FI63748C - Azetidinderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporansyraderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma - Google Patents

Azetidinderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporansyraderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma Download PDF

Info

Publication number
FI63748C
FI63748C FI750346A FI750346A FI63748C FI 63748 C FI63748 C FI 63748C FI 750346 A FI750346 A FI 750346A FI 750346 A FI750346 A FI 750346A FI 63748 C FI63748 C FI 63748C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
group
mixture
enyl
ethyl acetate
Prior art date
Application number
FI750346A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI63748B (fi
FI750346A (fi
Inventor
Jan Verweij
Hong Sheng Tan
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gist Brocades Nv filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of FI750346A publication Critical patent/FI750346A/fi
Priority to FI810593A priority Critical patent/FI63414C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63748B publication Critical patent/FI63748B/fi
Publication of FI63748C publication Critical patent/FI63748C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

j i R3BCT ΓβΙ tm KUULUTUSjULKAISU ^-7 ηΑΛ ASTa lbj (11) utläccninosskrift oi/4 0 C (45) Fit::-.1..M -yFnr,Uy li F3 lv23 >S-~V ^ (51) Kv.lk.3/k>t.a.3 C 07 D 205/10 r SUOMI—'FINLAND pi) Pi««niii»k«iw-ht««^i 7503½ (22) Hak«mi«p!lv! — AMBknlngtdag 07.02.75 (23) Alkupllv·—GlMghutadag 07.02.75 (41) Tullut JulklMkal — BIMt offanttig 09-08-75 Mäntti- ja rakirt«4hallttu. NihtMk*™ f kuuLfultaau. pym— oo 01* 83
Patent· och regiataratyrelMn ' Amekan utlagd od» utijkiifcun pubUcmd (32)(33)(31) Pyydetty «uoikaui-Buglrd prtorlut 08.02. Jk Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 05811/7^ (71) Gist-Brocades nv, Wateringseveg 1, Delft, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Jan Verweij, Leiden, Hong Sheng Tan, Bleiswijk, Alankomaat-Kederländerna(NL) .(7½ Berggren Oy Ab (5½ Kefalosporaanihappojohdannaisten valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset atsetidiinijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Azetidinderivat användbara som mellanproduk-ter vid framställning av cefalosporansyraderivat och förfaran-de för framställning av desamma
Esillä oleva keksintö koskee uusia atsetidiinijohdannaisia ja menetelmää niiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla tähän asti tuntemattomilla atsetidiinijoh-dannaisilla on yleinen kaava: 0 ^ S — N R2
Rn -CH -- CH "'"J ^ li 1'
I I o I
^ V ^ CH2
0 ^CH - C
1^0 ^ CH.Br C ^ 0R? jossa R^ on asyyllamidoryhmä, R2 on jokin ryhmistä, joilla on yleinen kaava: 63748 2 R/il ^C\ Γ -c' c — C — tai I :1 r> L 5 Jn
IIA HB
joissa kaavoissa ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, n on 2 tai 3 ja R^ on alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu 1 tai 2 fenyyliryhmällä, jolloin fenyyliryhmät voivat olla substituoi-tuja nitroryhmällä.
Sanonnalla "asyyliamido" tarkoitetaan mitä hyvänsä alan asiantuntijan tuntemaa ryhmää sekä luonnollisissa että synteettisissä penisilliineissä, ja tarkemmin sanoen asyyliamidoryhmiä, jotka ovat ββ-sivuketjuja penisilliineissä, joita voidaan saada käymis-menetelmien avulla. R-^ on edullisesti fenyyliasetamido- tai fenoksiasetamidoryhmä.
Termeillä "alempi alkyyli" ja "alempi alkenyyli", joita käytetään tässä selityksessä joko yksin tai muiden mainittujen ryhmien kanssa, tarkoitetaan suoran tai haarautuneen ketjun omaavia alkyyli-ja alkenyyliryhmiä, jotka sisältävät korkeintaan A hiiliatomia. Mainitut halogeeniatomit voivat olla kloori, bromi, jodi tai fluori.
Sellaisia sopivia ryhmiä, joilla on kaava: 0
II
— N ^ R2
II
o yleisen kaavan I mukaisissa atsetidiinijohdannaisissa, ovat esim. heksahydroftaali-imido, 3,3-dimetyyliglutarimido, 3-etyyli-3“ metyyliglutarimido ja edullisesti meripihkahappoimido tai ftaali-imido.
3 63748 on edullisesti metyyli-, butyyli-, difenyylimetyyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä.
Kemiallisesta kirjallisuudesta on tunnettua, että on tehty erilaisia yrityksiä funktionaalisen ryhmän tai atomin liittämiseksi 2-metyylipropenyyli /so. -CR=C(CH^)-CHj, jossa R on esteröity karb-oksiryhmä7-sivuketjujen metyyliryhmään, jotka ovat kiinnittyneet atsetidin-2-onien typpiatomiin ja joissa on myös 4-tio-sivuketju (esim. Brain ym., J.C.S. Chem. Comm., s. 229-230, 1972). Näiden yrityksien avulla ei saatu haluttuja funktionalisoituja johdannaisia ilmeisesti johtuen allyyli-metyyliryhmän inertisyydestä mainitussa sivuketjussa.
Jonkin aikaa on jo tutkittu sellaisia atsetidin-2-oneja, joissa on funktionalisoituja metyyliryhmiä propenyylisivuketjussa, koska tällaiset yhdisteet voivat olla arvokkaita välituotteita valmistettaessa muita β-laktaameja ja/tai kefalosporaanihappojohdannaisia.
Yllättäen on nyt todettu, että kaavan I mukaisia atsetidiinijohdan-naisia, joissa allyyli-metyyliryhmä on tehty reaktiokykyiseksi bro-miatomin avulla, voidaan valmistaa vastaavista atsetidiineistä, joissa on substituoimaton metyyliryhmä prop-2-enyyli-sivuketjussa.
Täten keksinnön eräs toteuttamismuoto käsittää uuden menetelmän yleisen kaavan I mukaisten atsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi, saattamalla atsetidiinijohdannainen, jolla on yleinen kaava: 0 I! c X \ .S -N R0 X X 2
R, - CH-CH C III
i i U
N ^.CH2
0 CH-C
1 X° ^CH, ^or3 jossa kaavassa R^, R2 ja R^ on määritelty edellä, reagoimaan tunnetun bromausaineen kanssa, joka aktivoidaan vapaaradikaali-initiaattorin avulla tai UV tai näkyvän valon avulla. Sopivia bromausaineita ovat esim. N-bromi-imidit, kuten 1,3-dibromi- 63748 1\ 5,5-di(alempi alkyyli)hydantoiinit (esim. 1,3-dibromi-5,5-dimet-yylihydantoiini, 1,3-dibromi-5~etyyli-5-metyylihydantoiini ja 1,3-dibromi-5-isopropyyli-5_metyylihydantoiini), N-bromi-meri-pihkahappoimidi ja N-bromi-ftaali-imidi. Edullisimpia bromaus-aineita ovat 1,3-dibromi-5,5~dimetyyli-hydantoiini ja N-bromi-meripihkahappoimidi.
Bromausaineen tarpeellinen aktivoiminen voidaan aikaansaada lisäämällä reaktioseokseen vapaa radikaali-initiaattori. Sopivia initiaattoreita ovat esim. atso-yhdisteet, kuten atso-isobutyro-nitriili, ja peroksidit, kuten bentsoyyliperoksidi. Bromausaineen aktivoiminen voidaan myös aikaansaada säteilyttämällä reaktio-seosta ultravioletti- tai näkyvällä valolla. Käytettäessä vapaa radikaali-initiaattoria bromausaineen aktivoimiseen, suoritetaan reaktio edullisesti lämpötilassa välillä ^0 ja 90°C, jolloin tämän alueen alaraja määräytyy sen minimilämpötilan perusteella, joka on välttämätön initiaattorille sen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Siinä tapauksessa, että aktivoiminen aikaansaadaan säteilyttämällä reaktioseosta, on lämpötila edullisesti välillä -20 ja +30°C.
Reaktio toteutetaan edullisesti sellaisessa inertisessä orgaanisessa väliaineessa, johon kaavan III mukainen atsetidiinilähtö-aine liukenee ainakin jossain määrin. Sopivia liuottimia ovat esim. klooratut hiilivedyt (kuten kloroformi, metyleenikloridi ja 1,2-dikloorietaani) ja bentseeni. Propyleenioksidia lisätään edullisesti reaktioseokseen.
Ne kaavan I mukaiset atsetidiinijohdannaiset, jotka saadaan edellä kuvatun menetelmän avulla, voidaan erottaa reaktioseoksesta tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. reaktioseos voidaan haihduttaa kuiviin ja atsetidiinijohannainen saada jäännöksestä kromatogra-fisesti piidioksidigeeliä käyttäen.
Yleisen kaavan III mukaisia atsetidiinijohdannaisia, joita käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmässä, sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi, on esitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa 5 63748 n:o 364/7^· Yleisen kaavan III mukainen atsetidiinijohdan-nainen voidaan valmistaa esim. saattamalla vastaava penisillaani S(8)- tai R(a)-sulfoksidi, jolla on kaava.
0 t /S CH3 R,-CH-CH O'
1 0 IVA
I 3 ^
. C--N — -CH-C
0^ X0R3 tai 0 Λ / CH3
R1 | f |\ch3 ^0 IVB
M-N -CH -c v X°R3 (joissa kaavoissa ja R^ on määritelty edellä), reagoimaan piipi-toisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: 0
II
/c\ (Ry)-jSi - v \\ 0 /Jossa kaavassa R2 on määritelty edellä ja ryhmät Ry ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin alempi alkyyli- tai alkoksiryhmä (jotka ryhmät ovat mahdollisesti substituoituja halogeeniatomeilla) tai fe-nyyliryhmä7 vedettömissä olosuhteissa inertisessä orgaanisessa liuot-timessa lämpötilassa välillä 50 ja 1800C.
Kaavan V mukaista piipitoista yhdistettä käytetään edullisesti molaa-risesti ylimäärin kaavan IVA tai B mukaisen sulfoksidin määrään nähden. Sopivia liuottimia ovat esim. N-asetyylimeripihkahappoimidi, N-asetyyliftaali-imidi, dimetyyliasetamidi ja dimetyyliformamidi. Reaktioseokseen lisätään edullisesti etikkahappoa tai trimetyylisilyy-liasetaattia.
6 63748
Kaavan I mukaisia atsetidiinijohdannaisia voidaan käyttää välituotteina uudessa menetelmässä kefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava /s\
R, - CH-CH CH
1 I I il
-N H C - CH, - 0 - C - CH, VIA
<f ^ C / 2 II 5 C-0R, ja R,-CH-CH CHp
I I I
C -N C - CH„ - 0 - C - CH, VIB
2 « 5 joissa kaavoissa R^ ja R^ on määritelty edellä, saattamalla kaavan I mukainen atsetidiinijohdannainen reagoimaan alkalimetalli-(edullisesti kalium-), ammonium- tai tetra(alempi alkyyli)-ammoniumasetaatin kanssa inertisessä orgaanisessa väliaineessa, kuten FI-patenttihakemuksessa 810593 on tarkemmin esitetty. Reaktio toteutetaan lämpötilassa välillä -20 ja +80°C. Sopivia liuottimia ovat esim. asetoni ja dimetyyliformamidi. Muutamissa tapauksissa on edullista lisätä reaktioseokseen etikkahappoa.
2 . 3
Tavallisesti saadaan kaavan VIA ja VIB mukaisten Δ - ja Δ -kefalo- . . 2.3 .
sporaanihappojohdannaisten seos. Δ - ja δ -isomeerit voidaan saada erikseen reaktioseoksesta käyttämällä kromatografista käsittelyä piidioksidigeelin avulla.
. 2
Haluttaessa voidaan kaavan VIA mukaiset Δ -kefalosporaanihappojoh-dannaiset muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi kaavan VIB mukaisiksi Δ^-isomeereiksi.
Erilaisilla kaavan VI mukaisilla kefalosporaanihappojohdannaisilla, erikoisesti kaavan VIB mukaisilla Δ^-isomeereillä, tiedetään ole- 63748 7 van arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne arvokkaiksi käsiteltäessä infektioita, jotka aiheutuvat patogeenisistä bakteereista, joista muutamat kestävät muita antibiootteja.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Ellei muuta ole esitetty, määrättiin PMR-spektrit laitteella "Varian A 60” käyttäen liuoksia deuterokloroformissa, jotka sisälsivät vertailuaineena tetrametyylisilaania. δ-arvot on esitetty miljoonasosina (ppm). Esimerkit 1-10 kuvaavat kaavan I mukaisten välituotteiden valmistamista ja esimerkit 11-15 kuvaavat kaavojen VIA ja VIB mukaisten lopputuotteiden valmistamista.
Esimerkki 1 A. Seokseen, jossa oli meripihkahappoimidiä (40 g; 4 moolia), trietyyliamiinia (900 ml; 6,5 moolia) ja tolueenia (2700 ml), lisättiin trimetyylikloorisilaania (780 ml; 6,1 moolia) 2 tunnin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen. Kuumentamisen jälkeen palautus j äähdyttäen ja sekoittamisen jälkeen vielä tunnin ajan annettiin seoksen jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin 1 litralla tolueenia ja 1 litralla kevytpetro-lia (40-60°C) ja yhdistetyt suodokset ja pesunesteet väkevöitiin noin 700 ml:ksi. N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidi erotettiin tislaamalla alipaineessa. Saanto oli 573 g (3,4 moolia; 84 %), kp. 62°C/0,33 mm Hg.
PMR (CC14): 0,38 (s, 9); 2,62 (s, 4).
IR (CCljj) : 1770, noin 1705, 1325, 1253 ja 850 cm-1.
B. Seosta, jossa oli bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidin met-yyliesteriä (25,5 g; 70 mmoolia), dimetyyliasetamidia (410 ml), N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä (56 ml; 340 mmoolia) ja etikkahappoa (1,8 ml), sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos kylmään seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 1500 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti 250 ml annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin hiilellä. Suodattamisen jälkeen haihdutettiin liuos kuiviin ja sitä käsiteltiin hiilitetrakloridilla. Jäännös erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieettrillä ja kui- 8 63748 vat ti in. Saatiin 1- (l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2--enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia.
Saanto 19 g (42,7 moolia eli 6l %).
PMR: 1,87 (s, 3); 2,8l (s,4); 3,69 (s, 2); 3,76 (s, 3); 4,67 (s, 1); 5,08 (keskus ABq; 2); 5,11 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,35 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8,5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,48 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650 ja 1520 cm-1.
C. Liuokseen, jossa oli 1-(l-metyylikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (22,5 g; 51 mmoolia) kuivassa 1,2-dikloorietaanissa (1,5 1), lisättiin propyleenioksidia (50 ml; 714 mmoolia), N-bromi-meripihka-happoimidiä (18 g; 112 mmoolia) ja atso-isobutyronitriiliä (0,25 g; 1,5 mmoolia). Kun seosta oli kuumennettu pimeässä typpikehässä 4' tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa pestiin se kahdesti natrium-metabisulfiittiliuoksella ja kolmesti vedellä. Liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja sitä käsiteltiin värinpoistohiilellä. Kun saatu liuos oli väkevöity 50 ml:ksi ja lisätty tetrahydrofuraania ja dietyylieetteriä saatiin 20 g sakkaa. 0,5 g tätä raakaa materiaalia puhdistettiin kahdesti pat-saskromatografiän avulla (piioksidigeeli, 4:1 (t/t) tolueenietyyli-asetaatti; piioksidigeeli, 5:1 (t/t) bentseeni-asetoni), jolloin saatiin 45 mg 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-f enyyli-asetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia.
PMR (220 Mc): 2,78 (s, 4); 3,66 (s, 2); 3,74 (s, 3); 4,12 (s, 2); 5,00 (s, 1); 5,12 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,20 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 9 Hz); 5,32 (s, 1); 5,54 (s, 1); noin 7,30 (m, 5).
IR (KBr): 3350, 1780, 1725, 1670, 1525, 1300, 1250 ja 1150 cm"1.
Esimerkki 2 A. Seosta, jossa oli 25 g (71 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia, 250 ml dimetyyliasetamidia ja 75 ml (78,9 g; 460 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 105°C. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä liuotettiin jäännös 250 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin nopeasti kahdesti 125 ml :11a etikkahappopuskuria, pH 1,8. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitä käsiteltiin hiilellä, ja kun oli lisätty 500 ml toluee-nia, väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Hangattaessa dietyylieetterin ja n-heksaanin kanssa saatiin 15 g 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2- 9 63748 enyyli)- 3-fenyyliasetamido-4-mel?ipihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia, jonka puhtaus oli 70 % PMR-spektrillä määrättynä käyttäen sisäiseen vertailuun 2,6-diklooriasetofenonia. Täten puhtaan atsetidinonin saanto oli 10,5 g (24,3 mmoolia) eli 34 %.
B. 1-(1-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meri-pihkahappoimidotioatsetidin-2-onia käsiteltiin diat sometaaniliuoksella dietyylieetterissä. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös patsaskromatografiän avulla piidioksidigeeliä käyttäen ja käyttäen elutoimisaineena ensin tolueenin ja etyyliasetaatin 5:3 (t/t) seosta ja lopuksi pelkästään etyyliasetaattia.
Täten saadun 1-(l-metoksikarbonyyli-2-netyyliprop-2-enyyli)-3-fenyy-liasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin rakenne todettiin massaspektrometrian ja PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
PMR: 1,87 (s, 3); 2,8o (s, 4); 3,68 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,66 (s, 1); 5,03 (s, l)i 5,12 (s, l)i 5,12 (d, li J = 4,5 Hz); 5,38 (dd, li J = 4,5 ja 8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,33 (d, 1; J = 8,5 Hz). IR (KBr) : 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520 cm'11.
C. Liuokseen, jossa oli l-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2- enyyli)-3-Penyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin^-onia (2,7 g; 6 mmoolia) 1,2-dikloorietaanissa (450 ml), lisättiin N-bromimeripihkahappoimidiä (1,4 g; 8 mmoolia). Seosta säteilytet-tiin typpikehässä 75 min lämpötilassa 15°C "Hanovia TQ 150” korkeapaine elohopealampulla "Pyrex"-suodatinta käyttäen. Kun oli pesty kahdesti vedellä, kuivattu ja käsitelty värinpoistohiilellä väkevöi-tiin reaktioseos. Sakkaa käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidi-geelillä _/bentseeni-tetrahydrofuraani 4:1 Saatiin 600 mg (1,1 mmoolia) 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)- 3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
Esimerkki 3 A. Seosta, jossa oli 25,5 g (70 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidimetyyliesteriä, 410 ml dimetyyliasetamidia, 56 ml (340 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä ja 1,8 ml etikkahap-poa, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos kylmään seokseen, 10 63748 jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 1500 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti 250 ml:n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin hiilellä. Suodattamisen jälkeen haihdutettiin liuos kuiviin ja sitä hangattiin hiilitetra-kloridin kanssa. Jäännös erotettiin suodattamalla, pestiin dietyyli-eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3-fenyyliasetarnido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin- 2- onia. Saanto 19 g (42,7 mmoolia) eli 61 %. Rakenne vahvistettiin PMR-spektroskopian avulla.
B. Seosta, jossa oli l-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)- 3- fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (4,45 g; 10 mmoolia), 10 ml propyleenioksidia, 3,6 g (20 mmoolia) N-bromi-meripihkahappoimidiä, 50 mg atso-isobutyronitriiliä, 100 ml 1,2-di-kloorietaania ja 200 ml hiilitetrakloridia, kuumennettiin 5 tuntia lämpötilassa 76°C typpikehässä. Pesemisen jälkeen natriummetabisulfii-tilla ja vedellä väkevöitiin reaktioseos ja puhdistettiin patsaskro-matografian avulla /jpiidioksidigeeli tolueeni-etyyliasetaatti 3:1 (t/t27, jolloin saatiin 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop- 2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia. Rakenne voitiin vahvistaa PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
Esimerkki 4 A. 250 g (1,7 moolia) ftaali-imidiä suspendoitiin 2,75 Iraan ase-tonitriiliä, lisättiin 250 ml (1,8 moolia) trietyyliamiinia ja seosta kuumennettiin varovaisesti palautusjäähdyttäen. Sitten lisättiin 250 ml (1,97 moolia) trimetyylikloorisilaania 10 min kuluessa ja reaktioseos väkevöitiin sitten paksuksi tahnaksi. Tämän jälkeen lisättiin 2,5 1 kevytpetrolia (80-110°C), trietyyliammoniumhydroklori-di erotettiin suodattamalla ja pestiin 500 ml :11a kevytpetrolia.
Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja väkevöitiin kiteytymiseen saakka. Kun oli jäähdytetty jäähdytyskaapissa useita tunteja, erotettiin N-trimetyylisilyyliftaali-imidi suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kevytpetrolia (40-60OC) ja kuivattiin tyhjössä. Yhdiste puhdistettiin edelleen kiteyttämällä uudelleen ligroiinista (80-100°C).
PMR: 0,51 (s, 9); 7,73 (erittäin voimakkaiden signaalien keskus, 4).
63748 B. Seosta, jossa oli 35 g (0,10 moolia) bentsyylipenisilliini-S-Ftrlfoksidia, 125 g (0,57 moolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä, 2ö0 ml dimetyyliasetamidia ja 15 ml (0,1 moolia) trimetyylisilyyli-asetaattia, kuumennettiin samalla sekoittaen 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä (40oC; 1 mm Hg). Jäännöstä käsiteltiin 100 ml :11a tolueenia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin seos, jossa oli 250 ml etyyliasetaattia, 200 ml vettä ja 50 g murskattuja jäitä. Lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa säädettiin pH arvoon 1,8, ja kun oli sekoitettu voimakkaasti 15 min lämpötilassa 0°C suodatettiin seos ftaali-imidin poistamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylmällä 0,02-n kloorivetyhapolla, käsiteltiin hiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja hangattiin etyyliasetaatilla. Saostettu ftaali-imidi poistettiin suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuusmäärällä etyyliasetaattia. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja jäähdyttämisen jälkeen jäähdytyslaitteessa.saostui lisää ftaali-imidiä, joka poistettiin suodattamalla ja pestiin pienellä tilavuusmäärällä kylmää etyyliasetaattia. Yhdistettyjen suodosten ja pesunesteiden kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~ fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia. saanto: 46 g, puhtaus 70 % PMR-spektrillä määrättynä käyttäen sisäiseen vertailuun 2,6-diklooriasetofenonia. Täten puhtaan atsetidino-nin saanto oli 32 g (67 mmoolia) eli 67 %· PMR: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (leveä s, 2); 5,10 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,30 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja 8,5 Hz); noin 7,25 (erittäin voimakkaat signaalit, 7); 7,46 (d, 1; J = 8,5 Hz); 7,74 (leveä s, 2).
IR (KBr): 3300, 3085, 3030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600 ja 1530 -1 cm C . l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaa- li-imidotioatsetidin-2-onia (14 g; puhtaus 70 %; 20 mmoolia) käsiteltiin diatsometaanin liuoksella dietyylieetterissä. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, lisättiin bentseeniä. Ftaali-imidin suodattamisen jälkeen väkevöitiin suodos ja sitä käsiteltiin krematograa-fisesti /jpiidioksidigeeli; tolueeni-etyyliasetaatti 4:1 (t/t)7. Saatiin 6,24 g (62 %) l-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
12 63748 PMR: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (s, 1); 5,14 (s, 1); 5,13 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,40 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja 8,5 Hz); 7,30 (s, 2); 7,83 (s, 2); 7,33 (s, 5); 7,38 (d, 1; J = 8,5
Hz) .
IR (KBr): noin 3310, 1780, 1740, 1720, 1665 ja 1610 cm-1.
M.S.: M+ 493 D. Seosta, jossa oli 1,48 g (3 mmoolia) l-(l-metoksikarbonyyli)-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin- 2-onia, 1,22 g (6, 9 mmoolia) N-broirimeripihkahappoimidiä ja 225 ml l,2-dikloori,etäaniä, säteilytettiin typpikehässä 3,5 tuntia lämpötilassa 14°C "Hanovia TQ 150" korkeapaine-elohopealampulla "Pyrex"-suodatinta käyttäen. Kun oli pesty kahdesti 0,2 molaarisella natrium-asetaatin vesiliuoksella ja etikkahapolla, joka oli puskuroitu pH-arvoon 4,6, kuivattu ja käsitelty värinpoistohiilellä, väkevöitiin reaktioseos. Jäännös laimennettiin sitten 100 ml:11a etyyliasetaattia ja 10 ml:11a tetrahydrofuraania ja käsiteltiin n-heksaanilla. Täten saatu sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 g raaka-ainetta, jossa esiintyi todellisuudessa ainoastaan yksi piste TLC-analyysissa. Tämä tuote puhdistettiin patsaskro-matograafisesti /piidioksidigeeli metyleenikloridi/etyyliasetaatti 9:1 (t/t27.
Oikeiden fraktioiden talteenottamisen jälkeen saatiin 250 mg (0,5 mmoolia) 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fe-nyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR 3,56 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,19 (s, 2); 5,16 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,20 (s, 1); 5,28 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja 9,5 Hz); 5,40 (s, 1) ja 5,62 (s, 1); 7,30 (d, 1; J = 9,5 Hz); 7,37 (s, br, 5); 7,86 (s, br, 4).
IR (KBr): 3300, 1795, 1750, 1710, 1670, 1530, 1290, 1220, 1060 ja 940 cm-1.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 381 g (1,1 moolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfok-sidia, l608 g (7,3 moolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä ja 2830 ml dimetyyliasetamidia, kuumennettiin lämpötilassa 105°C 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 6000 g jäitä, 4000 ml etyyliasetaattia ja 60 ml 2-n kloorivetyhappoa. Kun pH oli säädetty 2-n kloorivetyhapolla arvoon 1,8 ja seosta sekoi-
II
13 63748 tettu 15 min, erotettiin ftaali-imidi suodattamalla. Kerrosten erottamisen jälkeen pestiin etyyliasetaattikerros vedellä, sitä käsiteltiin hiilellä ja se kuivattiin. Kun etyyliasetaattiliuos oli väkevöi-ty noin 2000 ml:ksi ja se oli seissyt yli yön lämpötilassa 0°C, liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 485 g raaka-tuotetta. Tämä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen dimetyyliformami-di/tolueenista ja 1,2-dikloorietaani/hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 210 g (0,44 moolia) 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotioatsetidin-2-onia. Tämä yhdiste muutettiin samalla tavoin kuin esimerkissä 4 B-D on esitetty 1-(1-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3_fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-oniksi.
Esimerkki 6 A. Seosta, jossa oli l80 g (491 ranoolia) fenoksimetyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 442 g (2015 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä, 10 ml trimetyylisilyyliasetaattia ja 600 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 7 tuntia lämpötilassa 104°C· Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos seokseen, jossa oli 3 litraa jäävettä ja 2 litraa etyyliasetaattia. Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 2 lisäämällä 4-n kloorivetyhappoa, ja kun oli sekoitettu voimakkaasti 15 min, suodatettiin seos ftaali-imidin poistamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti 2 litralla vettä ja vä-kevöitiin noin 800 ml:ksi samalla asetonia lisäten. Kun suodattamalla 011 erotettu lisää saostunutta ftaali-imidiä, lisättiin suodokseen 250 ml metyyli-isobutyyliketonia ja suodos väkevöitiin tyhjössä.
Seistyään yli yön lämpötilassa 0°C erotettiin muodostunut kiteinen / sakka suodattamalla ja liuotettiin 1 litraan asetonia. Tätä liuosta käsiteltiin hiilellä, se väkevöitiin ja sitä käsiteltiin metyyli-isobutyyliketonilla ftaali-imidin poistamiseksi. Suodos väkevöitiin sitten pieneen tilavuuteen, sitä käsiteltiin bentseenillä ja dietyy-lieetterillä halutun tuotteen ensimmäisen erän saostamiseksi. Toinen erä saatiin emäliuoksesta lisäämällä jonkin verran vettä. Raa’an materiaalin kokonaismäärä kiteytettiin sitten kahdesti uudelleen seu-raavalla tavalla: atsetidinoni liuotettiin 200 mlraan etikkahappoa ja sitä käsiteltiin hiilellä. Kun oli lisätty 5 ml vettä ja 1,5 litraa kuumaa benseeniä sekoitettiin liuosta. Tämän jälkeen l-(l-karb-oksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-i’enoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-oni alkoi saostua nopeasti hienoina kiteinä. Saanto oli kuivaamisen jälkeen 152 g (62 %).
14 63748 PMR (CDC13 ja 2 tippaa DNSO-d 6): 1,98 (s, 3); 4,67 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,14 (s, br, 2); 5,24 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,52 (dd, 1; j=4,5 Hz ja 8,5 Hz); 6,86 -7,46 (m, 5); 7,43 (s, 1); 7,82 (s, br, 4); 8,33 (d, 1; J = 8,5 Hz).
Haj.p.: 148-151°C.
IR (KBr) : 33 50, 1785, 1760 , 1740, 1710, 1670 ja 1290 cm"1.
B. Liuokseen, jossa oli 2,4 g (4,8 mmoolia) l-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia 20 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 6 mmoolia diatsometaania dietyylieetterissä. Kirkasta liuosta käsiteltiin etikkahapolla ylimääräisen diatsometaanin poistamiseksi ja se väke-vöitiin pieneen tilavuuteen. Kun oli lisätty dietyylieetteriä erotettiin muodostunut sakka suodattamalla ja kuivattiin. Saatiin 1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaa-li-imidotio-atsetidin-2-onia.
Saanto: 1,9 g (3,7 mmoolia) eli 76 %.
PMR: 1,95 (s, 3); 3,57 (s, 3); 4,67 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,20 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,55 (dd, 1; J = 4,5 ja 8,5 Hz); 6,85-7,47 (m, 5); 7,86 (s, 4); 8,28 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): 3340, noin 1780, 1770, 1740, 1720, 1670, 1290 ja 1060 cm"1.
C. Liuokseen, jossa oli l-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (3,6 g; 7 mmoolia) 230 mlrssa 1,2-dikloorietaania, lisättiin 5 ml propyleeni-oksidia ja 1,9 g (10,5 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä. Seosta säteilytettiin typpikehässä 2 tuntia lämpötilassa l4°C "Hanovia TQ 150” korkeapaine-elohopealampulla käyttäen "Pyrex"-suodatinta. Kun oli pesty kahdesti 150 ml:11a 0,067 molaarista kaliumfosfaatin vesi-liuosta, joka oli puskuroitu pH-arvoon 5,8, pesty kahdesti 100 ml:11a vettä, kuivattu ja käsitelty värinpoistohiilellä, väkevöitiin reak-tioseos. Kun oli lisätty etyyliasetaatin, dietyylieetterin ja n-hek-saanin seosta käsiteltiin sakkaa kromatograafisesti piidioksidigee-lillä _/metyleenikloridi/etyyliasetaatti 9:1 (t/t_)7. Saatiin 1,3 g (2,4 mmoolia 34 %) 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromiroetyyliprop-2-enyyli)- 3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR: 3,60 (s, 3); 4,23 (s, 2); 4,65 (s, 2); 5,20 (s, 1); 5,24 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,41 (s, 1); 5,45 (dd, 1; J = 4,5 ja 8,5 Hz); 5,65 (s, 1); 6,84 - 7,47 (m, 5); 7,85 (s, 4); 8,23 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): 3330, 1785, 1745, 1720, 1680 , 1600 , 1530 ja 1500 cm-1.
63748 15
Esimerkki 7 A. Seosta, jossa oli 27 g (6*1 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliini-Snsulfoksidin n-butyyliesteriä, 43 g (196 mmoolia) N-trimetyylisi- lyyliftaali-imidiä ja 70 ml dimetyyliasetamidia, kuumennettiin samalla sekoittaen 10 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos kylmään seokseen, jossa oli 200 ml etyyliasetaattia, 250 ml vettä, 100 g jäätä ja 2 ml 4-n kloori-vetyhappoliuosta. Muodostuneen sakan (ftaali-imidi) erottamisen jälkeen suodattamalla erotettiin suodoksen orgaaninen kerros, väkevöi-tiin tyhjössä ja suodatettiin. Kun suodosta oli hangattu dietyyli-eetterin kanssa, liuotettiin raaka materiaali 75 ml:aan asetonia, sitä käsiteltiin hiilellä ja se väkevöitiin pieneen tilavuuteen.
Dietyylieetterin lisäämisen jälkeen saostui 1-(1-n-butyy lioksikarbo-nyyli-2-metyyliprop-2-enyyli) - 3-f’enoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-oni. Saanto 10,6 g (19 mmoolia; 30 %).
PMR: 0,70-1,85 (m, 7); 1,98 (s, 3); 4,05 (t, 2; J = 6 Hz); 4,67 (s, 2); 4,86 (s, 1); 5,11 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,24 (d, 1; J = 4,7 Hz); 5,51 (dd, 1; J = 4,7 ja 8,5 Hz); 6,86 - 7,47 (m, 5); 7,84 (s, 4); 8,11 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): noin 3320, 2960, 1785, 1765, 1740, 1715, 1670, 1530 ja 1280 cm'1.
M.S.: M+ 551.
B. Seosta, jossa oli l-(l-n-butyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli )-3-fenoksiasetamido-4--ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (2,7 g; 5 mmoolia), 200 ml 1,2-dikloorietaania, 1,3~dibromi-5,5-dimetyyli-hydantoiinia (1,4 g; 5 mmoolia) ja 3 ml propyleenioksidia, säteily-tettiin typpikehässä 3 tuntia lämpötilassa 14°C "Hanovia TQ 150” korkeapaine-elohopealampulla käyttäen ”Pyrex"-suodatinta. Reaktio-seoksen väkevöimisen jälkeen käsiteltiin jäännöstä kromatograafises-ti piioksidigeelillä (tolueeni/etyyliasetaatti 5:1 (t/t)). Saatiin 300 mg (0,5 mmoolia) l-(l-n-butyylioksikarbonyyli-2-bronimetyyli-prop-2-eny yli )''3-i’enoksiasetamido-4-f taali-imidotio-atset idin-2-onia.
PMR: noin 0,70-2,00 (m, 7); 4,08 (t, 2; J = 6,5 Hz); 4,27 (s, 2); 4,69 (s, 2); 5,23 (s, 1); 5,28 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,43 (dd, 1; J = 4,5 ja 8,5 Hz); 5,45 (s, 1); 5,66 (s, 1); 6,84-7,48 (m, 5); 7,84 (s, 4); 8,05 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): noin 3340, 2960, 1780, 1750, 1715, 1600, 1530, 1495 ja 1060 cm-1.
16
Esimerkki 8 63748 A. Seosta, jossa oli 225 G (448 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliini- S-sulfoksidin p-nitrobentsyyliesteriä, 500 ml dimetyyliasetamidia, 310 g (1414 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä ja 10 ml (66 mmoolia) trimetyylisilyyliasetaattia, sekoitettiin 8 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos kylmään seokseen, jossa oli 2 litraa etyyliasetaattia, 3 litraa vettä ja 25 ml 4-n kloorivetyhappoliuosta. Kun muodostunut sakka, joka käsitti ftaali-imidiä ja halutun tuotteen, oli erotettu suodattamalla, erotettiin suodoksen orgaaninen kerros, väkevöitiin ja suodatettiin, jolloin saatiin toinen erä samaa materiaali. Yhdistetyt raaka-aineet liuotettiin sitten 2,5 litraan kuumaa kloroformia, liuos väkevöitiin noin 600 ml:ksi ja saostunut ftaali-imidi erotettiin suodattamalla. Lisättäessä suodokseen dietyylieetteriä saatiin jonkin verran raakatuotetta. Toistamalla tämä käsittely useamman kerran saatiin lopuksi 104 g (37 %) l-(l-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR: 1,96 (s, 3); 4,69 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,10 (s, 1); 5,19 (s, 1); 5,15 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,21 (s, 2); 5,47 (dd, 1; J = 4,5 ja 8,5 Hz); 6,88-7,55 (m, 5); 7,46 (d, 2; J = 8,5 Hz); 8,17 (d, 2; J = 8,5 Hz); 7,79 (s, 4); 8,07 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): 3330, 1780, 1769, 1740, 1715, 1672 ja 1060 cm-1.
B. Seosta, jossa oli 1,26 g (2 mmoolia) 1-(1-p-nitro-bentsyyli-oksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, 0,71 g (4 mmoolia) N-bromimeripihkahappo-imidiä, 50 mg (0,3 mmoolia) atsoisobutyronitriiliä ja 80 ml 1,2-dikloorietaania, kuumennettiin pimeässä typpikehässä lämpötilassa 70°C 3 tuntia. Kun oli pesty kahdesti natriummetabisulfiittiliuok-sella ja vedellä kuivattiin reaktioseos ja väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Jäännöksen käsittelemisen jälkeen heksaanilla erotettiin 1,2 g raakaa materiaalia. Tämä materiaali puhdistettiin patsaskroma-tografian avulla (piidioksidigeeli; 10:1 (t/t) metyleenikloridi/-etyyliasetaatti), jolloin saatiin 0,33 g (0,5 mmoolia; 23 %) l-(l-p-nitrcfrentsyylioksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksi-asetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR: 4,23 (s, 2); 4,66 (s, 2); 5,17 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,23 (s, 2);
II
17 63748 5,35 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 7 Hz); 5,36 (s, 1); 5,42 (s, 1); ja 5,63 (s, 1); 6,82-7,47 (m, 5); 7,47 (d, 2; J = 8,5 Hz); 8,15 (d, 2; J = 8,5 Hz); 7,79 (s, 4); 7,98 (d, 1; J = 7 Hz).
IR (KBr): noin 3450, 1780, 1745, 1715; noin 1675, 1522, 1350 ja 1055 cm-1.
Esimerkki 9 A. Seosta, jossa oli 4l g (77 mmoolia) fenoksimetyylipenisilliini- S-sulfoksidin difenyylimetyyliesteriä, 50 g (228 mmoolia) N-trime-tyylisilyyliftaali-imidiä ja 90 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, kuumennettiin 8 tuntia lämpötilassa 102°C. Muodostui valkoinen sakka. Seisty-ään yli yön erotettiin hienot neulaset suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 26,3 S (52 %) l-(1-difenyyli-metoksikarbonyy li-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaa-li-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR (DMSO - d 6): 1,85 (s, 3); 4,72 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,03 (s, 2); 5,17 (s, 1); 5,18 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7,5 Hz); 5,38 (d, 1; J = 5 Hz); 6,88 (s, 1); 6,93 - 7,59 (m, 5); 7,39 (s, 5); 7,42 (s, 5); 7,78 (s, 4); 9,25 (d, 2; J = 7,5'Hz).
IR (KBr): 3360, 3090, 3060, 3050, 1792, 1770,1720,1675, 1603, 1590,1530, 1498 ja 1242 cm-1.
B. Seosta, jossa oli 5,6 g (8 mmoolia) 1-(1-difenyylimetoksikarbo-nyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, 2,8 g (16 mmoolia) N-bromimeripihkahappoimidiä, 150 mg bentsoyyliperoksidia ja 350 ml 1,2-dikloorietaania, kuumennettiin pimeässä typpikehässä lämpötilassa 80°C 2,5 tuntia. Kun oli pesty vedellä, kuivattu ja reaktioseos väkevöity, lisättiin jäännökseen n-heksaania, jolloin saatiin 3 E raakaa materiaalia, jota käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelillä /^olueeni/etyyliasetaatti 7’. 1 (t/t_V7· Tällöin erotettiin 630 mg (0,8 mmoolia) l-(l-di-fenyylimetoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3~fenoksi-asetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR (DMSO - d 6): 4,40 (s, 2); 4,71 (s, 2); 5,16 (dd, 1; J = 5 Hz ja 7 Hz); 5,27 (s, 1); 5,63 (s, 1); 5,40 (s, 1); 5,41 (d, 1; J = 5 Hz); 6,88 (s, 1); 6,91 - 7,56 (m, 5); 7,38 (s, 10); 7,93 (s, 4); 9,27 (d, 1; J = 7 Hz).
IR (KBr): 3360, 1790, 1775, 1750, 1720, 1675, 1530, 1170, 950 ja 920 cm-1.
18 63748
Esimerkki 10 A. Esimerkissä 8 B kuvattu koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 40mg bentsoyyliperoksidia 50 mg:an sijasta atsoiso-butyronitriiliä. Muodostui pääasiassa yhtä tuotetta, nimittäin 1—(1— p-nitrobentsyylioksikaröonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fenok-siasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
B. Esimerkin 8 B mukainen koe toistettiin sillä eroavaisuudella, että käytettiin 80 ml bentseeniä 80 ml:an sijasta 1,2-dikloorietaa-nia. Muodostui pääasiassa yhtä tuotetta, nimittäin l-(l-p-nitrobent-syylioksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido- 4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
C. Esimerkissä 8 B kuvattu koe toistettiin, mutta käyttäen 0,47 S N-bromimeripihkahappoimidiä (0,71 g:an sijasta) ja käyttäen kloroformia 1,2-dikloorietaanin sijasta. Saatiin pääasiallisesti yhtä tuotetta, nimittäin 1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-bromime-tyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin- 2-onia.
Esimerkki 11 A. Liuokseen, jossa oli 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop- 2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (262 mg; 0,5 mmoolia) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 120 mg (2 mmoolia) etikkahappoa ja 250 mg (2,5 mmoolia) kuivaa ka-liumasetaattia. Kun oli sekoitettu 1 tunti typpikehässä lämpötilassa 25°C muutettiin lähtöaine kahden yhdisteen seokseksi ohutkerroskro-matografiaa käyttäen. Reaktioseos kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 150 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Kun kerrokset oli erotettu ja vesikerros uutettu kahdesti 50 ml:an erillä etyyliasetaattia, pestiin yhdistetyt orgaaniset kerrokset ja niitä käsiteltiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 125 mg (64 %) Δ^- ja Δ^-bentsyy-likefalosporaanihappojen metyyliestereiden seosta.
PMR: Δ^-yhdiste: 2,07 (s, 3); 3,25 ja 3,61 (ABq, 2; J = 18,5 Hz); 3,65 (s, 2); 3,85 (s, 3); 4,93 (d, 1; J = 4,5 Hz); 4,76 ja 5,09 (ABq, 2; J = 13 Hz); 5,79 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8,5 Hz); noin 6,40 (d, 1; J = 8,5 Hz); 7,32 (s, 5).
Δ^-yhdiste: 2,07 (s, 3); 3,65 (s, 2); 3,80 (s, 3); 4,62 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,21 (d, 1; J=4 Hz); 5,62 (dd, 1; J=4 Hz ja J = 8,5 Hz); noin '6,40 (s, 2); 7,32 (s, 5).
19 63748 B. Kohdassa·A kuvattu koe toistettiin käyttäen 210 mg natriumase-taattia kaliumasetaatin sijasta. Saatiin Δ2- ja Δ^-bentsyylikefalo-sporaanihappojen metyyliesterien seos.
C. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen 190 mg ammoniumase- 2*3 taattia kaliumasetaatin sijasta. Saatiin δ “ Ja δ -bentsyylikefalo-sporaanihappojen metyyliesterien seos.
D. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen 135 mg tetrametyyli-ammoniumasetaattia kaliumasetaatin sijasta. Saatiin Δ - ja A-^bent-syylikefalosporaanihappojen metyyliesterien seos.
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa oli 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (2 g; 3,8 mmoolia) kuivassa asetonissa (50 ml) typpikehässä, lisättiin kaliumasetaattia (2 g; 20 mmoolia) ja seosta keitettiin 1 tunti. Ohutkerroskromatografian perusteella sisälsi reaktioseos Δ^- ja A2-bentsyylikefalosporaanihappojen metyyliestereiden seoksen. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin patsaskromato-grafian avulla (piioksidigeeli; 8:1 (t/t) metyleenikloridi/asetoni). Saatiin 50 mg Δ2~ hentsyylikefalosporaanihapon metyyliesteriä. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 172 mg (0,3 mmoolia) 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromi-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin- 2-onia, 10 ml dimetyyliformamidia, 170 mg (2,8 mmoolia) etikkahappoa ja 150 mg (1,5 mmoolia) kaliumasetaattia, sekoitettiin 0,5 tuntia typpikehässä lämpötilassa 25°C. Kun reaktioseos oli kaadettu sellaiseen seokseen, jossa oli 30 ml vettä ja 15 ml etyyliasetaattia, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatin lisämääräin lä. Kun yhdistetyt orgaaniset kerrokset oli pesty vedellä, kuivattu ja käsitelty hiilellä, haihdutettiin etyyliasetaatti ja jäännös uutettiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella. Tätä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti /piidioksidigeeli; bentseeni/etyyliase-taatti 6:1 (t/t)7, jolloin saatiin 20 mg (0,05 mmoolia; 17 %) h^~ bentsyylikefalosporiinimetyyliesteriä ja 30 mg (0,07^ mmoolia; 25 %) Δ 2-bentsyylikefalosporiinimetyyliesteriä. Rakenteet vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
20
Esimerkki 14 63748
Liuokseen, jossa oli 150 g (1,5 mmoolia) kaliumasetaattia 150 mg:ssa etikkahappoa ja 12 ml dimetyyliformamidia, lisättiin 1-(1-difenyyli-metoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (222 mg; 0,3 mmoolia). Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia typpikehässä huoneen lämpötilassa, kaadettiin reaktioseos seokseen, jossa oli 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Väkevöitäessä orgaaninen kerros ja haihdutettaessa liuotin saatiin Ά2- ja Δ^-fenoksimetyylikefalosporaanihappojen difenyylime-tyyliestereiden raakaseos TLC-määräyksen perusteella. Näyte erotettiin edelleen preparatiivisen TLC-määräyksen avulla (3:1 tolueeni/-etyyliasetaatti).
PMR: A3-yhdiste: 2,02 (s, 3); 3,45 (s, br, 2); A,55 (s, 2); 4,77 ja 5,06 (ABq, 2; J = 12 Hz); 5,01 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,93 (dd, 1; J = 4,5 ja 9 Hz); noin 6,80 - 7,47 (m, 6); noin 7,35 (s, 10).
PMR: A2-yhdiste: 1,95 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,57 (s, 2); 5,01 (s, 1); 5,25 (d, 1; J = 4 Hz); 5,70 (dd, 1; J = 4 ja 9 Hz); 6,42 (s, br, 1); 6,78 - 7,54 (m, 6); 7,35 (s, 10).
Esimerkki 15 A. Liuokseen, jossa oli 300 mg (3 mmoolia) kaliumasetaattia 300 mg:ssa (4",8 mmoolia) etikkahappoa ja 25 ml dimetyyliformanidia, lisättiin 1-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2 bromimetyyliprop-2-enyyli) -3-f’enoksiasetamido- 4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (426 mg; 0,6 mmoolia). Kun oli sekoitettu 2 tuntia typpikehässä huoneen lämpötilassa ja annettu seistä yli yön lämpötilassa 4°C, lisättiin 75 ml etyyliasetaattia. Saostuneen ftaali-imidin poissuodattamisen jälkeen pestiin suodos kahdesti 0,2-molaarisella natriumasetaatin vesiliuoksella ja etikkahapolla, joka oli puskuroitu pH-arvoon 4,6, käsiteltiin hiilellä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidigeelin avulla (bentseeni/asetoni 95:5 (t/t), jolloin saatiin 35 mg (0,065 mmoolia) A3-fenoksiasetamidokefalosporaanihapon p-nitrobentsyyliesteriä ja 40 mg (0,075 mmoolia) vastaavaa A2-yhdistettä.
PMR: A2-yhdiste: 2,03 (s, 3); 4,51 ja 4,74 (ABq, 2; J = 13,5 Hz); 4,56 (s, 2); 5,13 (s, 1); 5,28 (d, 1; J = 3,7 Hz); 5,31 (s, 2); 5,56 (dd, 1; J = 3,7 ja 9 Hz); 6,46 (s, 1); 6,78 - 7,47 (m, 5); 7,45 11 63748 (d, li J = 9 Hz); 7,51 (d, 2; J = 8,5 Hz); 8,25 (d, 2; J = 8,5 Hz).
PMR: Δ^-yhdiste: 2,09 (s, 3); 3,3^ ja 3,69 (ABq, 2; J = 19 Hz); 4,58 (s, 2); 4,77 ja 5,18 (ABq, 2; J = 13,5 Hz); 5,04 (d, 1; J = 4,8 Hz); 5,37 (a, 2); 5,94 (dd, 1; J = 4,8 Hz ja 9,2 Hz); 6,82 - noin 7,50 (m, 5); 7,23 (d, 1; J = 9,2 Hz); 7,59 (d, 2; J = 8,8 Hz); 8,24 (d, 2; J = 8,8 Hz).
B. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen erilaisia liuottimia dimetyyliformamidin sijasta. Muutamissa tapauksissa ei etikkahappoa lisätty reaktioseokseen. Muutamissa tapauksissa reaktio toteutettiin korkeammassa lämpötilassa kuin se, jota käytettiin kohdassa A kuvatussa reaktiossa. Erilaiset reaktio-olosuhteet on esitetty alla olevassa taulukossa.
Liuotin Läsnä etikkahappoa Lämpötila
asetonitriili - 60°C
asetoni - 60OC
dimetoksietaani - 60°C
metyyli-isobutyyliketoni - 60°C
heksametyylifosforihappotriamidi + 25°C
dimetyylisulfoksidi + 25°C
dimetyyliasetamidi + 25°C
Kaikissa tapauksissa saatiin Δ2- ja A3-fenoksiasetamidokefalosporaa-nihappoj en p-nitrobentsyy liesterit.

Claims (11)

  1. 63748 22
  2. 1. Atsetidiinijohdannaiset, joita käytetään välituotteina kaavan VIA tai VIB mukaisten kefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseen /s\ R - CH -CH CH
  3. 1. I II . C-N H C-CH.-0-C-CH, VIA o* o \ 0R3 Xs \ R -CH -CH CH
  4. 1. I I c -N C - CH0 - 0 - C - CH, VIB 2 » 3 ct° ^0R3 jossa R^ on asyyliamidoryhmä, ja R3 on alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu 1 tai 2 fenyyliryhmällä, jolloin fenyy-liryhmät voivat olla substituoituja nitroryhmällä, tunnettu siitä, että niillä on yleinen kaava: 0 II /C \ /S -N R~ R, -CH- CH » I
  5. 1. I l s — v ^ ch2
  6. 0. CH- C I o \ I ^ CH„Br C * 0R_ 3 jossa R^ on asyyliamidoryhmä, R2 on jokin ryhmistä, joilla on yleinen kaava: M _c' c — c— tai * I il I -CC 1 ^ LR5-n IIA IIB 63748 joissa kaavoissa ja ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä, n on 2 tai 3 ja R^ on alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu 1 tai 2 fenyyliryhmällä, jolloin fenyyliryhmät voivat olla substitu-oituja nitroryhmällä.
  7. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset atsetidiinijohdannaiset, tunnettu siitä, että R^ on fenyyliasetamido- tai fenoksi-asetamidoryhmä.
  8. 3· Patenttivaatimuksen 1 mukaiset atsetidiinijohdannaiset, tunnettu siitä, että ryhmä 'V /R2 CO on meripihkahappoimido- tai ftaali-imidoryhmä. k. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset atsetidiinijohdannaiset, tunnettu siitä, että R^ on metyyli-, butyyli-, dife-nyylimetyyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä.
  9. 5· Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten atsetidiinijoh- dannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että atseti-diinijohdannainen, jolla on yleinen kaava: 0 Il yo \ Rj- CH-CH/S N\C/R2 | I « m N\ ^CH CT CH - CT 2 XCH3 "0R3 jossa kaavassa R^, R£ ja R^ on määritelty patenttivaatimuksessa l, saatetaan reagoimaan tunnetun bromausaineen kanssa, joka aktivoidaan vapaa radikaali-initiaattorin avulla tai UV- tai näkyvän valon avulla. 63748 2b
  10. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromausaine on l,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini tai N-bromimeripihkahappoimidi.
  11. 7· Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bromausaineen aktivoiminen aikaansaadaan atso-iso-butyronitriilin avulla tai bentsoyyliperoksidin avulla.
FI750346A 1974-02-08 1975-02-07 Azetidinderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporansyraderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma FI63748C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI810593A FI63414C (fi) 1974-02-08 1981-02-25 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-cylamido-3-acetoximetyl-2-(eller 3-)-cefem-4-karboxylsyra deivat

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5811/74A GB1483526A (en) 1974-02-08 1974-02-08 Azetidine derivatives
GB581174 1974-02-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI750346A FI750346A (fi) 1975-08-09
FI63748B FI63748B (fi) 1983-04-29
FI63748C true FI63748C (fi) 1983-08-10

Family

ID=9803053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI750346A FI63748C (fi) 1974-02-08 1975-02-07 Azetidinderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporansyraderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4007202A (fi)
JP (2) JPS5924991B2 (fi)
BE (1) BE825325A (fi)
CH (1) CH594661A5 (fi)
CS (2) CS189635B2 (fi)
DE (1) DE2505280A1 (fi)
DK (2) DK152365C (fi)
FI (1) FI63748C (fi)
FR (1) FR2260584B1 (fi)
GB (1) GB1483526A (fi)
HU (1) HU172237B (fi)
IE (1) IE40636B1 (fi)
IT (1) IT1046090B (fi)
LU (1) LU71817A1 (fi)
NL (1) NL182727C (fi)
SE (2) SE429337B (fi)
SU (2) SU577979A3 (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1465893A (en) * 1973-02-09 1977-03-02 Gist Brocades Nv I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use
US4046761A (en) * 1974-02-08 1977-09-06 Gist-Brocades N.V. Process for preparing cephalosporin derivatives
US4301278A (en) * 1974-02-26 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of enol derivatives
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
GB2099817B (en) * 1981-04-10 1985-05-15 Otsuka Kagaku Yakuhin Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same
JPS5865289A (ja) * 1981-10-14 1983-04-18 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体
JPS59164771A (ja) * 1983-03-10 1984-09-17 Otsuka Chem Co Ltd 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法
JPH0487971A (ja) * 1990-07-13 1992-03-19 Mishima Seishi Kk 帯電防止および又は静電気シールド用包装容器
US6383773B2 (en) 1998-04-23 2002-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Penicillin conversion

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL107361C (fi) * 1955-04-22 1900-01-01
US3843682A (en) * 1972-05-15 1974-10-22 Lilly Co Eli 2-chlorosulfinyl-3-imido-azetedin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
IE40636B1 (en) 1979-07-18
NL7501457A (nl) 1975-08-12
DK446978A (da) 1978-10-06
IE40636L (en) 1975-08-08
DK151810C (da) 1988-06-06
DK45875A (fi) 1975-10-06
CS189635B2 (en) 1979-04-30
NL182727C (nl) 1988-05-02
SE7810147L (sv) 1978-09-27
CS189642B2 (en) 1979-04-30
FR2260584B1 (fi) 1979-02-23
JPS5924991B2 (ja) 1984-06-13
DK152365B (da) 1988-02-22
SU577979A3 (ru) 1977-10-25
IT1046090B (it) 1980-06-30
SE427842B (sv) 1983-05-09
LU71817A1 (fi) 1975-06-24
JPS50108257A (fi) 1975-08-26
NL182727B (nl) 1987-12-01
FI63748B (fi) 1983-04-29
DE2505280A1 (de) 1975-08-14
JPS6047277B2 (ja) 1985-10-21
SU656526A3 (ru) 1979-04-05
SE7501375L (fi) 1975-08-11
FI750346A (fi) 1975-08-09
CH594661A5 (fi) 1978-01-13
BE825325A (fr) 1975-08-07
US4007202A (en) 1977-02-08
SE429337B (sv) 1983-08-29
DK152365C (da) 1988-08-01
JPS58150598A (ja) 1983-09-07
GB1483526A (en) 1977-08-24
HU172237B (hu) 1978-07-28
FR2260584A1 (fi) 1975-09-05
DK151810B (da) 1988-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63748C (fi) Azetidinderivat anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporansyraderivat och foerfarande foer framstaellning av desamma
CA2059531C (en) Production of triazolinones
FI63583C (fi) Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten
WO2016188997A1 (en) Process for the preparation of enzalutamide
DE2107650C3 (fi)
US4046761A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
CN109970668B (zh) 一种制备3-硫代-1,2,4-三氮唑类化合物的方法
KR960006800B1 (ko) 카르바페넴을 위한 알케닐실릴아제티디논 중간체
DE2205123A1 (de) 2-Oxo-azetidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4810788A (en) Azetidinone disulfide derivatives and a process for preparing the same
NO160078B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3&#39;-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser.
US4039530A (en) Thioamides
KR100370291B1 (ko) 2-브로모설피닐 아제티디논 유도체의 제조방법
US5843939A (en) Derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use
FI63414B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-cylamido-3-acetoximetyl-2-(eller 3-)-cefem-4-karboxylsyra deivat
JP2659348B2 (ja) ４−アシルオキシ−２−アゼチジノン誘導体の新規製造方法
AT334537B (de) Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure
KR100654963B1 (ko) 아미드 화합물의 제조방법
Chegeni et al. APPLICATION OF POLY (N, N?-DIBROMO-N-ETHYL-NAPHTHYL-2, 7-DISULFONAMIDE) FOR THE REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF NEW 3-SULFENYL INDOLE DERIVATIVES
JPH05239020A (ja) ３−［（ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル−４−置換−２−アゼチジノンの製造法
CA2106716A1 (en) Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d) pyrimidine based antifolate compounds and intermediates
JPH07165740A (ja) ２−（２−アミノチアゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−ビニルオキシイミノ）酢酸及びその製法
CH615185A5 (en) Process for the preparation of novel cephalosporin analogues
CH644127A5 (fr) Oxazolino-azetidinones et leur procede de preparation.
JPH04312567A (ja) アクリル酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: GIST-BROCADES N.V.