DK153949B - Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af delta3-desacetoxycephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse azetidinderivater - Google Patents
Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af delta3-desacetoxycephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse azetidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK153949B DK153949B DK069174AA DK69174A DK153949B DK 153949 B DK153949 B DK 153949B DK 069174A A DK069174A A DK 069174AA DK 69174 A DK69174 A DK 69174A DK 153949 B DK153949 B DK 153949B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- derivatives
- acid
- azetidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 title 1
- 101710112748 Delta-like protein 3 Proteins 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- -1 phenacyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 8
- RHLBOBPOIZROJX-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1C(=O)CCC1=O RHLBOBPOIZROJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 6
- INZUQGFQRYAKQQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)C)C(=O)C2=C1 INZUQGFQRYAKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MFDDZPYSXOECQJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)C1(C)C MFDDZPYSXOECQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 20
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)CCC1=O YUWVMABNHZEMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C2=C1 ZRAPHEBMDYQXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- MLSIOVIWWMNVQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=C)C)C(O)=O)C1SN1C(=O)CCC1=O MLSIOVIWWMNVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 7
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- UQJMXAVBXDCOHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(O)=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UQJMXAVBXDCOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFZQZAQRMKDJHP-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethyl-3-trimethylsilylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C1(C)C SFZQZAQRMKDJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHEIRTVLOQHBQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=O)OC)C(C)=C)C1SN1C(=O)CCC1=O VHEIRTVLOQHBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl HYBDSXBLGCQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=N1 BKFNEOXRGFXAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2C(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C21 GCBXXRPFVSAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 3-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C)=CC2=C1 FVVXWRGARUACNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLDMPODMCFGWAA-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindole-1,3-dione Chemical class C1CCCC2C(=O)NC(=O)C21 WLDMPODMCFGWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTUBIXOOXNBTCK-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methyl-1-trimethylsilylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C1 HTUBIXOOXNBTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical group CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- SMRRYUGQTFYZGD-UHFFFAOYSA-K diacetyloxythallanyl acetate Chemical compound [Tl+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SMRRYUGQTFYZGD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical group C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N (2S,4R,5R,6R)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4lambda4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C([S@]2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-NCQUQDSPSA-N 0.000 description 1
- AYBWZLDFIJPGJW-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1COC(=O)C(=C(C)C)N(C1=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AYBWZLDFIJPGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYIPTYJBRGSSL-UHFFFAOYSA-N 1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1(C)C ZNYIPTYJBRGSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEEFLXOJAOMMTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxoazetidin-1-yl)sulfanylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1(CCC(N1SN1C(CC1)=O)=O)=O AEEFLXOJAOMMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBQHXFPQBCQFB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-oxoazetidin-2-yl)sulfanylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1(CCC(N1SC1CC(N1)=O)=O)=O PSBQHXFPQBCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWRILJSSKKQJM-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylazetidine Chemical class C=CCN1CCC1 KQWRILJSSKKQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOZKCNKYCVEFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(O)=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YEOZKCNKYCVEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUYJJFGTCRHRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1,3-dioxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)sulfanyl]-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(O)=O)C(SN2C(C3CCCCC3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UMUYJJFGTCRHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBFSGXPHRHPIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)N(C(C(=C)C)C(O)=O)C1=O DJBFSGXPHRHPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 3-Methylquinoline Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DTBDAFLSBDGPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCPWYYVCHVWBP-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C1CC(=O)NC1=O LDCPWYYVCHVWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWWABXHBBWBNV-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-trimethylsilylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C1 FTWWABXHBBWBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FOKMDYMTKYAOJN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-3-trimethylsilyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)N(C)C(=O)N([Si](C)(C)C)C1=O FOKMDYMTKYAOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEZSFVNCVCTKM-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1OCC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=C)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)C1SN1C(=O)CCC1=O Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=C)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)C1SN1C(=O)CCC1=O PXEZSFVNCVCTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- FLKOJINHKFTOHT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C(=C)C)N(C1=O)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FLKOJINHKFTOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 229960001324 deslanoside Drugs 0.000 description 1
- UWGIJJRGSGDBFJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethylsilane Chemical compound [SiH3]C(Cl)Cl UWGIJJRGSGDBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHPSDVDKCTFRE-IDWHDZOISA-N methyl (6r)-3-acetyloxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)(C)OC(C)=O)C(=O)OC)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZJHPSDVDKCTFRE-IDWHDZOISA-N 0.000 description 1
- FXHPKNYDDJBHJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(=O)OC)=C(C)C)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FXHPKNYDDJBHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKQHKJYVONEMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(=O)OC)C(C)=C)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WOKQHKJYVONEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXVRPBHWDRPFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=O)OC)=C(C)C)C1SN1C(=O)CCC1=O CKXVRPBHWDRPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHIHGKRIMGLJR-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound O=C1N(C(C(=C)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)C(SN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C1NC(=O)COC1=CC=CC=C1 JFHIHGKRIMGLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYVZUAZPUVORRG-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)sulfanyl-4-oxo-3-[(2-phenylacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methylbut-3-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)NC1C(=O)N(C(C(=C)C)C(=O)O[Si](C)(C)C)C1SN1C(=O)CCC1=O QYVZUAZPUVORRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
- C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 153949B
Opfindelsen angår hidtil ukendte azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af Δ^-desacetoxycephalosporansyrederivater med den almene formel 1 /S\ R - CH-CH CH0 II I 2 J vin hvori R1 betegner en acylamidogruppe, og R3 betegner en aminogruppe med formlen
2 DK 153949B
-<R? \r8 *7 8 hvori FT betegner et hydrogenatom eller en C.-C.-alkylgruppe, og R betegner en 3 # C^-C^-alkylgruppe, eller R betegner en Ν,Ν-disubstitueret hydrazinogruppe, hvori substituenterne er C1-C,-alkylgrupper, f.eks. en Ν,Ν'-diisopropylhydrazino-3 4 9 9 gruppe, eller R betegner gruppen -OR , hvori R betegner et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, hvilken gruppe kan være.substitueret med 1 til 3 halogenatomer eller med 1 eller 2 phenylgrupper, hvori phenylgrupperne kan være substitueret 9 med en methoxy- eller en nitrogruppe, eller R betegner en phenacylgruppe eller 3 9' 9' en saltdannende kation, eller R betegner gruppen OR , hvor R betegner en silylgruppe med en af følgende formler: (R10) Si- (R10)2 (r10)2 SiCll
IVA IVB IVC
10 hvori symbolerne R er ens eller forskellige og hver betegner en C^-C^-alkyl- eller -alkoxygruppe, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer eller en phe- 11 nylgruppe, X betegner et halogenatom, og R betegner en penicillansulfoxidacyl-gruppe med den almene formel JR & • i CH„ 1 /s\ 3 1 / 3 R -CH-Cif NC^ R-CH-Cif NC< II I CH ^0 eller | |\h 0
Λ-N-CH--C^ C-N-CH-- CT
cr o—* cr xo—·
IIIC HID
hvori R har den ovennævnte betydning, hvilke azetidinderivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel 0
/-/V
i / Nc^
R -CH CH n T
1 I i 0/— L·0 n°h3 N,3 1 t
3 DK 153949 B
1 3 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og R betegner en gruppe med én af følgende formler fl '-/N ' f i6 ' f i f -Ι--Π i 1—0-1—1 -C—J—N- i Is i I5
IIA i IH j IIC i IID
hvori r\ R5 og R** er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en Cj-C^-alkyl- eller -alkenylgruppe, n er 2 eller 3, og - i tilfælde af at formel IIB betegner en phenylgruppe - denne gruppe kan bære 1-4 yderligere substituenter valgt blandt halogenatomer og Cj-C^-alkyl-, C^-C^-alkenyl- og phenylgrupper, og tilsvarende azetidinderivater med formlen I, hvori dobbelt-dingen i propenylsidekæden er flyttet fra 2- til 1-stillingen. I nærværende beskrivelse vil de sidstnævnte azetidinderivater blive betegnet med udtrykket "iso-aæetidinderivater".
Med udtrykket "acylamido" menes enhver af fagmanden kendt acylamidogruppe i både naturlige og syntetiske penicilliner og cephalosporiner.
Med udtrykkene "C^C^-alkyl" og "C^-C^-alkenyl" som anvendt i nærværende beskrivelse, alene eller sammen med andre angivne grupper, menes lige eller forgrenede alkyl- og alkenylgrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, allyl, isopropyl, butyl og t-butyl. Tilsvarende betyder udtrykket C^-C^-alkoxy" Sam anvendt i nærværende beskrivelse, alene eller sammen med andre angivne grupper, lige eller forgrenede alkoxygrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer. De nævnte halogener kan være chlor, brom, iod eller fluor.
9
Med udtrykket "saltdannende kation" som anvendt for symbolet R menes alkalimetal- og jordalcattætaHoner , f.eks. natrium-, kalium- og calciumioner.
4 5 6
Symbolerne R , R og R i formlerne IIA til IID betegner fortrinsvis et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe. Passende grupper gengivet ved formlen:
H
2
-N R II
o er f.eks. succinimido, phthalimido, hexahydrophthalimido, 1,5,5-trimethylhydan- toin-3-yl, 3,3-dimethylglutarimido, 3-ethyl-3-methylglutarimido og 5-ethyl-l- 3 methyl-5-phenyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-3-yl. R betegner fortrinsvis grup-9 9 pen -OR , hvori R betegner et hydrogenatom, en methyl- eller benzylgruppe eller
DK 153949 B
4 en natrium- eller kaliumion.
Opfindelsen angår også en særlig fremgangsmåde til fremstilling af azeti-dinderivater med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter et penicillansyresulfoxidderivat med den almene formel & f
Rt_CH_™/SV^ ei_ch_cA<CH3 — I _UJV, cr Ni or ir
IIIA IIXB
1 3' hvori R har den ovennævnte betydning, og R har samme betydning som angivet ovenfor for symbolet R , bortset fra at, når R betegner en gruppe -OR , R ikke betegner en saltdannende kation, med en siliciumholdig forbindelse med den almene formel
O
8 (r10)3 si— v 2 10 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, under vandfri betingelser, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 30 og 180°C.
Som det fremgår af formlerne III kan oxygenatomet i sulfoxidgruppen være i β- eller dC-stilling i forhold til penicillinkernen. I nærværende beskrivelse betegnes disse isomere som benholdsvis S- og R-sulfoxider.
31
Symbolet R i udgangsmaterialerne med formlerne IIIA og ΪΙΙΒ er fortrins- 9 91 9 vis en gruppe -OR eller -OR , hvori R betegner et hydrogenatom, en methyl- 9' eller benzylgruppe, og R betegner en silylgruppe som defineret ovenfor. Egnede silylgrupper er f.eks.: triethoxysilyl, tributoxysilyl, dimethoxymethylsilyl, diethoxymethylsilyl, di-methylmethoxysilyl, dimethylethoxysilyl, butoxydimethylsilyl, tri(2-chlorethoxy)-silyl, tri(2-chlorpropoxy)silyl, trimethylsilyl. eller.diphenylmethylsilyl.
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 3-9.
Omsætningen udføres fordelagtigt ved en temperatur på mellem 70 og 120°C, afhængig af tilbagesvalingstemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstider på 15 minutter til 1 dag viste sig at være nødvendige til opnåelse af
5 DK 153949B
af gode udbytter (f.eks. på op til 70% af det teoretiske udbytte) i det anførte t emperatu rområd e.
Eksempler på siliciumholdige forbindelser med formlen V, der kan anvendes ved den ovennævnte fremgangsmåde, er succinimider, phthalimider, hexahydrophthal-imider, hydantoiner, glutarimider og barbiturater, der er substitueret ved nitrogenatomet med gruppen (R^^Si-, hvori R^ har den ovennævnte betydning og fortrinsvis er en methylgruppe. Specielle eksempler på sådanne reaktanter er N-tri-methylsilylsuccinimid, 3-trimethylsilyl-l,5,5-trimethylhydantoin, N-trimethyl-silylphthalimid, N-trimethylsilylhexahydrophthalimid, N-trimethylsilyl-3,3-di-methylglutarimid, N-trimethylsilyl-3-ethyl-3-methylglutarimid og 3-trimethylsilyl- 5-ethyl-l-methyl-5-phenyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin(3-trimethylsilyl-5-ethyl-l-methyl-5-phenyl-malonylurinstof)·
Den molære mængde af den siliciumholdige forbindelse med formlen V, som 3' skal anvendes, afhænger af betydningen af symbolet R i formlen IIIA eller B.
Når det nævnte symbol betegner en hydroxygruppe, må der anvendes en tilstrækkelig mængde siliciumholdig forbindelse til at silylere carboxygruppen i penicillan- 3' sulfoxidet, før den svovlholdige ring åbnes. Når R betegner en hydroxygruppe, anvendes der mindst 3 mol af siliciumreaktanten med formlen V pr. mol penicillan-sulfoxid. Der anvendes fordelagtigt endnu større molære mængder af siliciumreaktanten (op til 50 mol pr. mol sulfoxid). Den siliciumholdige forbindelse kan da også virke som det opløsningsmiddel, hvori reaktionen udføres.
Sædvanligvis sættes der imidlertid et yderligere opløsningsmiddel til reaktionsblandingen. De ved fremgangsmåden anvendte indifferente organiske opløsningsmidler er sådanne, som ikke kan påvirke reaktionen, dvs. at de består af molekyler, som ikke silyleres under de anvendte reaktionsbetingelser. Der anvendes fordelagtigt aprotiske polære opløsningsmidler. Eksempler på egnede opløsningsmidler er hexamethylphosphotriamid,dimethoxyethan, Ν,Ν-diethylmethylsulfonamid og methyl-isobutylketon. Foretrukne opløsningsmidler er benzen, toluen, acetonitril, benzo-nitril, nitrobenzen, Ν,Ν,Ν*,Ν’-tetramethylurinstof, N-acetylsuccinimid, N-acetyl-phthalimid, 3-acetyl-l,5,5-trimethylhydantoin, dimethylacetamid og dimethyl-formamid. Særlig foretrukne er de sidstnævnte seks opløsningsmidler eller blandinger af disse. Undertiden kan udbyttet ved fremgangsmåden forbedres ved tilsætning af eddikesyre eller trimethylsilylacetat til reaktionsblandingen.
Når der anvendes udgangsmaterialer med formlen IIIA eller B i den frie . 3 * syreform, dvs. nar R betegner en hydroxygruppe, vil penicillansyresulfoxidet først silyleres ved reaktion med de siliciumholdige forbindelser med formlen V, hvorefter disse silylerede penicillansyresulfoxidderivater vil omdannes med yderligere mængder af de siliciumholdige forbindelser med formlen V til azetidin-derivater med den almene formel I, hvori syregruppen også er silyleret,
6 DK 153949 B
Under de videre isolerings- og/eller rensningstrin fjernes silylgruppen igen fra azetidinforbindelsen, således at der opnås et azetidinderivat med den almene formel I i den frie syreform eller et salt heraf, dvs. hvori R betegner 3 9 9 en hydroxygruppe, eller R er en gruppe -OR , hvori R betegner en saltdannende kation som defineret ovenfor.
Hvorvidt azetidinderivatet med formlen I opnås i form af en fri syre eller et salt heraf afhænger af de anvendte isolerings- og rensningsmetoder.
3» Når der anvendes udgangsmaterialer med formlen IIIA eller B, hvori R er 9i g, en gruppe -OR , og R betegner en silylgruppe med formlerne IVA til C,vil fremgangsmåden selvsagt forløbe på samme måde og vil også give azetidinderivater med formlen I i den frie syreform eller et salt heraf, opnået over tilsvarende, som 3’ mellemprodukter dannede silylerede azetidinderivater. Nar pa den anden side R i de som udgangsmateriale benyttede penicillansyresulfoxidderivater med formlen T)7 y g IIIA eller B betegner en aminogruppe -ΪΓ g9 hvori R og R har de ovennævnte be-
XR
tydninger, eller betegner en N,N*-disubstitueret hydrazinogruppe som defineret 9 9
ovenfor eller en gruppe -OR , hvori R har den ovenfor for formel IIIA eller B
anførte betydning, men ikke betegner et hydrogenatom, vil reaktionen med en siliciumholdig forbindelse med formlen V ikke påvirke gruppen , og følgelig er gruppen R^ i det således opnåede azetidinderivat med den almene formel I iden-3* tisk med gruppen R i penicillansulfoxid-udgangsmaterialet.
3 9 9
Azetidinderivater med formlen I, hvori R er en gruppe -OR , hvori R betegner en (eventuelt substitueret) C^-C^-alkylgruppe som defineret ovenfor for formel I, kan også fremstilles ved omdannelse af et azetidinderivat med formlen I, 3 hvori R betegner en hydroxygruppe, og som er opnået ved en af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, til en tilsvarende ester ved i og for sig kendte fremgangsmåder, F.eks. kan azetidinmethylestere med formlen I fremstilles ved omsætning af et tilsvarende azetidinderivat med formlen I i den frie syreform med diazo-methan i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether. Azetidinforbindelsen i fri syreform kan ved denne reaktion anvendes som sådan eller opløst eller suspenderet i et passende organisk medium, såsom tetrahydrofuran0
De ved en af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder fremstillede azetidinderivater har sædvanligvis den i formel I angivne struktur, dvs. de har en (substitueret) prop-2-enyl-sidekæde i molekylet. Undertiden kan der dog opnås de tilsvarende prop-l-enyl-isomere (sædvanligvis angivet som propenyl-isomere). I nogle tilfælde resulterer omsætningen mellem et penicillansyresulfoxidderivat med formlen IIIA eller B og en siliciumholdig forbindelse med formlen V direkte i et såkaldt isoazetidinderivat (dvs. propenylderivat). I andre tilfælde opnas der en J '
DK 153949B
7 blanding af propenyl- og prop-2-enyl-isomere, hvorfra hver af isomerene kan isoleres ved chromatografi på silicagel.
Et prop-2-enyl-azetidinderivat med formlen I kan også omdannes til en tilsvarende propenyl-isomer, f.eks. ved svag opvarmning af prop-2-enyl-forbindelsen (fortrinsvis i form af en ester) med triethylamin i et passende organisk medium, såsom tetrahydrofuran.
De ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder opnåede azetidinderivater kan isoleres fra reaktionsblandingen ved anvendelse af kendte metoder, f.eks.: (a) reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og der sættes et organisk opløsningsmiddel til remanensen, og azetidinderivatet opnås derefter ved fraktioneret udfældning og/eller krystallisation, eller (b) reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og azetidinderivatet opnås fra remanensen ved chromatografering på silicagel.
Når reaktionsblandingen indeholder et azetidinderivat i den frie syreform, kan dette isoleres som sådant fra reaktionsblandingen, eller det kan først omdannes til et salt heraf.
Til fremstilling af f..eks. kaliumsalte koncentreres og filtreres reaktionsblandingen først. Til filtratet sættes der bagefter f.eks. kalium-2-ethylcaproat (om ønsket opløst i et passende opløsningsmiddel, såsom propanol) eller kaliumacetat (der sædvanligvis tilsættes som sådant i form af et pulver), hvorefter det udfældede kaliumsalt af azetidinderivatet isoleres fra reaktionsblandingen.
De ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde som udgangsmaterialer anvendte penicillansulfoxider med formlen IIIA eller B kan opnås ved behandling af de tilsvarende penicillansyrer med følgende formel: 1 /CH3
R -CH-CH
I I I ch3^o VI
C -N -CH — C
hvor R·*· har den ovennævnte betydning, med et oxidationsmiddel ved kendte fremgangsmåder. I dette øjemed behandles penicillansyrederivatet f.eks. i et indifferent organisk opløsningsmiddel eller vand med et stof, som afgiver aktivt oxygen, såsom natriumperiodat, en persyre, hydrogenperoxid, iodbenzendichlorid eller ozon. Penicillansyresulfoxidderivaterne med formlen IIIA eller B, hvori R er andet end en hydroxygruppe, kan fremstilles ud fra en tilsvarende fri penicillan-syre, enten før eller efter dens omdannelse til et sulfoxid, på kendt måde.
Som allerede beskrevet ovenfor kan et penicillansulfoxid med formlen IIIA
eller B i den frie syreform silyleres under fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved
„ DK 153949 B
O
omsætning med den siliciumholdige forbindelse med formlen V.
Et penicillansulfoxid med formlen IIIA eller B, hvori R betegner en hydroxygruppe, kan imidlertid også omdannes til et tilsvarende derivat med en si-lyleret carboxygruppe i et særskilt reaktionstrin, før fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres, ved omsætning af den frie syre med et silyleringsmiddel, såsom N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel.
Når der ved denne fremgangsmåde anvendes silyleringsmidler, hvori to halogenatomer er knyttet direkte til siliciumatomet (såsom dichlormethylsilan), kan to molekyler af penicillansyrederivatet selvsagt reagere med ét molekyle af si-lyleringsmidlet, hvorved der opnås en silylforbindelse, hvori to penicillansul-foxid-acylgrupper med formlen IIIC eller Ό er knyttet til siliciumatomet (jfr. formel IVC). Afhængig af de anvendte reaktanter og/eller reaktionsbetingelser er det også muligt, at kun ét molekyle af penicillansyrederivatet reagerer med ét af dihalogen-silyleringsmidlet, hvorved der opnås et silyleret penicillansyre-sulfoxidderivat, hvori ét halogenatom stadig er knyttet til siliciumatomet (jfr. formel IVB).
Alle disse typer af silylerede penicillansyresulfoxidderivater kan anvendes som sådanne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
6 /3-acylamidogruppen i de penicillansyrer med formlen VI, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden til fremstilling af penicillansulfoxider- ne med formlen IIIA eller B, kan være en vilkårlig gruppe, som kendes af de sagkyndige inden for både naturlige og syntetiske penicilliner og cephalosporiner. Gruppen af egnede 6y$-acylamido-sidekæder R indbefatter f.eks. sådanne med den almene formel: o1^
N- VII
Q2/ hvori Q1 betegner et hydrogenatom eller en gruppe, der er knyttet til nitrogen- 2 atomet ved hjælp af et carbon- eller svovlatom, og Q betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkyl-, hydroxy-, amino- eller phenyUC-j-C^ )alkyl-gruppe, eller Q og Q sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en hetero- cyclisk gruppe, f.eks. en eventuelt substitueret succinimido-, phthalimido-, 12 oxazolidinyl- eller imidazolidinylgruppe, eller Q og Q sammen danner en aral-kyliden- eller alkylidengruppe, f.eks. en benzyliden-, isopropyliden- eller salicylidengruppe.
2 1 Q betegner fortrinsvis et hydrogenatom, og Q er fortrinsvis en gruppe med én af følgende formler:
9 DK 153949B
Z.CI^.CO- eller CH.CO-
Y
VII A VII B
hvori Z betegner: a) en alifatisk carbonhydridgruppe med højst 6 carbonatomer, og som kan have en dobbeltbinding, b) en phenyl- eller phenoxygruppe, hvilke grupper kan være substitueret med halogenatomer eller hydroxy-, C^-C^-alkyl-, Cj-C^-alkoxy-, nitro- eller amino-grupper, c) en C^-C^-alkylthiogruppe, d) en 3-amino-3-carboxy-propylgruppe, og Y betegner et hydrogenatom eller en hydroxy- eller aminogruppe, og Y betegner en 5-leddet heterocyclisk gruppe med 1 til 4 heteroatomer eller en phenylgruppe, 2 1 og, når Y betegner et hydrogenatom, Y også kan betegne en cyano- eller pyridyl-thiogruppe. Særligt foretrukne er de grupper med formlen VIIA, hvori Z betegner en butyl- eller hexylgruppe, hvilke grupper kan indeholde en dobbeltbinding, en phenyl- eller phenoxygruppe, hvilke grupper kan være substitueret med en hydroxy-gruppe, eller Z er en 3-amino~3-carboxypropylgruppe, og grupper med formlen VIIB, hvori Y 'betegner en- -2--( 3*sydnan)-, en -2- Æltter -en phenyl- eller en 2 i 1- tetrazolylgruppe, og,når Y er et hydrogenatom, Y også kan være en cyanogruppe.
I almindelighed er alle penicillansyrederivater med formlen VI, der kan opnås ved fermentative processer, særligt egnede udgangsmaterialer til fremstilling af penicillansyresulfoxidderivater med formlen III. Disse er f.eks. penicillansyrederivater med formlen VI, hvori R* betegner én af følgende grupper: phenylacetamido, phenoxyacetamido, 2- eller 3-pentenylcarbonamido,*C-amino-adipoyl- 4-carbonamido, p-hydroxyphenylacetamido, n-amylcarbonamido, n-heptylcarbonamido, p-Cl-, p-Br- og p-I-phenylacetamido, ( C^-C^-alkyl)-mercaptoacetamido, o-F-, m-F-og p-F-phenylacetamido, 2-ethoxy-l-naphthamido og p-amino-phenylacetamido. Endvidere betegner R^ fortrinsvis en acylamido-sidekæde afledt fra kendte terapeutisk aktive cephalosporiner, f.eks.: 2- (3-sydnon)-acetamido, cyanoacetamido, 4-pyridylthioacetamido, 1-tetrazolyl-acetamido, phthalimido, «C-aminophenylacetamido, cfrhydroxyphenylacetamido, 2- eller 3- thienylacetamido og dÉ-(l,4-cyclohexadienyl)-<£-aminoacetamido.
Før oxidationen af penicillansyrederivater med formlen VI til de tilsvarende sulfoxider med formlen IIIA eller B, og også før disse sulfoxider omsættes med en siliciumholdig forbindelse med formlen V, samt ved de andre, nedenfor beskrevne fremgangsmåder t skal alle grupper i sidekæden R , som kan på- 10
DK 153949 B
virkes under disse reaktioner, såsom frie amino- eller hydroxygrupper, beskyttes, før disse reaktioner udføres. Beskyttelsen kan foretages ved velkendte fremgangsmåder inden for penicillin- og cephalosporinkemien, og der indføres fortrinsvis beskyttelsesgrupper, som let kan fjernes igen.
De siliciumboldige forbindelser med den almene formel VI, hvoraf nogle er kendte, kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder. F.eks. omsættes et silylerings-middel indeholdende gruppen (R*°)gSi- (hvori R^° har den ovennævnte betydning) og et tilsvarende imid med den almene formel 0
II
HN^ ^R2
II
o hvori R2 har ovennævnte betydning, under vandfrie betingelser, fortrinsvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel (f.eks. et af de ovenfor anførte opløsningsmidler vedrørende fremgangsmåden ifølge opfindelsen), eller et overskud af sily-leringsmidlet selv.
Azetidinderivaterne med den almene formel I kan anvendes til opnåelse af Δ^-desacetoxycephalosporansyrederivater. Det er blevet fastslået, at der allerede under fremgangsmåden til fremstilling af azetidinderivaterne in situ dannes visse mængder af tilsvarende Δ^-desacetoxycephalosporansyrederivater, der er blevet isoleret i nogle tilfælde. Azetidinderivaterne med formlen I omdannes imidlertid fortrinsvis til Δ^-desacetoxycephalosporansyrederivater i et særskilt reaktions-trin.
Dette foregår ved en særlig fremgangsmåde til fremstilling af Δ^-desacet-oxycephalosporansyrederivater med den almene formel VIII: I /s\ R - -GH <p2 / cv 13 o o hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvilken fremgangsmåde består i, at man cycliserer et azetidinderivat med den almene formel I (hvori de forskellige symboler har de for denne formel anførte betydninger, hvorunder kan g i gi betegne en gruppe -OR , hvor R betegner en silylgruppe med formlerne IVA til C, hvori de forskellige symboler har de for disse formler anførte betydninger) i et tørt organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af et protonleverende middel.
11 DK 153949B
Med udtrykket "protonleverende middel" menes en forbindelse, som er i stand til at levere de katalyserende H -ioner, som er nødvendige under cycliserings-reaktionen. Egnede forbindelser, som kan anvendes til dette formål, er hydrogen-bromid, hydrogenchlorid, toluen-p-sulfonsyre og koncentreret svovlsyre, hydrogen-iodid, perchlorsyre, periodsyre, salpetersyre, chlorsyre, iodsyre,selensyre, substituerede eddikesyrer, såsom bromeddikesyre, trichloreddikesyre og trifluor-eddikesyre, substituerede sulfonsyrer, såsom trichlormethylsulfonsyre og tri-fluormethylsulfonsyre, naphthalensulfonsyre, oxalsyre, picrinsyre og G-H syrer, såsom tris-(ethylsulfonyl)methan, pentacyanopropen, tetracyanopropen, pentacyano-cyclopentadien, tetracyanocyclopentadien, tricyanocyclopentadien og dinitro-acetonitril, eller et syreadditionssaltkompleks afledt af disse syrer ved kombinering med en nitrogenholdig base, eller phosphoniumsalte afledt af disse syrer ved addition til ylid-forbindelser. Egnede baser er alifatiske, cycloalifatiske, aromatiske eller heterocycliske aminer, f.eks. hexamethylentetramin, anilin, di-phenylamin, N-methylanilin, dimethylanilin, pyridin og quinolin, og pyridin eller quinolin substitueret med f.eks. én eller flere lavere alkyl-, aryl(lavere alkyl)T aryl- eller mono- eller di(lavere alkyl)aminogrupper, såsom picolinerne, 2-ethyl-pyridin, 2-propylpyridin, 2,3-dimethylpyridin, 2,5-dimethylpyridin, 2,6-dimethyl-pyridin, collidiner og 2-dimethylaminopyridin, quinolin, isoquinolin, 3-methyl-isoquinolin, og desuden pyrazol, imidazol eller N-methylimidazol. Foretrukne baser er pyridin, substituerede pyridiner, quinolin, substituerede quinoliner, imidazol og substituerede imidazoler. En foretrukken syre er bydrogenbromid eller hydrogen-chlorid, I princippet er alle baser, med undtagelse af baser der indeholder en hydroxygruppe, egnede til kombinering med den nævnte syre, men der anvendes dog fortrinsvis nitrogenholdige baser, som er opløselige i det nævnte organiske opløsningsmiddel, og som har en pKa mellem 4 og 10.
3
Cycliseringen af azetidinderivaterne med den almene formel 1 til A -desace-toxycephalosporansyrederivaterne med formlen VIIIudføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 40 og 120°C.
Det anvendte indifferente organiske opløsningsmiddel kan være et vilkårligt af de ovenfor nævnte vedrørende omsætningen af forbindelser med formlen IIIA eller B med de siliciumholdige forbindelser med formlen V. Andre egnede opløsningsmidler er f.eks. chlorbenzen, Ν,Ν-dimethylacetamid, dioxan, tetrahydrofuran, triethylen-glycol, diethyl ether, butylacetat, isoamylacetat, diethyloxalat, anisol, carbon-tetrachlorid, dimethylsulfoxid, methylethylketon og halogenalkaner, såsom 1,2-dichlorethan, 1,1-dichlorethan, 1-brom-l-chlorethan, 1,2,3-trichlorpropan, methy-lenchlorid og chloroform.
3
De som produkter opnåede Δ -desacetoxycephalosporansyrederivater med formlen VIII kan isoleres fra reaktionsblandingen ved anvendelse af kendte metoder.
DK 153949 B
3 12 Når R er en amino-, hydrazino- eller estergruppe, kan en sådan gruppe om ønsket omdannes til en carboxygruppe ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
3 /S. -Desacetoxycephalosporansyrederivaterne med formlen VIII har antibiotiske egenskaber, der gør dem potentielt nyttige som lægemidler til mennesker og dyr, alene eller i blanding med andre, kendte medicinsk aktive bestanddele. "De anvendes fortrinsvis til terapeutiske formål i form af den frie syre eller et ikke-toxisk salt, såsom natrium-, kalium- eller calciumsaltet.
Endvidere kan et Azetidinderivat med den almene formel IA: i v R - CH-cr Nc/’ I li I I 0
^CH2 U
cr ch - cr^ U Xoh3 V" 1 2 3tl hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og R betegner en amino-, hydrazino- eller estergruppe som defineret for formel I, omdannes til et 2/3-acetoxy-methyl-2<C-methyl-penam-derivat med den almene formel* Ϊ , /S. .OH,0 - C - CH,
R - OH-OH C. „„ J
I I ΓΒη 3 “ ys -N-CH .
0^ V° V" 1 3" hvori R og R har de ovennævnte betydninger. Omsætningen kan udføres ved opvarmning af et azetidinderivat med formlen IA med thallium(III)acetat, palladium-(Il)acetat, kviksølv(II)acetat eller mangan(III)acetat i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. 1,1,2-trichlorethan, t-butanol eller benzen, ved en temperatur mellem 40 og 120°C. Under denne omsætning opnås der sædvanligvis også et 3 1 ^-desacetoxycephalosporansyrederivat med formlen VTII, hvori R har den oven- 3 3n nævnte betydning, og R har samme betydning som angivet ovenfor for R , samt et 3-acetoxy-cephalosporansyrederivat med den almene formelr
13 DK 153949 B
l R - CH-CH CH,
I I I Job X
A -N s£ >> 0 - S - CH3 <R3'' 0 1 3» hvori R og R har de ovennævnte betydninger.
2Æ-Acetoxymethyl-penam-derivaterne med formlen IX, hvoraf nogle er kendte, viste sig at være aktive mod gram-positive bakterier. Disse derivater kan også omdannes til terapeutisk værdifulde cephalosporiner på i og for sig kendt måde.
Et 2-/3-acetoxymethyl-penam-derivat med formlen IX kan først oxideres pa kendt måde til et tilsvarende sulfoxid, som derefter kan omdannes ved en kendt ringudvidelsesproces til et cephalosporansyrederivat med den almene formel; 1 /s\ R _ f P Ϊ
^ jQ - CH2 - 0 - C - CH3 XI
0XS3" 1 3" hvori R og R har de ovennævnte betydninger. Det er kendt, at forskellige ce-phalosporinderivater med formlen XI har terapeutisk nyttige egenskaber.
Forbindelserne med formlen VIII til XI kan selvsagt også omdannes på i og for sig kendt måde til forskellige andre nyttige derivater, som kendes på området vedrørende penicilliner og cephalosporiner.
De efterfølgende eksempler 1-15 og 19-23 belyser fremstillingen af azetidin-derivaterne med den almene formel I, i det væsentlige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og eksempel 16-18 belyser omdannelsen af azetidinderivaterne I til Δ -desacetoxycephalosporansyrederivater med formlen VIII. Med mindre angivet er angivet, blev PMR-spektrene optaget på et Varian A 60 instrument for opløsninger i deuteriochloroform indeholdende tetramethylsilan som intern reference. δ-Værdi-.erne er angivet i ppm.
Eksempel 1 A. Til 400 g (4 mol) succinimid og 900 ml triethylamin i 2700 ml toluen sattes 780 ml trimethylchlorsilan på to timer under kraftig omrøring. Efter tilbagesvaling og omrøring i yderligere 1 time lod man blandingen afkøle til stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med 1 liter toluen og 1 liter
14 DK 153949 B
let benzin (kogeområde 40-60 C), og den samlede mængde af filtrat og vaskevæsker koncentreredes til ca. 700 ml. N-trimethylsilylsuccinimid isoleredes ved destillation ved formindsket tryk.
Udbyttet var 573 g (3,35 mol) eller 83,5%, kp. 62 C/0,3 mm Hg.
PMR (CC14) 6:0,38 (s, 9); 2,62 (s, 4).
IR (CC14) : 1770, ca. 1705, 1326, 1253, ca. 847 cm .
B. En blanding af 5,3 g benzylpenicillin-S-sulfoxid, 50 g N-acetylsuccinimid, 12,5 ml N-trimethylsilylsuccinimid og 35 ml benzen tilbagesvaledes i 16 timer. Reaktionsblandingen (indeholdende l-(l-trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylprop- 2- enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on) lod man derefter afkøle til stuetemperatur, fortyndede· den med benzen (200 ml), behandlede den med affarvende trækul og inddampede til tørhed. Remanensen rensedes ved søjle-chromatografi på silicagel under anvendelse af 5% eddikesyre i ethylacetat som elueringsmiddel. De fraktioner, der indeholdt hovedkomponenten i den oprindelige remanens, hældtes sammen og inddampedes til tørhed, og remanensen tritu- reredes med diethylether. Bundfaldet chromatograferedes endnu en gang til opnåelse af l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimido-thio-azetidin-2-on i ren tilstand. Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektro-skopi.
PMRcf: 1,85 (s, 3); 2,7 (udvidet s, 4); 3,65 (s, 2); 4,71 (s, 1); ca. 5,1 (overlejrede signaler, 3); ca. 5,3 (q, J=5 Hz, J’=8 Hz, 1); 7,25 (5); 7,75 (d, J’=8 Hz, ca. 0,8); IR (KBr): 3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525, 1495 cm"1.
G. En blanding af 25 g (71 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 250 ml dimethyl-acetamid og 75 ml (78,9 g, 460 mmol) N-trimethylsilylsuccinimid omrørtes i 4 timer ved 105°C. Efter inddampning i vakuum opløstes remanensen i 250 ml ethylacetat og vaskedes hurtigt to gange med 125 ml af en eddikesyrepuffer med pH 1,8. Opløsningen tørredes over magnesiumsulfat, behandledes med trækul og koncentreredes efter tilsætning af 500 ml toluen til et lille rumfang. Tritu-rering med diethylether og n-hexan gav 15 g l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)- 3- phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on med en renhed på 70% som anslået ved hjælp af PMR under anvendelse af 2,6-dichloracetophenon som intern standard. Udbyttet af ren azetidinon var således 10,5 g (24,3 mmol) eller 34%.
D. l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimido-thio-azeti- din-2-on, fremstillet som beskrevet i eksempel IB behandledes med en diazo-methanopløsning i diethylether. Efter afdampning af reaktionsblandingen til tørhed rensedes remanensen ved sØjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en 5:3 (vol/vol)-blanding af toluen og ethylacetat og til sidst kun ethylacetat som elueringsmiddel.
is DK 153949B
Strukturen af det således opnåede l-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)- 3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on bekræftedes ved massespektromet-ri og PMR- og IR-spektroskop!.
PMRtf:l,87 (s, 3); 2,81 (s, 4); 3,69 (s); 3,76 (s) tilsammen 5; 4,67 (svagt udvidet s, 1); 5,08 (center af ABq, c$Y= 0,09, » 1 Hz) ca. 5,15 (d, J=4,4 Hz) tilsammen 3; ca. 5,35 (d, J“4,4 Hz og J,=a8,8 Hz, 1); 7,3 og ca. 7,35 ^ tilsammen ca. 6; IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520 cm'1.
Eksempel 2
En blanding af 25,5 g (70 mmol) af methylesteren af benzylpenicillin-S-sulfoxid, 410 ml dimethylacetamid, 56 ml (340 mmol) N-trimethylsilylsuccinimid og 1,8 ml eddikesyre omrørtes i 3,5 timer ved 105°C. Efter afkølingtil stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen ud i en kold blanding af 500 ml ethylacetat og 1500 ml vand. Det organiske lag fraskiltes, og det vandige lag ekstraheredes to gange med 250 ml portioner af ethylacetat. De samlede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og behandledes med trækul. Opløsningen inddampedes til tørhed og trituæredes med carbontetrachlorid. Remanensen frafiltreredes, vaskedes med diethylether og tørredes. Der opnåedes l-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on.
Udbytte: 19 g (42,7 mmol) eller 61%.
Eksempel 3
En blanding af 2,25 g (5 mmol) l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-prop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) og 1,4 ml (10 mmol) triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran omrørtes ved 65°C i 25 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes, behandledes med 25 ml ethylacetat og inddampedes endnu en gang. Det tilbageblevne skum opløstes i 50 ml ethylacetat, behandledes med trækul og koncentreredes til et lille rumfang. Det ønskede produkt krystalliserede ved afkøling. Der opnåedes l-(l-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-succinimido-thio-azetidin-2-on.
Udbytte: 1,25 g (2,9 mmol) eller 58%.
PMRé: 2,11 (s, 3); 2,25 (s, 3); 2,71 (s, 4); 3,69 (s, 2); 3,70 (s, 3); 5,00 (dd, 1; J=8 og =5 Hz); 5,25 (d, 1; J=5 Hz); 6,76 (d, 1; J=8 Hz); 7,3 (s, 5).
IR (KBr): ca. 3300, ca. 3065 og ca. 3030, ca. 1775, ca. 1725, 1665, 1385, 1365 og 1140 cm 1.
Eksempel 4 A. En blanding af 500 mg (1,5 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 1,5 ml N-trimethylsilylsuccinimid, 500 mg N-acetylsuccinimid og 5 ml dimethylformamid om-
16 DK 153949B
rørtes ved 105°C i 3,5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og remanensen tritureredes med acetone/toluen, og det rå produkt isoleredes ved filtrering.
Udbytte: 590 mg af en blanding, som hovedsagelig bestod af succinimid og 1—(1— carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on.
B. En blanding af 1 g benzylpenicillin-S-sulfoxid, 3 ml N-trimethylsilylsuccinimid og 10 ml dimethylacetamid opvarmedes under omrøring ved 105°C i 3,5 timer.
Efter inddampning under formindsket tryk behandledes remanensen fra reaktionsblandingen med 50 ml ethylacetat, og opløsningen vaskedes med to 50 ml portioner af en eddikesyre/saltsyre-puffer med pH 1,8. Ethylacetatopløsningen tørredes over magnesiumsulfat, behandledes med trækul og koncentreredes efter tilsætning af 100 ml toluen til ca. 10 ml. De dannede krystaller isoleredes ved filtrering, vaskedes med toluen og diethylether og tørredes.
Udbytte £ det såLedesopnåede l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido- 4-succinimidothio-azetidin-2-on var 660 mg.
C. Den i eksempel 4B beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men desuden sattes der 1 g N-acetylsuccinimid til reaktionsblandingen.
Udbyttet af det således opnåede l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-succinimido-azetidin-2-on var 750 mg.
D. Den i eksempel 4B beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, bortset fra at der som opløsningsmiddel anvendtes 10 ml Ν,Ν,Ν1,N»-tetramethylurinstof i stedet for dimethylacetamid.
Udbyttet af det således opnåede l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on var 590 mg.
E. Den i eksempel 4D beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men desuden sattes der 1 g N-acetylsuccinimid til reaktionsblandingen. Udbyttet af det således opnåede l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on var 390 mg.
Eksempel 5 A. 250 g (1,7 mol) phthalimid suspenderedes i 2,75 1 acetonitril, der tilsattes 250 ml (1,8 mol) triethylamin, og blandingen opvarmedes til svag tilbagesvaling. Der tilsattes 250 ml (1,97 mol) trimethylchlorsilan i løbet af 10 minutter, og reaktionsblandingen koncentreredes derefter til en tyk pasta. Der tilsattes 2,5 1 let benzin (kogeområde 80-110°G), og triethylammoniumhydrochloridet fra-filtreredes og vaskedes med 500 ml let benzin. Filtratet og vaskevæskerne hældtes sammen og koncentreredes, indtil der indtrådte krystallisation. Efter afkøling i køleskab i flere timer isoleredes N-trimethylsilylphthalimid ved filtrering, vaskedes med en lille portion let benzin (kogeområde 40-60 C) og tørredes i vakuum.
17 DK 153949B
Udbytter 299 g (1,36 mol) eller 80%.
PMR:/0,51 (s, 9); 7,73 (center af overlejrede signaler, 4).
B. En blanding af 35 g (0,10 mol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 125 g (0,57 mol) N-trimethylsilylphthalimid, 260 ml ren dimethylacetamid og 15 ml (0,1 mol) tri-methylsilylacetat opvarmedes under omrøring i 3,5 timer ved 105°C. Reaktionsblandingen (indeholdende l-(l-trimethylsilyloxycarbonyl)-2-methylprop-2~enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothioazetldin-2-on) afkøledes til stuetemperatur og koncentreredes i vakuum (40°G, 1 mm Hg). Remanensen behandledes ned 100 ml toluen og inddampedes til tørhed. Til remanensen sattes en blanding af 250 ml ethyl-acetat, 200 ml vand og 50 g knust is. pH-værdien indstilledes på 1,8 ved tilsætning af 4 N saltsyre, og efter kraftig omrøring i 15 minutter ved 0°C filtreredes blandingen til fjernelse af phthalimid. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med kold 0,02 N saltsyre og behandledes med aktivt kul. Opløsningen tørredes med magnesiumsulfat, inddampedes til tørhed og tritureredes med ethyl-acetat. Det ønskede produkt bundfældede og fjernedes ved filtrering og vaskedes med et lille rumfang ethylacetat. Der opnåedes l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on,
Udbytte: 45 g med en renhed på 70% ifølge FMR under anvendelse af 2,6-dichlor-acetophenon som intern standard. Udbyttet af rent azetidinon var således 32 g (67 mmol) eller 67%.
PMRcf: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (bred s, 2); 5,10 (d, 1; J=4,5 Hz, 5,30 (dd, 1, J=4,5 Hz og 8,5 Hz); ca. 7,25 (overlejrede signaler, 7); 7,46 (d, 1; J=8,5 Hz); ca. 7,74 (bred s, 2).
IR (KBr): 3300, 3085, 3060, 3030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600, 1530 cm"1.
C. Til en suspension af 14 g (29 mmol) l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 5B) i 100 ml tetrahydrofuran sattes en opløsning af 35 mmol diazomethan i diethylether. Den klare opløsning behandledes mied eddikesyre til fjernelse af overskud af diazomethan og inddampedes til tørhed. Efter tilsætning af 100 ml benzen blev opløsningen filtreret, koncentreret og chromatograferet på en søjle indeholdende 500 g silicagel under anvendelse af en 4:1 (vol/vol)-blanding af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel. Der opnåedes l-(l-methoxy-carbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Udbytte: 6,2 g (12,6 mmol) eller 43%.
Strukturen bekræftedes ved massespektrometri og PMR- og IR-spektroskop!.
FMR $: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (bred s, 1); 5,14 (bred s, 1); 5,13 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,40 (dd, 1, J=4,5 Hz og J=8,5 Hz); 7,30 og 7,83 (bred singletter, 4); 7,34 (s, 5) og 7,38 (d, 1; J=8,5 Hz).
DK 153949 B
18 IR (KBr): ca. 3310, 3090, 3067, 3038, ca. 1780, 1740, 1718, ca. 1665, 1610, ca. 1530, 1055 cm
Eksempel 6 A. En blanding af 3,5 g (10 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 13 g (60 mmol) N-trimethylsilylphthalimid, 5 g (25 mmol) N-acetylphthalimid og 50 ml dimethylfor-mamid omrørtes i 24 timer ved 100°C. Efter inddampning af reaktionsblandingen i vakuum ekstraheredes remanensen med chloroform, og den opnåede chloroformopløs-ning koncentreredes og chromatograferedes på en søjle. De fraktioner, som indeholdt det ønskede slutprodukt, opsamledes og inddampedes til tørhed. Efter triturer ing med n-heptan filtreredes remanensen og tørredes. Udbyttet af det således opnåede l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on var 1,7 g (3,5 mmol) eller 35 %. Strukturen bekræftedes ved IR- og PMR-spektroskopi.
B. En blanding af 2,1 g (6 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 26 g N-acetylphthalimid, 7,9 g N-trimethylsilylphthalimid og 30 ml toluen omrørtes i 3,5 timer ved 105°C. Efter afkøling filtreredes blandingen, og filtratet koncentreredes og chromatograferedes på en søjle med silicagel, som var syrnet med 1 % eddikesyre. Søjlen elueredes først med en 4:1 (vol/vol)-blanding af toluen og acetone til fjernelse af ththalimid og derefter med en 3:1 (vol/vol)-blanding af toluen og acetone indeholdende 0,5 % eddikesyre. De fraktioner, der indeholdt det ønskede slutprodukt, opsamledes og inddampedes til tørhed. Der opnåedes l-(1-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetitin-2-on.
Udbytte: 400 mg.
Eksempel 7
Til en suspension af 14 g (29 ,romol) l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 5 B) i 100 ml tetrahydrofuran sattes en opløsning af 35 mmol diazomethan i diethylether i løbet af 1 minut. Overskuddet af diazomethan fjernedes ved tilsætning af eddikesyre ti (hi klare- opløsning, hvorefter reaktionsblandingen inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i en blanding af 100 ml tetrahydrofuran og 7 ml triethylamin, og opløsningen opvarmedes til 67°C i 15 minutter. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, og remanensen opløstes i ethylacetat, behandledes med aktivt kul og koncentreredes igen til et lille rumfang. Koncentratet blev taget op i carbontetrachlorid (ca. 50 ml) og filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen chromatograferedes på en søjle indeholdende 500 g silicagel under anvendelse af en 3:1 (vol/vol)-blanding af toluen og ethylacetat som elueringsmid-del.
3
Det første fra søjlen isolerede produkt var 7-phenylacetamido-.A -desacetoxycephalo-sporansyre, der udgjorde 66 mg.
DK 153949B
Det andet produkt, som kunne isoleres, var: l-(l-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio~azetidin-2-on.
Udbytte: 6,4 g (13 mmol) eller 45 7«.
PMR (CDC13, 60 MHz, ^-værdier i ppm, TMS som intern reference):^ 2,18 (s, 3); 2,29 (s, 3); 3,59 (s, 3); 3,73 (s, 2); 4,99 (dd, 1; J=5,0 og 7,5 Hz); 5,29 (d,l; J=5,0 Hz); 7,01 (d, 1; J=7,5 Hz), 7,26 (bred s, 2); 7,32 (s, 5); 7,76 (bred s, 2).
IR (KBr): ca. 3330, 3090, 3068, 3035, 1778, 1742, 1715, 1670, ca. 1530, 1498, 1052 cm-1.
En fra søjlen opnået tredje fraktion indeholdt 4,4,-dithio-bis-[l-(l-metho-xycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-azetidin-2-on].
Udbytte: 365 mg (5,2 mmol) eller 18 7„.
PMR^: 1,98 (s, 3); 2,23 (s, 3);3,62 (s, 2); 3,76 (s, 3); 4,74 (dd, 1; J=4,5 Hz og 7,5 Hz); 4,97 (d, 1; J=4,5 Hz); 6,81 (d, 1; J=7,5 Hz); 7,31 (s, 5).
IR (KBr): ca. 3315, 3090, 3065, 3035, 1775, 1728, 1675, ca. 1525, 1498, 1225, 1075 cm-1.
Eksempel 8 A. En blanding af 30,2 g (198 mmol) hexahydrophthalimid, 60 ml (246 mmol) N,0-bis-(trimethylsilyl)acetamid og 240 ml tørt acetonitril omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur og inddampedes derefter til tørhed. Remanensen omkrystalliseredes af tørt n-heptan. Udbytte: 20,7 g (92 mmol) N-trimethylsilylhexahydrophtha-limid (46 %).
Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
PMR<$ : 0,40 (s, 9); 1,30-1,90 (m, 8); 2,80 (t, 2; J=4 Hz).
B. En blanding af 2,3 g (6,6 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 9 g (40 mmol) N-trimethylsilylhexahydrophthalimid og 30 ml dimethylformamid opvarmedes i 2 timer til 100°C. Efter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed blev remanensen (som praktisk taget kun gav én plet på tyndtlagschromatogram) renset ved søjlechromatografi på silicagel behandlet med 1 % eddikesyre, idet der anvendtes 3 % eddikesyre i acetone som elueringsmiddel. De fraktioner, der indeholdt hovedkomponenten i den oprindelige remanens, hældtes sammen og inddampedes til tørhed. Remanensen chromatograferedes endnu engang på silicagel behandlet med 1 7o eddikesyre, idet der anvendtes en 8:2:1 (vol/vol/vol)-blanding af toluen, acetone og eddikesyre som elueringsmiddel. Der opnåedes l-(l-carboxy-2-raethyl-prop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-hexahydrophthalimidothio-azetidin-2-on.
Udbytte: 480 mg.
PMRj: 1,25-2,00 (m, 8); 1,91 (s, 3); 2,95 (s, 2); 3,72 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 2); ca. 5,16 (d, 1; J=5 Hz); 5,38 (q, 4; J=5 Hz og J=7 Hz); ca. 7,20 (d, 1); 7,30 (s, 5); 9,25 (s, 1).
20 DK 153949B ' IR (CHC13): 3380, 2940, 1775, 1720, 1665, 1340, 1160 cm-1.
Eksempel 9 A. En blanding af 28,4 g (20 mmol) 1,5,5-trimethylhydantoin, 48 ml (14 mmol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 240 ml acetonitril omrørtes i 27 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed tritureredes remanensen med n-heptan, hvorved der opnåedes 19,1 g (8,9 mmol) 3-trimethylsilyl- 1,5,5-trimethylhydantoin (31 %).
PMR S: 0,42 (s, 9); 1,34 (s, 6); 2,84 (s, 2); IR (CHC13): 2950, 1755, 1690, 1595 cm-1.
B. En blanding af 5^3 g 0-5 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 18 g (90 mmol) 3-tri-methylsilyl-l,5,5-trimethylhydantoin, 5,5 g (30 mmol) 3-acetyl-l,5,5-trimethyl-hydantoin og 75 ml dimethylformamid omrørtes i 3 timer ved 100°G. Efter inddampning i vakuum af reaktionsblandingen (der indeholdt l-(l-trimethylsilyloxy-carbonyl-2-methylprop-2enyl)-3-phenylacetamido-4-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)thio-azetidin-2-on), opløstes remanensen i chloroform og chromatograferedes 2 gange på en silicagelsøjle. De fraktioner, som indeholdt det ønskede slutprodukt, opsamledes og inddampedes til tørhed. Efter triturering med n-heptan filtreredes remanensen og tørredes. Udbyttet var 1,3 g (2,8 mmol) l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-(l,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)thio-azetidin-2-on.
Strukturen bekræftedes ved IR- og PMR-spektroskopi.
PMR/: 1,36 (s, 6); 1,87 (s, 3); 2,85 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,86 (s, 1); 4,99 (1, d; J=4,5 Hz); 5,09 (s, 2); 5,38 (1, q; J-4,5, J'-8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,77 (1, d; J=8,5 Hz); 8,28 (s, 1).
C. En blanding af 350 mg (1 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 3,9 g (23 mmol) 3-acetyl-l,5,5-trimethylhydantoin, 1,2 g (6 mmol) 3-trimethylsilyl-l,5,5-trime-thylhydantoin og 5 ml toluen omrørtes i 2 timer ved 100°C. Efter inddampning af reaktionsblandingen til tørhed rensedes remanensen på samme måde som beskrevet i eksempel 8. Der opnåedes 240 mg l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-(l,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)thio-azetidin-2-on. Udbytte 51 %.
Eksempel 10 A. En blanding af 14,1 g (0,1 mol) 3,3-dimethylglutarimid, 26 ml (0,1 mol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 120 ml acetonitril omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning af opløsningen i vakuum til tørhed opløstes rema- „ nensen i 200 ml n-heptan, og denne opløsning henstilledes i 16 timer ved 0°G.
Efter frafiltrering af det krystallinske bundfald koncentreredes filtratet til 50 ml og henstilledes igen i 16 timer ved 0°C. Der opsamledes endnu en produktmængde af krystaller. På denne måde opnåedes der en totalmængde på 15,6 g (0,073 mol) N-trimethylsilyl-3,3-dimethylglutarimid. Udbytte: 73 %»
21 DK 153949 B
Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
PMR fa : 0,38 (s, 9); 1,07 (s, 6); 2,40 (s, 4).
B. En blanding af 2,3 g (6,5 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 8,5 g (40 mmol) N-trimethylsilyl-3,3-dimethylglutariniid og 30 ml dimethylformamid omrørtes i 3,5 timer ved 100°C. Efter koncentrering til tørhed af reaktionsblandingen (der indeholdt lT(l-trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4_(3,3_dimethylglutarimido)thio-azetidin-2-on) opløstes remanensen i en blanding af 50 ml eddikesyre og 50 ml vand indeholdende 2 % eddikesyre. Efter indstilling af pH-værdien på 1,8 med 4N saltsyre adskiltes lagene, og det organiske lag behandledes med affarvende kul og koncentreredes. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum opløstes remanensen i en lille mængde chloroform og chromatograferédes på en silicagelsøjle behandlet med 1 % eddikesyre. Der anvendtes en 5:2:1 (vol/vol/vol)-blanding af toluen, acetone og eddikesyre som elueringsmiddel. Hovedfraktionen inddampedes til tørhed, og remanensen vaskedes med en vis mængde methylisobutylketon. Der opnåedes 430 mg l-(l-carboxy-2-me-thylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3,3-dimethylglutarimido)thio-azetidin-2-on.
PMR (CDC13 + DMS0-d6 + CD3C0CD3) 5:1,02 (s, 6); 2,14 (s, 3); 2,27 (s, 3); 2,57 (s, 4); 3,67 (s, 2); 5,05 og 5,15 (dd, 1} J= 5Hz og J=7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J-5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,94 (d, 1; J=7,5 Hz); 8,93 (s, 1).
IR (KBr): 3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120 cm-1.
Eksempel 11 A. En blanding af 15,5 g (0,1 mol) 3-ethyl-3~methylglutarimid, 25 ml (0,1 mol) N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid og 120 ml acetonitril omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur og koncentreredes. Efter opløsning af remanensen i 50 ml heptan henstilledes denne opløsning ved 0°C i 24 timer. Derefter frafiltreredes det krystallinske materiale såvel som en anden produktmængde opnået fra moderluden. Udbytte: 3,5 g N-trimethylsilyl-3-ethyl-3-methylglutarimid.
PMR <5:0,39 (s, 9); ca. 1,00 (m, 8); 2,39 (s, B. Efter tilsætning af 9,1 g (40 mmol) N-trimethylsilyl-3~ethyl-3-methylglutari-mid til en opløsning af 2,3 g (6,5 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid i 30 ml dimethylformamid omrørtes reaktionsblandingen i 3,5 timer ved 100°C og koncentreredes derefter i vakuum. Efter opløsning af remanensen (der indeholdt 1-(1-trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3-ethyl-3-me-thylglutarimido)thio-azetidin-2-on) i en blanding af 50 ml eddikesyre og 50 ml vand indeholdende 2 % eddikesyre, indstilledes pH-værdien på 1,8 med 4N saltsyre, og lagene adskiltes. Ethylacetatlageb behandledes med affarvende kul og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i en lille mængde chloroform og chro-matograferedes på en silicagelsøjle imprægneret med 1 % eddikesyre, idet der
22 DK 153949 B
anvendtes en 8:2:1 (vol/vol/vol)—blanding af toluen, acetone og eddikesyre som elueringsmiddel. Hovedfraktionen inddampedes til tørhed, og der opnåedes 120 mg 1_(l-carboxy-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3-ethyl-3-methylglutarimido)-thio-azetidin-2-on.
PMR (CDC13 og et spor af DMSO-d^).
0,86, 0,95 og 0,96 (hovedsignaler, 8); 2,15 (s, 4); 2,29 (s, 3); 2,29 s, 3); 2,55 (s, 4); 3,68 (s, 2); 5,07 og 5,16 (dd, 1; J*5 Hz og J-7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J=5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,54 (s, 5); ca. 9,00 (s, bred 1).
IR (KBr): 3350, 2975, 1780, 1700, 1550, 1220 cm"1.
Eksempel 12 A. Til en opløsning af 20 g (57 mmol) phenoxymethylpenicillin-S-sulfoxid i 200 mi dimethylacetamid sattes 60 ml (350 mmol) trimethylsilylsuccinimid. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 3 timer ved 100°C fjernedes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og remanensen (der indeholdt l-(l-trimethylsilyloxycarbo-nyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on) opløstes i en blanding af 200 ml ethylacetat og 200 ml vand indeholdende 2 % eddikesyre. Efter indstilling af pH-værdien på 1,7 behandledes ethylacetatlaget med affarvende kul, fortyndedes med 500 ml toluen og koncentreredes. Det således opnåede amorfefaste stof frafiltreredes, vaskedes med diethylether, opløstes i det mindst mulige rumfang chloroform og chromatograferedes på en silica-gelsøjle imprægneret med 1 % eddikesyre, idet der anvendtes en 6:2:1 (vol/vol/ vol)-blanding af toluen, acetone og eddikesyre som elueringsmiddel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, hældtes sammen og inddampedes i vakuum. Der opnåedes 2,6 g l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-suc- c inimidothio-azet id in-2-on.
PMR £: 1,91 (s, 3); 2,79 (s, 4); 4,64 (s, 2); 4,83 (s, 1); 5,16 (s, 2); 5,17 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,45 og 5,58 (dd, 1; J»4,5 Hz og J=8 Hz); 6,80-7,40 (m, 5); 8,61 (d, 1; J»8 Hz).
IR (KBr): 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150 cm"1.
B. En blanding af 550 ml (1,5 mmol) phenoxymethylpenicillin-R-sulfoxid, 1,5 ml (8,8 mmol) N-trimethylsilylsuccinimid og 5 ml dimethylacetamid omrørtes i 2 timer ved 80°C og koncentreredes derefter. Den således opnåede olie chromatograferedes på en silicagelsøjle imprægneret med 1 % eddikesyre, idet der anvendtes en 6:2:1 (vol/vol/vol)-blanding af toluen, acetone og eddikesyre som eluerings- x middel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, hældtes sammen og inddampedes i vakuum. Der opnåedes 120 mg hvidt l-(l~carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-succinimido-thio-azetidin-2-on.
Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
23
DK 153949 B
Eksempel 13
En blanding af 12,9 g (30 mmol) β-ethoxy-a-naphthylpenicillin-S-sulfoxid, 30 ml ( 175 mmol) N-trimethylsilylsuccinimid og 100 ml dimethylacetamid omrørtes i 4,5 timer ved 100°G. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk og tilsætning af 100 ml toluen til den olieagtige remanens udkrystalliserede suc-cinimid. Efter filtrering inddampedes filtratet (indeholdende l-(l-trimethylsilyl-oxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3~P-ethoxy-o£-naphthoylamino-4-succinimidothio-azetidin-2-on) i vakuum. Remanensen opløstes i 150 ml ethylacetat, og denne opløsning afkøledes til 4°C og vaskedes 3 gange med 500 ml af en vandig eddikesyreopløsning pufret med 4N saltsyre til pH 2,6. Efter tørring og behandling af ethyl-acetatopløsningen med affarvende kul fjernedes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen rensedes ved chromatografi på en silicagelsøjle, idet der anvendtes en 1:2:8 (vol/vol/vol)-blanding af eddikesyre, acetone og toluen som elueringsmiddel. Der opnåedes 1,0 g l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-p-ethoxy-a-naphthoylamino-4-succinimidothio-azetidin-2-on.
PMRff: 1,31 (t, 3; J=6,5 Hz); 1,80 (s, 1); 2,57 (s, 4); 4,05 (q, 2; J=6,5 Hz); 4,84 (s, 1) 5,00 (s, 2); 5,10 (d, 1; J*4,5 Hz); 5,41 og 5,53 (dd, 1; J-4,5 Hz og J«7,5 Hz); ca. 6,85-7,80 (m, 6); 8,06 (d, 1; J»7,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 3000, 1790, 1780, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160 cm-1.
Eksempel 14
En blanding af 1,8 g (5 mmol) phenoxymethylpenicillin-S-sulfoxid og 6,6 g (30 mmol) N-trimethylsilylphthalimid i 35 ml dimethylacetamid opvarmedes til 100°C i 2 timer. Reaktionsblandingen (indeholdende l-(l-trimethylsilyloxycarbonyl-2-me-thylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on) inddampedes til tørhed, behandledes med 30 ml dichlormethan og filtreredes. Filtratet koncentreredes og rensedes ved chromatografi på en silicagelsøjle imprægneret med 1 % eddikesyre, idet der anvendtes en 4:1 (vol/vol)-blanding af toluen og acetone med 0,5 7o eddikesyre som elueringsmiddel. Der opnåedes l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxy-acetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Udbytte: 1,11 g (2,24 mmol) eller 45 %.
PMR £: 1,97 (s, 3); 4,66 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,12 (bred s, 2); 5,24 (d, 1; J^5,0 Hz); 5,50 (dd, 1; J=5,0 Hz og J<=8,5 Hz); 6,9-7,9 (overlejrede signaler, 9); 8,39 (d,l; J=8,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 1780, 1740, 1710, 1660, 1590, 1520, 1490, 1360, 1290, 1220, 1170, 1090, 1060 cm-1.
«
24 DK 153949 B
Eksempel 15 A. En blanding af 200 g (0,57 mol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 600 ml (3,68 mol) N-trimethylsilylsuccinimid og 2000 ml dimethylacetamid omrørtes under nitrogen i 5 timer ved 100°C. Efter koncentrering fortyndedes reaktionsblandingen med 2000 ml ethylacetat og vaskedes 3 gange med en total mængde på 1750 ml af en kold pufret opløsning af 2 % eddikesyre, indstillet med 2 N saltsyre til pH 1,8. Derefter filtreredes det organiske lag, og filtratet tørredes over magnesium-sulfat, behandledes med affarvende kul, koncentreredes til en tyk olie og opløstes i en vis mængde chloroform. Blandingen chromatograferedes på en silica-gelsøjle under anvendelse af en 1:4 (vol/vol)-blanding af chloroform og toluen, en 5:1 (vol/vol)-blanding af toluen og acetone og en 5:1 (vol/vol)-blanding af toluen og acetone med 1 % eddikesyre som elueringsmidler. Efter gentagelse af denne behandling for de rette fraktioner kunne der isoleres to produkter, nem- 1ig l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4- 3 succinimidothio-azetidin-2-on, der udgjorde 19 g, og 7-phenylacetamido-2h -des-acetoxycephalosporansyre, der udgjorde 10 g.
Strukturerne bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
B. En opløsning af 1,1 g (3 mmol) 6-phthaiimidopenicillansyre-R-sulfoxid i 20 ml dimethylacetamid behandledes med 4 g (18 mmol) N-trimethylsilylphthalimid ved 100°C. Efter 4 timers forløb koncentreredes blandingen (der indeholdt l-(l-tri-methylsilyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phthalimido-4-phthalimidothio-aze-tidin-2-on), remanensen opløstes i 30 ml dichlormethan,og opløsningen filtreredes. Filtratet rensedes ved chromatografi på en silicagelsøjle imprægneret med 1 % eddikesyre, idet der anvendtes en 4:1 (vol/vol)-blanding af toluen og acetone indeholdende 0,5 % eddikesyre som elueringsmiddel. Der opnåedes 100 mg 3 7-phthalimido-Δ -desacetoxycephalosporansyre og 210 mg l-(l-carboxy-2-methyl-prop-2~enyl)-3-phthalimido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on forurenet med dimethylacetamid.
PMR«?: 2,14 (s, 3); 5,13 (s, 1); 5,32 (s, 2); 5,44 (d, 1, J«5,0 Hz); 5,75 (d, 1; J=5,50 Hz); 7,7-8,1 (overlejrede signaler, 8).
IR (KBr): 1780, 1770, 1740, 1710, 1600, 1390, 1280, 1050 cm"1.
Eksempel 16
En blanding af 430 mg l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido- 4-succinimidothio-azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet i eksempel IB), 0,8 ml N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,2 ml af en 5,8 molær opløsning af a-picolin-hydrobromid i dichlorethan, 0,2 ml α-picolin og 7 ml benzen opvarmedes i 3 timer til 80°C. Reaktionsblandingen hældtes derefter ud i isvand og ethylacetat. Efter vaskning med ethylacetat ved pH 7 ekstraheredes det vandige lag med ethylacetat ved pH 3,2. Det organiske opløsningsmiddel inddampedes derefter til tørhed, og
DK 153949B
25 remanensen tritureredes med diethylether. Det opnåede produkt var identisk med en 3 autentisk prøve af 7-phenvlacetamido-A -desacetoxycephalosporansyre ifølge tyndt-lagschromatografi. Udbytte: 100 mg eller 30 %. Forbindelsen underkastedes IR-spek-triskopi og en mikrobiologisk prøve under anvendelse af Escherichia coli somr prøvemikroorganisme .
Eksempel 17
En blanding af 45 mg l-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-succinimidothio~azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet i eksempel ID), 0,05 ml N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid, 0,02 ml af en 5,8 molær opløsning af α-picolin-hydrobromid i dichlorethan, 0,02 ml oc-picolin og 0,7 ml benzen opvarmedes i 3 timer til 80°C. Reaktionsblandingen fortyndedes derefter med 3 ml ethyl-acetat, vaskedes med en saltsyreopløsning og vand, tørredes på molekylsagter og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes derefter i chloroform og behandledes med tetrachlormethan og ligroin. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med ligroin og tørredes. Produktet var identisk med en autentisk prøve af methylesteren af 7-phenylacetamido- Δ. -desacetoxycephalosporansyre ifølge tyndtlagschromatografi. Udbytte: 10 mg eller 29 %.
Strukturen bekræftedes ved IR- og PMR-spektroskopi.
PMR (CDC13 og DMS0-dg, 60 MHz)S : 2,09 (s, 3); 3,10 (d, 1; J=18 Hz); 3,47 (d, 1; J=18 Hz); 3,58 (s, 2); 3,78 (s, 3); 4,87 (d, 1; J»4,5 Hz); 5,56 og 5,71 (dd, 1; J=4,5 Hz og J=8 Hz): 7,2 (s, 5); 8,01 (d, 1; J=8 Hz).
IR (KBr): 3275, 1770, 1720, 1640, 1530 cm-1.
Eksempel 18
En blanding af 3,8 g (8,5 mmol) l-(l-methoxycarbonyl~2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido~4-succinimidothio-azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet i eksempel 1 D), 3,4 g (8,3 mmol) thallium(IIi)acetat, 1,5 H^0 og 175 ml 1,1,2-tri-chlorethan omrørtes under nitrogen i 4 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen ekstraheredes med methylenchlorid og ethylacetat. Efter koncentrering af ekstrakten opløstes remanensen i en lille mængde chloroform og adskiltes ved chromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 1:1 (vol/ vol)-blanding af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel. Der opnåedes to fraktioner, som beskrives i den rækkefølge, hvori de elueredes.
Den første fraktion inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i et lille rumfang methylenchlorid. Efter fældning med diethylether opnåedes der 120 mg af 3 methylesteren af 7-phenylacetamido--desacetoxycephalosporansyre.
Fra moderluden af denne fraktion kunne der opnås 360 mg af en anden forbindelse: methyl-2P-acetoxymethyl-2a-methyl-6p-phenylacetamidopenam-3a-carboxylat i form af en olieagtig remanens.
26 DK 153949 B
i PMR β: 1,45 (s, 3); 2,02 (s, 3); 3,63 (s, 2); 3,77 (s, 3); 3,64 og 4,31 (ABq, 2; J=12 Hz); 4,64 (s, 1); 5,53 (d, 1; J=4 Hz); 5,65 (dd, 1; J=4 Hz og J=9 Hz); 6,81 (d, 1; J=9 Hz); 7,29 (s, 5).
IR (CHG13): 3370, 1780, 1750, 1680, 1500 cm"1.
Den anden fraktion koncentreredes i vakuum og chromatograferedes endnu en gang. Der opnåedes 360 mg methyl-3-acetoxy-3-methyl-7-phenylacetamidocepham-4-carboxylat.
PMR f: 1,52 (s, 3); 1,80 (s, 3); 3,24 og 3,69 (ABq, 2; J=>14 Hz); 3,64 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,70 (s, 1); 5,24 (d, 1; J»4,5 Hz); 5,47 og 5,61 (dd, 1; J=4,5 Hz og J»9 Hz); 6,28 (d, 1; J=9 Hz); 7,29 (s, 5).
IR (CHC13): 3430, 1770, 1750, 1680, 1500 cm"1.
Eksempel 19
En blanding af 4,4 g (10 mmol) af benzylesteren af benzylpenicillin-S-sul-foxid, 12,5 g (57 mmol) N-trimethylsilylphthalimid, 0,2 ml (4 mmol) eddikesyre og 26 ml dimethylacetamid omrørtes i 3 timer ved 105°C. Dimethylacetamidet afdampedes, medens der tilsattes toluen, hvorefter der frafiltreredes phthalimid. Til filtratet sattes 50 ml ethylacetat og vand, indstillet med saltsyre på pH 2. Efter omrøring i 5 minutter frafiltreredes endnu en produktmængde af phthalimid, de to lag adskiltes, og det organiske lag vaskedes med vand, behandledes med affarvende kul, tørredes med magnesiumsulfat og koncentreredes til tørhed. Remanensen ekstrahere-des med en lille mængde toluen (10-25 ml), og denne ekstrakt chromatograferedes på en silicagelsøjle under anvendelse af toluen-ethylacetat-blandinger (fra 5:1 til 3:2, vol/vol) som elueringsmidler. Der opnåedes 300 mg l-(1-benzyloxycarbonyl-2-methylprop~2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
PMr£: 1,92 (s, 3); 3,73 (s, 2); 4,89 (s, 1); 5,08 (s, 3); 5,12 (s, 1); 5,18 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,36 (dd, 1; J=4,5 Hz og J»8 Hz); 7,26 (d, 1; J=8 Hz); ca. 7,20-7,60 (m, 10); 7,77 (s, 4).
IR (KBr): 3300, 1775, 1735, 1705, 1660, 1280, 1050 cm"1.
Der opnåedes endnu en produktmængde på 3,4 g af det samme produkt, der stadig var forurenet med en vis mængde udgangsmateriale.
Eksempel 20
En blanding af 4,8 g (10 mmol) af p-nitrobenzylesteren af benzylpenicillin- S-sulfoxid, 12,5 g (57 mmol) N-trimethylsilylphthalimid, 0,1 ml (2 mmol) eddikesyre og 26 ml dimethylacetamid omrørtes i 4 timer ved 105°C. Opløsningsmidlet fjernedes under formindsket tryk, og til den olieagtige remanens sattes 50 ml ethylacetat og 100 ml vand. Blandingen syrnedes med saltsyre til pH 2. Blandingen, der indeholdt et bundfald, behandledes med affarvende kul og filtreredes. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen ekstraheredes
27 DK 153949B
med en lille mængde toluen (25 ml), og denne ekstrakt chromatograferedes på sili-cagel under anvendelse af en 4:1 (vol/vol)-blanding af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel. Herved opnåedes et skum, som behandledes med affarvende kul i ethylacetat. Efter filtrering og inddampning til tørhed opnåedes der 140 mg ll(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimido-thio-aze tidin-2-on.
PMR 1,91 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,07 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,07 (s, 1); 5,15 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,32 (dd, 1; J*4,5 Hz og J=8 Hz); 7,27 (d, 1; J*8 Hz); 7,36 (s, 5); 7,44 (d, 2; J»8,5 Hz); 7,78 (s, 4); 8,11 (d, 2; J=8,5 Hz). IR (KBr): 3400, 1780, 1740, 1710, 1510, 1350, 1290, 1060 cm-1.
Den anden eluerede komponent var isomeren l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on (511 mg), der isoleredes som et krystallinsk materiale fra ethylacetat.
PMR <?: 2,25 (s, 3); 2,35 (s, 3); 3,75 (s, 2); 4,91 (dd, 1; J=5,5 Hz og J-7,5 Hz); 5,07 og 5,32 (q, 2; J»14 Hz); 5,18 (d, 1; J=5,5 Hz); 6,67 (d, 1; J=7,5 Hz); 7,38 (s, 5); 7,42 (d, 2; J=8,5 Hz); 7,83 (s, 4); 8,07 (d, 2; J=8,5 Hz); IR (KBr): 3350, 1785, 1740, 1720, 1520, 1355, 1300, 1230, 1070, 1080 cm-1.
Eksempel 21
En blanding af 5 g (10 mmol) af trimethylsilylesteren af benzylpenicillin- S-sulfoxid, 12,5 g (57 mmol) af N-trimethylsilylphthalimid, 0,6 ml (10 mmol) eddikesyre og 26 ml dimethylacetamid omrørtes i 3,5 timer ved 105°C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og koncentreredes i vakuum. Til remanensen sattes 100 ml koldt ethylacetat og 50 ml koldt vand, syrnet med saltsyre (pH 1,5). Blandingen filtreredes, og det organiske lag vaskedes med vand, behandledes med affarvende kul, tørredes og inddampedes. Remanensen ekstraheredes med en Rlle mængde toluen. Denne ekstrakt behandledes med affarvende kul, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Der opnåedes 3,8 g l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenyl-acetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. Udbytte 79 %. Strukturen bekræftedes ved PMR- og IR-spektroskopi.
Eksempel 22
En blanding af 2,8 g (7 mmol) af t-butylamidet af benzylpenicillin-S-sul-foxid, 8,8 g (40 mmol) N-trimethylsilylphthalimid, 0,2 ml (4 mmol) eddikesyre og 18 ml dimethylacetamid omrørtes i 3,5 timer ved 105°C. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen ud i 150 ml vand og 50 ml ethylacetat. Lagene adskiltes, og det vandige lag ekstraheredes 3 gange med ethylacetat. De samlede organiske lag tørredes og koncentreredes. Efter frafiltrering af det udfældede phthalimid sattes der n-hexan til filtratet. Der opnåedes 3,5 g af et fast materiale, som praktisk taget kun gav én plet på tyndtlagschromatogrammet. Efter chromatografering på sili- 4
28 DK 153949B
cagel under anvendelse af blandinger af toluen og ethylacetat (fra 4:1 til 2:1, vol/vol) som elueringsmidler opnåedes der 900 mg l-(l-t-butylamidocarbonyl-2-methyl-prop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalitoidothio-azetidin-2-on. Udbytte 24 %.
PMR (DMSO-dg; 60 MHz) <f: 1,26 (s, 9); 1,80 (s, 3); 3,69 (s, 2)*; 4,90 (bred s, 3); 4,97 (dd, 1; J=5 Hz og J-7 Hz), 5,35 (d, 1; J-5 Hz); 7,36 (s, 5); 7,96 (s, 4); 9,37 (d, 1; J-7 Hz).
IR (KBr): 3350, 2970, 1780, 1730, 1710, 1650, 1530, 1290, 1060 cm"1.
Eksempel 23
En blanding af 7 g (20 mmol) benzylpenicillin-S-sulfoxid, 21 ml (336 mmol) N-trimethylsilylsuccinimid og 70 ml dimethylacetamid omrørtes i 3,5 timer ved 105°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum, tilsætning af en vis mængde toluen og fjernelse af toluenet i vakuum omrørtes remanensen i en blanding af ethylacetat og vand (pH = 1,5) ved 0°C. Det organiske lag behandledes derefter med affarvende kul, tørredes og koncentreredes. Efter frafiltrering af bundfaldet fortyndedes filtratet med ethylacetat til et rumfang på 200 ml. Til denne opløsning sattes 16 ml af en 0,46 molær opløsning af kalium-2-ethylcaproat i n-propanol og nogle få dråber diethylether. Bundfaldet, kaliumsaltet af l-(l-carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phe-nylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on, frafiltreredes, vaskedes med diethylether og tørredes. Udbytte: 2,24 g.
PMR (DMS0-d6): & i 1,85 (s, 3); 2,72 (s, 4); 3,62 (s, 2); 4,56 (s, 1); 4,95 (s, bred, 1); 5,14 (dd, 1; J=5 Hz og J-8 Hz); 5,50 (d, 1; J=5 Hz); 7,35 (s, 5); 9,18 (d, 1; J=8 Hz).
IR (KBr): 3350, 1760, 1720, 1660, 1610, 1315, 1160 cm"1.
*
Claims (9)
1. Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillin-3 gen af Δ -desacetoxycephalosporansyrederivater med den almene formel 1 /S\ R - CH-GH CH„ \rTTT || I 2 7111 0 l·0 V Ί hvori R betegner en acylamidogruppe, og R·5 betegner en aminogruppe med formlen V 8 hvori R' betegner et hydrogenatom eller en C..-C,-alkylgruppe, og R betegner 3 1 ** en C..-C,-alkylgruppe, eller R betegner en Ν,Ν'-disubstitueret hydrazinogruppe, 3 9 hvori substituenteme er Ck-C.-alkylgrupper, eller R betegner gruppen -OR , 9 14 hvori R betegner et hydrogenatom, en CpC^-alkylgruppe, hvilken gruppe kan være substitueret med 1-3 halogenatomer eller med 1 eller 2 phenylgrupper, hvori phenylgrupperne kan være substitueret med en methoxy- eller en nitrogruppe, 9 3 eller R betegner en phenacylgruppe eller en saltdannende kation eller R 9’ 9’ betegner gruppen OR , hvor R betegner en silylgruppe med en af følgende formler: (R10)3 Si- (Rl0)2 (R10)2 Si-t^ii X Λ IVA IVB IVC 10 hvori symbolerne R er ens eller forskellige og hver betegner en C^-C^-alkyl- eller -alkoxygruppe, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, eller en 11 phenylgruppe, X betegner et halogenatom, og R betegner en penicillansulfoxid-acylgruppe med den almene formel * S i Λ i 1 /s\ ^ 1 / * R-CH-Cif R-GH p CH, sO eller CH JB ,β-N-CH-- (β .C-N-CH-Ct; N- Ni- IIIC IIID V 1 1
30. DK 153949B hvori R har den ovennævnte betydning, kendetegnet ved, at de har den almene formel 0 J > /-O2 R - CH CH II I 1 l 5 1 3 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, og 2 R betegner en gruppe med én af følgende formler 'fl i! f f ! f | f -4— Π J i-j—i— 1*1, il5 il5 IIA ! I IB j IIC ! HD hvori r\ R5 og R^ er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkyl- eller -alkenylgruppe, n er 2 eller 3, og - i tilfælde af at formel IIB betegner en phenylgruppe - denne gruppe kan bære 1-4 yderligere substituenter valgt blandt halogenatomer og C^-C^-alkyl-, Cj-C^-alkenyl- og phenylgrupper, og tilsvarende azetidinderivater med formlen I, hvori dobbeltbindingen i propenylsidekæden er flyttet fra 2- til 1-stillingen.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af azetidinderivaterne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et penicillansyresulfoxidderivat med den almene formel
0 Q T i i /\ /°H3 1 y\^CB3 r1—ch—caf 3 R1 CH CH [ i [XCH yO eller | I | CH3 Λ 0^-A— CH-<3. ^S3* ' IIIÅ. HIB 1 . 31 hvori R har den i krav 1 anførte betydning, og R har samme betydning som defineret for symbolet R^ i krav 1, bortset fra at, når R^ betegner en gruppe -0R^, 9 * DK 153949 B R ikke betegner en saitdannende kation, med en siliciumholdig forbindelse med den almene formel (R10)3 Si—V J 2 10 . . hvori R og R har de i krav 1 anførte betydninger, under vandfri betingelser, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 50 og 180°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at omsætningen udføres ved en temperatur på mellem 70 og 120°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den sili-ciumholdige forbindelse med formlen V anvendes i et molært overskud i forhold til penicillansyresulfoxidderivatet med formlen III A eller B.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det molære overskud er 2 til 50‘ mol siliciumholdig forbindelse pr. mol penicillansyresulf oxidderivat .
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det indifferente organiske opløsningsmiddel er et aprotisk polært opløsningsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det indifferente organiske opløsningsmiddel er valgt blandt benzen, toluen, acetonitril, benzonitril, nitrobenzen, Ν,Ν,Ν*,Ν’-tetramethylurinstof, N-acetylsuccinimid, N-acetylphthalimid, 3-acetyl-l,5,5-trimethylhydantoin, dimethylacetamid og dimethylformamid og blandinger heraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det indifferente organiske opløsningsmiddel er valgt blandt Ν,Ν,Ν',Ν’-tetramethylurinstof, N-acetylsuccinimid, N-acetyl-phthalimid, 3-acetyl-l,5,5-trimethylhydantoin, dimethylacetamid og dimethylformamid og blandinger heraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der sættes eddikesyre eller trimethylsilylacetat til reaktionsblandingen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB657673A GB1465893A (en) | 1973-02-09 | 1973-02-09 | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
GB657673 | 1973-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK153949B true DK153949B (da) | 1988-09-26 |
DK153949C DK153949C (da) | 1989-02-06 |
Family
ID=9817015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK069174A DK153949C (da) | 1973-02-09 | 1974-02-08 | Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af delta3-desacetoxycephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse azetidinderivater |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3966738A (da) |
JP (1) | JPS5734836B2 (da) |
AR (1) | AR204821A1 (da) |
AT (1) | AT331399B (da) |
AU (1) | AU6540874A (da) |
BE (1) | BE810808A (da) |
BR (1) | BR7400904D0 (da) |
CA (1) | CA1042873A (da) |
CH (1) | CH615675A5 (da) |
CS (1) | CS189623B2 (da) |
DD (1) | DD111580A5 (da) |
DE (1) | DE2406165A1 (da) |
DK (1) | DK153949C (da) |
ES (1) | ES423051A1 (da) |
FI (1) | FI63583C (da) |
FR (1) | FR2260583B1 (da) |
GB (1) | GB1465893A (da) |
HU (1) | HU167925B (da) |
IE (1) | IE38833B1 (da) |
IL (1) | IL44176A (da) |
IN (1) | IN139732B (da) |
IT (1) | IT1055549B (da) |
LU (1) | LU69361A1 (da) |
NL (1) | NL181991C (da) |
NO (1) | NO142815C (da) |
PH (1) | PH9901A (da) |
RO (1) | RO67307A (da) |
SE (1) | SE417958B (da) |
YU (1) | YU36723B (da) |
ZA (1) | ZA74831B (da) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
US4046761A (en) * | 1974-02-08 | 1977-09-06 | Gist-Brocades N.V. | Process for preparing cephalosporin derivatives |
US4159266A (en) * | 1974-12-24 | 1979-06-26 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
US4018761A (en) * | 1975-02-19 | 1977-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thio-β-lactam cephalosporins |
GB1472864A (en) * | 1975-04-05 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Method of preparing cephalosporins |
IT1063088B (it) * | 1976-06-01 | 1985-02-11 | Dobfar Spa | Derivati azetidinonici e procedimento per la preparazione di cefalosporine |
US4322347A (en) * | 1978-04-03 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
GB2099817B (en) * | 1981-04-10 | 1985-05-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US6383773B2 (en) | 1998-04-23 | 2002-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Penicillin conversion |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2011376B2 (de) * | 1969-03-11 | 1975-08-28 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex (Grossbritannien) | Verfahren zur Herstellung von 7beta-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäureestern |
US3853861A (en) * | 1969-03-18 | 1974-12-10 | Lilly Co Eli | Cephalexin intermediate |
GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
US3840556A (en) * | 1971-05-28 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion by halogen electrophiles and anti-bacterials derived thereby |
US3720666A (en) * | 1971-09-02 | 1973-03-13 | American Home Prod | 6-(substituted-4-oxouretidino-1-yl)penicillanic acids |
US3736318A (en) * | 1971-09-09 | 1973-05-29 | American Home Prod | 6-(2-substituted-3-phenyl-2h-isoindole-1-carboxamido)penicillanic acids |
US3944545A (en) * | 1972-05-10 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
GB1431174A (en) * | 1972-06-30 | 1976-04-07 | Clin Midy | Process for the conversion of a penicillin s-oxide into a corresponding desacetoxycephalosporin |
JPS4988892A (da) * | 1972-12-28 | 1974-08-24 | ||
GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
US3962277A (en) * | 1973-02-09 | 1976-06-08 | Gist-Brocades N.V. | Acetidine derivatives |
US4008221A (en) * | 1973-11-07 | 1977-02-15 | Richardson-Merrell Inc. | 6-[(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acylamino]penicillin derivatives |
GB1483526A (en) * | 1974-02-08 | 1977-08-24 | Gist Brocades Nv | Azetidine derivatives |
CH602746A5 (da) * | 1974-03-12 | 1978-07-31 | Hoffmann La Roche | |
DE2440268A1 (de) * | 1974-08-22 | 1976-03-04 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4009160A (en) * | 1974-11-12 | 1977-02-22 | Pfizer Inc. | Aminomethylarylmethylpenicillin derivatives |
DE2457464A1 (de) * | 1974-12-05 | 1976-06-10 | Hoechst Ag | Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
US3953440A (en) * | 1974-12-13 | 1976-04-27 | Eli Lilly And Company | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
JPS5195090A (en) * | 1975-02-14 | 1976-08-20 | 66 * dd22 * 33 hidorokishipiridajin 44 karubokishiamido * 22 * paraahidorokishifueniru * asetoamido * penishiransanno seiho |
-
1973
- 1973-02-09 GB GB657673A patent/GB1465893A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR252251A patent/AR204821A1/es active
- 1974-02-08 YU YU0336/74A patent/YU36723B/xx unknown
- 1974-02-08 PH PH15491*A patent/PH9901A/en unknown
- 1974-02-08 NO NO740431A patent/NO142815C/no unknown
- 1974-02-08 AT AT100774A patent/AT331399B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 IE IE243/74A patent/IE38833B1/xx unknown
- 1974-02-08 ZA ZA740831A patent/ZA74831B/xx unknown
- 1974-02-08 FR FR7404359A patent/FR2260583B1/fr not_active Expired
- 1974-02-08 BE BE140725A patent/BE810808A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 IL IL44176A patent/IL44176A/en unknown
- 1974-02-08 DE DE19742406165 patent/DE2406165A1/de not_active Withdrawn
- 1974-02-08 ES ES423051A patent/ES423051A1/es not_active Expired
- 1974-02-08 BR BR74904A patent/BR7400904D0/pt unknown
- 1974-02-08 NL NLAANVRAGE7401730,A patent/NL181991C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 DD DD176471A patent/DD111580A5/xx unknown
- 1974-02-08 CH CH180574A patent/CH615675A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 RO RO7477586A patent/RO67307A/ro unknown
- 1974-02-08 CA CA192,253A patent/CA1042873A/en not_active Expired
- 1974-02-08 IN IN264/CAL/74A patent/IN139732B/en unknown
- 1974-02-08 IT IT67350/74A patent/IT1055549B/it active
- 1974-02-08 AU AU65408/74A patent/AU6540874A/en not_active Expired
- 1974-02-08 LU LU69361A patent/LU69361A1/xx unknown
- 1974-02-08 JP JP1612274A patent/JPS5734836B2/ja not_active Expired
- 1974-02-08 CS CS74918A patent/CS189623B2/cs unknown
- 1974-02-08 DK DK069174A patent/DK153949C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 US US05/440,725 patent/US3966738A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-08 SE SE7401707A patent/SE417958B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-08 FI FI364/74A patent/FI63583C/fi active
- 1974-02-08 HU HUGI199A patent/HU167925B/hu unknown
-
1975
- 1975-10-21 US US05/624,332 patent/US4282145A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5693792A (en) | β-lactam and cephem compounds and processes for their production | |
PT707567E (pt) | Processo de sintese de azetidinonas | |
DK153949B (da) | Azetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af delta3-desacetoxycephalosporansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse azetidinderivater | |
US4940702A (en) | Cephem compounds | |
EP0365030A1 (en) | Imidazole compound and process for preparing the same | |
FI82697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner. | |
US4007202A (en) | Azetidine derivatives | |
US5028427A (en) | "Cephalosporin" compounds | |
US3962277A (en) | Acetidine derivatives | |
DK157136B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf | |
JPH0321544B2 (da) | ||
KR960006800B1 (ko) | 카르바페넴을 위한 알케닐실릴아제티디논 중간체 | |
US4808712A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
US4158004A (en) | Process for antibiotic FR 1923 and related compounds | |
US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
EP0169144B1 (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins from the corresponding 6-substituted amino penicillin sulphoxides | |
US3951951A (en) | Azetidinones | |
JPS6324515B2 (da) | ||
US4172078A (en) | Thiazolineazetidinone derivatives | |
JP4434747B2 (ja) | 1,2,3−トリアゾール化合物の製造法 | |
US4046761A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
JPS6363680A (ja) | (1r)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸誘導体 | |
JPS6366187A (ja) | 2α−置換ペニシリン誘導体 | |
CA1114827A (en) | Process for 3beta-iminoazetidin-2-ones | |
US4171304A (en) | 2-Iodomethylpenams |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |