FI63414C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-cylamido-3-acetoximetyl-2-(eller 3-)-cefem-4-karboxylsyra deivat - Google Patents

Description

ΓβΙ ^KUULUTUSJULKAISU cxa« λ J0Tä LBJ (11) utläggnincsskript 6341 4 •^35 t*5) Patentti työnnetty 10 06 1983

Patent (sedcelat ” (51) Kv.lk.3/lnt.CL3 e 07 D 501/08 (88) Kv. Iiakama· - Int sitsgtr·» SUOMI —FINLAND (21) Pstonttlh.k.mu.-Prtsnts.-ftknln, 810593 • (22) HtkemlspUv» — Ansöknlnpdsg 25.02.8l ' * (13) Alkupäivä—GlMghetsdsf qj q2 (H1) Tullut Julkiseksi — Blivlt affentllg 05 no gl

Patentti- ia rekisterihallitus .... 5* ’ \ . (44) Nihtiväkslpanon jt kuuLjulksisun pvm. —

Petent- och regiaterstyrelaen AmMcm utisgd och utUkriftm pubiturto 28.02.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —ftefärd prloritet 08.02.74

Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 05811/74 Toteennäytetty-Styrkt (71) Gist-Brocades nv, Wateringseweg 1, Delft, AIankomaat-Nederlandema(NL) (72) Jan Verveij, Leiden, Hong Sheng Tan, Bleiswijk, Alankomaat-Nederlän-derna(NL) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asyyliamido-3-asetoksi-metyyli-2-(tai 3~)-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7--acylamido-3-acetoximetyl-2-(eller 3-)-cefem-4-karboxylsyraderivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 750346 - Avdelad frän ansökan 750346 (5T) Tiivistelmä j) Tämä keksintö koske· uutta menetelmää kefalosporaani- / johdannaisten valmistamiseksi» joilla on yleiset kaa- ,____' 8 " H . ,R2 emt - “1 * “ -“ l

*t - CH-CH^ ^CH C - N

I I f / Xch-2 ^ K \ H ~ 0152 - o - C - CHj VIA C^° CH2Br 0 5^0 ° ' OR3 jossa R^ ja R3 merkitsevät sanaa kuin edellä ja R2 0R3 merkitsee jotain ryhmistä, joilla on yleiset kaavat j* »cl, Γη 1 I \ 1 R. R, 1 R. O R, ?* ir S I I ! · I 1 •‘-f—r >. -roj !'?* !*tc 1 I L^Jn1 H. / 1 «5 I rs > —^ ^c-ch2-o-c-ch3 vxb ' O HA XIB HC 110 ^ on 3 _ joissa kaavoissa R4, Rs ja Rfi ovat samanlaisia tai eri- joissa kaavoissa laisia ja ovat kukin vetyatomi tai alempialkyyli tai merkitsee peniaillaanihappojohdannaisen 66-asyyli- alempialkenyyli. n on 2 tai 3. ja siinä tapauksessa, uaidoryhmää ja R3 alempialkyyliä, joka voi olla subs- kun kaava HB on fenyyliryhmä, tässä ryhmässä voi olla tituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin 1-4 substituenttia, jotka ovat halogeeni, alempialkyy-ienyy11 ryhmät voivat olla subatituoituja nitroryh- li, alempi alkenyyli ja fenyyli, saatetaan reagoimaan ällä. alkallmetalli-, ammonium- tai tetra-alkyyli-aamonlum- asetaatin kanssa inertisessä, orgaanisessa väliainees-Keksinnön mukaisessa menetelmässä yleisen kaavan I mu-' sa lämpötilassa välillä -20 ja +80°C. kainen atsetidiinijohdannainen 6341 4 (57) Saanadrae

Derma uppfinnlng avaer att nytt fdrfarande för fram-atillnlng av kefaloporlnderivat mad de allminna form-lama

*1 - CH-CH CH

I I I

f -V.,/ J 3 v°

NjRj och ^S\ R, - CH -CH CH,

II I

/:-V5 ‘ “a _ ° ' S - “i v“ 0 N 0 k° ^ORj varl R^ b«tecknar en 66-acylamidogrupp av ett penlcil-lanayraderlvat, och Rj betecknar ligalkyl, vilken kan vara aubatltuerad mad 1 eller 2 fenylgrupper, varvid fenylgrupperna kan vara subatltuarada mad an nitro-grupp.

I fbrfarandet anllgt uppfinnlngen omsittea ett azetldin-derivat med den allinanne formeln I

Ϊ / C\ x" * " XR2

Ri - CH -CH C

I I 8 I

,° - « ^CH2 0 CH - I 0 ^CH2Br ^ORj

varl Rj och R3 har tidlgare angiven betydelse, och R2 betecknar nigon av grupperna med de allmanna formler-na I

Γ -i ) v I I

R4 l - f 1 Ra R6 I R4 9 Rfi ,« I - c c J I4 I6 I I4 I I6 - · C - - I 'J , -C-N - I - C- C- N-

' -i c 1 ! I

_8sJn I ^ ^ I R5 I R5

I l I

IIA IIB lie IID

varl R4, R5 och R^ Hr Ilka eller ollka och vardera betecknar vSte, ligalkyl eller ligalkenyl, n har vSr-det 2 eller 3, och 1 dat fall dir formal IIB betecknar fenyl, danna grupp kan innehilla 1-4 aubatituenter, beatienda av halogen, ligalkyl, ligalkenyl och fanyl, mad ett aikaiimetall-, ammonium- eller tetra-alkylammoniumacetat i ett inert, organiakt medium vld en temperatur mellan -20 och +80°C.

6341 4

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asyyliamido-3-asetoksimetyyli-2-(tai 3-)-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 7-asyyliamido- 3-asetoksimetyyli-2-(tai 3-)-kefem-4-karboksyylihappojohdan- 2 3 naisten, jotka tunnetaan myös Δ tai Δ -kefalosporaanihappojohdannaisina, valmistamiseksi käyttämällä lähtöaineena atsetidiinijohdannaisia, joita on esitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa nro 750346.

Kefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi tunnetaan menetelmiä, joissa esimerkiksi penisilliini V muutetaan ensin metyyliesterisulfoksidinsa kautta deasetoksikefalospo-riini V metyyliesteriksi. Tämä esteri hydrolysoidaan ja suoritetaan samanaikaisesti isomerointi, jolloin saadaan 2 Δ -deasetoksikefalosporiini V, joka muutetaan p-metoksi- bentsyyliesterikseen. Tämä yhdiste muutetaan bromauksen 2 3 jälkeen 3'-asetoksijohdannaiseksi, joka saadaan Δ - ja Δ -yhdisteiden seoksena. Hapetus/pelkistys-käsittelyllä tämä seos muutetaan halutuiksi Δ^-kefalosporiinijohdannaisiksi (J. Amer. Chem. Soc., 91, 5674 (1969)).

Tunnetaan myös menetelmiä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa kefalosporiini tuotetaan suoraan fer-mentoimalla. Tästä voidaan mainita esimerkkinä Cephalo-sporium sp. viljelmät kefalosporiini C:n tuottamiseksi, Merck Index, 9th ed. s. 248, art. 1937.

Ensin mainitussa menetelmässä, jossa lähdetään synteettisesti muuttamaan penisilliiniyhdistettä, on se haitta, että vaaditaan monia reaktiovaiheita kefalosporaanijoh-dannaisen saamiseksi. Toinen tunnettu menetelmä on siinä mielessä epäedullinen, että yleensä on taloudellisempaa ! r» -j 2 6341 4 käyttää fermentointia penisilliiniyhdisteen saamiseksi ja tämän jälkeen jatkaa synteettisesti kuin valmistaa kefalo-sporaanijohdannainen fejrmentoimalla suoraan.

Keksinnön tarkoituksena on valmistaa kefalosporaanihappo-johdannaisia, joilla on yleinen kaava

R, - CH -CH CH

I I II

C _ N C - CH, - 0 - C - CH, VIA

// \ H/ 2 5 0 \s°

C

N

or3 tai

Rx - CH-CH CH2

C - N C - CH, - O- C-CH, VIB

</ o 5 1 s

C

or3 joissa kaavoissa R^ merkitsee asyyliamidoryhmää ja R^ alem-pialkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin fenyyliryhmät ovat mahdollisesti substituoituja nitroryhmällä, ja keksinnölle on tunnusomaista, että yleisen kaavan I mukainen atsetidiini-johdannainen 3 6341 4 o

II

/ C\ -N R0 ^ \ / *

R, - CH -CH x C

lii \ ^CH2 O CH_ | . ° \ ' ^ xCH9Br or3 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R3 merkitsee ryhmää Ha tai IIB, joilla on yleiset kaavat -ΡΊ

,4 -C' C

| Il I -c c R5 ^ c / n _ ~i

HA IIB

joissa kaavoissa R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin vety, metyyliryhmä tai etyyliryhmä, n on 2 tai 3, saatetaan reagoimaan alkalimetalli-, ammoniura-tai tetra-alkyyli-ammonium-asetaatin kanssa inertisessä, orgaanisessa väliaineessa lämpötilassa välillä -20 ja +80°C.

Sopivia liuottimia ovat esim. asetoni ja dimetyyli-formamidi. Muutamissa tapauksissa on edullista lisätä reaktioseokseen etikkahappoa.

-'? ·· ro 6341 4 2

Tavallisesti saadaan kaavan VIA 3a VIB mukaisten Δ - 3 93 ja Δ -kefalosporaanihappojohdannaisten seos. Δ - ja Δ - isomeerit voidaan saada erikseen reaktioseoksesta käyttämällä kromatograafista käsittelyä piidioksidi- geelin avulla.

2

Haluttaessa voidaan kaavan VIA mukaiset Δ -kefalospo-raanihappojohdannaiset muuttaa sinänsä tunnetulla ta-

O

valla vastaaviksi kaavan VIB mukaisiksi Δ -isomeereiksi.

Erilaisilla kaavan VI mukaisilla kefalosporaanihappo-johdannaisilla, erikoisesti kaavan VIB mukaisilla Δ^-isomeereillä, tiedetään olevan arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, erityisesti käsiteltäessä infektioita, joita aiheuttavat patogeeniset bakteerit, jotka ovat resistenttejä muille abtibiooteille. Keksinnön mukainen menetelmä aikaansaa nyt uuden ja nopean tavan valmistaa tällainen terapeuttisesti mielenkiintoisten kefalosporiinijohdannaisten ryhmä lähtien helposti saatavista penisillaani-S(β) - tai R(a)-sulfoksideista kaavan I mukaisten atsetidiinijohdannaisten kautta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Ellei muuta ole esitetty, määrättiin PMR-spektrit laitteella "Varian A 60" käyttäen liuoksia deuterokloroformissa, jotka sisälsivät vertailu-aineena tetrametyylisilaania. <$-arvot on esitetty miljoonasosina (mo) .

Esimerkki 1 A. Liuokseen, jossa oli 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromimetyy1iprop-2-enyyl1)-3-fenyy1iasetamido-4-meri-pihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (262 mgj 0,5 mmoo-lia) 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 120 mg (2 mmoolia) etikkahappoa ja 250 mg (2,5 mmoolia) kuivaa kaliumasetaattia. Kun oli sekoitettu 1 tunti typ-pikehässä lämpötilassa 25°C muutettiin lähtöaine kah- 6341 4 den yhdisteen seokseksi ohutkerroskromatografiaa käyttäen. Reaktioseos kaadettiin sitten seokseen# jossa oli 150 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Kun kerrokset oli erotettu ja vesikerros uutettu kahdesti 50 ml s n erillä etyyliasetaattia, pestiin yhdistetyt orgaaniset kerrokset ja niitä käsiteltiin dietyylieette-rillä, jolloin saatiin 125 mg (64 %) Δ3- ja A2-bent-syylikefalosporaanihappojen metyyliestereiden seosta.

PMR: A3-yhdiste: 2,07 (s, 3); 3,25 ja 3,61 (ABq, 2; J = 18,5 Hz) ; 3,65 (s, 2)*, 3,85 (s, 3)? 4,93 (d, 1; J = 4,5 Hz); 4,76 ja 5,09 (ABq, 2; J = 13 Hz); 5,79 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8,5 Hz); noin 6,40 (d, 1; J = 8,5 Hz); 7,32 (s, 5).

A2-yhdiste: 2,07 (s, 3); 3,65 (s, 2); 3,80 (s, 3); 4.62 (s, 2); 4,99 (s, 1); 5,21 (d, 1; J = 4 Hz); 5.62 (dd, 1; J = 4 Hz ja J = 8,5 Hz); noin 6,40 (s, 2); 7,32 (s, 5).

B. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen 210 mg natriumasetaattia kaliumasetaatin sijasta. Saatiin ? 3 Δ - 3a Δ -bentsyylikefaloporaanihappojen metyylieste-rien seos.

C. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen 190 mg ammoniumasetaattia kaliumasetaatin sijasta. Saatiin 2 3 Δ - 3a Δ -bentsyylikefalosporaanihappojen metyylies-terien seos.

D. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen 135 mg tetrametyyliammoniumasetaattia kaliumasetaatin sijas-o . -a ta. Saatiin Δ - Da Δ -bentsyylikefalosporaanihappojen metyyliesterien seos.

6 6341 4

Esimerkki 2

Liuokseen, jossa oli 1-(l-metoksikarbonyyli-2-bromi-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihka-happoimidotio-atsetidin-2-onia (2 gt 3,8 mmoolia) kuivassa asetonissa (50 ml) typpikehässä, lisättiin ka-liumasetaattia (2 g» 20 mmoolia) ja seosta keitettiin 1 tunti. Ohutkerroskromatografiän perusteella sisälsi 3 2 reaktioseos Δ - ja Δ -bentsyylikefalosporaanihappojen metyyliestereiden seoksen. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin patsaskromatografian avulla ^/piioksidigeeli? 8:1 (tilavuus/tilavuus) metyleeni-kloridi/asetoni/· Saatiin 50 mg A2-bentsyylikefalo-sporaanihapon metyyliesteriä. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 172 mg (0,3 mmoolia) 1-(1-metoksi-karbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliaset-amido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, 10 ml dimetyy-liformamidia, 170 mg (2,8 mmoolia) etikkahappoa ja 150 mg (1,5 mmoolia) kaliumasetaattia, sekoitettiin 0,5 tuntia typpikehässä lämpötilassa 25°C. Kun reaktioseos oli kaadettu sellaiseen seokseen, jossa oli 30 ml vettä ja 15 ml etyyliasetaattia, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatin lisämäärällä. Kun yhdistetyt orgaaniset kerrokset oli pesty vedellä, kuivattu ja käsitelty hiilellä, haihdutettiin etyyliasetaatti ja jäännös uutettiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella. Tätä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti /piidioksidigeeli? bentseeni/etyyli-asetaatti 6:1 (tilavuus/tilavuus2.7/ jolloin saatiin 3 20 mg (0,05 mmoolia? 17 %) Δ -bentsyylikefaloporiini-metyyliesteriä ja 30 mg (0,074 mmoolia? 25 %) A2-bent-syylikefalosporiinimetyyliesteriä. Rakenteet vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

7 63414

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa oli 150 g (1,5 mmoolia) kaliumase-taattia 150 mgrssa etikkahappoa ja 12 ml dimetyyliform-amidia, lisättiin l-(l-difenyylimetoksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (222 mg; 0,3 mmoolia). Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia typpikehässä huoneen lämpötilassa, kaadettiin reaktioseos seokseen, jossa oli 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Väkevöitäes-sä orgaaninen kerros ja haihdutettaessa liuotin saatiin Δ - ja Δ -fenoksimetyylikefalosporaanihappojen difenyy-limetyyliestereiden raakaseos TLC-määritvksen perusteella. Näyte erotettiin edelleen preparatiivisen TLC-määrityksen avulla (3:1 tolueeni/etyyliasetaatti).

PMR: A3-yhdiste: 2,02 (s, 3); 3,45 (s, br, 2); 4,55 (s, 2}; 4,77 ja 5,06 (ABq, 2; J = 12 Hz); 5,01 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,93 (dd, 1; J = 4,5 ja 9 Hz); noin 6,80- 7,47 (m, 6); noin 7,35 (s, 10).

PMR: Δ^-yhdiste: 1,95 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,57 (s, 2); 5,01 (s, 1); 5,25 (d, 1; J = 4 Hz); 5,70 (dd, 1; J = 4 ja 9 Hz); 6,42 (s, br. 1); 6,78 - 7,54 (m, 6); 7,35 (s, 10).

Esimerkki 5 A. Liuokseen, jossa oli 300 mg (3 mmoolia) kaliumase-taattia 300 mg:ssa (4,8 mmoolia) etikkahappoa ja 25 ml dimetyyliformamidia, lisättiin 1-(1-p-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli-2-bromimetyyliprop-2-enyyli)-3-fe-noksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (426 mg; 0,6 mmoolia). Kun oli sekoitettu 2 tuntia typpikehässä huoneen lämpötilassa ja annettu seistä yli yön lämpötilassa 4°C, lisättiin 75 ml etyyliasetaattia. Saostuneen ftaali-imidin poissuodattamisen jälkeen pestiin suodos kahdesti 0,2-molaarisella 8 63414 natriumasetaatin vesiliuoksella ja etikkahapolla, joka oli puskuroitu pH-arvoon 4,6, käsiteltiin hiilellä» kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä.

Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti piidioksidi-geelin avulla /bentseeni/asetoni 95:5 (tilavuus/tila- _ 3 vuusj/, jolloin saatiin 35 mg (0,065 mmoolia) Δ -fenok-siasetamidokefalosporaanihapon p-nitrobentsyyliesteriä

O

ja 40 mg (0,075 mmoolia) vastaavaa Δ -yhdistettä.

PMR: A2-yhdiste: 2,03 (s, 3); 4,51 ja 4,74 (ABq, 2; J = 13,5 Hz) ; 4,56 (s, 2); 5,13 (s, 1)·, 5,28 (d, 1; J = 3,7 Hz); 5,31 (s, 2)·, 5,56 (dd, 1; J = 3,7 ja 9 Hz) ; 6,46 (s, 1) ; 6,78 - 7,47 (m, 5); 7,45 (<4, 1; J = 9 Hz); 7,51 (d, 2) J = 8,5 Hz); 8,25 (d, 2; J = 8.5 Hz).

PMR: A3-yhdiste: 2,09 (s, 3); 3,34 ja 3,69 (ABq, 2; J 19 Hz); 4,58 (s, 2); 4,77 ja 5,18 (ABq, 2; J = 13.5 Hz); 5,04 (d, 1; J = 4,8 Hz); 5,37 (s, 2); 5,94 (dd, 1; J = 4,8 Hz ja 9,2 Hz); 6,82 - noin 7,50 (m, 5); 7,23 (d, 1; J = 9,2 Hz); 7,59 (d, 2; J = 8,8 Hz); 8,24 (d, 2; J = 8,8 Hz).

B. Kohdassa A kuvattu koe toistettiin käyttäen erilaisia liuottimia dimetyyliformamidin sijasta. Muutamissa tapauksissa ei etikkahappoa lisätty reaktioseok-seen. Muutamissa tapauksissa reaktio toteutettiin korkeammassa lämpötilassa kuin se, jota käytettiin kohdassa A kuvatussa reaktiossa. Erilaiset reaktio-olosuhteet on esitetty alla olevassa taulukossa.

6341 4

Liuotin Läsnä etikkahapPoa Lämpötila

asetonitriili - 60°C

asetoni - 60°C

dimetoksietaani - 60°C

metyyli-isobutyyli- -Λο„

ketoni " 60 C

heksametyylifosfori- + 25°C

happotriamidi

dimetyylisulfoksidi + 25°C

dimetyyliasetamidi + 25°C

2 3

Kaikissa tapauksissa saatiin Δ - ja Δ -fenoksiaset-amidokefalosporaanihappojen p-nitrobentsyyliesterlt.

Claims (3)

10 6341 4

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-asyyli-amido-3-asetoksimetyyli-2-(tai 3-)-kefem-4-karboksyylihappo-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R, - CH-CH CH I I II C - N C - CH, - 0 - C - CH, VIA H \H/ Il 3 ° c OR3 tai R, - CH-CH CH, II I C -N C - CH. - C - CH, VIB // \c^ 2 II 3 0 i^° 0 C \ OR3 joissa kaavoissa R^ merkitsee asyyliamidoryhmää ja R3 alempialkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin fenyyliryhmät ovat mahdollisesti substituoituja nltroryhmällä, tunnet-t u siitä, että yleisen kaavan I mukainen atsetidiini-johdannainen 6341 4 11 o II /c\ / S N R0 / \ / 2 R, - CH-CH x C Il " I I I o C - N \h -C^™2 I N'Ss CH~Br OR3 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Rj merkitsee ryhmää IIA tai IIB, joilla on yleiset kaavat R.l C\ I 4 -CC -c- I il i -cc R5 n IIA IIB joissa kaavoissa R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, metyyliryhmä tai etyyliryhmä, n on 2 tai 3, saatetaan reagoimaan alkalimetalli-, ammonium- tai tetra-alkyyli-ammonium-asetaatin kanssa inertisessä, orgaanisessa väliaineessa lämpötilassa välillä -20 ja +80°C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseokseen lisätään etikka-happoa.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä,t u n -n e t t u siitä, että asetaatti on kaliumasetaatti. 12 6341 4