SU656526A3 - Способ получени производных изомеров цефалоспорановой кислоты - Google Patents

Claims (3)

1. представл ет собой сукцинимидную или фталимидньто группу подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла , аммони  или тетра-(низший алкил )-аммони  в инертном органическом растворителе при 20-60 С, Подход щими растворител ми  вл ютс  ацетон или диметилформамид. Процесс можно проводить в присутствии уксусной кислоты. Обычно получают смесь изомерных производных цефалоспорановой кислоты . Изомеры могут быть разделены в результате хроматографировани  -на си ликагеле. При необходимости производные Д -цефалоспорановой кислоты формулы I могут быть превращены в соотвёт ствующие Д -изомеры формулы I. . Низшие алкилы К-имеют пр мую или разветвленную цепь и содержат до четырех атомов углерода. Структура полученных соединений подтверждена данными ПМР-спектроскопии . Пример 1. К раствору 262 мг (0,5 ммоль) 1-{1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил )-3-фенилацетамидо-4-сукцинимидотиоазетидин-2-она в 15 мл диметилформамида добавл ют 120 мг (2 ммоль) уксусной кислоты и 250 мг (2,5 ммоль) сухого ацетата кали , перемешивают 1 ч в атмосфере азота при 25с (образуетс  смесь дву соединений по данным тонкослойной хроматографии), переливают в смесь 150 мл воды и 50 мл этилацетата, раз дел ют слои, экстрагируют водный сло 2 X 50 мл этилацетата, объединенные органические слои промывают и обраба тывают диэтиловым эфиром8 получа  125 мг (64%) смеси метиловых эфиров Д и А -бензилцефалоспорановых кислот . В аналогичных услови х при исполь зовании 210 мг ацетата натри , 190 м ацетата аммони  или 135 мг ацетата тет{ аметиламмони  вместо ацетата кали  получают смесь метиловых эфиров Д и Д-бензилцефалоспорановь х кис лот . Пример 2. К раствору 2 г (3,8 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил )-3 фенилацетамидо-4-сукцинимнцотиоазетидин-2-она в 50 мл сухого ацетона в атмосфере азота добавл ют 2 г (20 ммоль) ацета та кали  и кип т т 1 Ч (по данным тонкослойной хроматографии реакционна  смесь содержит смесь метиловых 4 эфиров Д - и А -бензилцефалоспорановых кислот), растворители удал ют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе метиленхлорид-ацетон (8:1) и получают 50 мг метилового эфира Л -бензилцефалоспорановой кислоты. Структура соединени  подтверждена методами ПМР- и ИК-спектроскопии. Пример 3. Смесь 172 мг (0,3 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил )-3-фенилаЦетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она , 10 мл диметилформамида, 170 мг (2,8 ммоль) уксусной кислоты и 150мг (1,5 ммоль) ацетата кали  перемешивают 0,5 ч в атмосфере азота при , переливают в смесь 30 мл воды и 15 мл этилацетата, слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацеТатом . После промывани  объединенньах органических слоев водой, сушки и обработки древесным углем этилацетат выпаривают, остаток экстрагируют смесью бензол - этилацетат и хромд,тографируют на силикагеле в системе бензол - этилацетат (6:1) , .получа  20 мг (0,05 ммоль, 17%) метилового эфира Д-бензилцефалоспорановой кислоты и 30 мг (0,074 ммоль, 25%) метилового эфира л -бензилцефалоспорановой кислоты. Структура этих соединений подтверждена методами ПМР- и ИК-спектроакопии. Пример 4. К раствору 150 иг (1,5 ммоль) ацетата кали  в 150 мг (2,5 ммоль) уксусной кислоты и 12 мл диметилформамида добавл ют 222 мг (ОрЗ ммоль) 1-(l-дифeнилмeтoкcикapбoнил-2-бpoммeтилпpoп-2-eнил ) -2-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она , перемешивают 1,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре , переливают в смесь 100 мл воды и 100 мл этилацетата, концентрируют органический слой, выпаривают растворитель и получают смесь дифенилметйловых эфиров Д и д -феноксиметилцефалоспорановых кислот (по данным тонкослойной хроматографии). Образец .используют дл  препаративной тонкослойной хроматографии в системе толуол - этилацетат (3:1) . Пример 5.К раствору 300 мг (3 ммоль) ацетата кали  в 300 мг (4,8 ммоль) уксусной кислоты и 25 мл диметилформамида добавл ют 426 мг (0,6 ммоль) 1-(l-п-нитpoбeнзилoкcикapбoнил-2-бpoNмeтилпpoп-2-eнил ) -3-феноксиацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она , перемешивают 2 ч в атмосфереазота при комнатной температуре, оставл ют на ночь при 4°С, добавл ют 75 мл этилацетатар отфильтровывают фталимид, фильтрат промывают дважды 0,2 М ацетатом натри  и буфером уксусной кислоты до рН 4,6, обрабатывают древесным углем, сушат и кониейтрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе бензол - ацетон (95:3) и получают 35 мг (0,065 ммоль) п-нитробензилового эфира л -феноксиацетамидоцефалоспорановой кислоты и 40 мг (0,075 ммоль) соответствующего -соединени , При проведении реакции в аналогич ных услови х, но при использовании вместо димбтилформамида других растворителей (ацетонитрила, ацетона, диметоксиэтана и метилизобутилкетона без добавлени  в реакционную смесь уксусной кислоты при или гексаметилфосфортриамида , диметилсульфоксида и диметилацетамида с добавление в редакционную смесь уксусной кислоты при 25 С) получают смесь п-нитробензиловых эфиров 2,3- и 3,4-феноксиIацетамидоцефалоспорановых кислот. Формула изобретени  1. Способ получени  производных изомеров цефалоспорановой кислоты общей формулы . C-tHs (1 . О где пунктирна  лини  обозначает дво ную св зь в положении 2-3 или 3-4; R - фенилацетамид, феноксиацетамид; R- - низший алкил, который может быть замещен 1 или 2 фенильными группами, в то врем  как последние могут быть замещены нитрогруппой, отличающийс  тем, что. 66 с целью упрощени  процесса, производное азетидина общей формулы /Кз ,- fiH-tU tH, где R и R имеют значени , указанные выше, а группа общей формулы спредставл ет собЪй с кцинимидную или фталимидную группу, подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла , аммони  или тетра-(низший алкйЛ )-аммони  в инертном органическом растворителе при 20-60 с.
2. 2.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что процесс велут в присутствии уксусной кислоты.
3. 3.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что в качестве ацетата щелочного металла используют ацетат кали . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № 1326531, кл. С 2 А, 1973.