FI63583C - Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten - Google Patents
Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten Download PDFInfo
- Publication number
- FI63583C FI63583C FI364/74A FI36474A FI63583C FI 63583 C FI63583 C FI 63583C FI 364/74 A FI364/74 A FI 364/74A FI 36474 A FI36474 A FI 36474A FI 63583 C FI63583 C FI 63583C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- mmol
- mixture
- phenylacetamido
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- -1 nitrosubstituted phenyl groups Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C2=C1 ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MLSIOVIWWMNVQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=C)C)C(O)=O)C1SN1C(=O)CCC1=O MLSIOVIWWMNVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RHLBOBPOIZROJX-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1C(=O)CCC1=O RHLBOBPOIZROJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 5
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFZQZAQRMKDJHP-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethyl-3-trimethylsilylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C1(C)C SFZQZAQRMKDJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQJMXAVBXDCOHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(O)=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UQJMXAVBXDCOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INZUQGFQRYAKQQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)C)C(=O)C2=C1 INZUQGFQRYAKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFDDZPYSXOECQJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)C1(C)C MFDDZPYSXOECQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTWWABXHBBWBNV-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-trimethylsilylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C1 FTWWABXHBBWBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VHEIRTVLOQHBQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=O)OC)C(C)=C)C1SN1C(=O)CCC1=O VHEIRTVLOQHBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORNYPOIDVXNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=C)C)C(O)=O)C1SN1C(=O)CCC1=O HORNYPOIDVXNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=N1 BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C21 GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1 FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTUBIXOOXNBTCK-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methyl-1-trimethylsilylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C1 HTUBIXOOXNBTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical group CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- SMRRYUGQTFYZGD-UHFFFAOYSA-K diacetyloxythallanyl acetate Chemical compound [Tl+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SMRRYUGQTFYZGD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical group C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N (2S,4R,5R,6R)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4lambda4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C([S@]2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N 0.000 description 1
- LNVKHOIUIPPOFH-ISTVAULSSA-N (2s,5r,6r)-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1[C@H]2SC(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C1=O LNVKHOIUIPPOFH-ISTVAULSSA-N 0.000 description 1
- AYBWZLDFIJPGJW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(=C(C)C)N(C1=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AYBWZLDFIJPGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRXLDXMVGOILL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(C(=C)C)N(C1=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JCRXLDXMVGOILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(ethylsulfonyl)methylsulfonyl]ethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(S(=O)(=O)CC)S(=O)(=O)CC ZMZMWZJOEIWLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAMPLQEZAMORJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]ethane Chemical compound CCOCCOCCOCCOCC KIAMPLQEZAMORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRRCXRVEQTTOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylethane Chemical compound CCS(C)=O VTRRCXRVEQTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWRILJSSKKQJM-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylazetidine Chemical class C=CCN1CCC1 KQWRILJSSKKQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUYJJFGTCRHRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1,3-dioxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)sulfanyl]-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(O)=O)C(SN2C(C3CCCCC3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UMUYJJFGTCRHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCPWYYVCHVWBP-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C1CC(=O)NC1=O LDCPWYYVCHVWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDMPODMCFGWAA-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)NC(=O)C21 WLDMPODMCFGWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMBRGWLKLQDYCK-UHFFFAOYSA-N CC(=C)C(C(=O)O[Si](C)(C)C)N1C(C(C1=O)NC(=O)CC2=CC=CC=C2)SSN3C(=O)CCC3=O Chemical compound CC(=C)C(C(=O)O[Si](C)(C)C)N1C(C(C1=O)NC(=O)CC2=CC=CC=C2)SSN3C(=O)CCC3=O AMBRGWLKLQDYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLKOJINHKFTOHT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C(=C)C)N(C1=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FLKOJINHKFTOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKQHKJYVONEMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(=O)OC)C(C)=C)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WOKQHKJYVONEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXVRPBHWDRPFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=O)OC)=C(C)C)C1SN1C(=O)CCC1=O CKXVRPBHWDRPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHIHGKRIMGLJR-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 JFHIHGKRIMGLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVVUUZLGDYIHR-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 2-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)N(C(C(=C)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)C1=O FSVVUUZLGDYIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R56P71 rBl ^«CUULUTUSjULKAISU ncö,
Jui lBJ (11) utlAgcninosskhipt 6358.5 C Patentti myönnetty 11 07 1983 <45) Patent meddelat (51) Kv.ik.Va3 C 07 D 501/10, 403/12, 401/12 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PuMntameknin, 36b/7^ (22) Hakemlapilvl — AnaeWnfada* 08.02.7^ ' (23) Alkupllvl—GlttfhMad·! 08.02.71* (41) Tullut luikit «kai — Uhrit offantHg 10.08.7^
Patentti- ja rekisteri hallitut ... _......, .
m,. , *. . . , (44) Nlhttvlkalpanon μ kuuLpilkaiaun pvm.— „ .. 0_
Patent· odi regieteretyreleen ' 7 Anaekan utlapd od< uti^krtfun pubUcarad 31· 03.83 (32)(33)(31) (Vydattp atuotkaua-iaeM pctorkat 09-02.73
Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 06576/73 (71) Gist-Brocades nv, Wateringseveg 1, Delft, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Jan Verweij, Leiden, Hong Sheng Tan, Bleisvijk, Alankomaat-Nederländerna(NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Atsetidiinijohdannaiset, joita käytetään välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia Δ^-desasetdtsi-kefalosporaanihappojohdannaisia ja menetelmä atsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Azetidinderivat för användning eom mellanföreningar tili framställning av terapeutiskt aktiva A^-desacetoxi-cefalosporansyraderivat och förfarande för fram-ställning av azetidinderivaten
Esillä oleva keksintö koskee uusia atsetidiinijohdannaisia, joita käytetään välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia Δ^-desasetoksi-kefalosporaanihappojohdannaisia ja menetelmää näiden atsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena penisillaanisulfoksidijohdannaisia.
Esillä olevan keksinnön päämääränä on aikaansaada tähän asti tuntemattomia atsetidiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava 0
II
\ /S“Nv.C/R2 R, -CH-CH V; 1 I I II i o
^ C - N U
o CH —2 l^o ^oh3 R3 jossa kaavassa R^ on ryhmä, jolla on kaava ^ ^“(°)p “ CH2C0 " jossa R11 on vetyatomi, halogeeni tai hydroksi ja p on 0 tai 1, tai 2 63583 on ftaali-imido tai 1-naftoyyliamido, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla, on jokin ryhmistä, joilla on seuraava kaava: R(i ; ; R4 - C - (CH2)n - 0H2 - I JTJ] j -0 - N - R5 i j R5 R6
HA IIB IIC
joissa kaavoissa R^, R^ ja Rg ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä ja n on 0 tai 1, R^ on aminoryhmä, jolla on kaava: - NH - R^, jossa kaavassa Ry on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai R^ on ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin fen-yyliryhmät voivat olla substituoituja nitroryhmällä.
Ryhmä R^ on edullisesti fenyyliasetamido, fenoksiasetamido, p-HO-, p-Cl-, p-Br-, p-I-, o-F-, m-F- tai p-F-fenyyliasetamido, 2-etoksi-l-naftoyyliamido tai ftaali-imido.
Yllä mainittu 60-asyyliamidoryhmä on tunnettu alan asiantuntijalle sekä luonnosta saaduissa että synteettisissä penisilliineissä ja kefalosporiineissa.
Termillä "alempi alkyyli", jota käytetään tässä selityksessä sellaisenaan tai muiden mainittujen ryhmien yhteydessä, tarkoitetaan suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja joita ovat esim. metyyli, etyyli, allyyli, isopropyy-li, butyyli ja t-butyyli. Samalla tavoin termi "alempi alkoksi", jota käytetään tässä selityksessä yksinään tai muiden mainittujen ryhmien yhteydessä, tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun omaa-via alkoksiryhmiä, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Edullisesti R^, R^ ja Rg ovat kaavoissa IIA - IIC vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä. Sellaisia sopivia ryhmiä, joilla on kaava 0
II
/c\ s o ovat esim. meripihkahappoimido, ftaali-imido, 1,5,5-trimetyyli-hydantoin-3-yyli, 3,3-dimetyyliglutar-imido ja 3-etyyli-3-metyyli-glutar-imido.
Il 3 63583 on edullisesti ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi, metyyli- tai bentsyyliryhmä.
Keksinnön mukaisia atsetidiini-johdannaisia valmistetaan saattamalla penisillaanisulfoksidi-johdannainen, jolla on yleinen kaava 0 0 i. /CH3 ^CH, R,-CH-CH'' R,-CH-CIT CT ^ I I I CV» I I CH> Λ-N-CH-C- -CH-cf·^
IIIA IIIB
joissa kaavoissa R^ on määritelty edellä ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty R^, ja Rg on vielä silyyliryhmä, jolla on kaava
(R10>3 Si -IV
jossa kaavassa ryhmät R-^g ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on alempi 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, reagoimaan sellaisen piipitoisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: f
^10^3 Sl " N\c^R2 V
« 0 jossa kaavassa R2 ja R^q on määritelty edellä, vedettömissä olosuhteissa inertisessä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 50 ja l80°C, ja saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan.
Kuten kaavasta III ilmenee, voi sulfoksidi-ryhmän happiatomi olla β- tai α-asemassa penisilliinirenkaan suhteen. Tässä selityksessä nimitetään näitä isomeerejä vastaavasti S- ja R-sulfoksi-deiksi.
Ryhmä R^ kaavan IIIA ja IIIB mukaisissa lähtöaineissa on edullisesti ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi, metyyli- tai bentsyy-liryhmä tai edellä mainittu silyyliryhmä. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa välillä 70-120°C riippuen käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilasta. 15 minuutin ja 1 vuorokauden väliset reaktioajat näyttävät olevan välttämättömät hyvän saannon aikaansaa- il 63583 miseksi (so. aina 70 % teoreettisesta saannosta) esitetyllä lämpötila-alueella .
Esimerkkejä sellaisista kaavan V mukaisista piipitoisista yhdisteistä, joita voidaan käyttää edellä mainitussa menetelmässä, ovat meripihkahappoimidit, ftaali-imidit, hydantoiinit ja glutaari-imidit, joiden typpiatomi on substituoitu ryhmällä (R-j.0^3 Si-, jossa R10 on määritelty edellä ja on edullisesti metyyliryhmä. Spesifisiä esimerkkejä tällaisista reagoivista aineista ovat N-trimetyylisilyy-limeripibkahappoimidi, 3-trimetyylisilyyli-l,5,5-trimetyylihydanto-iini, N-trimetyylisilyyliftaali-imidi, N-trimetyylisilyyli-3,3-dimetyyliglutarimidi ja N-trimetyylisilyyli-3-etyyli-3-metyyliglutar-imidi.
Sen kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen moolimäärä, jota on käytettävä, riippuu ryhmän merkityksestä kaavoissa IIIA tai IIIB. Kun tämä ryhmä tarkoittaa hydroksiryhmää, on käytettävä riittävästi piipitoista yhdistettä penisillaanisulfoksidin karboksiryhmän silyloimiseksi ennen rikkipitoisen renkaan avautumista. Kun R^ on hydroksiryhmä, käytetään vähintään 3 moolia piipitoista kaavan V mukaista reagoivaa ainetta moolia kohden penisillaanisulfoksidia. Edullisesti käytetään vielä suurempia määriä piipitoista reagoivaa ainetta (aina 50 moolia 1 moolia kohden sulfoksidia). Piipitoinen yhdiste voi myös toimia sinä liuottimena, jossa reaktio toteutetaan.
Reaktioseokseen lisätään kuitenkin tavallisesti lisäliuotinta.
Menetelmässä käytetyt inertiset orgaaniset liuottimet ovat sellaisia, jotka eivät voi vaikuttaa reaktioon, so. ne käsittävät edullisesti molekyylejä, jotka eivät silyloidu käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Edullisesti käytetään aproottisia liuottimia. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: heksametyylifosfotriamidi, dimetoksietaani, Ν,Ν-dietyylimetyylisulfonamidi ja metyyli-isobutyy-liketoni. Edullisimpia liuottimia ovat: bentseeni, tolueeni, ase-tonitriili, bentsonitriili, nitrobentseeni, N,N,N',N'-tetrametyyli-urea, N-asetyylimeripihkahappo-imidi, N-asetyyliftaali-imidi, 3-ase-tyyli-l,5,5-trimetyylihydantoiini, dimetyyliasetamidi ja dimetyyli-formamidi. Erittäin edullisia ovat viimemainitut kuusi liuotinta tai niiden seokset. Joskus voidaan käsittelystä saatua saantoa parantaa lisäämällä reaktioseokseen etikkahappoa tai trimetyyli-silyyliasetaattia.
Käytettäessä kaavan IIIA tai IIIB mukaisia lähtöaineita vapaan hapon muodossa, so. kun R^ on hydroksiryhmä, silyloituu ensin penisillaanisulfoksidihappo reaktion johdosta kaavan V mukaisten 5 63583 piipitoisten yhdisteiden kanssa, jonka jälkeen nämä silyloidut penisillaanisulfoksidi-johdannaiset reagoivat kaavanv mukaisten piipitoisten yhdisteiden lisämäärien kanssa yleisen kaavan I mukaisiksi atsetidiini-johdannaisiksi, joissa myös happoryhmä on sily-loitunut.
Puhdistuskäsittelyn edelleen jatkuessa poistetaan silyyliryhmä jälleen atsetidiiniryhmästä, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen atsetidiinijohdannainen vapaan hapon tai suolan muodossa.
Saadaanko kaavan I mukainen atsetidiini-johdannainen vapaan hapon tai sen suolan muodossa riippuu käytetyistä erotus- ja puhdistusmenetelmistä.
On huomattava, että käytettäessä sellaisia kaavan IIIA tai IIIB mukaisia lähtöaineita, joissa R^ on ryhmä -OR^ ja R^ on silyyliryhmä, jolla on kaava IV, tapahtuu käsittely samalla tavoin ja tällöin saadaan myös kaavan I mukaisia atsetidiini-johdannaisia vapaan hapon tai suolan muodossa verrattuna niihin, jotka saadaan käytetä täessä vastaavia silyloituja atsetidiini-johdannaisia välituotteina. Toiselta puolen kun R^ on kaavan IIIA tai IIIB mukaisissa lähtöaineena käytettävissä penisillaanisulfoksidi-johdannaisissa aminoryhmä - NH - R^ , jossa kaavassa Ry on määritelty edellä, tai ryhmä -OR^, jossa R^ on määritelty edellä kaavan III yhteydessä, mutta ei ole vetyatomi tai kaavojen IV mukainen silyyliryhmä, ei reaktio piipitoisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa vaikuta ryhmään R^ ja näin ollen ryhmä R^ täten saadussa yleisen kaavan I mukaisessa atsetidiini-johdannaisessa on identtinen penisillaanisulfoksidi-lähtöaineen ryhmän R^ kanssa.
Sellaisia kaavan I mukaisia atsetidiini-johdannaisia, joissa Rj on ryhmä -OR^, jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, kuten edellä kaavan I yhteydessä on määritelty, voidaan myös valmistaa muuttamalla kaavan I mukainen atsetidiini-johdannainen, jossa R^ on hydroksi-ryhmä, joka on saatu jollain edellä kuvatulla menetelmällä, vastaavaksi esteriksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Esimerkiksi kaavan I mukaisia atsetidiinimetyyliestereitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen atsetidiini-johdan-nainen reagoimaan vapaan hapon muodossa diatsometaanin kanssa inerti-sessä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylieetterissä. Atseti-diinivapaata happoyhdistettä voidaan käyttää tässä reaktiossa sellaisenaan tai liuotettuna tai suspendoituna sopivaan orgaaniseen 6 63583 väliaineeseen, kuten tetrahydrofuraaniin.
Niillä atsetidiini-johdannaisilla, jotka on saatu jonkin edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, on tavallisesti kaavassa I esitetty rakenne, so. niiden molekyylissä on (substituoitu) prop-2-enyyli-sivuketju. Joskus voidaan kuitenkin saada myös vastaavia prop-l-enyyli (tavallisesti nimitetään nimellä propenyyli^isomeerejä. Muutamissa tapauksissa kaavan III mukaisen penisillaani-sulfoksidi-johdannaisen ja kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen välisestä reaktiosta saadaan suoraan ns. iso-atsetidiini- (so. propenyyli)-johdannainen. Muissa tapauksissa saadaan propenyyli-ja prop-2-enyyli-isomeerien seos, joista jokainen isomeeri voidaan erottaa kromatograafisesti piioksidigeeliä käyttäen.
Kaavan I mukainen prop-2-enyyli-atsetidiini-johdannainen voidaan myös muuttaa vastaavaksi propenyyli-isomeeriksi esimerkiksi kuumentamalla varovaisesti pro-2-enyyli-yhdistettä (edullisesti esterin muodossa) trietyyliamiinin kanssa jossain sopivassa orgaanisessa väliaineessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
Edellä kuvattujen menetelmien avulla saadut atsetidiini-johdannaiset voidaan erottaa reaktioseoksesta käyttäen tunnettuja menetelmiä esim.: (a) reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään orgaanista liuotinta ja atsetidiini-johdannainen saadaan sitten käyttämällä fraktioivaa saostamista ja/tai kiteyttämistä, tai (b) reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja atsetidiini-johdannainen saadaan jäännöksestä kromatograafisesti piioksidigeeliä käyttäen.
Reaktioseoksen sisältäessä atsetidiini-johdannaisen vapaan hapon muodossa voidaan tämä erottaa sellaisenaan reaktioseoksesta tai se voidaan muuttaa suolan muotoon.
Tarkoituksella valmistaa esim. kaliumsuoloja reaktioseos ensin väkevöidään ja suodatetaan. Suodokseen lisätään sitten esim. kalium-2-etyylikaproaattia (haluttaessa liuotettuna sopivaan liuot-timeen, kuten propanoliin) tai kaliumasetaattia (joka lisätään tavallisesti sellaisenaan jauheen muodossa), jonka jälkeen atsetidiini-johdannaisen saostettu kaliumsuola erotetaan reaktioseoksesta.
63583 Lähtöaineena edellä kuvatussa menetelmässä käytetyt kaavan IIIA tai IIIB mukaiset penisillaanisulfoksidit voidaan saada käsittelemällä vastaavia penisillaanihappoja, joilla on seuraava kaava: ..S. ^CH,
R, CH C YT -5 VI
1 ^-ch3 - C- n-CH-
0^^ ^ OH
jossa kaavassa R^ on määritelty edellä, hapetusaineella tunnetuilla menetelmillä. Tässä tarkoituksessa käsitellään penisillaanihappo-johdannaisia esimerkiksi inertisessä orgaanisessa liuottimessa tai vedessä sopivalla aktiivista happea aikaansaavalla yhdisteellä, kuten natriumperjodaatilla, perhapolla, vetyperoksidilla, jodibentsee-nidikloridilla tai otsonilla. Sellaisia kaavojen IIIA tai IIIB mukaisia penisillaanisulfoksidijohdannaisia, joissa R·^ on jokin muu kuin hydroksiryhraä, voidaan valmistaa vastaavasta vapaasta penisil-laanihaposta joko ennen sen muuttumista sulfoksidiksi tai tämän jälkeen tunnetulla tavalla.
Kuten edellä jo kuvattiin voidaan vapaan hapon muodossa oleva kaavan III mukainen penisillaanisulfoksidi silyloida keksinnön mukaisen menetelmän aikana reaktion avulla kaavan V mukaisen piipitoi-sen yhdisteen kanssa.
Sellainen kaavan III mukainen penisillaanisulfoksidi, jossa R^ on hydroksiryhraä, voidaan kuitenkin myös muuttaa vastaavaksi johdannaiseksi, jossa on silyloitu karboksiryhmä, erillisessä reak-tiovaiheessa ennen keksinnön mukaisen menetelmän suorittamista, saattamalla vapaa happo reagoimaan silyloimisaineen, kuten esimerkiksi Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, kanssa inertisessä orgaanisessa liuottimessa.
Kaikkia tämänlaatuisia silyloituja penisillaanisulfoksidi-johdannaisia voidaan käyttää sellaisinaan keksinnön mukaisessa menetelmässä.
8 63583
On huomattava, että ennen kaavan VI mukaisten penisillaani-happojohdannaisten hapettamista vastaaviksi kaavan IIIA tai IIIB mukaisiksi sulfoksideiksi ja myös ennen kuin nämä sulf-oksidit saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen kanssa, samoin kuin muissa alempana kuvatuissa keksinnön mukaisissa menetelmissä, on jokainen ryhmä sivuketjussa R^, joka voi muuttua näiden reaktioiden aikana, kuten esim. vapaa hydroksiryhmä, suojattava ennen näiden reaktioiden suorittamista. Tämä suojaus voidaan toteuttaa penisilliini-ja kefalosporiinikemiasta hyvin tunnetuilla menetelmillä, ja tällöin niihin lisätään edullisesti sellaisia suojaryhmiä, jotka voidaan jälleen helposti poistaa.
Yleisen kaavan V mukaisia piipitoisia yhdisteitä, joista muutamat ovat tunnettuja, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Tällöin voidaan esimerkiksi silyloimisaine, joka sisältää ryhmän (R^q)^ S^~ (jossa R1Q on määritelty edellä), ja vastaava imidi, jolla on yleinen kaava 0
II
HN R0 \ / 2
C
II
o jossa kaavassa R^ on määritelty edellä, saattaa reagoimaan keskenään vedettömissä olosuhteissa edullisesti inertisessä orgaanisessa liuottimessa (esim. jossain sellaisessa edellä mainitussa liuottimessa, joka on mainittu keksinnön mukaisen valmistusmenettelyn yhteydessä) tai käyttäen ylimäärin itse silyloimisainetta.
Yleisen kaavan I mukaiset atsetidiinijohdannaiset ovat monipuolisia välituotteita valmistettaessa erilaisia terapeuttisesti aktiivisia β-laktaamiyhdisteitä, kuten ilmenee seuraavien menetelmien kuvauksesta.
Yleisen kaavan I mukaisia atsetidiinijohdannaisia voidaan käyttää kefalosporaanihappojohdannaisten saamiseksi.
9 63583
On todettu, että jo atsetidiinijohdannaisten valmistusmenetelmän aikana muodostuu in situ määrättyjä vastaavia Δ^-des-asetoksikefalosporaanihappojohdannaisia, jotka muutamissa tapauksissa on erotettu. Kaavan I mukaiset atsetidiinijohdannai-set muutetaan kuitenkin edullisesti kefalosporaanihappojohdannaisiksi erillisessä reaktiovaiheessa.
Keksinnön mukaisista välituotteista valmistetaan uudella menetelmällä Δ^-desasetoksikefalosporaanihappojohdan-naisia, joilla on yleinen kaava: /Ss R, —CH-CH CH0 1 I I I 2 Vili C-N .c — CH, ^ 3 '«.Ο < R3 jossa kaavassa ja R^ on määritelty kaavan I yhteydessä, joka menetelmä käsittää yleisen kaavan I mukaisen atseti-diinijohdannaisen syklisoimisen (jossa kaavassa eri ryhmät on määritelty tämän kaavan yhteydessä, ja lisäksi kun R^ on ryhmä -OR^, voi R^ olla myös sellainen silyyliryhmä, jolla on kaava IV, jolloin eri ryhmät on määritelty näiden kaavojen yhteydessä) kuivassa orgaanisessa liuottimessa protonin aikaansaavan aineen läsnäollessa.
"Protonin aikaansaavalla aineella" tarkoitetaan yhdistettä, joka kykenee aikaansaamaan katalysoivia H+-ioneja, jotka ovat välttämättömiä syklisoimisreaktion aikana.
Sopivia tähän tarkoitukseen käytettäviä yhdisteitä ovat bromivety-, kloorivety-, tolueeni-p-sulfonihappo ja vä-kevöity rikkihappo, jodivetyhappo, perkloorihappo, typpihappo, kloorihappo, jodihappo, seleenihappo, substituoi-dut etikkahapot, kuten bromietikkahappo, trikloori-etikkahappo, ja trifluorietikkahappo, substituoidut 63583 10 sulfonihapot, kuten trikloorimetyylisulfonihappo ja trifluorimetyyli-sulfonihappo, naftaliinisulfonihappo, oksaalihappo, pikriinihappo ja C-H-hapot, kuten tris-(etyylisulfonyyli)metaani, pentasyanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyanosyklopentadieeni, tetrasyanosyklopenta-dieeni, trisyanosyklopentadieeni ja dinitroasetonitriili, tai happo-additiosuola-kompleksi, joka on johdettu näistä hapoista yhdistämällä typpipitoisen emäksen kanssa, tai fosfoniumsuolat, jotka on johdettu näistä hapoista lisäämällä ylidi-yhdisteitä.
Sopivia emäksiä ovat alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset amiinit, esim. heksametyleenitetra-amiini, aniliini, difenyyliamiini, N-metyylianiliini, dimetyylianiliini, pyridiini ja kinoliini, ja pyridiini ja kinoliini, jotka ovat subs-tituoidut esim. yhdellä tai useammalla alempi alkyyli-, aryyli(alem-pi)alkyyli-, aryyli- tai mono- tai di(alempi)alkyyliamino-ryhmällä, jollaisia ovat esim. pikoliinit, 2-etyylipyridiini, 2-propyylipyri-diini, 2,3-dimetyylipyridiini, 2,5-dimetyylipyridiini, 2,6-dimetyyli-pyridiini, kollidiinit ja 2-dimetyyliaminopyridiini, kinoliini, iso-kinoliini, 3-metyyli-isokinoliini ja myös pyratsoli, imidatsoli tai N-metyyli-imidatsoli.
Edullisia emäksiä ovat pyridiini, substituoidut pyridiinit, kinoliini, substituoidut kinoliinit, imidatsoli ja substituoidut imidatsolit. Edullisiä happoja ovat bromivety- tai kloorivetyhappo. Periaatteessa kaikki emäkset sellaisia lukuunottamatta, jotka sisältävät hydroksiryhmän, ovat sopivia yhdistettäviksi mainitun hapon kanssa, mutta edullisesti käytetään sellaisia typpipitoisia emäksiä, jotka liukenevat käytettyyn orgaaniseen liuottimeen ja joiden pKa-arvo on välillä 4 ja 10.
Yleisen kaavan I mukaisten atsetidiini-johdannaisten syk-lisoiminen kaavan VIII mukaisiksi Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisiksi suoritetaan edullisesti lämpötiloissa välillä 40 ja 120°C.
Käytetty inertinen orgaaninen liuotin voi olla mikä hyvänsä sellainen, joka on mainittu edellä yhdisteiden IIIA tai IIIB reaktion yhteydessä kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen kanssa. Muita sopivia liuottimia ovat esim. klooribentseeni, N,N-dimetyyliasetamidi , dioksaani, tetrahydrofuraani, trietylöeniglykoli-dietyylieetteri, butyyliasetaatti, isoamyyliasetaatti, dietyylioksalaatti, anisoli, hiilitetrakloridi, dimetyylisulfoksidi, metyylietyyliketoni ja halo-geenialkaanit, kuten 1,2-dikloor.i etaani , 1,1-dikloorietaani , 1- bromi-l-kloorietaani, 1,2,3"triklooripropaani, metyleenikloridi ja kloroformi.
11 63583
Kaavan VIII mukaisina tuotteina saadut A^-desasetoksikefa-losporaanihappo-johdannaiset voidaan erottaa reaktioseoksesta tunnetuilla käsittelytavoilla. Kun R^ on amino- tai esteriryhmä voidaan tällainen ryhmä muuttaa haluttaessa karboksiryhmäksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan VIII mukaisilla A^-desasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisilla on antibioottisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne voimakkaiksi lääkeaineiksi sekä ihmisiä että eläimiä varten sellaisinaan tai seoksena muiden tunnettujen aktiivisten lääkeaineiden kanssa. Niitä käytetään edullisesti terapeuttisiin tarkoituksiin vapaan hapon tai myrkyttömän suolan, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumsuolan muodossa.
Keksinnön mukaisista välituotteista voidaan myös valmistaa 23-asetoksimetyyli-2a-metyyli-penam-johdannaisia, joilla on yleinen kaava 0
II
.CH20-C-CH3 R,-CH-CH^ 1 X.
.C-N-CH IX
xc^
Rj’ jossa kaavassa R^ ja R^' on amino- tai esteriryhmä, joka on määritelty edellä. Reaktio voidaan toteuttaa kuumentamalla kaavan I mukaista atsetidiini-johdannaista tallium (III) asetaatin, palladium (II) asetaatin, elohopea (II) asetaatin tai mangaani (III) asetaatin kanssa inertisessä orgaanisessa liuottimessa, esim. 1,1,2-trikloori-etaanissa, t-butanolissa tai bentseenissä lämpötilassa välillä 40° 120°C.
63583 12 Tämän reaktion aikana saadaan tavallisesti myös kaavan VIII mukainen Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo-johdannainen, jossa R-^ on määritelty edellä, ja Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, samoin kuin sellainen 3-asetoksi-kefalosporaanihappo-johdannainen, jolla on yleinen kaava: R1—CH-CH CH2
| .CH, X
c -N -5 ^ ^0—C—CH, ^R” jossa ja R^’ on määritelty edellä.
Kaavan IX mukaisten 26-asetoksimetyyli-penam-johdannaisten, joista muutamat ovat tunnettuja, on todettu olevan aktiivisia gram-positiivisia bakteereja vastaan. Nämä johdannaiset voidaan myös muuttaa terapeuttisesti arvokkaiksi kefalosporiineiksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan IX mukainen 2S-asetoksimetyyli-penam-johdannainen voidaan hapettaa ensin tunnetulla tavalla vastaavaksi sulfoksidiksi, joka voidaan sitten muuttaa tunnetun renkaan laajentamismenetelmän avulla sellaiseksi kefalosporaanihappo-johdannaiseksi, jolla on yleinen kaava: R,—CH-CH CH, lii f
-N ^ —ch2—0—C—CH^ XI
U° C^ ^Rt i 3 jossa kaavassa R^ ja R^' on määritelty edellä. Erilaisilla kaavan XI mukaisilla kefalosporiini-johdannaisilla tiedetään olevan terapeuttisesti mielenkiintoisia ominaisuuksia.
Yhteenvetona voidaan todeta, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yleisen kaavan I mukaisia atsetidiini-johdannaisia voidaan käyttää: a) uudessa menetelmässä valmistettaessa Δ^-desasetoksikefalo- sporaanihappo-johdannaisia, joilla on kaava VIII ja joilla on antibioottisia ominaisuuksia, 13 63583 b) kaavan IX mukaisten terapeuttisesti aktiivisten 2g-asetoksi-metyyli-penam-johdannaisten valmistamiseksi, ja c) välituotteina menetelmässä valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita kaavan XI mukaisia kefalosporiini-johdannaisia.
On huomattava, että kaavojen VIII-XI mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla erilaisiksi muiksi käyttökelpoisiksi penisilliini- ja kefalosporiini-johdannaisiksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista ja erilaisia keksinnön mukaisia menetelmiä. Ellei muuta ole mainittu aikaansaatiin PMR-spektrit laitteella "Varian A 60" deuteriumkloroformi-liuoksissa, jotka sisältävät vertailuaineena tetrametyylisilaania. δ-arvot on esitetty yksikössä miljoonasosa (mo).
Esimerkki 1 A. JJOO g:an (4 moolia) meripihkahappoimidiä ja 900 ml:an trietyyliamiinia 2700 mlrssa tolueenia lisättiin 780 ml trimetyyli-kloorisilaania 2 tunnin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen.
Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen ja sekoitettu vielä tunnin ajan annettiin seoksen jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sakka suodatettiin pois, pestiin 1 litralla tolueenia ja 1 litralla kevytpetrolia (40-60°C) ja yhdistetyt suodokset ja pesunesteet väkevöitiin noin 700 ml:ksi. N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidi erotettiin tislaamalla alipaineessa. Saanto 573 g (3,35 moolia) eli 83,5 %
Kp. 62°C/0,3 mm Hg.
PMR (CCl^) 6: 0,38 (s, 9); 2,62 (s, 4).
IR (CC14): 1770, noin 1705, 1326, 1253, noin 847 cm-1.
B. Seosta, jossa oli 5,3 g bentsyylipenisilliini-S-sulfoksi-dia, 50 g N-asetyylimeripihkahappoimidiä, 12,5 ml N-trimetyylisilyy-li-meripihkahappoimidiä ja 35 ml bentseeniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseoksen /sisälsi 1-(1-trimetyylisilyyli-oksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripih-kahappoimidotio-atsetidin-2-onia7 annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan, laimennettiin bentseenillä (200 ml), käsiteltiin värin-poistohiilellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin patsas kromatogr af iän avulla piioksidigeeliä käyttäen ja käyttäen elu-oimisaineena 5 /8:sta etikkahappoa etyyliasetaatissa. Fraktiot, jotka sisälsivät alkuperäisen jäännöksen pääkomponentin, yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa. Sakkaa käsiteltiin kromatograafisesti toisen kerran, jolloin saatiin 14 63583 1-( l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripih-kahappoimidotioatsetidin-2-onia puhtaassa tilassa. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
PMR δ: 1,85 (s, 3); 2,7 (leventynyt s, 4); 3,65 (s, 2); 4,71 (s, 1); noin 5,1 (erittäin voimakkaat signaalit, 3)i noin 5,3 (q, J=5 Hz, J» = 8 Hz, 1); 7,25 (5 ); 7,75 (d, J* = 8 Hz, noin 0,8); IR (KBr): 3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525, 1495 cm"1.
C. Seosta, jossa oli 25 g (71 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 250 ml dimetyyliasetamidia ja 75 ml (78,9 g, 460 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 105°C. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä liuotettiin jäännös 250 ml:an etyyliasetaattia ja pestiin kahdesti nopeasti 125 ml :11a etikkahappopuskuria, pH 1,8.
Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, sitä käsiteltiin hiilellä ja kun oli lisätty 500 ml tolueenia se väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Hangattaessa dietyylieetterin ja N-heksaanin kanssa saatiin 15 g 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyli-asetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia, jonka puhtaus oli 70 % PMR-spektrillä määrättynä käyttäen vertailukohteena 2,6-diklooriase-tofenonia. Täten puhtaan atsetidinonin saanto oli 10,5 g (24,3 mmoolia) eli 34 %.
D. 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido- 4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia, joka oli valmistettu esimerkissä I B kuvatulla tavalla, käsiteltiin diatsometaanin dietyyli-eetteriliuoksella. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös patsaskromatograafisesti piioksidigeeliä käyttäen ja käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 5 '3 (t/t) seosta ja lopuksi ainoastaan etyyliasetaattia.
Täten saadun l-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin rakenne voitiin vahvistaa massa-spektrometrian ja PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
PMR <5: 1,87 (s, 3); 2,8l (s, 4); 3,69 (s); 3,76 (s) yhteensä 5; 4,67 (hieman leventynyt s, 1); 5,08 (ABq:n keskus, δγ= 0,09, JAB r 1 Hz) noin 5,15 (d, J = 4,4 Hz) yhteensä 3; noin 5,35 (d, J = 4,4 Hz ja J* = 8,8 Hz, 1); 7,3 ja noin 7,35 (d) yhteensä noin 6; IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520 cm"1.
Il 15 63583
Esimerkki 2
Seosta jossa oli 25,5 g (70 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidin metyyliesteriä, 410 ml dimetyyliasetamidia, 56 ml (340 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä ja 1,8 ml etikkahap-poa, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos sellaiseen kylmään seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 1500 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti 250 ml;n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja niitä käsiteltiin hiilellä. Liuos haihdutettiin kuiviin ja sitä hangattiin hiilitetrakloridin kanssa. Jäännös suodatettiin pois, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliaset-amido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia. Saanto 19 g (42,7 mmoolia) eli 61 %.
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 2,25 g (5 mmoolia) 1-(1-metoksikarbonyy-li-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimido-tio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla) ja 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia 100 mlrssa tetrahydrofuraa-nia, sekoitettiin lämpötilassa 65°C 25 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin ja sitä käsiteltiin 25 ml:lla etyyliasetaattia ja se haihdutettiin vielä kerran. Jäännösvaahto liuotettiin 50 ml:an etyyliasetaattia, sitä käsiteltiin hiilellä ja se väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Haluttu tuote kiteytyi jäähtyessään. Saatiin l-(l-metoksi-karbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia.
Saanto: 1,25 g (2,9 mmoolia) eli 58 %.
PMR : 2,11 (s, 3); 2,25 (s, 3); 2,71 (s, 4); 3,69 (s, 2); 3,70 (s, 3); 5,00 (dd, 1; J = 8 ja = 5 Hz); 5,25 (d, 1; J = 5 Hz); 6,76 (d, 1; J = 8 Hz); 7,3 (s, 5).
IR (KBr): noin 3300, noin 3065 ja noin 3030, noin 1775, noin 1725, 1665, 1385 , 1365 ja 1140 cm"1.
Esimerkki 4 A. Seosta, jossa oli 500 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisil- liini-S-sulfoksidia, 1,5 ml N-trimetyylisilyyiimeripihkahappoimidiä, 500 mg N-asetyylimeripihkahappoimidiä ja 5 ml dimetyyliformamidia sekoitettiin lämpötilassa 105°C 3,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä hangattiin asetoni/tolueenin kanssa ja raaka tuote erotettiin suodattamalla. Saanto 590 mg seosta, jonka muodos- 16 63583 tivat pääasiallisesti meripihkahappoimidi ja 1-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3~fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atseti-din-2-oni.
B. Seosta, jossa oli 1 g bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia, 3 ml N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä ja 10 ml dimetyyliaset-amidia, kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 105°C 3,5 tuntia. Haihduttamisen jälkeen alipaineessa käsiteltiin reaktioseoksen jäännöstä 50 ml:11a etyyliasetaattia ja liuos pestiin kahdella 50 ml:n erällä etikkahappo/kloorivetyhappopuskuria, pH 1,8. Etyyliasetaatti-liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitä käsiteltiin hiilellä ja kun oli lisätty 100 ml tolueenia se väkevöitiin noin 10 ml:ksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin tolueenilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin. Täten saatu l-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli) -3~fenyyliasetamido- 4-meripihkahappoimidotio-atsetidin- 2-onin saanto oli 660 mg.
C. Esimerkissä 4 B kuvattu koe toistettiin, mutta tämän lisäksi lisättiin reaktioseokseen 1 g N-asetyylimeripihkahappoimidiä.
Täten saadun l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fe-nyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 750 mg.
D. Esimerkissä 4 B kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että dimetyyliasetamidin sijasta käytettiin liuottimena 10 ml N,N,N* jN’-tetrametyyliureaa.
Täten saadun l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3” fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 590 mg.
E. Esimerkissä 4 D kuvattu koe toistettiin, mutta reaktio-seokseen lisättiin lisäksi 1 g N-asetyylimeripihkahappoimidiä. Täten saadun 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 390 mg.
Esimerkki 5 A. 250 g (1,7 moolia) ftaali-imidiä suspendoitiin 2,75 litraan asetonitriiliä. Tähän lisättiin 250 ml (1,8 moolia) trietyyliamiinia ja seosta kuumennettiin varovaisesti palautusjäähdyttäen. Sitten lisättiin 250 ml (1,97 moolia) trimetyylikloorisilaania 10 minuutin kuluessa ja reaktioseos väkevöitiin sitten paksuksi tahnaksi. Tämän jälkeen lisättiin 2,5 1 kevytpetrolia (80-110°C), trietyyliammonium-hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin 500 ml:11a kevyt-petrolia. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja väkevöitiin kiteyty- 17 63583 raiseen saakka. Kun oli jäähdytetty jäähdytyslaitteessa useita tunteja, erotettiin N-trimetyylisilyyliftaali-imidi suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kevytpetrolia (40-60°C) ja kuivattiin tyhjössä. Saanto: 299 g (1,36 moolia) eli 80 %.
PMR: 0,51 (s, 9); 7,73 (erittäin voimakkaiden signaalien keskus, 4).
B. Seosta, jossa oli 35 g (0,10 moolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 125 g (0*57 moolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiS, 260 ml puhdasta dimetyyliasetamidia ja 15 ml (0,1 moolia) trimetyyli-silyyliasetaattia, kuumennettiin samalla sekoittaen 4,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Reaktioseos /sisälsi l-(l-trimetyylisilyylioksikarbo-nyyli)-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imido-tioatsetidin-2-onia7 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä (40°C 1 mm Hg). Jäännöstä käsiteltiin 100 ml:lla tolueenia ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin seos, jossa oli 250 ml etyyliasetaattia, 200 ml vettä ja 50 g murskattua jäätä.
Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 1,8 lisäämällä 4-n kloorivetyhap-poa, ja kun oli sekoitettu voimakkaasti 15 minuuttia lämpötilassa 0°C, suodatettiin seos ftaali-imidin poistamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylmällä 0,02-n kloorivetyhapolla ja käsiteltiin hiilellä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja sitä hangattiin etyyliasetaatin kanssa. Haluttu tuote saostettiin ja se poistettiin suodattamalla ja pestiin pienellä tila-vuusmäärällä etyyliasetaattia.
Saatiin 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyli-asetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
Saanto: 46 g puhtaus 70 % PMR-spektrin perusteella käytettäessä 2,6-diklooriasetofenonia vertailussa. Täten puhtaan atsetidinonin saanto oli 32 g (67 mmoolia) eli 67 %· PMR 6: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (leveä s, 2); 5,10 (d, 1; J = 4,5 Hz; 5,30 (dd, 1, J = 4,5 Hz ja 8,5 Hz); noin 7,25 (erittäin voimakkaat signaalit, 7); 7,46 (d, 1; J = 8,5 Hz); 7,74 (leveä s, 2).
IR (KBr): 3300, 3085, 3060, 3030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600, 1530 cm"1.
C. Suspensioon, jossa oli 14 g (29 mmoolia) 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atseti-din-2-onia (valmistettu esimerkissä 5 B kuvatulla tavalla) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 35 mmoolia diatsome-taania dietyylieetterissä. Kirkasta liuosta käsiteltiin etikkahapolla ylimääräisen diatsometaanin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin.
635 8 3 18
Kun oli lisätty 100 ml bentseeniä liuos suodatettiin , väkevöitiin ja käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa, jossa oli 500 g piioksidi-geeliä käyttäen elutoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 4:1 (t/t) seosta.
Saatiin 1-(l~metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~ fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia. Saanto 6,2 g (12,6 mmoolia) eli 43 %. Rakenne vahvistettiin massaspektrometrien sekä PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
PMR 6: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (leveä s, 1); 5,1¾ (leveä s, 1); 5,13 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,40 (dd, 1, J = 4,5 Hz ja J = 8,5 Hz); 7,30 ja 7,83 (leveät yksittäisviivat, *0; 7,3¾ (s, 5) ja 7,38 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): noin 3310, 3090, 3067, 3038, noin 1780, 1740, 1718, noin 1665, 1610, noin 1530, 1055 cm
Esimerkki 6 A. Seosta, jossa oli 3,5 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 13 g (60 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä, 5 g (25 mmoolia) N-asetyyliftaali-imidiä ja 50 ml dimetyyliformami-dia, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun reaktioseos oli haihdutettu tyhjössä, uutettiin jäännös kloroformilla ja saatu kloro-formiliuos väkevöitiin ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa. Halutun lopputuotteen sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Kun oli hangattu N-heptaanin kanssa jäännös suodatettiin ja kuivattiin. Täten saadun 1-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3“fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 1,7 g (3,5 mmoolia) eli 35 %· Rakenne vahvistettiin IR-ja PMR-spektroskopian avulla.
B. Seosta, jossa oli 2,1 g (6 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia, 26 g N-asetyyliftaali-imidiä, 7,9 g N-trimetyylisi-lyyliftaali-imidiä ja 30 ml tolueenia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin, suodos väkevöitiin ja käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa piioksidigeelin avulla, joka oli hapotettu 1 irsella etikkahapolla. Patsas eluoi-tiin ensin 4:1 (t/t) tolueeni-asetoni-seoksella ftaali-imidin poistamiseksi ja sitten 3‘-l (t/t) tolueeni-asetoni-seoksella, joka sisälsi 0,5 % etikkahappoa. Halutun lopputuotteen sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1-(l-karboksi-2-metyy-liprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia. Saanto: 400 mg.
19 63583
Esimerkki 7
Suspensioon, jossa oli IM g (29 mmoolia) 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin- 2-onia (valmistettu esimerkissä 5 B kuvatulla tavalla) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 35 mmoolia diatsome-taania dietyylieetterissä 1 minuutin kuluessa. Ylimääräinen diatso-metaani poistettiin lisäämällä kirkkaaseen liuokseen etikkahappoa, jonka jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml tetrahydrofuraania ja 7 ml trietyyliamii-nia ja liuosta kuumennettiin lämpötilassa 67°C 15 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, sitä käsiteltiin hiilellä ja se väkevöitiin jälleen pieneen tilavuuteen. Konsentraatti liuotettiin hiilitetrakloridiin (noin 50 ml), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa, joka sisälsi 500 g piioksidigeeliä, käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 3:1 (t/t) seosta.
Patsaassa ensin erotettu tuote oli 7-i’enyyliasetamido-K^-desasetoksikefalosporaanihappo (66 mg).
Toinen tuote, joka voitiin erottaa, oli 1-(1-metoksikarbo-nyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-M-ftaali-imidotio-at-setidin-2-oni.
Saanto: 6,M g (13 mmoolia) eli 45 %.
PMR (CDCl^, 60 Mc, δ-arvot yksikössä mo, TMS vertailuna): δ: 2,18 (s, 3); 2,29 (S, 3); 3,59 (s, 3); 3,73 (s, 2); M,99 (dd, 1; J = 5,0 ja 7,5 Hz); 5,29 (d, 1; J = 5,0 Hz); 7,01 (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,26 (leveä s, 2); 7,32 (s, 5); 7,76 (leveä s, 2).
IR (KBr) : noin 3330, 3090, 3068, 3035, 1778, 17*12, 1715, 1670, noin 1530, 1498, 1052 cm
Kolmas patsaasta saatu fraktio sisälsi M,4'-ditiobis-(l-metoksikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-atsetidin-2-onia/.
Saanto: 365 (5,2 mmoolia) eli 1« %.
PMR 6: 1,98 (s, 3); 2,23 (s, 3); 3,62 (s, 2); 3,76 (s, 3); *1,7*» (dd, 1; J = M,5 Hz ja 7,5 Hz); M,97 (d, 1; J = 4,5 Hz); b,8l (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,31 (s, 5).
IR (KBr): noin 3315, 3090, 3065, 3035, 1775, 1728, 1675, noin 1525, 1498, 1225, 1075 cm-1.
Esimerkki 8 A. Seosta, jossa oli 30,2 g (198 mmoolia) heksahydroftaali- 20 63583 imidiä, 60 ml (246 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja 240 ml kuivaa asetonitriiliä, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös kiteytettiin kuivasta N-heptaanista; saanto 20,7 g (92 mmoolia) N-trimetyylisilyyliheksa-hydroftaali-imidiä (46 %).
Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
PMR 6: 0,40 (s, 9); 1,30 - 1,90 (m, 8); 2,80 (t, J = 4 Hz).
B. Seosta, jossa oli 2,3 g (6,6 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 9 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyliheksahydroftaali-imidiä ja 30 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 2 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös (joka aikaansai todellisuudessa yhden kohdan TLC:ssä) pat-saskromatografian avulla piioksidigeeliä käyttäen käsittelemällä 1 $:sella etikkahapolla ja käyttäen eluoimisaineena 3 $:sta etikka-happoa asetonissa. Fraktiot, jotka sisälsivät alkuperäisen jäännöksen pääasiallisen osan yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti toisen kerran piioksidigeelillä, jota oli käsitelty 1 $:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena tolueenin, asetonin ja etikkahapon 8:2:1 (t/t/t) seosta. Tällöin saatiin 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyli-asetamido-4-heksahydroftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, saanto 480 mg.
PMR δ: 1,25 - 2,00 (m, 8); 1,91 (s, 3)j 2,95 (s, 2); 3,72 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 2); noin 5,16 (d, 1; J = 5 Hz); 5,38 (q, 4; J = 5 Hz ja J = 7 Hz); noin 7,20 (d, 1); 7,30 (s, 5); 9,25 (s, 1).
IR (CHC13 ); 3380, 2940, 1775, 1720, 1665, 1340, 1160 cm'1.
Esimerkki 9 A. Seosta, jossa oli 28,4 g (20 mmoolia) 1,5,5“trimetyyli- hydantoiinia, 48 ml (14 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetami-dia ja 240 ml asetonitriiliä, sekoitettiin 27 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, hangattiin jäännöstä N-heptaanin kanssa, jolloin saatiin 19,1 g (8,9 mmoolia) 3-trimetyyli-silyyli-1,5,5-trimetyylihydantoiinia (31 %).
PMR δ: 0,42 (s, 9); 1,34 (s, 6); 2,84 (s, 2); IR (CHClj): 2950, 1755, 1690, 1595 cm'1.
E. Seosta, jossa oli 5,3 g (15 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 18 g (90 mmoolia) 3-trimetyylisilyyli-l,5,5-trimetyy-lihydantoiinia, 5,5 g (30 mmoolia) 3-asetyyli-l,5,5-trimetyylihydan-toiinia ja 75 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun reaktioseos /Joka sisälsi 1-(1-trimetyylisilyyli- 21 63583 oksikarbonyy li-2-metyyliprop-2-enyyli) -3~fenyyliasetamido-4- (1,5,5-trimetyylihydantoin-3-yyli)tio-atsetidin-2-onia7 oli haihdutettu tyhjössä, liuotettiin jäännös kloroformiin ja sitä käsiteltiin kahdesti kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa. Fraktiot, jotka sisälsivät halutun lopputuotteen, otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Hankaamisen jälkeen n-heptaanin kanssa suodatettiin jäännös ja kuivattiin. Saanto 1,3 g (2,8 mmoolia) 1-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli) -3-fenyy liasetamido-4-(1,5,5-trimetyylihydantoin-3~ yyli)tio-atsetidin-2-onia.
Rakenne voitiin vahvistaa IR- ja PMR-spektroskopian avulla. PMR 6: 1,36 (s, 6); 1,87 (s, 3); 2,85 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,86 (s, 1); 4,99 (1, d; J = 4,5 Hz); 5,09 (s, 2); 5,38 (1, q; J = 4,5, J’ = 8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,77 (1, d; J = 8,5 Hz); 8,28 (s, 1).
C. Seosta, jossa oli 350 mg (1 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 3,9 g (23 mmoolia) 3-asetyyli-l,5,5-trimetyylihydanto-iinia, 1,2 g (6 mmoolia) 3-trimetyylisilyyli-l,5,5-trimetyylihydanto-iinia ja 5 ml tolueenia, sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 100°C.
Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös samalla tavoin kuin esimerkissä 8 on kuvattu. Saatiin 240 mg 1-(1-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-(1,5,5-trimetyylihydan-toin-3-yyli)tio-atsetidin-2-onia, saanto 51 %·
Esimerkki 10 A. Seosta, jossa oli 14,1 g (0,1 moolia) 3*3 dimetyyliglutar-imidia, 26 ml (0,1 moolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja 120 ml asetonitriiliä, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa.
Kun liuos oli haihdutettu kuiviin tyhjössä, liuotettiin jäännös 200 ml:an n-heptaania ja tämä liuos pantiin sivuun 16 tunniksi lämpötilaan 0°C. Kun kiteinen sakka oli erotettu suodattamalla, väkevöi-tiin suodos 50 ml:ksi ja pantiin sivuun 16 tunnin ajaksi lämpötilaan 0°C. Toinen kide-erä otettiin talteen. Tällä tavoin saatiin kaikkiaan 15,6 g (0,073 moolia) N-trimetyylisilyyli-3,3-dimetyyliglutarimidiä, saanto 73 %· Rakenne voitiin vahvistaa PMR- ja IR spektroskopian avulla.
PMR δ: 0,38 (s, 9); 1,07 (s, 6); 2,40 (s, 4).
B. Seosta, jossa oli 2,3 g (6,5 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia, 8,5 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-3,3-dimetyyliglutarimidiä ja 30 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3>5 tuntia lämpötilassa 100°C. Reaktioseoksen /sisälsi 1-(1-trimetyylisilyyli-oks ikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-4-(3,3-dime- tyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia7 väkevöimisen jälkeen 2 2 63583 kuiviin liuotettiin jäännös seokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 50 ml vettä, joka sisälsi 2 % etikkahappoa. Kun pH oli säädetty arvoon 1,8 4-n kloorivetyhapolla erotettiin kerrokset toisistaan ja orgaanista kerrosta käsiteltiin värinpoistohiilellä ja se väkevöi-tiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tyhjössä liuotettiin jäännös pieneen määrään kloroformia ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, jota oli käsitelty 1 ^:sella etikkahapolla. Eluoimisaineena käytettiin tolueenin, asetonin ja etikkahapon 5:2:1 (t/t/t) seosta. Pääasiallisin fraktio haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin vähäisellä määrällä metyyli-isobutyyliketonia.
Saatiin 430 mg 1-(l-karboksi-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido- 4-(3,3-dimetyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia.
PMR (CDClj + DMS0-d6 + CD^COCD^) 6: 1,02 (s, 6); 2,14 (s, 3); 2,27 (s, 3); 2,57 (s, 4); 3,67 (s, 2); 5,05 ja 5,15 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J = 5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,94 (d, 1; J = 7,5 Hz); 8,93 (s, 1).
IR (KBr): 3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120 cm"1.
Esimerkki 11 A. Seosta, jossa oli 15,5 g (0,1 moolia) 3-etyyli-3-metyyli-glutarimidiä, 25 ml (0,1 moolia) Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetami-dia ja 120 ml asetonitriiliä, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja väkevöitiin sitten. Kun jäännös oli liuotettu 50 ml:an heptaania, pantiin tämä liuos syrjään lämpötilaan 0°C 24 tunniksi. Kiteinen materiaali suodatettiin sitten pois, jolloin emäliuoksesta saatiin toinen erä. Saanto 3,5 g N-trimetyylisilyyli-3~etyyli-3-metyyliglutarimidiä.
PMR 6: 0,39 (s, 9); noin 1,00 (m, 8); 2,39 (s,,..
B. Kun oli lisätty 9,1 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyli- 3-etyyli-3-metyyliglutarimidiä liuokseen, jossa oli 2,3 g (6,5 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia 30 mlrssa dimetyyliformami-dia, sekoitettiin reaktioseosta 3,5 tuntia lämpötilassa 100°C ja se väkevöitiin sitten tyhjössä. Kun jäännös /Joka sisälsi 1-(1-trimetyy-lisilyylioksikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3~fenyyliasetamido-4- (3~etyyli-3-metyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia7 oli liuotettu seokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 50 ml vettä, joka sisälsi 2 % etikkahappoa, säädettiin pH arvoon 1,8 4-n kloorivetyhapolla ja kerrokset erotettiin. Etyyliasetaattikerrosta käsiteltiin värinpois-tohiilellä ja se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidi-
II
23 63583 geelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 J5:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena tolueenin, asetonin ja etikkahapon 8:2:1 (t/t/t) seosta. Pääasiallisin fraktio haihdutettiin kuiviin. Saatiin 120 mg 1- (l-karboksi-2-metyylipropenyyli)-3-i,enyyliasetamido-1l-(3“ etyyli-3-metyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia.
PMR (CDCl-j ja hivenmäärä DMS0-d6:tta) 6: 0,86, 0,95 ja 0,96 (pääsignaalit, 8); 2,15 (s, 4); 2,29 (s, 3); 2,29 (s, 3); 2,55 (s, 4); 3,68 (s, 2); 5,07 ja 5,16 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J = 5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,54 (s, 5); noin 9,00 (s, leveä 1).
IR (KBr): 3350, 2975, 1780, 1700, 1550, 1220 cm"1.
Esimerkki 12 A. Liuokseen, jossa oli 20 g (57 mmoolia) fenoksimetyylipeni-silliini-S-sulfoksidia 200 mlrssa dimetyyliasetamidia, lisättiin 60 ml (350 mmoolia) trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä. Kun reaktio-seosta oli sekoitettu 3 tuntia lämpötilassa 100°C poistettiin liuotin alipaineessa ja jäännös /Joka sisälsi 1-(1-trimetyylisilyylioksi-karbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-meripihka-happoimidotio-atsetidin-2-onia7 liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä, joka sisälsi 2 % etikkahappoa.
Kun pH oli säädetty arvoon 1,7, käsiteltiin etyyliasetaattikerros värinpoistohiilellä, laimennettiin 500 ml:11a tolueenia ja väkevöi-tiin. Täten saatu amorfinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä, liuotettiin minimimäärään kloroformia ja käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 ?:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena toluee-nin, asetonin ja etikkahapon 6:2:1 (t/t/t) seosta. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 2,6 g 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenoksiasetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR 6: 1,91 (s, 3); 2,79 (s, 4); 4,64 (s, 2); 4,83 (s, 1); 5,16 (s, 2); 5,17 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,45 ja 5,58 (dd, l; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz); 6,80 - 7,40 (m, 5); 8,61 (d, 1; J = 8 Hz).
IR (KBr): 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150 cm-1.
B. Seosta, jossa oli 550 mg (1,5 mmoolia) fenoksimetyylipe-nisilliini-R-sulfoksidia, 1,5 ml (8,8 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-meripihkahappoimidiä ja 5 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 8o°C ja väkevöitiin sitten.
Täten saatua öljyä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 %:sella etikkahapolla, 24 63583 käyttäen eluoimisaineena tolueenin, asetonin ja etikkahapon 6:2:1 (t/t/t) seosta.
Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 120 mg valkoista 1-(l-karboksi-2-metyyli“ prop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin- 2-onia. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla. Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 12,9 g (30 mmoolia) e-etoksi-a-naftyyli-penisilliini-S-sulfoksidia, 30 ml (175 mmoolia) N-trimetyylisilyyli” meripihkahappoimidiä ja 100 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 4,5 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun liuotin oli poistettu alipaineessa ja lisätty kuivaan jäännökseen 100 ml tolueenia kiteytyi meripihka-happoimidi. Suodattamisen jälkeen suodos /Joka sisälsi l-(l-trimetyy~ lisilyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~3-etoksi-o-naftoyy-liamino-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia7 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 150 ml:an etyyliasetaattia ja tämä liuos jäähdytettiin lämpötilaan 4°C ja pestiin kolmasti 500 ml:n eril" lä vesipitoista etikkahappoliuosta, joka oli puskuroitu 4-n kloori-vetyhapolla pH-arvoon 2,6.
Kuivaamisen ja etyyliasetaattiliuoksen käsittelemisen jälkeen värinpoistohiilellä liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimisaineena etikkahapon, asetonin ja tolueenin 1:2:8 (t/t/t) seosta. Saatiin 1,0 g l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3"6” etoksi-a-naftoyyliamino-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia, PMR δ: 1,31 (t, 3j J = 6,5 Hz); 1,80 (s, 1); 2,57 (s, 4); 4,05 (q, 2; J = 6,5 Hz); 4,84 (s, 1) 5,00 (s, 2); 5,10 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,41 ja 5,53 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 7,5 Hz); noin 6,85 - 7,80 (m, 6); 8,06 (d, 1; J = 7,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 3000, 1790, 1780, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160 cm-1. Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 1,8 g (5 mmoolia) fenoksimetyylipenisil-liini-S-sulfoksidia ja 6,6 g (30 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä 35 ml:ssa dimetyyliasetamidia, kuumennettin lämpötilassa 100°C 2 tuntia. Reaktioseos /_sisälsi 1-(1-trimetyylisilyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atse-tidin-2-onia7 haihdutettiin kuiviin, käsiteltiin 30 ml:11a dikloori-metaania ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 $5:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja asetonin 4:1 25 63583 (t/t) seosta, joka sisälsi 0,5 % etikkahappoa. Saatiin l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli) -3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atseti-din-2-onia. Saanto: 1,11 g (2,24 mmoolia) eli 45 %.
PMR ö: 1,97 (s, 3); 4,66 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,12 (leveä s, 2); 5,24 (d, 1; J = 5,0 Hz); 5,50 (dd, 1; J = 5,0 Hz ja J = 8,5 Hz); 6,9 - 7,9 (erittäin voimakkaat signaalit, 9); 8,39 (d, 1; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 1780, 1740, 1710, 1660, 1590, 1520, 1490, 1360, 1290, 1220, 1170, 1090, 1060 cm-1.
Esimerkki 15 A. Seosta, jossa oli 200 g (0,57 moolia) bentsyylipenisillii-ni-S-sulfoksidia, 600 ml (3,68 moolia) N-trimetyylisilyylimeripihka-happoimidiä ja 2000 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin typpikehässä 5 tuntia lämpötilassa 100°C. Väkevöimisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 2000 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin kolmasti kaikkiaan 1750 ml :11a kylmää, puskuroitua 2 #:sta etikkahappoiliuosta, joka oli säädetty 2-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 1,8.
Orgaaninen kerros suodatettiin, suodos kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla, käsiteltiin värinpoistohiilellä, väkevöitiin paksuksi öljyksi ja liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Seosta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimis-aineina vastaavasti kloroformin ja tolueenin 1:4 (t/t) seosta, toluee-nin ja asetonin 5:1 (t/t) seosta ja sellaista tolueenin ja asetonin 5:1 (t/t) seosta, joka sisälsi 1 %:n etikkahappoa. Kun tämä käsittely oli toistettu oikeiden fraktioiden saamiseksi, voitiin erottaa kaksi tuotetta, nimittäin 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyli-asetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-oni (19 g) ja 7-fe-nyyliasetamido-Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo (10 g). Rakenteet vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
B. Liuolta, jossa oli 1,1 g (3 mmoolia) 6-ftaali-imidopenisil-laanihappo-R-sulfoksidia 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia, käsiteltiin 4 g:11a (18 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä lämpötilassa 100°C. 4 tunnin kuluttua väkevöitiin seos /sisälsi 1-(1-trimetyylisilyy lioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-ftaali-imido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia/, jäännös liuotettiin 30 ml:an dikloori-metaania ja liuos suodatettiin. Suodos puhdistettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 i:sella etik-kahapolla käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja asetonin 4:1 (t/t) seosta, joka sisälsi 0,5 % etikkahappoa. Saatiin 100 mg 7-ftaali-imido-Ä^-desasetoksikefalosporaanihappoa ja 210 mg 1-(1-karboksi- 26 63583 2-metyyliprop-2-enyyli)-3-ftaali-imido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, jossa oli epäpuhtautena dimetyyliasetamidia.
PMR 6: 2,14 (s, 3); 5,13 (s, 1); 5,32 (s, 2); 5,44 (d, 1,- J = 5,0 Hz); 5,75 (d, 1; J = 5,50 Hz); 7,7 - 8,1 (erittäin voimakkaat signaalit, 8).
IR (KBr): 1780, 1770, 1740, 1710, 1600, 1390, 1280, 1050 cm"1. Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 430 mg 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 B kuvatulla tavalla), 0,8 ml N,0-bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia, 0,2 ml 5,8 molaarista a-pikoliinihydro-bromidin liuosta dikloorietaanissa,. 0,2 ml α-pikoliinia ja 7 ml bentseeniä, kuumennettiin 3 tuntia lämpötilassa 80°C. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen ja etyyliasetaattiin. Kun oli pesty etyyliasetaatilla pH-arvossa 7, uutettiin vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla, pH 3,2. Orgaaninen liuos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa. Saatu tuote oli identtis-tä 7-fenyyliasetamido-A^-desasetoksi-kefalosporaanihapon autenttisen näytteen kanssa ohutkerrbskromatografiässä. Saanto: 100 mg eli 30 Tuotteen autenttisuus todettiin IR-spektroskopian ja mikrobiologisen kokeen avulla käyttäen kokeessa mikro-organismia Escherichia coli .
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 45 mg 1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atseti-din-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 D kuvatulla tavalla), 0,05 ml Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 0,02 ml 5,8 molaarista a-piko-liinihydrobromidin dikloorietaaniliuosta, 0,02 ml α-pikoliinia ja 0,7 ml bentseeniä, kuumennettiin 3 tuntia lämpötilassa 80°C. Reaktio-seos laimennettiin sitten 3 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin kloori-vetyhappoliuoksella ja vedellä, kuivattiin molekyyliseulojen avulla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin sitten kloroformiin ja sitä käsiteltiin tetrakloorimetaanilla ja ligroiinilla. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin ligroiinilla ja kuivattiin. Se oli identtistä 7-fenyyliasetamido-A^-desasetoksikefalosporaanihapon me-tyyliesterin autenttisen näytteen kanssa ohutkerroskromatograafisessa käsittelyssä. Saanto: 10 mg eli 29 % Rakenne vahvistettiin IR- ja PMR-spektroskopian avulla.
PMR (CDC13 ja DMS0-d6, 60 Mc) n 27 63583 6: 2,09 (s, 3); 3,10 (d, 1; J = 18 Hz); 3,47 (d, 1; J = 18 Hz); 3,58 (s, 2); 3,78 (s, 3); 4,87 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,56 ja 5,71 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz): 7,2 (s, 5); 8,01 (d, 1; J = 8 Hz).
IR (KBr): 3275, 1770, 1720, 1640, 1530 cm"1.
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 3,8 g (8,5 mmoolia) l-(1-metoksikarbo-nyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 D kuvatulla tavalla), 3,4 g (8,3 mmoolia) tallium (III) asetaattia, 1,5 ml H20:ta ja 175 ml 1,1,2-trikloorietaania, sekoitettiin typpikehässä 4 tuntia lämpötilassa 80°C. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös uutettiin metyleenikloridilla ja etyyliasetaatilla. Uutteen väkevöimisen jälkeen liuotettiin jäännös pieneen määrään kloroformia ja erotettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 1:1 (t/t) seosta. Saatiin 2 fraktiota, jotka oli kuvattu eluoimiskäsittelyn yhteydessä.
Ensimmäinen fraktio haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin pieneen määrään metyleenikloridia. Saostamisen jälkeen dietyy-lieetterillä saatiin 120 mg 7~fenyyliasetamido-A^-desasetoksikefalo-sporaanihapon metyyliesteriä.
Tämän fraktion emäliuoksesta voitiin saada 360 mg toista yhdistettä, nimittäin metyyli-20-asetoksimetyyli-2a-metyyli-60-fe-nyyliasetamidopenam-3a-karboksylaattia, öljymäisen jäännöksen muodossa.
PMR δ: 1,45 (s, 3); 2,02 (s, 3); 3,63 (s, 2); 3,77 (s, 3); 3,64 ja 4,31 (ABq, 2; J = 12 Hz); 4,64 (s, 1); 5,53 (d, 1; J = 4 Hz); 5,65 (dd, 1; J = 4 Hz ja J = 9 Hz); 6,81 (d, 1; J = 9 Hz); 7,29 (s, 5).
IR (CHC13); 3370, 1780, 1750, 1680, 1500 cm"1.
Toinen fraktio väkevöitiin tyhjössä ja käsiteltiin kroma-tograafisesti toisen kerran. Saatiin 360 mg metyyli-3-asetoksi-3-metyyli-7-fenyyliasetamidokefam-4-karboksylaattia.
PMR 6: 1,52 (s, 3); 1,80 (s, 3); 3,24 ja 3,69 (ABq, 2; J = 14 Hz); 3,64 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,70 (s, 1); 5,24 (d, 1; J = 4,5 HZ); 5,47 ja 5,61 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 9 Hz); 6,28 (d, 1; J = 9 Hz); 7,29 (s, 5).
IR (CHCI3): 3430, 1770, 1750, 1680, 1500 cm'1.
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 4,4 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini- 28 63583 S-sulfoksidin bentsyyliesteriä, 12,5 g (57 mmoolia) N-trimetyylisi-lyyliftaali-imidiä, 0,2 ml (4 mmoolia) etikkahappoa ja 26 ml dimetyy-liasetamidia, sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 105°C· Dimetyyliaset-amidi haihdutettiin samalla kun lisättiin tolueenia, jonka jälkeen ftaali-imidi erotettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja vettä ja säädettiin kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Kun oli sekoitettu 5 minuuttia, erotettiin ftaali-imidin toinen erä suodattamalla, molemmat kerrokset erotettiin toisistaan ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitä käsiteltiin värinpoistohiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös uutettiin pienellä määrällä tolueenia (10-25 ml) ja tätä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimis-aineena tolueeni-etyyliasetaattiseoksia (5:1 - 3:2 t/t).
Saatiin 300 mg 1-(1-bentsyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
PMR δ: 1,92 (s, 3)J 3,73 (s, 2); 4,89 (s, 1); 5,08 (s, 3); 5,12 (s, 1); 5,18 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,36 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz); 7,26 (d, 1; J = 8 Hz); noin 7,20 - 7,60 (m, 10); 7,77 (s, 4).
IR (KBr): 3300, 1775 1735, 1705, 1660, 1280, 1050 cm-1.
Saatiin saman tuotteen toista erää 3,4 g, mutta siinä oli vielä epäpuhtautena jonkin verran lähtöainetta.
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 4,8 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidin p-nitrobentsyyliesteriä, 12,5 g (57 mmoolia) N-trimetyy-lisilyyliftaali-imidiä, 0,1 ml (2 mmoolia) etikkahappoa ja 26 ml di-metyyliasetamidia, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 105°C. Liuotin poistettiin alipaineessa ja öljymäiseen jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Seos hapotettiin sitten kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Seosta, joka sisälsi sakan, käsiteltiin värinpoistohiilellä ja se suodatettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.
Jäännös uutettiin pienellä määrällä tolueenia (25 ml) ja tätä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelin avulla käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 4:1 (t/t) seosta. Tällöin saatiin vaahtoa, jota käsiteltiin värinpoistohiilellä etyyliasetaatissa. Suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 140 mg 1-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.
29 63583 PMR δ: 1,91 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,07 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,07 (s, 1); 5,15 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,32 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz); 7,27 (d, 1; J = 8 Hz); 7,36 (s, 5); 7,44 (d, 2); J = 8,5 Hz); 7,78 (s, 4); 8,11 (d, 2; J = 8,5 Hz).
IR (KBr): 3400, 1780, 1740, 1710, 1510, 1350, 1290, 1060 cm'1.
Toinen elutoitu komponentti oli isomeeri, 1-(1-p-nitro-bentsyy lioksikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-oni (511 mg), joka erotettiin kiteisenä materiaalina etyyliasetaatista.
PMR 6: 2,25 (s, 3); 2,35 (s, 3); 3,75 (s, 2); 4,91 (dd, 1; J = 5,5 Hz ja J = 7,5 Hz); 507 ja 5,32 (q, 2; J = 14 Hz); 518 (d, 1; J = 5,5 Hz); 6,67 (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,38 (s, 5); 7,42 (d, 2; J = 8,5 Hz); 7,83 (s, 4); 8,07 (d, 2; J = 8,5 Hz); IR (KBr): 3350, 1785, 1740, 1720, 1520, 1355, 1300, 1230, 1070, 1080 cm-1.
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 5 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidin trimetyylisilyyliesteriä, 12,5 g (57 mmoolia) N-trime-tyylisilyyliftaali-imidiä, 0,6 ml (10 mmoolia) etikkahappoa ja 26 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105 C. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä .
Jäännökseen lisättiin 100 ml kylmää etyyliasetaattia ja 50 ml kylmää vettä ja hapotettiin kloorivetyhapolla (pH 1,5)· Seos suodatettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitä käsiteltiin värinpoistohiilellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös uutettiin pienellä määrällä tolueenia. Tätä uutetta käsiteltiin värinpoisto-hiilellä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 3,8 g 1—(1— karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imido-tio-atsetidin-2-onia, saanto 79 %. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 2,8 g (7 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidin t-butyyliamidia, 8,8 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä , 0,2 ml (4 mmoolia) etikkahappoa ja 18 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin reaktioseos 150 ml:an vettä ja 50 ml:an etyyliasetaattia. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat- 30 ______ l 63583 tiin ja väkevöitiin. Saostuneen ftaali-imidin suodattamisen jälkeen lisättiin suodokseen N-heksaania. Saatiin 3,5 g kiinteätä materiaalia, joka aikaansai todellisuudessa yhden läikän ohutkerroskromato-grammissa. Kromatograafisen käsittelyn jälkeen piioksidigeelin avulla käyttäen eluoimisaineina tolueenin ja etyyliasetaatin seoksia (4:1 -2:1 t/t) saatiin: 900 mg l-(l-t-butyyliamidokarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, saanto 24 %.
PMR (DMS0-d6; 60 Mc) 6: 1,26 (s, 9); 1,80 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,90 (leveä s, 3); 4,97 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7 Hz); 5,35 (d, 1; J = 5 Hz); 7,36 (s, 5); 7,96 (s, 4); 9,37 (d, 1; J = 7 Hz).
IR (KBr): 3350, 2970, 1780, 1730, 1710, 1650, 1530, 1290, 1060 cm'1. Esimerkki 23
Seosta, jossa oli 7 g (20 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia, 21 ml (336 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappo-imidiä ja 70 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°G. Kun liuotin oli poistettu tyhjössä, lisätty jonkin verran tolueenia ja poistettu tolueeni tyhjössä, sekoitettiin jäännöstä etyyliasetaatin ja veden seoksessa (pH = 1,5) lämpötilassa 0°C. Orgaanista kerrosta käsiteltiin sitten värinpoistohiilellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Kun sakka oli suodatettu pois, laimennettiin suodos etyyliasetaatilla 200 ml:ksi. Tähän liuokseen lisättiin 16 ml kalium- 2- etyylikaproaatin 0,46 molaarista liuosta n-propanolissa ja muutamia tippoja dietyylieetteriä. Sakka, l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)“ 3- fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin kalium-suola, erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin; saanto: 2,24 g.
PMR (DMSO-dg): 6: 1,85 (s, 3); 2,72 (s, 4); 3,62 (s, 2); 4,56 (s, 1); 4,95 (s, leveä, 1); 5,14 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 8 Hz); 5,50 (d, 1; J = 5 Hz); 7,35 (s, 5); 9,18 (d, 1; J = 8 Hz).
IR (KBr): 3350, 1760, 1720, 1660, l6l0, 1315, Il60 cm*1.
Claims (7)
1. Atsetidiinijohdannaiset, joita käytetään välituotteina . . ... λ . . . terapeuttisesti aktiivisten Δ -desasetoksi-kefalosporaanihappojoh- dannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että näillä atsetidiinijohdannaisilla on yleinen kaava: 0 l! x" c \ S - N R2 R. — CH — CH ^ C / 1. o C-N 0^ — C ^Η2 I . 0 ^CH S jossa kaavassa R^ on ryhmä, jolla on kaava (0)p - CH2C0- jossa R^ on vetyatomi, halogeeni tai hydroksi ja p on 0 tai 1, tai R1 on ftaali-imido tai 1-naftoyyliamido, joka voi olla subs-tituoitu alemmalla alkoksilla, R2 on jokin ryhmistä, joilla on seuraava kaava: r * * Ri, I 1 ! Γ I 2 n 2 ! Jfc J! ! I I R5 ! 1 rr Rfi
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen atsetidiinijohdannai-nen, tunnettu siitä, että ryhmä R^ kaavassa I on fenyyli-asetamido, fenoksiasetamido, p-hydroksifenyyliasetamido, p-Cl-, p-Br- tai p-I-fenyyliasetamido, o-P-, m-F- tai p-F-fenyyliaset-amido tai 2-etoksi-l-naftoyyliamido. 32 63583 _ l.
3· Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten atsetidiini- johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että penisillaanisulfoksidi-johdannainen, jolla on yleinen kaava
0. Rx —CH —CH C/CH3 r CH — 3 I I tal li i CHjo / c-N -CH - C- c -N -CH - C ^ 0^ "R. IIIA IIIB 5 joissa kaavoissa R^ on määritelty edellä ja tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty R^, ja Rg on vielä silyyliryhmä, jolla on kaava (RlO>3Si - IV jossa kaavassa R^g ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on alempi 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisen piipitoisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 0 II (R10>3Si - Nv /R2 V C II o jossa kaavassa R2 ja R1Q on määritelty edellä, vedettömissä olosuhteissa inertisessä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 50 ja l80°C, ja saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 70 ja 120°C.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mooliylimäärä on 2-50 moolia piipitoista yhdistettä moolia kohden penisillaanisulfoksidijohdannaista.
5 HA IIB l 5 6 IIC joissa kaavoissa R^, R,- ja Rg ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä ja n on 0 tai 1, Rj on aminoryhmä, jolla on kaava: - NH - R^, jossa kaavassa Ry, on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai R^ on ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin fen-yyliryhmät voivat olla substituoituja nitroryhmällä.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että inertinen orgaaninen liuotin on aproottinen, polaarinen liuotin.
7· Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että etikkahappo tai trimetyylisilyyliasetaatti lisätään reaktioseokseen. 33 63583
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB657673 | 1973-02-09 | ||
| GB657673A GB1465893A (en) | 1973-02-09 | 1973-02-09 | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI63583B FI63583B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63583C true FI63583C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=9817015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI364/74A FI63583C (fi) | 1973-02-09 | 1974-02-08 | Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3966738A (fi) |
| JP (1) | JPS5734836B2 (fi) |
| AR (1) | AR204821A1 (fi) |
| AT (1) | AT331399B (fi) |
| AU (1) | AU6540874A (fi) |
| BE (1) | BE810808A (fi) |
| BR (1) | BR7400904D0 (fi) |
| CA (1) | CA1042873A (fi) |
| CH (1) | CH615675A5 (fi) |
| CS (1) | CS189623B2 (fi) |
| DD (1) | DD111580A5 (fi) |
| DE (1) | DE2406165A1 (fi) |
| DK (1) | DK153949C (fi) |
| ES (1) | ES423051A1 (fi) |
| FI (1) | FI63583C (fi) |
| FR (1) | FR2260583B1 (fi) |
| GB (1) | GB1465893A (fi) |
| HU (1) | HU167925B (fi) |
| IE (1) | IE38833B1 (fi) |
| IL (1) | IL44176A (fi) |
| IN (1) | IN139732B (fi) |
| IT (1) | IT1055549B (fi) |
| LU (1) | LU69361A1 (fi) |
| NL (1) | NL181991C (fi) |
| NO (1) | NO142815C (fi) |
| PH (1) | PH9901A (fi) |
| RO (1) | RO67307A (fi) |
| SE (1) | SE417958B (fi) |
| YU (1) | YU36723B (fi) |
| ZA (1) | ZA74831B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4046761A (en) * | 1974-02-08 | 1977-09-06 | Gist-Brocades N.V. | Process for preparing cephalosporin derivatives |
| US4159266A (en) * | 1974-12-24 | 1979-06-26 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
| US4018761A (en) * | 1975-02-19 | 1977-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thio-β-lactam cephalosporins |
| GB1472864A (en) * | 1975-04-05 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Method of preparing cephalosporins |
| IT1063088B (it) * | 1976-06-01 | 1985-02-11 | Dobfar Spa | Derivati azetidinonici e procedimento per la preparazione di cefalosporine |
| US4322347A (en) * | 1978-04-03 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| GB2099817B (en) * | 1981-04-10 | 1985-05-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
| US6383773B2 (en) | 1998-04-23 | 2002-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Penicillin conversion |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH565809A5 (fi) * | 1969-03-11 | 1975-08-29 | Glaxo Lab Ltd | |
| US3853861A (en) * | 1969-03-18 | 1974-12-10 | Lilly Co Eli | Cephalexin intermediate |
| GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
| US3840556A (en) * | 1971-05-28 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion by halogen electrophiles and anti-bacterials derived thereby |
| US3720666A (en) * | 1971-09-02 | 1973-03-13 | American Home Prod | 6-(substituted-4-oxouretidino-1-yl)penicillanic acids |
| US3736318A (en) * | 1971-09-09 | 1973-05-29 | American Home Prod | 6-(2-substituted-3-phenyl-2h-isoindole-1-carboxamido)penicillanic acids |
| US3944545A (en) * | 1972-05-10 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
| GB1431174A (en) * | 1972-06-30 | 1976-04-07 | Clin Midy | Process for the conversion of a penicillin s-oxide into a corresponding desacetoxycephalosporin |
| JPS4988892A (fi) * | 1972-12-28 | 1974-08-24 | ||
| US3962277A (en) * | 1973-02-09 | 1976-06-08 | Gist-Brocades N.V. | Acetidine derivatives |
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4008221A (en) * | 1973-11-07 | 1977-02-15 | Richardson-Merrell Inc. | 6-[(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acylamino]penicillin derivatives |
| GB1483526A (en) * | 1974-02-08 | 1977-08-24 | Gist Brocades Nv | Azetidine derivatives |
| CH602746A5 (fi) * | 1974-03-12 | 1978-07-31 | Hoffmann La Roche | |
| DE2440268A1 (de) * | 1974-08-22 | 1976-03-04 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4009160A (en) * | 1974-11-12 | 1977-02-22 | Pfizer Inc. | Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives |
| DE2457464A1 (de) * | 1974-12-05 | 1976-06-10 | Hoechst Ag | Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3953440A (en) * | 1974-12-13 | 1976-04-27 | Eli Lilly And Company | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
| JPS5195090A (en) * | 1975-02-14 | 1976-08-20 | 66 * dd22 * 33 hidorokishipiridajin 44 karubokishiamido * 22 * paraahidorokishifueniru * asetoamido * penishiransanno seiho |
-
1973
- 1973-02-09 GB GB657673A patent/GB1465893A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR252251A patent/AR204821A1/es active
- 1974-02-08 DD DD176471A patent/DD111580A5/xx unknown
- 1974-02-08 CH CH180574A patent/CH615675A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 IN IN264/CAL/74A patent/IN139732B/en unknown
- 1974-02-08 CA CA192,253A patent/CA1042873A/en not_active Expired
- 1974-02-08 AT AT100774A patent/AT331399B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 PH PH15491*A patent/PH9901A/en unknown
- 1974-02-08 DE DE19742406165 patent/DE2406165A1/de not_active Withdrawn
- 1974-02-08 FR FR7404359A patent/FR2260583B1/fr not_active Expired
- 1974-02-08 FI FI364/74A patent/FI63583C/fi active
- 1974-02-08 US US05/440,725 patent/US3966738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-08 RO RO7477586A patent/RO67307A/ro unknown
- 1974-02-08 LU LU69361A patent/LU69361A1/xx unknown
- 1974-02-08 YU YU0336/74A patent/YU36723B/xx unknown
- 1974-02-08 JP JP1612274A patent/JPS5734836B2/ja not_active Expired
- 1974-02-08 ES ES423051A patent/ES423051A1/es not_active Expired
- 1974-02-08 SE SE7401707A patent/SE417958B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 HU HUGI199A patent/HU167925B/hu unknown
- 1974-02-08 NL NLAANVRAGE7401730,A patent/NL181991C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 NO NO740431A patent/NO142815C/no unknown
- 1974-02-08 CS CS74918A patent/CS189623B2/cs unknown
- 1974-02-08 BE BE140725A patent/BE810808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 BR BR74904A patent/BR7400904D0/pt unknown
- 1974-02-08 AU AU65408/74A patent/AU6540874A/en not_active Expired
- 1974-02-08 DK DK069174A patent/DK153949C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 IT IT67350/74A patent/IT1055549B/it active
- 1974-02-08 IE IE243/74A patent/IE38833B1/xx unknown
- 1974-02-08 IL IL44176A patent/IL44176A/en unknown
- 1974-02-08 ZA ZA740831A patent/ZA74831B/xx unknown
-
1975
- 1975-10-21 US US05/624,332 patent/US4282145A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470972A (en) | Process for preparing examethylenecephem compounds | |
| IE55898B1 (en) | Antibacterial agents | |
| FI63583C (fi) | Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten | |
| FI58643C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-7-acylamido-desacetoxicefalosporansyror | |
| FI82697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner. | |
| EP0451764A1 (en) | Carbapenem compounds | |
| JP3479720B2 (ja) | カルバペネム類の製造法 | |
| US4010156A (en) | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof | |
| US4007202A (en) | Azetidine derivatives | |
| US3932398A (en) | 3-Halo-cepham derivatives | |
| US3962277A (en) | Acetidine derivatives | |
| KR960006800B1 (ko) | 카르바페넴을 위한 알케닐실릴아제티디논 중간체 | |
| US4767851A (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| JPS6324515B2 (fi) | ||
| KR20040055527A (ko) | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 | |
| US4046761A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| US5066797A (en) | Process for preparing cepham intermediates | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| EP1840129B1 (en) | Imidazothiazole derivative and method for producing same | |
| KR810000859B1 (ko) | 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| GB1594271A (en) | Penicillin and cephalosporin-1-a-sulphoxides and processes therefore | |
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| US5776948A (en) | Fluoroquinoline derivative | |
| JPH11255767A (ja) | アゼチジン―２―オンの１―イソチアゾリジノン誘導体及びその製造方法 |