med en natriummetabí- sulfitlösning och med vatten, torkades reaktionsblandningen och kon- centrerades till liten volym, och efter behandling av återstoden med hexan isolerades 1,2 g råmaterial. Detta material renades me- delst pelarkromatografi på silikagel med metylenklorid/etylacetat l0:l (v/v), varvid erhölls 0,33 g (0,5 mmol, 23 %) l-(l-p-nitroben- syloxikarbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)-3-fenoxiacetamido-U-ftalimi- dotio-azetídin-Zron.

PMRZ Ä,23 (s, 2); H,66 (s, 2); 5,17 (d, 1; J=U,5 Hz); 5,23 (s, 2); 5,35 (dd, l; J=ü,5 Hz och J=7 Hz), 5,36 (s, 1); 5,ü2 (s, l) och 5,63 (s, 1); 6,82-7,07 (m, 5); 7,U7 (d, 2; J=8,5 Hz), 8,15 (d, 2; J=8,5 Hz); 7,79 (S, u); 7,98 (a, 1; J=7 Hz).

IR (KBM: ca 31x50, 1780, 17145, 1715; ca 1675, 1522, 1350 och 1055 cm_l.

Exemgel 9.

§¿ En blandning av H1 g (77 mmol) av difenylmetylestern av fen- oximetylpenicillin-S-sulfoxid, 50 g (228 mmol) N-trimetylsilylftal- imid och 90 ml N,N~dimetylacetamid värmdes under B timmar vid l02°C, varvid en vit fällning bildades. Efter att ha fått stå över natten frånfiltrerades de fina nålarna, tvättades med aceton och torkades, varvid erhölls 26,3 g (52 %) 1-(l-difenylmetoxikarbonyl-2-metylprop- -2-enyl)-3-fenoxiacetamido-H-ftalimidotio-azetidín-2-on.

PmR= (DMso-a 6): 1,85 (S, 3); h,72 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,05 (S, 2); 5,17 (S, 1); 5,18 (da, 1; J=5 Hz och J=7,5 Hz), 5,38 (d, 1; J= 5 Hz), 6,88 (S, 1); 6,95-7,59 (m, 5); 7,59 (S, 5); 7,82 (S, 5); 7,78 (S, H); 9,25 (5, 2; J=7,5 Hz). ' IR (KBr): 3360, 3090, 3060, 3050, 1792, 1770, 1720, 1675, 1603, 1590, 1550, 1u98 och 1242 cm'1.

§¿ En blandning av 5,6 g (8 mmol) 1-(1-difenylmetoxikarbonyl-2- metylprop-2-enyl)-3-fenoXiacetamido~ü-ftalimidotio-azetidin-2-on, 2,8 g (16 mmol) N-bromsuccinimid, 150 mg bensoylperoxid och 550 ml 1,2-dikloretan värmdes i mörker under kvävgas vid 80°C i 2,5 timmar.

Efter tvättning med vatten, torkning och koncentrering av reaktions- blandningen sattes n-hexan till återstoden, varvid erhölls 3 g rå- material, vilket_kromatograferades på silikagel med toluen/etylace- tat 7:1 (v/v). 630 mg (0,8 mmol isolerades av 1-(l-difenylmetoxi- karbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)-3-fenoxiacetamidot-ftalimidotio~ -azetidin-2~on.

Pm (DMso-”d 6): 15110 (s, 2); 11,71 (s, 2)-, 5,16 (da, 1; J= 5 Hz och 1 10 15 20 7810107-h -~i 16 7 Hz), 5,27 (s, 1); 5,63 (s, 1); 5,U0 (s, 1); 5,Ul (d, lg J= 5 Hz); 6,88 (S, 1); 6,91-7,56 (m, 5); 7,58 (s, 10); 7,93 (s, 0); 9,27 (d, l; J=7 Hz).

IR (KBr): 3360, 1790, 1775, 1750, 1720, 1675, 1530, 1170, 950 och 920 cm-1. ~ Exemnel 10. g, Den under exempel 8B beskrivna processen upprepades med den skillnaden att H0 mg bensoylperoxid användes i stället för 50 mg Huvudsakligen en produkt bildades, nämligen azoisobutyronitril. _1-(l-p-fnitrobensyloxikarbonyl~2-brommetylprop-2-enyl)-5~fenoxi- acetamido-U-ftalimidotio-azetidin-2~on.

§¿ Den under exempel 8B beskrivna processen upprepades med den skillnaden, att 80 ml bensen användes i stället för 80 ml l,2-di- kloretan. Huvudsakligen en produkt bildades, nämligen l-(l-p-nitro- bensyloxikarbonyl~2-brommetylprop-2-enyl)-3-fenoxiacetamido-ü-ftal- imidotio~azetidin-2-on.

§¿ Den i exempel SB beskrivna processen upprepades, men med 0,H7 g N-bromsuccinimid (i stället för 0,71 g) och med användning av kloro- form i stället för 1,2-dikloretan. nämligen l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)-3- fenoxiacetamido-U-ftalimidotio-azetidin-2-on.

Exemoel ll. g¿ Till en lösning av 262 mg l-(l-metoxikarbonyl-2-brommetylprop- _ -2-enyl)-3-fenylacetamido-H-succinimidotio-azetidin-2-on (0,5 mmol) 25 30 35 Ä0 i 15 ml dimetylformamid sattes 120 mg (2 mmol) ättiksyra och 250 mg (2,5.mmol) torrt kaliumacetat. Efter omrörning under l timme i kvävgasatmosfär vid 2500 överfördes utgångsmaterialet till en bland- ning av två föreningar enligt tunnskiktskromatografi. Reaktions- blandningen hälldes då ut i en blandning av 150 ml vatten och 50 ml etylacetat. Efter åtskíljande av faserna och extraktion av vatten- fasen två gånger med portioner av 50 ml etylacetat, tvättades de sammanslagna organiska faserna och behandlades med dietyleter, var- vid erhölls 125 mg (6H %) av en blandning av metylestrarna av ~ ochÅÄ2-bensylcefalosporansyra.

PMR=¿Ä5-förening: 2,07 (S, ß), 3,25 och 3,61 3,65 (S, 2); 5,85 (S, 3); U,93 (d, 1; J=H,5 Hz); 5,76 och 5,09 (Aßq, 2; J=13 Hz); 5,79 (ad, 1; J=h,5 sz ash J=8,5 Hz), ca 6,N0 (d, lg J=8,5 Hz), 7,32 (s, 5). 132-förening: 2,o7 (S, 5); 3,65 (S, 2); 3,80 (s, 5); M,62 (s, 2); ü,99 (s, 1); 5,21 (d, lg J=N Hz), 5,62 (dd, 1; J= HHz Huvudsakligen en produkt erhölls, 10 15 20 25 35 H0 17 _ 78101474: een J=8,5 rm; ca 6,140 (s, 2)-, 7,52 (s, 5); i i J' v i» i §¿ Den under A beskrivna processen upprepades med användning av 210 mg natriumacetat i stället för kaliumacetat. En blandning av metylestrarna av ZÄ?- och [Q-bensylccfalosporansyra erhölls.

§¿ Den under A beskrivna processen upprepades med användning av 190 mg ammoniumacetat i stället för kaliumacetat. En blandning av metylestrarna av Å? ochlš-bensylcefalosporansyra erhölls.

Q¿ Den under A beskrivna processen upprepades med användning av 135 mg tetrametylammoniumacetat i stället för kaliumacetat. En blandning av metylestrarna av ħ~ och Å?-bensylcefalosporansyra er- hölls.

Exemgel 12. Till en lösning av 2 g l-(l~metoxikarbonyl-2-brommetyl- prop~2-enyl)-3-fenylacetamido-U-succinimidotio-azetidin-2-on (3,8 mmol) i 50 ml torr aceton under kvävgas sattes 2 g kaliumacetat (20 mmol), och blandningen kokades i 1 timme. Enligt tunnskikts- kromatografi innehöll reaktionsblandningen en blandning av metylest- rarna av'Ä9- och Ä?-bensylcefalosporansyra. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum, och återstoden renades genom pelarkromatografi på silika- gel med metylenklorid/aceton 8:1 (V/v). 50 mg erhölls av metyles- tern av Å?-bensylcefalosporansyra. Strukturen bekräftades medelst PMR och IR-spektroskopi.

Exemgel 13. En blandning av 172 mg (0,3 mmol) l-(l~metoxikarbony1- -2-brommetylprop-2-enyl)-3-feny1acetamido-Ä-fta1imidotio-azetidin-2- on, 10 ml dimetylformamid, 170 mg (2,8 mmol) ättiksyra och 150 mg (1,5 mmol) kaliumacetat omrördes i en ha1vtimme_under kvävgas vid i 2500. Efter det att reaktionsblandningen utfällts i en blandning av 30 ml vatten och 15 ml etylacetat åtskildes_faserna och vatten- fasen extraherades med ytterligare något etylacetat. Efter tvätt- ning av de sammanslagna organiska faserna med vatten, torkning och behandling med kol avdrevs etylacetatet och återstoden extraherades g med en blandning av bensen och etylacetat. Detta extrakt kromato- . graferades-på silikagel med bensen/etylacetat 6:1 (v/v), varvid er- hölls 20 mg (0,05 mmol, 17 %) av -bensylcefalosporinmetylestern, och 30 mg (0,07U mmol, 25 %) av' Ä?-bensylcefalosporinmetylestern.

Strukturerna bekräftades medelst PMR och IR-spektroskopi.

Exemgel 13. Till en lösning av 150 mg (1,5 mmol) kaliumacetat i 150 mg ättiksyra och 12 ml dimetylformamid sattes 222 mg 1-(1-di- fenylmetoxikarbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)-3-fenoxiacetamido-U- ftalimidotio-azetidin-2-on (0,3 mmol). Efter omrörning i 1,5 tim- mar under kvävgas vid rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen 10 25 35 H0 781014741 i is ut i en blandning av 100 ml vatten och 100 ml etylacetat. Koncen- trering av den organiska fasen och avdrivning av lösningsmedlet gav' en; rå blandning av dífenylmetylestrarna av Åš- och Äf~fenoximetyl- cefalosporansyraenligt tunnskiktskromatografi. Ett prov uppdelades ytterligare medelst preparativ tunnskiktskromatografi med toluen/ etylacetat 3:1. 5 PMR Aj-försning: 2,02 (s, 3), 3,145 (s, br, 2), 14,55 (s, 2), 4,77 och 5,06 (Aßq, 2, J=12 Hz), 5,01 (a, 1,J=1:,5 Hz), 5,93 (da, lg J=ü,5 och 9 Hz); ca 6,80-7,37 (m, 6), ca 7,35 (s, 10).

PMRAZ-försning: 1,95 (s, 3), 14,55 (s, 2), 14,57 (s, 2), 5,01 (s, 1), 5,25 (d, l: J=U Hz), 5,70 (dd, 1; J=ü och 9 Hz), 6,ü2 (s, br, 1)-, 6,78-7,514 (m, 6); 7,35 (s, 10)- Exemoel 15. .

A, Till en lösning av 300 mg (3 mmol) kaliumacetat i 300 mg (H,8 mmol) ättiksyra och 25 ml dimetylformamid sattes 426 mg l-(l*p-nit- robensyloxikarbonyl-2-brommetylprop-2-enyl)-3-fenoxíacetamido-U* ftalimidotio-azetidin-2-on (0,6 mmol). Efter omrörning i två timmar under kvävgas vid rumstemperatur och förvaring över natten vid 400 tillsattes 75 ml etylacetat. Efter avfiltrering av den utfällda ftalimiden tvättades fíltratet tvâ gånger med en 0,2~molär vatten- lösning av natriumacetat och ättiksyra, buffrad till pH U,6, samt behandlades med kol, torkades och koncentreradesj.vakuum. Återsto- den kromatograferades på silikagel med bensen/aceton 95:5 (v/v), varvid erhölls 35 mg (0,065 mmol) av p-nitrobensylestern av e fenoxiacetamidocefalosporansyra och HO mg (0,075 mmol) av den mot- svarande ÄÄ2-föreningen.

PMm' Az-försning: 2,03 (s, 3), 14,51 och 11,714 (Asq, 2, J=13',5 Hz), 4,56 (S, 2); 5,13 (S, 1); 5,28 (d, 1; J=3,7 Hz); 5,51 (S, 2); 5,56 (dd, l; J=3,7 och 9 Hz), 6,U6 (s, 1); 6,78-7,ü7 (m, 5); 7,Ä5 (d, 1; J=9 Hz), 7,51 (d, 2; J=8,5 Hz);'8,25 (Ö, 2; J=8,5 Hz).

PMR iP-försning: 2,09 (s, 3), 3,31: och 3,69 (Aßq, 2, J=19 Hz), 4,58 (s, 2); H,77 och 5,18 (ABq, 2; J=l3,5 Hz), 5,0ü (d, 1; 'J=ü,8 Hz); 5,37 (s, 2); 5,9U (dd, 1; J=4,8 Hz och 9,2 Hz), 6,82 - ca 7,50 (m, 5); 7,23 (d, l; J=9,2 HN; 7,59 (å, 2; J=8,8 Hz); ö,2ü (d, 2; J=8,8 Hz).

§¿ Den under A beskrivna processen upprepades med olika andra lös- ningsmedel i stället för dimetylformamid. I några fall sattes ingen ättiksyra till reaktionsblandningen, och i en del fall genomfördes reaktionen vid en högre temperatur än den som användes i reaktionen | 19 78101W-4 under A. De olika reakfiionsbetingelserna angives i fåljàfldehtàbèll.

Lösningggggl Ättiksyra närvarande Temneratur Acetonítril - 6000 Acetph - 60°C Dímetoxietan ~ 60°C Metylisonunbflxefion , - 6o°c _Hexamety1fosforsyratriamíd + 25°C ' Dimetylsulfoxid + - 25°C Dimetylacetamíd + \ 2500 I samtliga fall erhölls en blandning av p-nitrobensylestrarna av ZÄ2- och ¿Ä3-fenoxíacetamidocefalosporansyåa. ~---_~---~ *s

Claims (3)

7810147-4 20 L Patenkrav

1. Sätt att framställa cefalcsporansyraderivat med de all- männa formlerna R-cn --cfi/s\cu l I _/-r~«Hc-C1-I2-0-C-CH3 VIA ° Nå 5 _ ; cšo g R: och //'S\\ Rrcffl -CíH H2 o¿--N\C¿c - C142 - o - E - cnö vna t O GÅ , \oa3 vari R1 betecknar en 6ß-acylamidogrupp av ett penicillansyraderi- vat, och RB betecknar lågalkyl, vilken kan vara substituerad med 1 eller 2 fenylgrupper, varvid fenylgrupperna kan vara substitue- .rade med en nitrogrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att ett azetidinderivat med den allmänna formeln _ g » / /s-N \R2 R-cza-cn \c/ 1 i :s I °/ \cH cácnz M \cH2Br \0R 5 , vari Rl och R3 har tidigare angiven betydelse, och R2 betecknar någøn av grupperna med de allmänna formlerna I 1 1 i l /ß * *TH 'vf \.° x TFH *is 1 13% TG Q I ;[ C :I !'_'C"'2P_- I '“?'“C“'h'“ g __ \ l 'I “s n l \“C/c \ Rs i Rs i IIA I IIB IIC IID å t 21 781Û1ll7"¿} vari Ru, RS och R6 är lika eller olika och vardera betecknar väte, lågalkyl eller lågalkenyl, n har värdet 2 eller 5, och i det fall där formel IIB betecknar fenyl, denna grupp kan innehålla 1-H sub- stituenter, bestående av halogen, lågalkyl, lågalkenyl och{eller fenyl, bringas att reagera med ett alkalimetall-, ammonium- eller tetraalkylammoniumacetat i ett inert, organiskt medium vid en temperatur mellan -20 och 8006. .

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att till reaktionsblandningen sättes ättiksyfa.

3. Sätt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n att därav, att acetatet utgöres av kaliumacetat.